本發(fā)明涉及一種手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法。
背景技術(shù)：
：手性3-氨基-4-芳香基丁酸是藥物合成的重要中間體。如(R)-N-Boc-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸為治療糖尿病藥物西他列汀的關(guān)鍵中間體。鑒于該氨基酸的重要用途，其合成方法有大量文獻(xiàn)報(bào)道?？偟膩碚f，有四類合成方法：(1)通過手性配體絡(luò)合的過渡金屬(如鉑、釕或銠等)催化烯胺的不對稱氫化反應(yīng)制備手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸(Org.ProcessRese.Dev.2005,9,634-639；J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804；J.Am.Chem.Soc.2009,131,11316-11317；WOpatent2004085661,2004)；(2)以手性的α-氨基酸為原料轉(zhuǎn)化為手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸(Angew.Chem.Int.Ed.,1995,34,471-472；Helv.Chim.Acta1998,81,187-206；TetrahedronLett.1999,40,2629-2632；Tetrahedron2001,57,7665-7674)；(3)對環(huán)酰胺進(jìn)行酶催化水解(Adv.Syn.Catal.2006,348,197-205；Tetrahedron:Asymmetry2001,12,1881-1886；J.Org.Chem.1998,63,2469-2474；Org.Biomol.Chem.2010,8,793-799)；(4)通過可回收手性配體化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分消旋的β-氨基酸為手性3-氨基-4-芳基-丁酸(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,7883-7886)。綜上所述，近幾十年來，雖然已經(jīng)有很多關(guān)于手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸合成報(bào)道，但都存在難以工業(yè)化的不利因素。特別是目前工業(yè)化大都是通過手性配體絡(luò)合的過渡金屬(如鉑、釕或銠等)催化烯胺的不對稱氫化反應(yīng)來制備手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸，但該類催化劑昂貴，并且由于該類催化劑在多次循環(huán)后容易中毒而失去活性，從而生產(chǎn)成本高。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的是提供手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法。本發(fā)明以烯丙基芳香化合物與巴豆醛為起始原料，經(jīng)過交叉復(fù)分解反應(yīng)、不對稱共軛加成反應(yīng)和氧化反應(yīng)等連續(xù)反應(yīng)一鍋法合成手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑。手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑經(jīng)高壓氫化后直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：合成路線如下所示：本發(fā)明工藝分兩步操作：第一步：烯丙基芳香化合物與巴豆醛為起始原料，經(jīng)過交叉復(fù)分解反應(yīng)、不對稱共軛加成反應(yīng)和氧化反應(yīng)連續(xù)反應(yīng)一鍋法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑；或者以(E)-4-芳基-2-丁烯醛為起始原料，經(jīng)不對稱共軛加成反應(yīng)和氧化反應(yīng)連續(xù)反應(yīng)一鍋法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑中間體；第二步：(3R)-N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑經(jīng)高壓氫化后直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。第一步為中間體不用純化的連續(xù)反應(yīng)。在Grubbs二代催化劑存在下，烯丙基芳香化合物和巴豆醛在回流的二氯甲烷(反應(yīng)溶劑)中發(fā)生交叉復(fù)分解反應(yīng)生成(E)-4-芳基-2-丁烯醛。Grubbs二代催化劑的用量為烯丙基芳香化合物的萬分之一到百分之一摩爾當(dāng)量。將以上反應(yīng)冷卻，加入氮原子為叔丁氧羰基保護(hù)的羥胺、手性催化劑和添加劑生成手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑，手性催化劑為R構(gòu)型或S構(gòu)型的氧為三甲基硅烷保護(hù)的α，α-二苯基脯氨醇；氮原子為叔丁氧羰基保護(hù)的羥胺用量為(E)-4-芳香基-2-丁烯醛用量的1～2摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1～1.5摩爾當(dāng)量；本發(fā)明研究中發(fā)現(xiàn)：(E)-4-苯基-2-丁烯醛與N保護(hù)的羥胺發(fā)生共軛加成反應(yīng)可以產(chǎn)生三種產(chǎn)物(3a),(4)和(5)。