本發(fā)明屬藥物固體化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及醋酸曲安奈德的新晶型B及其制備方法。

背景技術(shù)：

多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型包括了有機(jī)溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。藥物多晶現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物固有的特性。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu)和官能基團(tuán)性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè)計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲(chǔ)存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點(diǎn)、溶解、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性、機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過程中的重要研究內(nèi)容。

醋酸曲安奈德(Triamcinolone Acetonide Acetate)的化學(xué)名為：16α，17-[(甲基亞乙基)雙(氧)]-11β,21-二羥基-9-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

醋酸曲安奈德為含氟中長效腎上腺皮質(zhì)激素類藥物。具有抗炎、抗過敏和免疫抑制等多種藥理作用，適用于各種皮膚病、關(guān)節(jié)痛、支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。藥典收載的劑型為膏劑和混懸注射液。尤其是混懸注射液在儲(chǔ)存過程中容易結(jié)塊導(dǎo)致產(chǎn)品不合格，使患者在注射過程中產(chǎn)生嚴(yán)重的疼痛感。不同的晶型對(duì)混懸注射液的產(chǎn)品質(zhì)量和貨架期有顯著的差異，而醋酸曲安奈德的固體化學(xué)鮮有報(bào)道，僅有一個(gè)晶體結(jié)構(gòu)的文獻(xiàn)報(bào)道(Acta Crystallogr E,2011,67,o360)，命名為晶型A。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明人在綜合采用新的結(jié)晶成核方式和結(jié)晶條件的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了醋酸曲安奈德新的晶型B。研究發(fā)現(xiàn)，新晶型B的結(jié)晶度高、吸濕性小，并形成規(guī)整的晶體型態(tài)。與已知晶型A相比，顆粒更加微小，在水溶液中不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶或結(jié)塊的現(xiàn)象，因而有利于其混懸注射液的工藝處理和產(chǎn)品的儲(chǔ)存，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

本發(fā)明旨在提供一種穩(wěn)定的醋酸曲安奈德新晶型B。

醋酸曲安奈德的晶型B，其特征在于，使用Cu Kα的X-射線粉末衍射方法得到的粉末衍射圖在如下2θ角有衍射峰：6.81°±0.2°,8.80°±0.2°,9.34°±0.2°,11.52°±0.2°,12.15°±0.2°,13.40°±0.2°,14.13°±0.2°,14.57°±0.2°,15.43°±0.2°,16.72°±0.2°,17.70°±0.2°,18.70°±0.2°,19.08°±0.2°。

所述的醋酸曲安奈德的晶型B，還進(jìn)一步包括在如下2θ角有衍射峰：3.42°±0.2°,6.81°±0.2°,7.07°±0.2°,8.80°±0.2°,9.34°±0.2°,11.52°±0.2°,12.15°±0.2°,13.40°±0.2°,14.13°±0.2°,14.57°±0.2°,15.21°±0.2°,15.43°±0.2°,16.72°±0.2°,17.38°±0.2°,17.70°±0.2°,18.70°±0.2°,19.08°±0.2°,20.27°±0.2°,20.99°±0.2°,21.29°±0.2°,22.01°±0.2°,23.15°±0.2°,23.62°±0.2°,24.04°±0.2°,24.84°±0.2°,31.13°±0.2°,34.32°±0.2°。

更進(jìn)一步的，所述的醋酸曲安奈德的晶型B具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。

該晶型B為單斜晶系，空間群為C2，晶胞參數(shù)為：α＝γ＝90°，β＝117.596(6)°,晶胞體積為

該晶型B的差示掃描量熱分析分別在240-250℃和265-280℃有特征吸熱峰。

本發(fā)明還提供了一種醋酸曲安奈德的晶型B的制備方法，其選自如下方法：

(1)冷卻結(jié)晶法：在20-90℃溫度范圍內(nèi)，用溶劑將醋酸曲安奈德溶解至接近飽和，然后冷卻至0-19℃，除去溶劑得到所述醋酸曲安奈德的晶型B；

(2)緩慢揮發(fā)法：將醋酸曲安奈德與溶劑攪拌至溶解，并在25-90℃溫度條件下將溶劑揮干，得到所述醋酸曲安奈德的晶型B。

其中方法(1)和(2)中所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、乙腈、四氫呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、異戊醇、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷中的一種或多種。

