本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種麥角醇的制備方法，更具體的涉及一種通過將麥角酸經(jīng)過一步還原反應(yīng)制備得到麥角醇的方法。

背景技術(shù)：

尼麥角林對血管性癡呆具有良好的治療作用，而麥角醇是制備尼麥角林的關(guān)鍵中間體。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，麥角醇的制備路線有以下兩種。

合成路線1：將經(jīng)生物發(fā)酵得到的麥角新堿在堿性條件下水解，得到麥角酸，堿性條件可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液等；再將麥角酸進(jìn)行甲酯化得到麥角酸甲酯，酯化條件可以是甲醇/濃硫酸或甲醇/氯化氫等；最后將麥角酸甲酯還原得到麥角醇，還原反應(yīng)的條件為硼氫化鈉、氫化鋁鋰或硼氫化鈣等（參見文獻(xiàn): Journal of Organic Chemistry, 76(7),2072-2083; 2011；Heterocycles, 71(5), 1075-1094; 2007等）。

合成路線1的反應(yīng)路線長，而且酯化反應(yīng)的后處理過程，容易產(chǎn)生大量消旋化的雜質(zhì)：異麥角酸甲酯，從而導(dǎo)致麥角醇的收率很低。

文獻(xiàn)Heterocycles, 71(5), 1075-1094; 2007中描述的酯化（制備麥角酸甲酯或乙酯）反應(yīng)條件為在氯化氫存在下使用甲醇或乙醇作為溶劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，其中制備麥角酸乙酯的收率為73%。

Journal of Organic Chemistry, 76(7),2072-2083; 2011中報(bào)道的使用麥角酸甲酯和異麥角酸甲酯的混合物在氫化鋁鋰/四氫呋喃中進(jìn)行還原反應(yīng)，得到麥角醇和異麥角醇的收率分別為49%和24%。

因此以這種合成方法從麥角酸制備到麥角醇，不僅操作繁瑣，而且總收率低于50%。

合成路線2：專利US4524208報(bào)道了使用麥角新堿酯化直接得到麥角酸甲酯，反應(yīng)條件為甲醇/氯化氫或甲醇/對甲苯磺酸。反應(yīng)比合成路線1省略了1步水解，路線簡短。經(jīng)試驗(yàn)表明，專利上使用的方法難以得到目標(biāo)產(chǎn)物，大量酸的使用也為后處理增加難度，也因此產(chǎn)生大量廢液。同時(shí)由于麥角新堿不穩(wěn)定，通過發(fā)酵得到的麥角新堿必須馬上用于反應(yīng)，增加了生產(chǎn)的不便利性。

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目前現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的制備麥角醇的方法均為通過麥角酸甲酯還原來實(shí)現(xiàn)，存在麥角醇收率低，環(huán)境不友好等各種缺陷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種操作路線簡短，副產(chǎn)物少，收率高，有利于放大生產(chǎn)的制備麥角醇的新方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種麥角醇的制備方法，包括：將脫去結(jié)晶水的麥角酸在還原劑存在的條件下，經(jīng)過一步還原反應(yīng)制備得到麥角醇。

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上述方法，進(jìn)一步的優(yōu)選，還包括：

1)還原反應(yīng)完成后淬滅反應(yīng)。

2)過濾除去不溶性無機(jī)鹽和有機(jī)雜質(zhì)。

3)萃取將目標(biāo)產(chǎn)物和無機(jī)鹽分離。

4)精制得到麥角醇合格品。

上述方法中，優(yōu)選的，所述還原反應(yīng)溶劑選自非質(zhì)子化溶劑，包括：乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、二甲亞砜、甲苯或者是這些溶劑的混合物。反應(yīng)溶劑的使用量為10~30倍（重量比）。

進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的還原反應(yīng)中的還原劑選自：金屬硼氫化物與路易斯酸的混合物，金屬硼氫化物與濃硫酸的混合物、金屬硼氫化物與碘的混合物和氫化鋁鋰；優(yōu)選地，所述路易斯酸選自氯化鈣、氯化鋅、氯化鋁和氯化鋯，所述金屬硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀；更優(yōu)選的，所述還原反應(yīng)的還原劑選自：氫化鋁鋰、硼氫化鈉/碘、硼氫化鉀/碘、硼氫化鈉/濃硫酸、硼氫化鉀/濃硫酸、硼氫化鈉/氯化鈣、硼氫化鉀/氯化鈣、硼氫化鈉/三氯化鋁、硼氫化鉀/三氯化鋁、硼氫化鈉/氯化鋅、硼氫化鉀/氯化鋅、硼氫化鈉/氯化鋯和硼氫化鉀/氯化鋯。