(如表1)表1.(E)-4-芳香基-2-丁烯醛和N-Boc羥胺發(fā)生Michael加成反應(yīng)序號催化劑.溶劑添加劑產(chǎn)物(％yield,％ee)1I氯仿苯甲酸5(91)2II氯仿苯甲酸3a(71,89)+5(11)3II氯仿對硝基苯甲酸3a(84,92)4II氯仿磷酸3a(21,43)+4(35,43)5II氯仿三氟乙酸3a(18,41)+4(42,42)6II氯仿對甲苯磺酸3a(8,45)+4(65,45)7II乙醚對硝基苯甲酸3a(78,86)8II甲醇對硝基苯甲酸3a(72,76)9II甲苯對硝基苯甲酸3a(77,80)10II二氯甲烷對硝基苯甲酸3a(90,92)11II二氯甲烷對硝基苯甲酸3a(82,92)12III二氯甲烷對硝基苯甲酸3a(79,45)13IV二氯甲烷對硝基苯甲酸3a(30,42)優(yōu)選二氯甲烷或氯仿為溶劑，1-50％催化劑II(以(E)-4-芳香基-2-丁烯醛摩爾量為基準(zhǔn))和1-50％對硝基苯甲酸(以E)-4-芳香基-2-丁烯醛摩爾量為基準(zhǔn))組合催化劑高選擇性合成中間體3a，產(chǎn)率為90％，對映選擇性為92％ee。不對稱共軛加成反應(yīng)的基本操作為：在反應(yīng)溶劑中，在反應(yīng)溫度下加入(E)-4-芳香基-2-丁烯醛和N保護(hù)的羥胺(其用量為化合物1的1～2摩爾當(dāng)量)，再加入手性催化劑(其用量為化合物1摩爾量的1～50％)和添加劑(其用量為化合物1摩爾量的1～50％)，直至反應(yīng)完全。不對稱共軛加成反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯或甲醇等，其用量為底物重量的3～20倍，優(yōu)選為3～10倍；不對稱共軛加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20℃～40℃。移除二氯甲烷溶劑，反應(yīng)體系中加入乙腈、水、磷酸二氫鈉、亞氯酸鈉和雙氧水。手性N-Boc-3-芳基甲基-5-羥基異噁唑被氧化為手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑。乙腈的用量為烯丙基芳香化合物重量的5-10倍，水的用量為烯丙基芳香化合物重量的2-5倍，亞氯酸鈉和雙氧水的用量分別為烯丙基芳香化合物摩爾量的1-2倍。第二步：高壓氫化制備手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。把手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代異噁唑溶于甲醇或乙醇中(其用量為底物重量的5～100倍)，加入Pd/C或Pd(OH)2后，高壓氫化至反應(yīng)完全(5～90atm)，過濾催化劑，蒸出溶劑后，制備得到手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。本發(fā)明中，所述芳基為取代和未取代的苯環(huán)、萘環(huán)、呋喃環(huán)或吲哚環(huán)。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的有益效果：本發(fā)明提供的合成方法操作簡單、反應(yīng)條件溫和，目標(biāo)產(chǎn)物總收率達(dá)到60-69％，所得目標(biāo)產(chǎn)物的ee值高達(dá)96％等優(yōu)點(diǎn)，是一條具有工業(yè)化前景的合成路線。具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的具體說明。以下詳細(xì)描述本發(fā)明的技術(shù)方案。本發(fā)明實(shí)施例僅供說明具體方法，該方法的規(guī)模不受實(shí)施例的限制。實(shí)施例1：烯丙基苯(1.18g,10mmol)、巴豆醛(1.4g,2mmol)和Grubbs二代催化劑(9mg,0.01mol，0.1mol％)溶于二氯甲烷(20mL),反應(yīng)液回流12小時(shí)后冷至0℃；依次加入氮原子為Boc保護(hù)的羥胺(1.59g,12mmol)、S構(gòu)型的氧為三甲基硅烷保護(hù)的α，α-二苯基脯氨醇(330mg,1mmol,10mol％)和對硝基苯甲酸(160mg,1mmol,10mol％),反應(yīng)混合物在0℃攪拌15小時(shí)。移除溶劑二氯甲烷；乙腈(10mL)、NaH2PO4水溶液(240mgNaH2PO4，5ml水)和H2O2(35W％水溶液,1.4ml,14mmol)加入以上殘留物；在10℃，NaClO2的水溶液(1.27gNaClO2,14mmol，14ml水)滴加入以上反應(yīng)液。3小時(shí)后加入二氯甲烷(20ml)稀釋反應(yīng)液，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(5ml)和飽和氯化鈉(5ml)各洗一次后無水硫酸鈉干燥。過濾、濃縮后柱層析(PE/EtOAc,5:1-3:1)得到(R)-N-Boc-3-芐基-5-羥基異噁唑(1.98g,71％yield)，92％ee。(R)-N-Boc-3-芐基-5-羥基異噁唑(1.98g,7.1mmol,92％ee)溶于甲醇(50mL)，加入Pd/C(20％w/w,550mg)后在90atm下氫化24小時(shí)。過濾、濃縮后得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-苯基-丁酸(1.96g,92％ee)，總產(chǎn)率70％。實(shí)施例2：與實(shí)施例1類似的方法。原料為烯丙基苯(1.18g,10mmol)，催化劑為R構(gòu)型的氧為三甲基硅烷保護(hù)的α，α-二苯基脯氨醇(330mg,1mmol,10mol％)。得到(S)-N-Boc-3-氨基-4-苯基-丁酸(1.93g,92％ee)，總產(chǎn)率69％。