本發(fā)明提供一種新穎的雜環(huán)化合物及其制備方法和工藝。這些新穎的雜環(huán)化合物具有抗病原性分枝桿菌的活性，有望用于哺乳動(dòng)物感染的治療。
背景技術(shù)：
：由于日益上升的細(xì)菌耐藥性，可用于治療細(xì)菌或微生物感染的新結(jié)構(gòu)類型的抗菌化合物已成為了急迫需求。特別是，由單一致病菌-結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致的結(jié)核病已成為了死亡的主要原因。世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn)，世界人口的約三分之一正處于結(jié)核桿菌的感染，其中大約10％可能最終發(fā)病(Meibohm等,CurrentMedicinalChemistry,2008,vol.15,pp.809-825)。這一情況隨著多重耐藥結(jié)核桿菌在世界范圍內(nèi)的廣泛傳播而進(jìn)一步惡化。硝基咪唑類化合物，包括單環(huán)硝基咪唑藥物甲硝唑和雙環(huán)硝基咪唑藥物已被報(bào)道具有治療耐藥結(jié)核桿菌導(dǎo)致的結(jié)核病的作用(CurrentMedicinalChemistry,2008,vol.15,pp.809-825)。在一些發(fā)表中的專利中，如PCTWO2005/042542,PCTWO2007/0775872,US6,087,358,和PCTWO2009/120789，也描述了一些雙環(huán)硝基咪唑衍生物具有抗結(jié)核桿菌的作用。在新的抗菌藥物中，噁唑烷酮由于與其他藥物沒有交叉耐藥，非常低的細(xì)菌耐藥率而脫穎而出。但是，與硝基咪唑不同的是，噁唑烷酮類通常是抑菌劑而不是殺菌劑。而且，已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)噁唑烷酮藥物利奈唑胺耐藥性的報(bào)道(如JAMA,2010,vol.303,No.22,pp.2260-2264)。在結(jié)核治療中，殺菌劑由于具有更好的細(xì)菌清除率，包括對(duì)潛伏菌的清除而更被推崇。因此，在噁唑烷酮類藥物中加入硝基咪唑類藥物的殺菌作用，可以起到既提高細(xì)菌清除率又降低耐藥率的治療優(yōu)勢(shì)。在PCTWO2009/120789中已經(jīng)報(bào)道了幾種包含雙環(huán)硝基咪唑和苯基噁唑烷酮的抗菌藥物結(jié)構(gòu)。另外，在Europ.J.Med.Chem.2010,vol.45,pp.661-666中也報(bào)道了幾種單環(huán)硝基咪唑-苯基噁唑烷酮共價(jià)結(jié)合的化合物，并且具有抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的活性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供新穎的硝基咪唑-苯基噁唑烷酮化合物及其制備方法。這些化合物具有抗結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分支桿菌的活性。本發(fā)明提供如下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中：R1為CH2NHC(＝O)R5、CONHR5、CH2OH、CH2F、CHF2、CH2OPO3H2、CH2-芳雜環(huán)、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2Het1、CH2Het2、并且其中R5獨(dú)立地為H、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、OC1-4亞烷基NH2、或NHC1-4烷基，Het1是指C-連接的五-(5)或六-(6)元雜環(huán)，包括雙環(huán)，Het2是指N-連接的五-(5)或六-(6)元雜環(huán)，包括二環(huán)，所述五-(5)或六-(6)元雜環(huán)具有1至4個(gè)氮原子，并且可任選地還具有一個(gè)氧原子或硫原子；R2、R3、和R4獨(dú)立地為H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、或CN；X為空缺使噁唑烷酮環(huán)碳原子與苯環(huán)碳原子間無連接，即上述式I不存在X示出的連接基團(tuán)而具有如下式I-1的結(jié)構(gòu)，或X是-CH2-或–O–；Y是空缺使苯環(huán)與基團(tuán)Z直接相連，或Y選自如下基團(tuán)中的任意一個(gè)或2～5(優(yōu)選為2～3)個(gè)基團(tuán)的任意組合：-O-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-N(R6)CH2-、-CH2N(R6)-、-C(＝O)-、-SOn-、-N(R6)-、-C1-4烯基-、-C(R7)＝C(R8)-、-C(≡)C-、-亞芳基-、-雜亞芳基-、4-7元亞雜環(huán)基；其中n是0、1或2；并且R6是H、C1-6烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，并且R7和R8獨(dú)立地為H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、或4-7元亞雜環(huán)基，或者R7和R8一起組成4-7元亞雜環(huán)基；Z是2-R9-咪唑基、3-R9-咪唑基、4-R9-咪唑基、5-R9-咪唑基、5-R9-6,7-二氫-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪基、6-R9-6,7-二氫-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪基、7-R9-6,7-二氫-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪基、2-R9-2,3-二氫咪唑[2,1-b]氧氮茂基、或者3-R9-2,3-二氫咪唑[2,1-b]氧氮茂基；其中R9是H、C1-6烷基、OC1-6烷基、N(R6)C1-6烷基、芳基、雜芳基、或4-7元亞雜環(huán)基團(tuán)，并且所述如式I的化合物滿足如下條件：當(dāng)R1為CH2NHC(＝O)R5、CH2OH、CH2-雜芳基、CH2-(取代三唑基)、或CH2-(未取代三唑基)；R2為H；R3和R4獨(dú)立地為H、CF3、Cl、 OCF3、或F；X為空缺；并且Z為2-硝基-6,7-二氫-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪7-基或6-硝基-2,3-二氫咪唑[2,1-b]氧氮茂2-基；并且R5是C1-6烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基時(shí)，R9不能是H、C1-6烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基。