本發(fā)明屬于結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸安非他酮的結(jié)晶制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸安非他酮（Bupropion Hydrochloride）的化學(xué)名為(±)-2-叔丁基氨基-3'-氯苯丙酮鹽酸鹽，分子式為C₁₃H₁₈ClNO·HCl, 分子量為276.20，CAS號(hào)為31677-93-7，其為白色結(jié)晶狀粉末，熔點(diǎn)為233~234℃，在水、甲醇或乙醇中易溶，在乙酸乙酯中幾乎不溶，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示。

鹽酸安非他酮最早由英國葛蘭素威康公司開發(fā)，于1989年在美國率先上市。作為一種神經(jīng)攝取5-羥色胺和去甲腎上腺素吸收的阻滯劑，鹽酸安非他酮可在一定程度上抑制神經(jīng)對(duì)多巴胺的重?cái)z??；與不可逆單胺氧化酶抑制劑比較，具有抑酶作用迅速、停藥后A型單胺氧化酶活性恢復(fù)快的特點(diǎn)。其原料可制成普通片劑或控釋片等劑型用于臨床治療。由于具有良好的治療效果和較小的副作用，鹽酸安非他酮被廣泛用于抑郁癥、煙癮等疾病的治療。

目前鹽酸安非他酮的精制過程普遍采用降溫析晶的方法，該法雖然可以獲得純度較高的產(chǎn)品，但在降溫過程中易發(fā)生爆發(fā)成核現(xiàn)象，晶體極易發(fā)生團(tuán)聚，進(jìn)而包藏雜質(zhì)及溶劑，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量下降。此外，為保證降溫析晶過程收率，所用溶劑在高溫下應(yīng)有較大的溶解度，且在低溫下應(yīng)有較低的溶解度。由于降溫區(qū)間有限且溶解度變化不大，CN200710069901中采用難溶性溶劑乙酸乙酯或易溶性醇類溶劑進(jìn)行鹽酸安非他酮的精制，會(huì)造成結(jié)晶過程收率低、過程生產(chǎn)能力小的后果。由于鹽酸安非他酮在乙醇和水中易溶，CN201210210411采用乙醇和水的混合溶劑精制鹽酸安非他酮要達(dá)到88.6%的收率則需要極低的溫度來實(shí)現(xiàn)，這顯然會(huì)增加生產(chǎn)的成本以及工藝的危險(xiǎn)性，不適于大規(guī)模生產(chǎn)。CN200710156085中用乙醚和水的混合溶劑來制備鹽酸安非他酮雖然在0℃下收率可達(dá)85.8%，但其過程操作極為繁瑣且不易控制，強(qiáng)酸廢液回收困難，可見該法也不具有可放大生產(chǎn)的價(jià)值。

上述精制方法不僅導(dǎo)致鹽酸安非他酮生產(chǎn)成本的提高，而且存在過程不易控制，廢液回收困難等缺點(diǎn)。此外，上述方法生產(chǎn)出來鹽酸安非他酮產(chǎn)品晶體粒度分布不均勻，粒度小且成聚結(jié)體，不僅造成過濾困難，工人的勞動(dòng)強(qiáng)度大，而且產(chǎn)品后處理困難，品質(zhì)低于國外產(chǎn)品，不能滿足客戶的不同要求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：提供一種鹽酸安非他酮的結(jié)晶制備方法。

本發(fā)明為得到一種純度高、粒度分布均勻、收率高且工藝簡單的鹽酸安非他酮產(chǎn)品，對(duì)其精制結(jié)晶工藝進(jìn)行了系統(tǒng)研究，最終得到一種純度高、粒度分布均勻、收率高的鹽酸安非他酮結(jié)晶產(chǎn)品。該制備方法不僅操作簡單，而且具有極大的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)方案

本發(fā)明技術(shù)方案是：一種鹽酸安非他酮的結(jié)晶制備方法，其特征在于：

第一步 將鹽酸安非他酮加入醇類溶劑中，溶液固液比為0.1 g/ml～0.3 g/ml,在20～30℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌20～30分鐘。

第二步 過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，保持體系溫度在20～30℃，加入酯類有機(jī)溶劑進(jìn)行溶析結(jié)晶，酯類有機(jī)溶劑體積用量為醇類溶劑體積的5～8倍，流加速率為5～10ml/min；

第三步 接著降溫至5～10℃，降溫速率為5～10℃/小時(shí)，并養(yǎng)晶1～3小時(shí)。最后進(jìn)行過濾分離、溶劑洗滌、干燥，得到鹽酸安非他酮產(chǎn)品。

