本發(fā)明屬于結(jié)晶
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種采用超分子機(jī)理制成的頭孢曲松鈉化合物及其制劑。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明人之一天津大學(xué)和西安利君制藥有限責(zé)任公司等單位的高端醫(yī)藥產(chǎn)品精制結(jié)晶技術(shù)的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目，獲得2015年國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。超分子機(jī)理屬于高端醫(yī)藥產(chǎn)品精制結(jié)晶技術(shù)中的一項(xiàng)，旨在突破國(guó)內(nèi)外對(duì)相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品晶型及其結(jié)晶技術(shù)專利封鎖，實(shí)現(xiàn)了高端醫(yī)藥產(chǎn)品新晶型研發(fā)與結(jié)晶技術(shù)水平躍升，達(dá)到了國(guó)際領(lǐng)先水平，推動(dòng)了我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)科技進(jìn)步。頭孢曲松鈉(Ceftriaxonesodium)的化學(xué)名稱為(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽水合物，其五水化合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如圖1所示。頭孢曲松鈉為白色或類白色結(jié)晶性粉末，有吸濕性，易溶于水，微溶于甲醇，在乙醚中幾乎不溶。頭孢曲松鈉由瑞士Roche公司在1978年研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年獲得FDA認(rèn)證。頭孢曲松鈉是半合成的第三代頭孢菌素類藥物，較其它頭孢菌素具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、血藥半衰期長(zhǎng)(7-9h)、組織穿透能力強(qiáng)、毒副作用小、療效好等優(yōu)點(diǎn)。臨床主要用于下呼吸道感染、尿路及膽道感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚組織感染、骨關(guān)節(jié)感染及手術(shù)感染和手術(shù)期感染預(yù)防。1996年其專利期滿后，在我國(guó)以驚人的速度發(fā)展。在國(guó)內(nèi)處方藥市場(chǎng)上，2000年頭孢曲松鈉占整個(gè)抗感染用藥市場(chǎng)總額10.2％，居各抗感染藥物之首。國(guó)產(chǎn)頭孢曲松鈉同國(guó)外同類產(chǎn)品相比存在產(chǎn)品流動(dòng)性差分裝困難、雜質(zhì)偏高、溶解速度慢、穩(wěn)定性較差等質(zhì)量方面的差距。而這些差距主要是由于制備方法落后導(dǎo)致的。這些問(wèn)題的存在一方面導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量較差且批間不穩(wěn)定，另外還在一定程度上導(dǎo)致生產(chǎn)成本的提高及原材料的浪費(fèi)。為解決上述問(wèn)題，制備一種流動(dòng)性好、雜質(zhì)含量低、性質(zhì)穩(wěn)定的頭孢曲松鈉顯得尤為重要。本發(fā)明人將超分子機(jī)理組裝的制備方法創(chuàng)造性地引入到頭孢曲松的制備過(guò)程中，用于解決頭孢曲松鈉生產(chǎn)過(guò)程中存在的問(wèn)題。通過(guò)充分考察分子組裝過(guò)程中溫度、溶劑、晶種、添加劑等因素對(duì)結(jié)晶的影響，得到了一種引濕性低、雜質(zhì)含量低、流動(dòng)性好，更安全更穩(wěn)定的頭孢曲松鈉，該生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，使用的原料、試劑等均為價(jià)格便宜、易獲得的產(chǎn)品，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢曲松鈉，該化合物結(jié)構(gòu)中含有5個(gè)水分子，晶系為單斜晶系，空間群為P21/c。其具有引濕性低、雜質(zhì)含量低、流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。作為優(yōu)選的實(shí)施方案之一，本發(fā)明提供一種具有如下結(jié)構(gòu)式的頭孢曲松鈉結(jié)構(gòu)，其特征在于，分子中含有5個(gè)水分子，水分含量為13～17％；晶系為單斜晶系；空間群為P21/c；以2θ衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在11.48°，13.00°，18.66°，19.00°，19.44°，19.84°，20.67°，23.58°，24.61°，25.04°處顯示特征衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2°。本發(fā)明所述的頭孢曲松鈉化合物，采用超分子機(jī)理組裝的制備方法，包括下列步驟：在帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)加入水和溶劑，然后將頭孢曲松鈉粗品加入上述混合液中，連續(xù)攪拌至溶解，然后用合適的酸調(diào)節(jié)pH值。反應(yīng)完全后，將液體轉(zhuǎn)移至帶夾套的結(jié)晶器中，水浴降溫，加入晶種，養(yǎng)晶。向上述溶液中緩慢加入溶析劑，過(guò)濾。將上述過(guò)濾物溶于水中，加入活性炭，攪拌吸附，過(guò)濾。向?yàn)V液中加入丙酮，攪拌至其完全析出，濾過(guò)；用丙酮洗滌過(guò)濾物，真空干燥，得頭孢曲松鈉。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述溶劑為酰胺類溶劑或低級(jí)醇的一種或其混合物；更優(yōu)選地，所述溶劑為酰胺類溶劑選自甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺或其混合物。