本發(fā)明提供的化合物具有硝基咪唑和苯基噁唑烷酮類藥物與結(jié)核桿菌抗菌靶點(diǎn)作用的至少兩種作用機(jī)制。即使微生物對(duì)單獨(dú)兩種結(jié)構(gòu)類型的藥物耐藥，這些雙重作用的藥物仍然有效。本發(fā)明提供的化合物可通過給予患者一個(gè)安全和有效劑量的藥物，治療和預(yù)防上述的感染。本發(fā)明提供的化合物也可以用于降低上述細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明提供的化合物特別適用于治療和預(yù)防耐藥或高致毒的結(jié)核分枝桿菌或非結(jié)核分支桿菌導(dǎo)致的感染。非結(jié)核分支桿菌包括鳥型結(jié)核分支桿菌，胞內(nèi)分枝桿菌，龜分枝桿菌，偶發(fā)分枝桿菌，土壤分支桿菌，蟾分枝桿菌，猿分枝桿菌，海魚分枝桿菌，楚爾蓋分枝桿菌，莫爾門分枝桿菌和膿腫分枝桿菌。較佳地，R1是CH2OH、CH2F、或CH2OPO3H2。較佳地，R2是H或F；且X是-CH2-。又，較佳地，R2是H；并且X為空缺使與X基團(tuán)鏈接的兩個(gè)位子均為H原子，即X連接基團(tuán)不存在。較佳地，Y選自以下結(jié)構(gòu)：；或者Y為空缺使苯環(huán)與Z基團(tuán)直接連接，即使苯環(huán)與Z基團(tuán)通過單鍵鏈接。較佳地，基團(tuán)O2N-Z選自以下結(jié)構(gòu)：較佳地，基團(tuán)O2N-Z-Y為下述結(jié)構(gòu)，其中m為0，1或2：即式I的化合物進(jìn)一步優(yōu)選為下述式II化合物：較佳地，所述式II化合物選自以下結(jié)構(gòu)：較佳地，基團(tuán)O2N-Z為下述結(jié)構(gòu)：即式I的化合物進(jìn)一步優(yōu)選為下述式III化合物：較佳地，所述式III化合物選自以下結(jié)構(gòu)：另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述任意一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物以口服，非腸道給藥，透 皮，局部，直腸，或鼻腔的途徑給予哺乳動(dòng)物，有望以有效劑量給予哺乳動(dòng)物以治療微生物感染。再一方面，本發(fā)明還提供上述任意一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療分支桿菌感染的藥物上的應(yīng)用。具體實(shí)施方式本發(fā)明基于硝基咪唑類化合物和噁唑烷酮抗菌藥物各自的特點(diǎn)，提供了將單環(huán)或雙環(huán)硝基咪唑基團(tuán)選擇性加入苯基噁唑烷酮結(jié)構(gòu)的新型的雜環(huán)化合物，其具有抗分枝桿菌，包括結(jié)核桿菌和非結(jié)核桿菌的新型的雙重作用機(jī)制。本發(fā)明提供上述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。除非另有說明，在本說明書和權(quán)利要求書中使用的以下術(shù)語含義如下。各種含碳?xì)浣Y(jié)構(gòu)部分的碳原子數(shù)，以該部分的標(biāo)有最小和最大碳原子數(shù)的前綴來表示，即，前綴Ci-j表示該部分的碳原子數(shù)為整數(shù)“i”至“j”，包括i和j。例如，C1-7烷基是指具有1至7個(gè)(包括1個(gè)和7個(gè))碳原子的烷基?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中標(biāo)注的R基團(tuán)和適用于相同R基團(tuán)用相同的數(shù)字描述的，不管數(shù)字的格式(上標(biāo)，小標(biāo)，無格式，等)。例如，“R#”適用于為“R#”和“R#”的相同R基團(tuán)：“R1”適用于為“R1”和“R1”的相同R基團(tuán)。t-烷基與tert-烷基或tert-烷基相同：t-Bu與tert-Bu或tert-Bu相同。術(shù)語“烷基”、“烯基”等是指直鏈和支鏈基團(tuán)，但對(duì)于個(gè)別的基團(tuán)(如“丙基”)則僅指直鏈基團(tuán)，對(duì)于支鏈異構(gòu)體(如“異丙基”)則特別指出。烷基、烯基等基團(tuán)可以任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基所取代，所述取代基選自鹵原子、芳基、Het1或Het2。代表性的例子包括(但不限于)：二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、-CH＝CH-芳基、-CH＝CH-Het1、-CH2-苯基，或類似基團(tuán)。術(shù)語“環(huán)烷基”是指三至六個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和單價(jià)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)己基，或類似基團(tuán)。所述環(huán)烷基可任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基所取代，所述取代基選自鹵原子、芳基、Het1或Het2。術(shù)語“雜烷基”是指具有含選自N、O或S(O)n的雜原子的取代基的如上定義的烷基或環(huán)烷基，其中n是0至2的整數(shù)，包括羥基(-OH)、C1-4烷氧基、氨基、巰基(-SH)，或類似基團(tuán)。