所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種。

所述的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸丙酯。

所述的洗滌溶劑為乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一種。

所述的干燥條件為：溫度60～70℃，真空度0.06～0.1MPa，干燥時(shí)間8～12小時(shí)。

本發(fā)明提供的鹽酸安非他酮晶體，其結(jié)晶度高，產(chǎn)品晶習(xí)呈塊狀，粒度分布均勻，主粒度為350～400μm，流動(dòng)性好，有利于制劑工藝的穩(wěn)定生產(chǎn)。產(chǎn)品高效液相色譜HPLC 純度達(dá)到99.9% 以上，結(jié)晶過程的單程摩爾收率在88.0%以上，本方法工藝簡單，成本低，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1：鹽酸安非他酮的晶體照片；

圖2：鹽酸安非他酮的粒度分布圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

將10g鹽酸安非他酮加入盛有100 g甲醇溶劑的三口瓶中，在20℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在20℃下向結(jié)晶器中流加500 ml乙酸乙酯，流加速率為5 ml/min；隨后將溶液降溫至10℃，降溫速率為5℃/小時(shí)；之后再養(yǎng)晶1小時(shí)。抽濾，并用乙酸乙酯洗滌濾餅，在60℃下真空度0.06MPa干燥12小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為88.7%，HPLC純度為99.93%，產(chǎn)品晶習(xí)呈塊狀（如圖1所示），主粒度為376.393微米（如圖2所示）。

實(shí)施例2

將10g鹽酸安非他酮加入盛有100 g甲醇溶劑的三口瓶中，在30℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌20分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在30℃下向結(jié)晶器中流加700 ml乙酸乙酯，流加速率為5 ml/min；隨后將溶液降溫至6℃，降溫速率為8℃/小時(shí)；之后再養(yǎng)晶3小時(shí)。抽濾，并用乙酸乙酯洗滌濾餅，在60℃下真空度0.1MPa干燥8小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為89.5%，HPLC純度為99.91%，產(chǎn)品晶習(xí)呈塊狀，主粒度為352.5微米。

實(shí)施例3

將20g鹽酸安非他酮加入盛有100 g乙醇溶劑的三口瓶中，在20℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌25分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在20℃下向結(jié)晶器中流加600 ml乙酸丙酯，流加速率為6 ml/min；隨后將溶液降溫至5℃，降溫速率為10℃/小時(shí)；之后再養(yǎng)晶2小時(shí)。抽濾，并用乙酸丙酯洗滌濾餅，在70℃下真空度0.1MPa干燥8小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為91.3%，HPLC純度為99.92%，產(chǎn)品晶習(xí)呈塊狀，主粒度為394.8微米。

實(shí)施例4

將30g鹽酸安非他酮加入盛有100 g乙醇溶劑的三口瓶中，在30℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌20分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在30℃下向結(jié)晶器中流加800 ml乙酸乙酯，流加速率為8 ml/min；隨后將溶液降溫至5℃，降溫速率為5℃/小時(shí)；之后再養(yǎng)晶3小時(shí)。抽濾，并用乙酸乙酯洗滌濾餅，在65℃下真空度0.08MPa干燥10小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為90.6%，HPLC純度為99.93%，產(chǎn)品晶習(xí)呈塊狀，主粒度為376.4微米。

實(shí)施例5

將15g鹽酸安非他酮加入盛有100 g異丙醇溶劑的三口瓶中，在30℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在30℃下向結(jié)晶器中流加800 ml乙酸丙酯，流加速率為10 ml/min；隨后將溶液降溫至6℃，降溫速率為6℃/小時(shí)；之后再養(yǎng)晶2小時(shí)。抽濾，并用乙酸丙酯洗滌濾餅，在65℃下真空度0.08MPa干燥12小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為88.5%，HPLC純度為99.93%，產(chǎn)品晶習(xí)呈塊狀，主粒度為362.8微米。

實(shí)施例6

將10g鹽酸安非他酮加入盛有100 g正丁醇溶劑的三口瓶中，在30℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，在30℃下向結(jié)晶器中流加800 ml乙酸丙酯，流加速率為10 ml/min；隨后將溶液降溫至5℃，降溫速率為5℃/小時(shí)；之后再養(yǎng)晶1小時(shí)。抽濾，并用乙酸丙酯洗滌濾餅，在70℃下真空度0.1MPa干燥12小時(shí)。最終產(chǎn)品收率為91.3%，HPLC純度為99.93%，產(chǎn)品晶習(xí)呈塊狀，主粒度為384.7微米。

本發(fā)明公開和提出的鹽酸安非他酮結(jié)晶制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改變?cè)?、工藝參?shù)等環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的方法與產(chǎn)品已通過較佳實(shí)施例子進(jìn)行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和產(chǎn)品進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發(fā)明精神、范圍和內(nèi)容中。