上述方法中，當(dāng)還原劑為金屬硼氫化物與路易斯酸的混合物，金屬硼氫化物與濃硫酸的混合物、或金屬硼氫化物與碘的混合物的時(shí)，投料的方法為：將麥角酸與金屬硼氫化物攪拌成鹽后，再加路易斯酸、濃硫酸或碘；

或者，將金屬硼氫化物與路易斯酸、濃硫酸或碘預(yù)先混合，然后再將其混合物加入到麥角酸中進(jìn)行還原反應(yīng)。更具體的，例如，將麥角酸與硼氫化鈉或硼氫化鉀攪拌成鹽后，再加另一個(gè)物料（碘、濃硫酸、氯化鈣、三氯化鋁、氯化鋅、氯化鋯）進(jìn)行還原反應(yīng)；或者，將硼氫化鈉或硼氫化鉀與另一個(gè)物料（碘、濃硫酸、氯化鈣、三氯化鋁、氯化鋅、氯化鋯）預(yù)先混合后，再加入麥角酸進(jìn)行還原反應(yīng)。

上述方法中，優(yōu)選還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0℃~90℃，包括：0~10℃、10~20℃、20~30℃、30~40℃、40~50℃、50~60℃、60~70℃、70~80℃和80~90℃；還原反應(yīng)的時(shí)間為2~30小時(shí)。

上述方法中，所述淬滅反應(yīng)的溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇、水、氯化銨水溶液、鹽酸水溶液和氫氧化鈉水溶液，所述淬滅反應(yīng)的溫度范圍為0~90℃，例如：0~10℃、10~20℃、20~30℃、30~40℃、40~50℃、50~60℃、60~70℃、70~80℃和80~90℃，淬滅反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為2~30小時(shí)。所述過濾操作需要加助濾劑，所述助濾劑選自：活性炭、硅膠、硅藻土和活性白土；所述萃取溶劑為有機(jī)溶劑，選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚；所述精制的操作可以為打漿或重結(jié)晶，其中，打漿或重結(jié)晶選用的的溶劑包括：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、水、甲基叔丁基醚或者是這些溶劑的混合物；上述精制步驟可根據(jù)麥角醇質(zhì)量要求，重復(fù)操作一至多次，持續(xù)精制至達(dá)到相應(yīng)的質(zhì)量要求。

上述方法中，所述脫去結(jié)晶水的麥角酸是通過將含有結(jié)晶水的麥角酸在甲醇/氨水中溶解，加入活性炭和無水硫酸鈉，攪拌、過濾，將母液濃縮，并使用甲醇精制、烘料，得到。更優(yōu)選的，其中，甲醇/氨水的使用量為10~30倍（重量比）。甲醇/氨水的重量比為10~50:1?；钚蕴康氖褂昧繛?%~30%。無水硫酸鈉的使用量為1~5倍（重量比）。加入活性炭和無水硫酸鈉，攪拌的溫度為20~70℃。母液濃縮為原體積的1/3~濃縮至干。精制的甲醇用量為2~10倍（重量比）。

優(yōu)選的，本發(fā)明的所有工藝操作，均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。

現(xiàn)有文獻(xiàn)中并未見有報(bào)道將麥角酸經(jīng)過一步還原操作直接制備得到麥角醇的方法。發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，按照常規(guī)方法，將麥角酸直接通過還原反應(yīng)制備麥角醇，反應(yīng)收率非常低，而且副反應(yīng)產(chǎn)物多，并且在反應(yīng)過程中，大量麥角酸發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)，生產(chǎn)了異麥角酸，反應(yīng)式如下：

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發(fā)明人通過反復(fù)實(shí)驗(yàn)摸索，發(fā)現(xiàn)，按照常規(guī)方法將麥角酸直接通過還原反應(yīng)制備麥角醇，出現(xiàn)上述反應(yīng)收率低，副產(chǎn)物多等問題可能與起始原料麥角酸含有一到兩分子結(jié)晶水有關(guān)。而常規(guī)的烘料的方法，不論是常壓還是減壓烘料均難以除去麥角酸的結(jié)晶水，只能通過精制的方法脫去結(jié)晶水。最后發(fā)明人將脫去結(jié)晶水的麥角酸通過一步還原反應(yīng)，成功合成了麥角醇，大大簡化了麥角醇的合成路線，并且副產(chǎn)物極大的降低，收率和純度顯著提高，整條路線更適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。本發(fā)明所采用的溶劑和試劑具有毒性低、價(jià)格便宜、后處理簡單、可回收套用，對設(shè)備沒有特殊要求，操作工時(shí)短，能耗低等優(yōu)點(diǎn)。