代表性的取代基包括-NRaRb、-ORa或-S(O)nRc、其中Ra是氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或-COR(其中R是C1-4烷基)；Rb是氫、C1-4烷基、-SO2R(其中R是C1-4烷基或C1-4羥烷基)、-SO2NRR'(其中R和R'各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基)、-CONR'R"(其中R'和R"各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基)；n為0至2的整數(shù)；和Rc為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基或NRaRb，其中Ra和Rb的定義如上所述。代表性的例子包括但不限于：2-甲氧基乙基(-CH2CH2OCH3)、2-羥乙基(-CH2CH2OH)、羥甲基(-CH2OH)、2-氨基乙基(-CH2CH2NH2)、2-甲基氨基乙基(-CH2CH2NHCH3)、芐基氧代甲基、噻吩-2-基巰基甲基，或類似基團(tuán)。術(shù)語“烯基”、“亞芳基”、“雜亞芳基”、或者“亞雜環(huán)基”是指通過在烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)移除額外的氫原子而形成的雙鍵基團(tuán)，而得到相應(yīng)的烯基、亞芳基、雜亞芳基,或者亞雜環(huán)基。術(shù)語“鹵原子”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)，或碘(I)。術(shù)語“雜環(huán)”是指芳環(huán)、或者飽和或不飽和的具有3至10個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子的非芳族環(huán)，所述雜原子選自氧、氮或S(O)n,其中n的定義如上所述。所述雜環(huán)可以任選地被以下基團(tuán)所取代：鹵原子、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-S(O)nC1-4烷基(其中n是0、1或2)、-C1-4烷基NH2、-NHC1-4烷基、-C(＝O)H或-C＝N-ORd，其中Rd是氫或C1-4烷基。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于：氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶(pyridine)、吡嗪、嘧啶(pyrimidine)、噠嗪、中氮茚(indolizine)、異氮茚(isoindole)、吲哚、吲哚滿、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶(naphthylpyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、鄰二氮雜菲、異噻唑、吩嗪、異噁唑、異噁唑酮、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烯、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3,4-四氫-異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻重氮四唑(thiadiazoletetrazole)、四氫噻唑、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl，也可稱為thiamorpholinyl)、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、1,3-苯并噁嗪、1,4-噁嗪-3-酮(1,4-oxazine-3-one)、1,3-苯并噁嗪-4-酮(1,3-benzoxazine-4-one)、吡咯烷、吡咯烷-2-酮(pyrrolidine-2-one)、噁唑烷-2-酮(oxazolidine-2-one)、吖庚因(azepine)、全氫化吖庚因(perhydroazepine)、全氫化吖庚因-2-酮(perhydroazepine-2-one)、全氫化-1,4-噁吖庚因(perhydro-1,4-oxazepine)、全氫化-1,4-噁吖庚因-2-酮(perhydro-1,4-oxazepine-2-one)、全氫化-1,4-噁吖庚因-3-酮(perhydro-1,4-oxazepine-3-one)、全氫化-1,3-噁吖庚因-2-酮(perhydro-1,3-oxazepine-2-one)等等。雜環(huán)包括未取代的和取代的環(huán)。具體地說,Het1(定義同het1,Het1或het1)是指C-連接的五-(5)或六-(6)元雜環(huán)，包括雙環(huán)，它具有1至4個(gè)氮原子，并且可任選地還具有一個(gè)氧原子或硫原子?！癏et1”代表性的 實(shí)例包括(但不限于)：吡啶(pyridine)、噻吩、呋喃、吡唑、嘧啶(pyrimidine)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1,2,3-噁噻唑(1,2,3-oxathiazole)、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、2-呋喃基(2-furanyl)、3-呋喃基(3-furanyl)、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、4-異吡咯基、5-異吡咯基、1,2,3-噁噻唑-1-氧化物(1,2,3-oxathiazole-1-oxide)、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-氧代-1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3,4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基及5-異噻唑基、1,3,4,-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、噻唑二酮(thiazoledione)、1,2,3,4-噻三唑、1,2,4-二噻唑酮(1,2,4-dithiazolone)或3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基(3-azabi環(huán)[3.1.0]hexan-6-yl)。