本發(fā)明涉及藥物生產(chǎn)領(lǐng)域，具體是一種伊托必利的制備方法。

背景技術(shù)：

隨著生活節(jié)奏的加快、各種環(huán)境問題的產(chǎn)生和食品安全的加劇，人們受到疾病危害的次數(shù)越來越多，人們生病的時候就會采用藥物來治療。藥物指能影響機體生理、生化和病理過程，用以預(yù)防、診斷、治療疾病和計劃生育的化學(xué)物質(zhì)。藥物包括有利于健康的催眠藥、感冒藥、退燒藥、胃藥、瀉藥等各種藥品。鹽酸伊托必利，是由日本北陸制藥株式會社研制的一種新型促胃腸動力藥物，通過拮抗多巴胺D2受體和抗膽堿酶的方式發(fā)揮療效，適用于功能性消化不良引發(fā)的各種癥狀，如：餐后肚脹、食欲不佳、嘔心、嘔吐，與西沙必利相比，沒有外周神經(jīng)毒性?，F(xiàn)有鹽酸伊托必利的合成路線主要有以下兩種：一種方案是苯甲酰氯與酰胺先反應(yīng)，然后再醚化，但是這種方法收率較低，選擇性差。如專利US2009177008,WO200774386；另一種方法是先進行醚化，然后合成芐胺，最后與苯甲酰氯反應(yīng)，該方法目前是制備的主要方法，但是該路線較長，收率較低.如專利WO2006051079, CN1706815,CN201210549091.5，這都為生產(chǎn)廠家?guī)砹瞬槐恪?/p>

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種伊托必利的制備方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種伊托必利的制備方法，具體步驟如下：

步驟一，4-（2-二甲氨基乙氧基）芐醇的合成：2-(二甲氨基)氯乙烷鹽酸鹽與對羥基苯甲醛，在惰性溶劑中并且在有機堿與無機堿存在下合成4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛，然后在醇溶劑中，用硼氫化鈉還原合成4-（2-二甲氨基乙氧基）芐醇；

步驟二，3,4-二甲氧基苯甲腈的合成：3,4-二甲氧基苯甲醛為原料與鹽酸羥胺在醇溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)完全后蒸除醇溶劑，然后在非極性溶劑中利用脫水劑脫水合成3,4-二甲氧基苯甲腈；

步驟三，合成伊托必利：4-（2-二甲氨基乙氧基）芐醇與3,4-二甲氧基苯甲腈在酸催化的非極性溶劑中一步合成伊托必利；

步驟四，合成鹽酸伊托必利：將伊托必利溶于氯化氫的醇溶液中成鹽得到鹽酸伊托必利。

作為本發(fā)明進一步的方案：惰性溶劑采用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈或丙酮中的一種，醇溶劑采用甲醇或者乙醇，4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛與硼氫化鈉的摩爾質(zhì)量之比為1：0.7。

作為本發(fā)明進一步的方案：脫水劑采用氯化亞砜、三氯氧磷或五氧化二磷中的一種，非極性溶劑采用甲苯、苯、氯苯或二氯苯，酸采用濃硫酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用的原料來源廣泛并且價格低廉，制備工藝簡單，得到的產(chǎn)品純度高，適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明的制備工藝沒有危險工藝，生產(chǎn)設(shè)備簡單，合成路線比現(xiàn)有的路線短，制備時間短，使用效果好。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施方式對本專利的技術(shù)方案作進一步詳細地說明。

實施例1

一種伊托必利的制備方法，具體步驟如下：

步驟一，取對羥基苯甲醛80 g、碳酸鉀128 g 、DMF150mL 和異丙醚10mL 攪拌, 再加入2-(二甲氨基)氯乙烷鹽酸鹽101g溶于DMF中，加入三乙胺80g的溶液，于80℃攪拌反應(yīng)2h , 將反應(yīng)液冷至室溫, 倒入700mL水中, 加500mL氯仿提取，向氯仿中加入2 mol·L-1 硫酸300mL提取, 冰水冷卻下將質(zhì)量分數(shù)為20%的氫氧化鈉溶液200mL加入水相中, 再用1000mL的乙酸乙酯提取, 用無水硫酸鈉干燥, 減壓回收乙酸乙酯并且減壓蒸餾, 收集bp142-144 ℃/0.533kPa 餾份, 得110.2 g 的4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛, 收率達到86.3 %，取4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛100g溶于150毫升甲醇，冰浴下加入硼氫化鈉26.5g，TLC檢測直至反應(yīng)結(jié)束，過量的硼氫化鈉用氯化銨焠滅，減壓條件下蒸除甲醇，粗品加水300ml并采用200ml乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，粗品減壓蒸餾得到無色液體87.9g， 收率為87 %；

