本發(fā)明涉及一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法。

背景技術(shù)：

貝凡洛爾藥物用于輕度或中度高血壓.心絞痛。包括選擇性的β1受體阻滯、輕度α1受體阻滯和輕度鈣離子拮抗作用。貝凡洛爾對抗異丙腎上腺上腺上腺素的作用較阿替洛爾強(qiáng)，對β1受體的阻滯作用較β2受體的阻滯作用強(qiáng)11.5～32倍。貝凡洛爾無內(nèi)源性擬交感活性，但具有膜穩(wěn)定特性。β1受體或α1受體阻滯效力比約為14:1。貝凡洛爾的α1受體阻滯與鈣離子拮抗作用之比約為4:1。自發(fā)性高血壓(SHR)、腎性高血壓大鼠和高血壓大鼠在服用貝凡洛爾后立記得顯示出穩(wěn)定的降壓作用?？诜锢枚?7％，成人1次口服貝凡洛爾100mg時(shí)，約1h后達(dá)到最大血藥濃度，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(tmax)為0.75h。半衰期約10h，連續(xù)給藥無蓄積性。除對心臟的β受體(β1受體)有阻斷作用外，對支氣管及血管平滑肌的β受體(β2受體)亦有阻斷作用，可引起支氣管痙攣及鼻粘膜微細(xì)血管收縮，故忌用于哮喘及過敏性鼻炎病人。忌用于竇性心動(dòng)過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯、心源性休克、低血壓癥病人。充血性心力衰竭病人(繼發(fā)于心動(dòng)過速者除外)，須等心衰得到控制后始可用本品。不宜與抑制心臟的麻醉藥(如乙醚)合用。有增加洋地黃毒性的作用，對已洋地黃化而心臟高度擴(kuò)大、心率又較不平穩(wěn)的病人忌用。不宜與單胺氧化酶抑制劑(如帕吉林)合用。3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷作為貝凡洛爾藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間甲苯酚(2)0.61mol,亞硫酸氫鉀溶液0.71mol,丙睛0.16mol,控制攪拌速度在130—170rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3)1.3—1.5mol,滴加時(shí)間控制在90—120min,升高溶液溫度至60--65℃，攪拌4—5h,用硝基甲烷提取3—5次，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，甲苯洗滌，在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷(1)。

其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20—25％，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、活性氧化鋁中的任意一種，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75—80％，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間甲苯酚(2)0.61mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％亞硫酸氫鉀溶液0.71mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％丙睛0.16mol,控制攪拌速度在130rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3)1.3mol,滴加時(shí)間控制在90min,升高溶液溫度至60℃，攪拌4h,用硝基甲烷提取3次，溴化鈉溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％甲苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷82.05g,收率82％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間甲苯酚(2)0.61mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23％亞硫酸氫鉀溶液0.71mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62％丙睛0.16mol,控制攪拌速度在150rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3)1.4mol,滴加時(shí)間控制在110min,升高溶液溫度至62℃，攪拌4h,用硝基甲烷提取4次，硫酸鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78％甲苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷87.03g,收率87％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間甲苯酚(2)0.61mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％亞硫酸氫鉀溶液0.71mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％丙睛0.16mol,控制攪拌速度在170rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3)1.5mol,滴加時(shí)間控制在120min,升高溶液溫度至65℃，攪拌5h,用硝基甲烷提取5次，溴化鈉溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％甲苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷100.19g,收率91％。