Het2(定義同het2,Het2或het2)是指N-連接的五-(5)或六-(6)元雜環(huán)，(包括二環(huán))，它具有1至4個(gè)氮原子，并且可任選地還具有一個(gè)氧原子或硫原子。Het2的代表性的實(shí)例包括(但不限于)：吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3,4-四唑基、異噁唑二壬基(isoxazolidinonylgroup)、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-基、1,3,9,9a-四氫噁唑[3,4-a]吲哚-1-基、2-烷基吡咯[3,“任選地”是指所述的事件或情況可以但不是必須發(fā)生，并且所述術(shù)語包括所述事件或情況的例子出現(xiàn)以及不出現(xiàn)的例子。例如，“任選地被烷基單取代或二取代的芳基”是指烷基可以存在但不是必須存在，并且包括芳基被烷基單取代或二取代的情況以及芳基沒有被烷基取代的情況。具有相同分子式但其性質(zhì)或其原子間連接順序或原子空間排列不同的化合物稱為“異構(gòu)體”。原子空間排列不同的異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”。相互之間不為鏡像的立體異構(gòu)體稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”，而相互之間為非重疊的立體異構(gòu)體稱為“對(duì)映異構(gòu)體”。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱中心時(shí)，例如連接有四個(gè)不同的基團(tuán)，就可能存在一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。一種對(duì)映異構(gòu)體可用其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型來表征，用卡恩和普萊洛格的R-和S-排序規(guī)則表示，或者用分子旋轉(zhuǎn)偏振光的平面來表示，稱為右旋的或左旋的(即分別稱為(+)或(-)異構(gòu)體)。手性化合物可以單一的對(duì)映異構(gòu)體存在或者以對(duì)映體混合物存在。含有相同比例的對(duì)映體的混合物稱為“外消旋混合物”。本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此該化合物可以作為單一的(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或其混合物來制備。除非另有說明，在本申請(qǐng)的說明書和權(quán)利要求書中描述和命名的具體化合物既包括單一的對(duì)映體，也包括其外消旋混合物或其它混合物。用于測(cè)定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法是現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的(參見J.March,JohnWiley和Sons(NewYork)于1992年出版的《高等有機(jī)化學(xué)》第四章(AdvancedOrganicChemistry,4theditionJ.March,JohnWiley和Sons,NewYork,1992))。對(duì)于式I化合物的氫(H)或(C)取代包括用相關(guān)原子的任何同位素的取代。因此，氫(H)取代包括1H、2H(氘)或3H(氚)同位素取代,如果需要的話，例如為了特別的治療或者診斷治療,或者代謝研究應(yīng)用。任選地,本發(fā)明的化合物可以引入現(xiàn)有技術(shù)已知的同位素或放射性同位素,例如3H、15O、13C或13N同位素，以提供相應(yīng)的放射性同位素標(biāo)記的式I化合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1是CH2OH,CH2F,或CH2OPO3H2。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1是CH2NH(C＝O)OC1-6烷基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1是(三氮唑-1-基)CH2或(4-甲基-三氮唑-1-基)CH2。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1是(異噁唑-3-基)氧甲基或(異噁唑-3-基)氨甲基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，式I中的X是CH2。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R2是H或F；并且X是CH2。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R2是H；并且X為空缺使與X基團(tuán)鏈接的兩個(gè)位子均為H原子。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，Y選自以下結(jié)構(gòu)：在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，Y為空缺使苯環(huán)與Z基團(tuán)通過單鍵鏈接。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，基團(tuán)O2N-Z選自以下結(jié)構(gòu)：在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，式I化合物選自下式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其中m是0，1，或2：在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，式I化合物選自下式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：可以將式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以有效劑量給予哺乳動(dòng)物以治療微生物感染。