步驟二，取3,4-二甲氧基苯甲醛64.7g溶于100毫升乙醇，再加入鹽酸羥胺30g回流，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收乙醇，加入120毫升氯仿和80g氯化亞砜，回流6小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮得粗品，加入水100ml并且采用100毫升乙酸乙酯萃取，再進行無水硫酸鈉干燥、過濾和回收溶劑，再用石油醚和乙酸乙酯的摩爾質(zhì)量之比為1:1的混合溶劑重結(jié)晶得到白色固體60g,收率為94%；

步驟三，將3,4-二甲氧基苯甲腈16.3g和4-（2-二甲氨基乙氧基）芐醇19.5g溶于50毫升甲苯中，加入三氟甲磺酸15g在80攝氏度下反應(yīng)8小時，反應(yīng)結(jié)束后，冰浴下反應(yīng)液冷卻至0攝氏度，再用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液至中性，加入甲苯20毫升，進行分液、有機層無水硫酸鈉干燥、過濾和加壓回收甲苯，粗品二氯甲烷重結(jié)晶得伊托必利32.9g，收率為92%；

步驟四，將50g伊托必利加入150毫升乙醇中，冰浴下冷卻至0攝氏度，通入干燥得氯化氫氣體，有白色結(jié)晶析出，進行過濾、洗滌和干燥得到白色結(jié)晶51.8g，收率為93%。

實施例2

一種伊托必利的制備方法，具體步驟如下：

步驟一，取對羥基苯甲醛160 g、氫氧化鉀101g 、DMF200 mL和異丙醚20 mL攪拌, 再加入2-(二甲氨基)氯乙烷鹽酸鹽202g溶于DMF中，加入三乙胺156g的溶液，于80 ℃攪拌反應(yīng)2 h , 將反應(yīng)液冷至室溫, 倒入100mL水中, 加800mL氯仿提取，向氯仿中加入2 mol·L-1 硫酸800mL提取, 冰水冷卻下將質(zhì)量分數(shù)為20%的氫氧化鈉溶液200mL加入水相中, 再用1000mL的乙酸乙酯提取, 無水硫酸鈉干燥, 減壓回收乙酸乙酯并且減壓蒸餾, 收集bp142 -144 ℃/0.533 kPa 餾份, 得216.2 g的4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛, 收率為84.7 %；取4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛苯甲醛200g，溶于300毫升乙醇，冰浴下加入硼氫化鈉45.4g，TLC檢測直至反應(yīng)結(jié)束，過量的硼氫化鈉用氯化銨焠滅，減壓條件下蒸除甲醇，粗品加800ml并且采用500ml乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮，粗品減壓蒸餾得到無色液體179.8g， 收率為89%；

步驟二，取3,4-二甲氧基苯甲醛64.7g溶于100毫升乙醇，再加入鹽酸羥胺30g回流，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收乙醇，加入120毫升氯仿和80g氯化亞砜，回流6小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮得粗品，加入水100ml并且采用100毫升乙酸乙酯萃取，再進行無水硫酸鈉干燥、過濾和回收溶劑，再用石油醚和乙酸乙酯的摩爾質(zhì)量之比為1:1的混合溶劑重結(jié)晶得到白色固體60g,收率為94%；

步驟三，將3,4-二甲氧基苯甲腈16.3g和4-（2-二甲氨基乙氧基）芐醇19.5g溶于50毫升甲苯中，加入濃硫酸20g并且在80攝氏度反應(yīng)8小時，反應(yīng)結(jié)束后，冰浴下反應(yīng)液冷卻至0攝氏度，再用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液至中性，加入甲苯20毫升、分液、有機層無水硫酸鈉干燥、過濾和加壓回收甲苯，得粗品，二氯甲烷重結(jié)晶得伊托必利31g，收率為87%；

步驟四，將50g伊托必利加入150毫升乙醇中，冰浴下冷卻至0攝氏度，通入干燥得氯化氫氣體，有白色結(jié)晶析出，進行過濾、洗滌和干燥得到白色結(jié)晶51.8g，收率為93%。

對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點來看，均應(yīng)將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。

此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包含一個獨立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說明書作為一個整體，各實施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實施方式。