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述酸為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸；更優(yōu)選地，所述酸為無(wú)機(jī)酸選自鹽酸或硫酸。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述pH值為4～8；更優(yōu)選地，pH值為5～6。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述水浴溫度為15～30℃；更優(yōu)選地，溫度為20～25℃。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述晶種形態(tài)為針形、橢圓形或無(wú)定形中的一種或其混合物；更優(yōu)選地，為針形或橢圓形中的一種。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述溶析劑為烷烴、烯烴或鹵代烴；更優(yōu)選地，溶析劑為鹵代烴選自二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述結(jié)晶產(chǎn)品的真空干燥條件為溫度10～50℃，時(shí)間為0.5～6h；更優(yōu)選地，條件為溫度35～45℃，時(shí)間為3～4h。附圖說(shuō)明圖1：頭孢曲松鈉的X-射線粉末衍射圖，圖中衍射峰編號(hào)對(duì)應(yīng)的2θ值參見表1。具體實(shí)施方式下面將通過(guò)具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容所做的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1在帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)加入水50ml和N，N-二甲基甲酰胺15ml，然后將頭孢曲松鈉粗品15.12g加入上述混合液中，連續(xù)攪拌至溶解，然后用硫酸調(diào)節(jié)pH值為5.5。反應(yīng)完全后，將液體轉(zhuǎn)移至帶夾套的結(jié)晶器中，水浴降溫至22℃，加入橢圓形晶種，養(yǎng)晶3h。向上述溶液中緩慢加入四氯化碳，過(guò)濾。將上述過(guò)濾物溶于25ml水中，加入活性炭0.2g，攪拌吸附30min，過(guò)濾。向?yàn)V液中加入丙酮100ml，攪拌至其完全析出，濾過(guò)。用丙酮25ml×2洗滌過(guò)濾物，40℃真空干燥3h，得頭孢曲松鈉14.91g。采用X-射線粉末衍射法(XRPD)來(lái)研究和表征頭孢曲松鈉的結(jié)晶形式。儀器設(shè)備：EMPYREAN(銳影)X射線衍射儀(荷蘭Panalytical公司)。測(cè)定結(jié)果：實(shí)施例1頭孢曲松鈉的X射線粉末衍射圖譜以2θ衍射角表示在11.48°，13.00°，18.66°，19.00°，19.44°，19.84°，20.67°，23.58°，24.61°，25.04°處顯示特征衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2°。具體參見說(shuō)明書附圖1。所述XRPD衍射的具體數(shù)據(jù)見下表：表1頭孢曲松鈉衍射數(shù)據(jù)編號(hào)d值2θ(°)I/I0％17.7111.4836.6626.8113.0032.1234.7518.6673.9744.6719.0086.7654.5719.44100.0064.4719.8491.8074.3020.6739.7483.7723.5822.3993.6224.6153.22103.5625.0438.21實(shí)施例2在帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)加入水50ml和N-甲基乙酰胺15ml，然后將頭孢曲松鈉粗品15.04g加入上述混合液中，連續(xù)攪拌至溶解，然后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為5.2。反應(yīng)完全后，將液體轉(zhuǎn)移至帶夾套的結(jié)晶器中，水浴降溫至25℃，加入橢圓形晶種，養(yǎng)晶3h。向上述溶液中緩慢加入三氯化碳，過(guò)濾。將上述過(guò)濾物溶于25ml水中，加入活性炭0.2g，攪拌吸附30min，過(guò)濾。向?yàn)V液中加入丙酮100ml，攪拌至其完全析出，濾過(guò)。用丙酮25ml×2洗滌過(guò)濾物，35℃真空干燥4h，得頭孢曲松鈉14.71g。實(shí)施例3在帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)加入水50ml和N，N-二甲基甲酰胺15ml，然后將頭孢曲松鈉粗品15.10g加入上述混合液中，連續(xù)攪拌至溶解，然后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為6.0。反應(yīng)完全后，將液體轉(zhuǎn)移至帶夾套的結(jié)晶器中，水浴降溫至23℃，加入針形晶種，養(yǎng)晶3h。向上述溶液中緩慢加入四氯化碳，過(guò)濾。將上述過(guò)濾物溶于25ml水中，加入活性炭0.2g，攪拌吸附30min，過(guò)濾。向?yàn)V液中加入丙酮100ml，攪拌至其完全析出，濾過(guò)；用丙酮25ml×2洗滌過(guò)濾物，35℃真空干燥4h，得頭孢曲松鈉14.74g。實(shí)施例4按照實(shí)施例1的步驟制備頭孢曲松鈉化合物，采用此原料制備注射用頭孢曲松鈉，規(guī)格0.5g(以C18H18N8O7S3計(jì))。處方：制備過(guò)程：(1)備料：根據(jù)原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭孢曲松鈉；(2)分裝：在充氮的保護(hù)下將其分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；(3)軋蓋；(4)檢驗(yàn)。