其中化合物可通過一種藥劑組合物以口服，非腸道給藥，透皮，局部，直腸，或鼻腔的途徑給予哺乳動(dòng)物。應(yīng)理解，可以根據(jù)藥物組合物的給藥途徑選擇合適的載體、輔料。術(shù)語“哺乳動(dòng)物”指所有哺乳動(dòng)物，包括人、家畜和寵物?！八帉W(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的鹽，其具有母體化合物的藥理活性。這類鹽包括：(1)當(dāng)母體化合物中尋找一個(gè)酸性質(zhì)子時(shí)，或被一個(gè)合適的金屬離子取代，如一個(gè)堿金屬離子；或與氨或一種有機(jī)堿例如天然或非天然的氨基酸，L-賴氨酸，L-精氨酸，L-絲氨酸，L-谷氨酸，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，一種氨基糖，N-甲基葡糖胺(葡甲胺)或其類似物結(jié)合成鹽。這種成鹽可能需要的是單堿性鹽，例如與單一酸性基團(tuán)成的鹽，也可能需要的是雙堿鹽，例如與、兩個(gè)酸性基團(tuán)成的鹽。這種鹽可能包含需要的一定超過量的按本發(fā)明化合物所含酸性基團(tuán)的數(shù)量計(jì)算得到的一種無機(jī)或有機(jī)堿，例如，為調(diào)節(jié)溶液的pH或增強(qiáng)所述鹽的儲(chǔ)存穩(wěn)定性；或(2)酸加成鹽，與無機(jī)酸形成包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或類似的酸；與有機(jī)酸形成包括乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、扁桃酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸，或其類似物。“微生物感染”(或細(xì)菌感染)是由微生物如革蘭氏陽性菌或陰性菌，結(jié)核桿菌，真菌或酵母菌導(dǎo)致的任何感染。本發(fā)明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名體系命名?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的縮寫(例如，“Ph”表示苯基、“Me”表示甲基、“Et”表示乙基、“h”表示小時(shí)，“r.t.”表示室溫)。通用合成方法在此提供用于制備或生產(chǎn)抗分枝桿菌的雜環(huán)衍生物(式I化合物)的通用方法。這些方法是基于本發(fā)明范圍外已知的用于硝基咪唑和噁唑烷酮藥物的化學(xué)方法。這些方法描述了制備苯基噁唑烷酮和硝基咪唑母核的制備。例如，在PCTWO2005/042542,PCTWO2007/0775872,andUS6,087,358，以及Kimetal.J.Med.Chem.2009,vol.52,pp.1317-1328；和Kimetal.J.Med.Chem.2009,vol.52,pp.1329-1344.中描述的合成方法。一些合成硝基咪唑-苯基噁唑烷酮共價(jià)結(jié)合的方法也在PCTWO2009/120789和Varshneyetal.inEurop.J.Med.Chem.2010,vol.45,pp.661-666中報(bào)道。本發(fā)明所述化合物的合成方法未在已知文獻(xiàn)中報(bào)道。一方面，合成噁唑烷酮母核的方法可能參照其他雜環(huán)化合物的常規(guī)方法。本發(fā)明一些關(guān)鍵中間體的制備在Scheme1中說明。噁唑烷酮合成試劑與Scheme1中Step(C)的相似，已在Org.Proc.Res.&Development,2003,p.533中報(bào)道。這些方法可以采用本領(lǐng)域熟知的保護(hù)基或試劑擴(kuò)展。Scheme1如下所示：Scheme1.a)Carbamate-formingreagent(s)(氨基甲酸酯形成試劑)：例如AlkOC(＝O)Cl,AlkOCOC6F5、或其類似物；堿：NaOH、NaH、Py(吡啶)、三乙胺或其類似物；b)oxazolidinone-formingreagent(s)(噁唑烷酮形成試劑)：例如(R)-oxiran-2-ylmethylbutyrate((R)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基丁酸酯)、(S)-1-acetamido-3-chloropropan-2-ylacetate((S)-1-乙酰氨基-3-氯丙-2-基乙酸酯)、(S)-tert-butyl3-chloro-2-hydroxypropylcarbamate((S)-叔丁基-3-氯-2-羥基丙基氨基甲酸酯)，或其類似物；堿：t-BuOLi,n-BuLi,LiHMDS或其類似物；c) Fluorinationreagent(s)(氟化試劑)例如：fluoride(氟化物)(例如diethylaminosulfurtrifluoride(二乙氨基三氟化硫)、bis(2-methoxyethyl)aminosulfurtrifluoride(雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)或其類似物)；堿：三乙胺或其類似物；d)hydrolysisreagent(s)(水解試劑)：酸，例如HCl,TFA或其類似物。本發(fā)明的化合物的一些合成方法在Scheme2中說明Scheme2.a)borylationreagent(s)(硼化試劑)：例如pinacolatodiborone(聯(lián)硼酸頻那醇脂)或其類似物；Pd催化劑(例如PdCl2(dppf)DCM,Pd(PPh3)4或其類似物)；堿：KOAc或其類似物；b)arylatingorheteroarylationreagents(s)(芳化或雜芳化試劑)：例如Ar-Hal,Het-Hal或其類似物；Pd催化劑(例如PdCl2(dppf)DCM,Pd(PPh3)4或其類似物)；堿：例如K2CO3,Cs2CO3或其類似物；c)Ar-B(OH)2、Ar-B(OAlk)2、Het1-B(OH)2或者Het1-B(OAlk)2，例如boronicesterpinacolate(硼酸酯頻哪醇)或其類似物；Pd催化劑(例如PdCl2(dppf)DCM或其類似物)；堿：例如K2CO3,Cs2CO3或其類似物。