附圖說明

圖1為麥角醇的質(zhì)譜圖；

圖2為起始物料麥角酸的液相圖；

其峰數(shù)據(jù)如下所示：

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圖3為實(shí)施例1制備的脫結(jié)晶水的麥角酸的液相圖；

其峰數(shù)據(jù)如下所示：

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圖4為實(shí)施例2制備的麥角醇的液相圖；

其峰數(shù)據(jù)如下所示：

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圖5為實(shí)施例3制備的麥角醇的液相圖；

其峰數(shù)據(jù)如下所示：

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圖6為實(shí)施例4制備的麥角醇的液相圖；

其峰數(shù)據(jù)如下所示：

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圖7為實(shí)施例6精制的麥角醇的液相圖；

其峰數(shù)據(jù)如下所示：

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圖8為實(shí)施例7精制的麥角醇的液相圖；

其峰數(shù)據(jù)如下所示：

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圖9為實(shí)施例8精制的麥角醇的液相圖：

其峰數(shù)據(jù)如下所示：

具體實(shí)施例

以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的內(nèi)容做進(jìn)一步闡釋，這些實(shí)施例僅僅用于舉例說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。

實(shí)施例1：脫去結(jié)晶水的麥角酸的制備

2L三口瓶中安裝機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管和氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置。三口瓶內(nèi)加入麥角酸【純度97.91%、含量（以無水物計(jì)算）91.90%】50g、甲醇1000g和氨水25g，攪拌溶清。加入819型活性炭10g、無水硫酸鈉100g，攪拌升溫至回流。保持溫度攪拌1~2h，趁熱過濾，母液減壓濃縮至約原體積的1/10，大量固體析出，加入甲醇100g，20~30℃打漿攪拌1~2h，過濾，濾餅于50~60℃減壓干燥，得到麥角酸35.28g，純度99.14%（HPLC譜圖如附圖1所示）、含量（以無水物計(jì)算）98.16%，折純收率76.12%。

實(shí)施例2：麥角酸制備麥角醇

1L三口瓶中安裝機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管、干燥管和氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置。三口瓶內(nèi)加入實(shí)施例1制備的脫去結(jié)晶水麥角酸20g（折純）和預(yù)先干燥的四氫呋喃200g。攪拌下降溫至0~10℃，分批加入氫化鋁鋰8.50g，加完后，緩慢升溫至回流反應(yīng)（反應(yīng)液溫度60~70℃）。保持溫度攪拌24h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全后，降溫至0~10℃。緩慢滴加10%氯化銨水溶液200g，滴加完畢，繼續(xù)攪拌2~3h。加入硅藻土10g，繼續(xù)攪拌0.5~1h。過濾，濾餅用四氫呋喃/水混合液（20g/20g）洗滌。母液加入乙酸乙酯300g，攪拌5~10min，分液。水相用乙酸乙酯萃取兩次，每次100g。合并有機(jī)相，減壓濃縮除去溶劑，殘余物加入乙腈/水混合液（100g/20g），60~70℃攪拌打漿1~2h，降溫至0~10℃，繼續(xù)攪拌0.5~1h，過濾，用少量乙腈/水混合液洗滌。濾餅于50~60℃減壓干燥，得到麥角醇13.44g，摩爾收率70.89%，色譜純度97.12%（如圖2所示）。

實(shí)施例3：麥角酸制備麥角醇

250ml三口瓶中加入硼氫化鈉2.11g和三氯甲烷50g，室溫?cái)嚢柘录尤雽?shí)施例1制備的脫結(jié)晶水麥角酸5g（折純），加完繼續(xù)攪拌0.5~1h，緩慢滴加碘（7.10g）的三氯甲烷（20g）溶液。滴完后升溫至回流攪拌10~15h。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全后，降溫至0~10℃。滴加甲醇20g，滴加完畢，繼續(xù)攪拌3~5h。加入活性白土2g，繼續(xù)攪拌0.5~1h。過濾，濾餅用三氯甲烷/甲醇混合液（15g/5g）洗滌，合并母液，加入水30g，攪拌5~10min，分液。水相用三氯甲烷/甲醇混合液（30g/10g）萃取兩次。合并有機(jī)相，減壓濃縮除去溶劑，殘余物加入丙酮/水混合液（30g/6g），回流打漿1~2h，降溫至0~10℃，繼續(xù)攪拌0.5~1h，過濾，用少量丙酮/水混合液洗滌。濾餅于50~60℃減壓干燥，得到麥角醇3.04g，摩爾收率64.14%，色譜純度97.26%。