本發(fā)明也提供了所述的醋酸曲安奈德的晶型B在制備糖皮質(zhì)激素類藥物中的用途，所述糖皮質(zhì)激素類藥物用于治療皮膚病、過敏性鼻炎、關(guān)節(jié)痛、支氣管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭傷和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等病癥。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含所述醋酸曲安奈德的晶型B以及藥學(xué)上可接受的載體。所述的藥學(xué)上可接受的載體是指在藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，其包括：稀釋劑、賦形劑如水等；助懸劑如纖維素衍生物、明膠和聚乙烯吡咯烷酮等；濕潤劑如聚山梨酯80等；另外還可以在該藥物組合物中加入其他輔助劑如電解質(zhì)等。該藥物組合物的活性成分是治療有效量的上述的本發(fā)明的醋酸曲安奈德的晶型B。該藥物組合物可以采用藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法，將所述的醋酸曲安奈德的晶型B與藥學(xué)可接受的載體制備成各種劑型，優(yōu)選為混懸注射劑，可以是單方或復(fù)方。

本發(fā)明涉及的制備方法操作簡單，重現(xiàn)性好，可以穩(wěn)定獲得目標(biāo)晶型。制備過程中可有效控制晶體形態(tài)及大小，結(jié)晶粒徑分布均勻且基本在10微米以下。所制備的醋酸曲安奈德混懸注射液劑在長期儲(chǔ)存過程中，如圖6所示放置1年無結(jié)塊和晶體生長現(xiàn)象，而市售醋酸曲安奈德晶型易聚集并伴隨大顆粒晶體出現(xiàn)。

附圖說明

圖1.實(shí)施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。

圖2.實(shí)施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的熱失重分析(TG)圖。

圖3.實(shí)施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的差示掃描量熱分析(DSC)圖。

圖4.實(shí)施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的紅外光譜(IR)圖。

圖5.市售醋酸曲安奈德晶型與實(shí)施例1的醋酸曲安奈德晶型B的X-射線粉末衍射(XRPD)對(duì)照?qǐng)D。

圖6.實(shí)施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的掃描電鏡(SEM)圖。

圖7.實(shí)施例1的醋酸曲安奈德的晶型B在水中混懸放置1年的掃描電鏡(SEM)圖。

圖8.市售醋酸曲安奈德晶型在水中混懸放置1年的掃描電鏡(SEM)圖。

具體實(shí)施方式

為了更詳細(xì)的介紹本發(fā)明，給出下述制備實(shí)例。但本發(fā)明的范圍不局限于此。

在本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)中涉及的實(shí)驗(yàn)條件如下：

本發(fā)明涉及醋酸曲安奈德的晶型B，經(jīng)X-射線粉末衍射(XRPD)、熱失重分析(TG)、差示掃描量熱分析(DSC)、紅外光譜(IR)、掃描電鏡(SEM)等固態(tài)方法表征。

XRPD分析：其采用德國布魯克儀器有限公司BrukerD8advance型的衍射儀于室溫進(jìn)行檢測，采用Cu Kα射線2θ角掃描從3度到40度，掃描速度為0.1°/s。

在樣品粉末X-射線粉末衍射圖譜中，由特定晶型得到的衍射譜圖往往是特征性的。因?yàn)榻Y(jié)晶條件、粒徑、混合物的相對(duì)含量和其它測試條件的差異，衍射譜圖可能會(huì)產(chǎn)生擇優(yōu)取向效果，從而導(dǎo)致譜圖中某些譜帶(尤其是在低角度)的相對(duì)強(qiáng)度發(fā)生變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所針對(duì)的晶體并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。另外，判斷晶型是否一樣時(shí)應(yīng)注意保持整體觀念，因?yàn)椴⒉皇且粭l衍射線代表一個(gè)物相，而是一套特定的“d-I/I₁”數(shù)據(jù)才代表某一物相。還應(yīng)指出的是，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會(huì)造成部分衍射線的缺失，此時(shí)，無需依賴高純?cè)嚇又杏^察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對(duì)給定的晶體是特征性的。