Scheme2的步驟(b)用金屬催化的反應(yīng)已經(jīng)被報(bào)道，例如Synthesis,2004,p.2419。Step(b)的硼化合物偶聯(lián)反應(yīng)也可以通過其他金屬催化完成，例如TetrahedronLett.,1988,p.2135中報(bào)道的錫偶聯(lián)化學(xué)。式I及其鹽的磷酸酯化合物的通用合成方法在Scheme3中顯示Scheme3.a)phosphorylationreagent(s)(磷酸化試劑)：例如POCl3,(Cl2P＝O)2O、或其類似物；然后加水；b)堿：例如NaOH、Na2CO3或其類似物?？梢岳斫庠诒景l(fā)明的范圍內(nèi)，式I的不同化合物，包括鹽和前藥，并通過上述Scheme1-3的變化實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的其他通用方法通過下列實(shí)施例詳細(xì)說明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容作出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。下述示例具體的工藝參數(shù)等也僅是合適范圍中的一個(gè)示例，即本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過本文的說明做合適的范圍 內(nèi)選擇，而并非要限定于下文示例的具體數(shù)值。實(shí)施例在下面的實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)敘述。這些是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，而不是對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。其中使用了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常用縮寫。除非另有說明，400MHz1HNMR光譜(δ，ppm)是在DMSO-d6中記錄的，質(zhì)譜數(shù)據(jù)(m/z)是用陽離子化方法獲得的。色譜法是指硅膠色譜法。TLC是指薄層色譜法。所有的試劑均為從市場(chǎng)上購得，或者通過已有文獻(xiàn)資料中所述的常規(guī)方法制得。實(shí)施例1中間體1.在-60℃，Ar保護(hù)下，NaH(60％,130mg,5.4mmol)加入(S)-2-硝基-6,7-二氫-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(500mg,2.7mmol)和5-溴-2-氟嘧啶(570mg,3.2mmol)的DMF(5mL)溶液中。該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，倒入水(50mL)中。過濾，固體溶于EtOAc，食鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸除溶劑得到白色固體產(chǎn)物。中間體3.中間體1(200mg,0.58mmol),中間體2(270mg,0.64mmol),K2CO3(161mg,1.16mmol)和PdCl2(dppf)DCM(44mg,0.058mmol)在DMF-water10:1(4.4mL)的溶液，在Ar保護(hù)，80℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰水(50mL)。過濾，固體溶于EtOAc，食鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸除溶劑得到黃色固體產(chǎn)物。實(shí)施例1.FeCl3(210mg,0.38mmol)加入中間體3(367mg,2.26mmol)的DCM(1mL)溶液?；旌衔飻嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，加入水和EtOAc，有機(jī)溶劑用食鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸除溶劑后，用制備TLC分離(DCM-MeOH)，得到白色固體產(chǎn)物。1HNMR:8.97(s,2H)；8.09(s,1H)；7.71(s,1H)；7.64(d,J＝8.8Hz,1H)；7.35(d,J＝8.0Hz,1H)；5.75(brs,1H)；5.32(t,J＝5.2Hz,1H)；4.73(m,4H)；4.49(m,2H)；3.75(m,2H)；3.27(m,2H).MS(m/z):467.2[M+H]+。實(shí)施例2中間體4.在0℃下，實(shí)施例1(80mg,0.171mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入(POCl2)2O(168mg,0.617mmol)，攪拌0.5小時(shí)。混合物用水和THF稀釋，真空下濃縮。固體過濾，干燥得到白色固體產(chǎn)物。MS(m/z):547.1[M+H]+。實(shí)施例2.NaHCO3(24mg,0.286mmol)加入中間體4(78mg,0.143mmol)的EtOH/H2O(2.0/8.0mL)溶液，室溫下攪拌60分鐘。蒸除溶劑，加入DCM/MeOH(3.0/3.0mL)，攪拌5分鐘。固體過濾，真空下干燥得到白色固體。1HNMR:8.59(s,2H)；7.72(s,1H)；7.37(s,1H)；7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H)；5.63(s,1H)；4.81-4.85(m,1H)；4.73-4.77(m,2H)；4.60(d,J＝12.4,Hz,1H)；4.40-4.43(m,2H)；3.97-4.08(m,2H)；3.26-3.33(m,1H)；3.09-3.17(m,1H).MS(m/z):547.1[M+H]+。實(shí)施例3中間體5.在0℃下，實(shí)施例1(200mg,0.43mmol)的DMF(5mL)溶液中加入TEA(2ml)和MsCl(1mL)。室溫?cái)嚢?0分鐘。