實(shí)施例4：麥角酸制備麥角醇

250ml三口瓶中加入硼氫化鈉2.11g和預(yù)干燥的四氫呋喃50g，降溫至0~10℃，緩慢滴加濃硫酸2.73g，滴完后保持溫度繼續(xù)攪拌0.5~1h。緩慢加入實(shí)施例1制備的脫結(jié)晶水麥角酸5g（折純），加完后反應(yīng)液升溫至20~30℃攪拌10~15h。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全后，降溫至0~10℃。滴加甲醇20g，滴加完畢，加入10%氫氧化鈉50g，攪拌升溫至60~70℃，保持溫度攪拌8~12h。加入硅藻土2g，繼續(xù)攪拌0.5~1h。過濾，濾餅用四氫呋喃/甲醇混合液（10g/4g）洗滌，合并母液，加入二氯甲烷100g，攪拌5~10min，分液。水相用二氯甲烷萃取兩次，每次50g。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉30g洗滌。有機(jī)相減壓濃縮除去溶劑，殘余物加入四氫呋喃/水混合液（80g/20g），回流至溶清，趁熱過濾，母液緩慢降溫至0~10℃，繼續(xù)攪拌0.5~1h，過濾，用少量四氫呋喃/水混合液洗滌。濾餅于50~60℃減壓干燥，得到麥角醇3.88g，摩爾收率80.3%，色譜純度97.52%。

實(shí)施例5：麥角酸制備麥角醇

100ml三口瓶中加入硼氫化鉀3.62g和乙腈30.0g，降溫至0~10℃，分批加入三氯化鋁2.98g，加完后升溫至20~30℃攪拌2~3h。緩慢加入實(shí)施例1制備的脫結(jié)晶水麥角酸3g（折純）和乙腈15.0g，加完后升溫至60~70℃攪拌反應(yīng)10~15h。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全后，降溫至0~10℃。滴加甲醇9g和純化水18g，滴加完畢，升溫至50~60℃攪拌反應(yīng)8~12h。加入硅藻土3g，繼續(xù)攪拌0.5~1h。過濾，濾餅用乙腈/甲醇/純化水混合液（15g/3g/6g）洗滌，合并母液。減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，冷卻至0~10℃，攪拌析晶0.5~1h。過濾，濾餅加乙腈/純化水（30g/6g），升溫至60~70℃打漿1~2h，緩慢降溫至0~10℃，繼續(xù)攪拌0.5~1h，過濾，用少量乙腈/水混合液洗滌。濾餅于50~60℃減壓干燥，得到麥角醇2.18g，摩爾收率76.66%。

實(shí)施例6：麥角醇的精制

100ml三口瓶中加入實(shí)施例2制備的麥角醇5g，無水乙醇20g。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌升溫至60~70℃，保溫?cái)嚢?~2h，降溫至0~10℃，繼續(xù)攪拌0.5~1h，過濾，用少量乙醇洗滌濾餅。濾餅于50~60℃減壓干燥，得到麥角醇4.20g，摩爾收率84.00%，色譜純度97.75%。

實(shí)施例:7：麥角醇的精制

100ml三口瓶中加入實(shí)施例2制備的麥角醇5g，丙酮30g。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌升溫至回流，保溫?cái)嚢?~2h，降溫至0~10℃，繼續(xù)攪拌0.5~1h，過濾，用少量丙酮洗滌濾餅。濾餅于50~60℃減壓干燥，得到麥角醇4.30g，摩爾收率86.00%，色譜純度98.29%。

實(shí)施例:8：麥角醇的精制

100ml三口瓶中加入實(shí)施例3制備的麥角醇3g，四氫呋喃24g、甲醇6g和純化水6g。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌升溫至回流溶清，緩慢降溫至0~10℃，繼續(xù)攪拌0.5~1h，過濾，用少量四氫呋喃洗滌濾餅。濾餅于50~60℃減壓干燥，得到麥角醇2.4g，摩爾收率70.1%，色譜純度99.19%。結(jié)晶母液可套用至下一批精制使用。

以上所述的實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，工藝描述具體而詳細(xì)，但并不能理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，做出任何工藝改進(jìn)和優(yōu)化，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。所以，本發(fā)明的專利保護(hù)范圍應(yīng)以權(quán)利要求為準(zhǔn)。