對(duì)比例1按照CN104341435A中所述的方法制備頭孢曲松鈉。制備過(guò)程：取頭孢曲松鈉粗品66.94g加到250ml乙二醇二乙醚中攪拌混勻，滴加冰乙酸7.2g，室溫下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，抽濾除去不溶性固體，所得濾液在25℃下加入異辛酸鈉丙酮溶液50ml，保溫?cái)嚢栉鼍?h，抽濾，濾餅用150ml丙酮多次淋洗。40℃下減壓烘干，得到頭孢曲松鈉57.7g。對(duì)比例2按照CN102432629A中所述的方法制備頭孢曲松鈉。制備過(guò)程：稱取頭孢曲松鈉粗品50.4g、焦亞硫酸鈉0.50g，加入10ml甲醇和60ml水組成的混合溶媒，常溫下攪拌30min，加入1.04g活性炭進(jìn)行脫色20min。上述溶液經(jīng)氮?dú)鈮簽V，采用微孔濾膜除去活性炭以及其他雜質(zhì)，然后用同比例的水甲醇混合溶劑(5ml甲醇和30ml水)洗滌抽濾瓶、洗滌濾餅，并一同轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器。當(dāng)結(jié)晶器內(nèi)溶液達(dá)到結(jié)晶溫度時(shí)，開始滴加的新鮮丙酮50ml，待丙酮滴加完畢后加入頭孢曲松鈉晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)加入丙酮370ml，結(jié)晶4小時(shí)。溶析結(jié)晶結(jié)束進(jìn)行真空抽濾，用50ml丙酮洗滌濾餅兩次，將濾餅在真空干燥箱45℃干燥，得精制頭孢曲松鈉48.64g。對(duì)比例3按照對(duì)比例2的步驟制備頭孢曲松鈉化合物，采用此原料制備注射用頭孢曲松鈉，規(guī)格0.5g(以C18H18N8O7S3計(jì))。處方：制備過(guò)程：(1)備料：根據(jù)原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭孢曲松鈉；(2)分裝：在充氮的保護(hù)下將其分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；(3)軋蓋；(4)檢驗(yàn)。試驗(yàn)例1本發(fā)明人對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1、對(duì)比例1和對(duì)比例2所制備頭孢曲松鈉進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果見下表：表2有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果實(shí)施例有關(guān)物質(zhì)實(shí)施例10.12％對(duì)比例10.49％對(duì)比例20.41％結(jié)果：本發(fā)明制備的頭孢曲松鈉有關(guān)物質(zhì)明顯低于現(xiàn)有技術(shù)制備的頭孢曲松鈉。試驗(yàn)例2本發(fā)明人對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1、對(duì)比例1和對(duì)比例2所制備頭孢曲松鈉的流動(dòng)性進(jìn)行了研究。休止角檢測(cè)方法為將顆粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半徑為r的圓盤形堆積體，測(cè)定堆積體的高度為H，根據(jù)公式tanθ＝H/r計(jì)算。檢測(cè)結(jié)果見下表:表3流動(dòng)性檢測(cè)結(jié)果結(jié)果：本發(fā)明制備的頭孢曲松鈉的流動(dòng)性明顯好于現(xiàn)有技術(shù)的頭孢曲松鈉，在制劑的制備過(guò)程中，可以滿足制備方式的需要。試驗(yàn)例3本發(fā)明人對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1、對(duì)比例1和對(duì)比例2所制備的頭孢曲松鈉引濕性進(jìn)行了研究。考察條件為相對(duì)濕度75％(RH)與相對(duì)濕度92.5％(RH)，溫度為40℃，考察指標(biāo)為頭孢曲松鈉中的含水量。檢測(cè)結(jié)果見下表：表4引濕性檢測(cè)結(jié)果結(jié)果：本發(fā)明制備的頭孢曲松鈉引濕性明顯低于現(xiàn)有技術(shù)制備的頭孢曲松鈉。說(shuō)明本發(fā)明所述的頭孢曲松鈉穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長(zhǎng)期儲(chǔ)存。試驗(yàn)例4本發(fā)明人對(duì)本發(fā)明實(shí)施例4和對(duì)比例3所制備注射用頭孢曲松鈉進(jìn)行了加速穩(wěn)定性考察?？疾鞐l件為溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％。放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6月末取樣?？疾熘笜?biāo)為性狀、溶液的澄清度與顏色、不溶性微粒、含量及有關(guān)物質(zhì)?？疾旖Y(jié)果見下表：表5加速試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果結(jié)果：實(shí)施例與對(duì)比例產(chǎn)品在上述試驗(yàn)條件下放置6個(gè)月，含量和有關(guān)物質(zhì)及其他各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，質(zhì)量較穩(wěn)定。實(shí)施例含量和有關(guān)物質(zhì)較對(duì)比例變化小，質(zhì)量較好。本發(fā)明的頭孢曲松鈉及其制劑經(jīng)各項(xiàng)指標(biāo)檢驗(yàn)和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)考察表明穩(wěn)定性好，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品，本發(fā)明具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3