加入(20mL)淬滅，EtOAc(3x20mL)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗滌，干燥，濃縮。產(chǎn)物直接用于下步反應(yīng)。MS(m/z):545.0[M+H]+。中間體6.在-10℃下，N-Boc-氨基異噁唑(157.6mg,0.86mmol)的DMF(5mL) 溶液中加入t-BuOK(105.5mg,0.94mmol)，攪拌2小時(shí)。加入中間體5的DMF(3mL)，在30℃攪拌過夜。用NH4Cl溶液(20mL)淬滅，DCM(3x20mL)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗滌，干燥。溶劑在真空下蒸除，粗品用柱層析分離(DCM-MeOH)得到產(chǎn)物。MS(m/z):633.1[M+H]+。實(shí)施例3.在中間體6(130mg,0.2057mmol)的DCM(2mL)溶液中，加入TFA(0.5mL)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。H2O(20ml)淬滅，DCM(10ml)萃取。有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌。水相用MeOH/DCM1:10(3x15mL)萃取。合并有機(jī)相干燥，濃縮。粗品用制備TLC(DCM-MeOH)分離得到類白色固體。1HNMR:8.96(s,2H)；8.42(d,J＝1.2Hz,1H)；8.08(s,1H)；7.70(s,1H)；7.64(d,J＝8.0Hz,1H)；7.36(d,J＝8.0Hz,1H)；6.62(t,J＝6.0Hz,1H)；6.04(d,J＝1.6Hz,1H)；5.75(s,1H)；4.92-4.88(m,1H)；4.80-4.72(m,2H)；4.67-4.61(m,1H)；4.54-4.44(m,2H)；3.59-3.56(m,2H)；3.31-3.26(m,2H).MS(m/z):533.2[M+H]+。實(shí)施例4中間體7.在-70℃下，(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮(500mg,1.72mmol)和TEA(0.5mL)的DCM(15ml)溶液中加入DAST(277mg,0.23mmol)。升至室溫，攪拌過夜?；旌衔镉蔑柡蚇H4Cl溶液(20mL)淬滅，DCM(2x20mL)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗，干燥。蒸除溶劑，粗品用柱層析分離得到黃色固體。MS(m/z):341.0[M+H]+。中間體8.中間體7(250mg,0.85mmol),聯(lián)硼酸頻那醇脂,(304mg,1.19mmol),KOAc(168mg,1.71mmol)的Pd(dppf)Cl2DCM(65mg,0.085mmol)的DMSO(2mL)溶液，在80℃，Ar保護(hù)下，攪拌2小時(shí)。混合物用H2O(20mL)淬滅，EtOAc(3x20mL)萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水洗滌，干燥，濃縮。粗品用柱層析分離得到黃色固體。MS(m/z):340.3[M+H]+。實(shí)施例4.中間體8(112mg,0.33mmol),中間體1(102.6mg,0.30mmol),Cs2CO3 (147mg,0.45mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(23mg,0.03mmol)的DMF(3mL)溶液在80℃，Ar保護(hù)下，攪拌2小時(shí)?；旌衔镉肏2O(20mL)淬滅，EtOAc(3x20mL)萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水洗滌，干燥，濃縮。粗品用柱層析分離得到黃色固體。1HNMR:δ8.87(s,2H)；8.07(s,1H)；7.72-7.67(m,4H)；7.49(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H)；5.76(d,J＝2.0Hz,1H)；5.07-4.99(m,1H)；4.81-4.60(m,4H)；4.50(s,2H)；4.23(t,J＝9.2Hz,1H)；3.94-3.90(m,1H).MS(m/z):475.3[M+H]+。實(shí)施例5中間體9.在0℃下，4-溴苯胺(10.0g,58.1mmol)和Py(5.51g,63.9mmol)的DCM(60mL)溶液中，加入氯甲酸異丙基酯(8.70g,63.9mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)。用sat.NH4Cl溶液(10mL)淬滅，DCM(2x100mL)萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水洗滌，干燥，濃縮得到黃色固體。中間體10.在0℃，Ar保護(hù)下，中間體99(10.0g,36.9mmol)的THF(40mL)溶液中，加入t-BuOLi(2.95g,36.9mmol)。攪拌45分鐘后，加入(R)-縮水甘油丙酸酯(6.38g,44.3mmol)，升至室溫，攪拌過夜。用sat.NH4Cl溶液(10mL)淬滅，EtOAc(2x100mL)萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水洗滌，干燥，濃縮。粗品用柱層析分離(50％hexanes/EtOAc)得到5g白色固體。中間體11.參考中間體7的方法合成。中間體12.參考中間體8的方法合成。中間體13.參考中間體1的方法合成。實(shí)施例5.參考實(shí)施例4的方法合成，得到黃色固體。1HNMR:8.56(d,J＝2.0Hz,1H)；8.07-8.10(m,2H)；7.75(t,J＝9.2Hz,1H)；7.69(t,J＝7.2Hz,1H)；6.97(d,J＝8.4Hz,1H)；4.71-4.98(m,4H)；4.60～4.67(m,2H)；4.21(t,J＝16.0Hz,4H)；3.89-3.93(m,1H).MS(m/z): 456.1[M+H]+。實(shí)施例6中間體14.