實(shí)施例3：與實(shí)施例1類似的方法。原料為3-氟烯丙基苯(1.36g,10mmol)，反應(yīng)完畢得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-(3-氟苯基)-丁酸(1.78g,87％ee)，總收率60％。實(shí)施例4：與實(shí)施例1類似的方法。原料為4-乙基烯丙基苯(1.46g,10mmol)，反應(yīng)完畢得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-(4-乙基苯基)-丁酸(2.11g,88％ee)，總收率69％。實(shí)施例5：與實(shí)施例1類似的方法。原料為4-乙基烯丙基苯(1.52g,10mmol)，反應(yīng)完畢得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-(4-氯苯基)-丁酸(1.97g,83％ee)，總收率63％。實(shí)施例6：與實(shí)施例1類似的方法。原料為4-甲氧基烯丙基苯(1.48g,10mmol)，反應(yīng)完畢得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸(1.88g,85％ee)，總收率61％。實(shí)施例7：與實(shí)施例1類似的方法。原料為3-甲氧基烯丙基苯(1.48g,10mmol)，反應(yīng)完畢得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-丁酸(1.91g,82％ee)，62％總收率。實(shí)施例8：與實(shí)施例1類似的方法。原料為2-烯丙基萘(1.68g,10mmol)，反應(yīng)完畢得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-(2-萘基)-丁酸(1.94g,95％ee)，59％總收率。實(shí)施例9：與實(shí)施例1類似的方法。原料為1-烯丙基萘(1.68g,10mmol)，反應(yīng)完畢得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-(1-萘基)-丁酸(1.89g,88％ee)，57％總收率。實(shí)施例10：與實(shí)施例1類似的方法。原料為4-氟烯丙基苯(1.36g,10mmol)，反應(yīng)完畢得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-(4-氟苯基)-丁酸(1.81g,85％ee)，總收率61％。實(shí)施例11：與實(shí)施例1類似的方法。原料為2，4，5-三氟烯丙基苯(1.72g,10mmol)，反應(yīng)完畢得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酸(2.13g,93％ee)，總收率64％。實(shí)施例12：與實(shí)施例1類似的方法。原料為2，4，5-三氟烯丙基苯(1.72g,10mmol)，催化劑為R構(gòu)型的氧為三甲基硅烷保護(hù)的α，α-二苯基脯氨醇(330mg,1mmol,10mol％)，反應(yīng)完畢得到(S)-N-Boc-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酸(2.13g,93％ee)，總收率64％。實(shí)施例13：(E)-4-芳基-2-丁烯醛(146mg,1mmol)溶于二氯甲烷(10mL),冷至0℃；依次加入氮原子為Boc保護(hù)的羥胺(159mg,1.2mmol)、S構(gòu)型的氧為三甲基硅烷保護(hù)的α，α-二苯基脯氨醇(33mg,0.1mmol,10mol％)和對硝基苯甲酸(16mg,0.1mmol,10mol％),反應(yīng)混合物在0℃攪拌15小時(shí)。移除溶劑二氯甲烷；乙腈(50mL)、NaH2PO4水溶液(240mgNaH2PO4，10ml水)和H2O2(35W％水溶液,1.4ml,14mmol)加入以上殘留物；在10℃，NaClO2的水溶液(1.27gNaClO2,14mmol，14ml水)滴加入以上反應(yīng)液。3小時(shí)后加入二氯甲烷(20ml)稀釋反應(yīng)液，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(5ml)和飽和氯化鈉(5ml)各洗一次后無水硫酸鈉干燥。過濾、濃縮后柱層析(PE/EtOAc,5:1-3:1)得到(R)-N-Boc-3-芐基-5-羥基異噁唑(1.98g,71％yield)，92％ee。(R)-N-Boc-3-芐基-5-羥基異噁唑(1.98g,7.1mmol,92％ee)溶于甲醇(50mL)，加入Pd/C(20％w/w,550mg)后在90atm下氫化24小時(shí)。過濾、濃縮后得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-苯基-丁酸(1.96g,92％ee)，總產(chǎn)率70％。實(shí)施例14：與實(shí)施例13類似的方法。原料為(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯醛(2g,10mmol)，反應(yīng)完畢得到(R)-N-Boc-3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酸(2.13g,93％ee)，總收率64％。本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是為了說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種非實(shí)質(zhì)性的變化和改進(jìn)，這些都落入本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3