DSC分析：其采用美國鉑金埃爾默公司的DSC 8500型差示掃描量熱儀進(jìn)行檢測，氣氛為氮?dú)猓訜崴俣葹?0℃/min。

TG分析：其采用德國耐馳公司的Netzsch TG 209F3型熱重分析儀檢測，溫度范圍：30-400℃，掃描速率：10℃/min，吹掃氣：25mL/min。

SEM分析：本專利所有SEM譜圖由安捷倫科技有限公司的Agilent 8500FE-SEM于室溫條件下拍攝，燈電流：2250mA，燈電壓：1000V。

IR分析：其采用美國尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750紅外光譜分析儀于室溫檢測，檢測范圍為4000-350cm^-1波數(shù)。

實(shí)施例1

將醋酸曲安奈德12g于500mL甲醇中混勻，加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，在50℃條件下可以完全溶解。繼續(xù)攪拌冷卻至5℃，得混懸液，過濾，于室溫減壓干燥。得到晶型B為白色結(jié)晶結(jié)晶性粉末11.4g，產(chǎn)率為95％。

實(shí)施例1的醋酸曲安奈德的晶型B的X-射線粉末衍射(XRPD)圖見圖1；熱失重分析(TG)圖見圖2；差示掃描量熱分析(DSC)圖見圖3；紅外光譜(IR)圖見圖4；市售的醋酸曲安奈德晶型與本發(fā)明晶型B的對(duì)比圖如圖5所示。掃描電鏡(SEM)圖見圖6；將該晶型B在水中混懸，于玻璃瓶中室溫下密封放置1年后的掃描電鏡(SEM)圖見圖7。市售的醋酸曲安奈德晶型在水中混懸放置1年的掃描電鏡(SEM)圖見圖8所示。

根據(jù)圖7和圖8可以看出，本公開的醋酸曲安奈德的晶型B在長期儲(chǔ)存過程中無結(jié)塊和晶體生長現(xiàn)象，而上市的醋酸曲安奈德的晶型在儲(chǔ)存過程中容易聚集并伴隨大顆粒晶體出現(xiàn)。

實(shí)施例2

將醋酸曲安奈德10g于500mL乙醇中混勻，加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，加熱至60℃完全溶解。繼續(xù)攪拌冷卻至5℃，得混懸液，過濾，于室溫減壓干燥。得到白色結(jié)晶為晶型B 9.4g，產(chǎn)率為94％。

實(shí)施例3

將醋酸曲安奈德15g于500mL甲乙酮中混勻，加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，加熱至70℃完全溶解。繼續(xù)攪拌冷卻至5℃，得混懸液，過濾，于室溫減壓干燥。得到晶型B為白色結(jié)晶結(jié)晶性粉末12.4g，產(chǎn)率為83％。

實(shí)施例4

將醋酸曲安奈德25g于500mL丙酮中混勻，加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，在50℃條件下可以完全溶解。停止攪拌保持在冷卻至50℃揮干，過濾，得到晶型B為白色結(jié)晶結(jié)晶性粉末24.9g，產(chǎn)率為99％。

實(shí)施例5

將醋酸曲安奈德25g于500mL二氯甲烷中混勻，加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，在50℃條件下可以完全溶解。停止攪拌保持在冷卻至50℃揮干，過濾，得到晶型B為類白色結(jié)晶結(jié)晶性粉末24.5g，產(chǎn)率為98％。

實(shí)施例6

將醋酸曲安奈德25g于500mL四氫呋喃中混勻，加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，在50℃條件下可以完全溶解。停止攪拌保持在冷卻至50℃揮干，過濾，得到晶型B為類白色結(jié)晶結(jié)晶性粉末24.0g，產(chǎn)率為96％。