在(S)-N-((3-(4溴-2,3-二氟苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺(150mg,0.434mmol)的MeOH(5mL)溶液中，加入6Naq.HCl(3mL)?；旌匣亓鲾嚢柽^夜。蒸除溶劑得到白色固體。MS(m/z):308.9[M+H]+。中間體15.在中間體14(140mg,0.46mmol)的5mLDCM溶液中，加入TEA(93mg,0.55mmol)和氯甲酸甲酯(52mg,0.92mmol)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。混合物用水淬滅，DCM(20mLx2)萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水洗滌，干燥，濃縮。得到粗品直接用于下步反應(yīng)。MS(m/z):364.9[M+H]+。實(shí)施例6.參考實(shí)施例4的方法合成。1HNMR(CD3OD):8.77(s,1H),8.46(s,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.56-7,51(m,2H),5.49(s,2H),4.81-4.78(m,1H),4.17(t,J＝8.8Hz,1H),3.86(t,J＝7.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.41-3.38(m,2H),2.36(s,3H).MS(m/z):503.1[M+H]+。實(shí)施例7中間體16.5-溴-2-(哌嗪-1-基)嘧啶鹽酸鹽(51mg,0.18mmol),(R)-2-氯-1-((2-甲基環(huán)氧-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(33mg,0.15mmol)和Et3N(0.1mL)的EtOH(3mL)溶液，在50℃攪拌4小時(shí)?；旌衔镉盟銣?，EtOAc萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水洗滌，干燥，濃縮。粗品用制備TLC(hexanes-EtOAc)分離得到產(chǎn)物。中間體17.中間體16(46mg,0.1mmol)加入Cs2CO3(65mg,0.2mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，在50℃攪拌24小時(shí)。混合物用水淬滅，EtOAc萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水洗滌，干燥，濃縮。粗品用制備TLC(hexanes-EtOAc)分離得到產(chǎn)物。實(shí)施例7.參考實(shí)施例4的方法合成，得到白色固體。1HNMR:8.56(d,J＝1.2Hz,2H)；8.16(s,1H)；7.57-7.62(m,3H)；7.39(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)；4.74-4.77(m,1H)；4.27(d,J＝10.4Hz,1H)；4.16(t,J＝8.4Hz,1H)；4.09(d,J＝10.8Hz,1H)；3.97-3.83(m,2H)；3.58-3.70(m,5H)；3.54(s,3H)；2.79(d,J＝4.0Hz,2H)；2.61-2.68(m,4H)；1.58(s,3H).MS(m/z):612.1[M+H]+。實(shí)施例8中間體18.在2-甲基-4-硝基-1H-咪唑(300mg,2.36mmol)的THF(2mL)溶液中，加入DBU(378mg,2.48mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸除溶劑，用正庚烷洗滌得到黃色固體產(chǎn)品。中間體19.中間體18(875mg,3.13mmol)和5-溴-2-氟吡啶(457mg,2.61mmol)的DMF(2mL)溶液，在70℃，Ar保護(hù)下攪拌16小時(shí)?；旌衔镉盟銣?，DCM萃取。合并有機(jī)相，用食鹽水洗滌，干燥，濃縮。粗品過濾，用乙醚洗滌得到白色固體。實(shí)施例8.參考實(shí)施例4的方法合成，得到黃色固體。1HNMR:8.45(d,J＝3.6Hz,2H)；8.31-8.33(m,1H)；7.95(d,J＝8.4Hz,1H)；7.71-7.79(m,2H)；7.53-7.56(m,1H)；5.28(s,1H)；4.78(m,1H)；4.17(t,J＝8.8Hz,1H)；3.91(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H)；3.70(m,1H)；3.61(m,1H)；2.59(s,3H).MS(m/z):414.1[M+H]+。實(shí)施例9中間體20.參考中間體1的方法合成。MS(m/z):283.0[M+H]+。實(shí)施例9.參考實(shí)施例4的方法合成，得到白色固體。1HNMR:8.73(s,1H)；8.51(d,J＝1.6Hz,1H)；8.01-8.05(m,2H)；7.63-7.69(m,2H)；7.49(dd,J＝6.4,2.4Hz,2H)；5.52(s,2H)；5.26(s,1H)；4.73-4.78(m,1H)；4.14(t,J＝8.8Hz,1H)；3.88(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H)；3.70(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H)；3.57(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H).MS(m/z):413.9[M+H]+。實(shí)施例10中間體21.參考中間體8的方法合成。實(shí)施例10.參考實(shí)施例4的方法合成，得到類白色固體。1HNMR:8.74(s,1H)；8.52(s,1H)；8.03(t,J＝7.2Hz,2H)；7.67(t,J＝8.4Hz,2H)；7.49(d,J＝8.0Hz,2H)；5.52(s,2H)；5.03(d,J＝25.2Hz,1H)；4.60-4.82(m,2H)；4.23(t,J＝9.2Hz,1H)；3.92(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H).MS(m/z):415.95[M+H]+。實(shí)施例11實(shí)施例11.參考實(shí)施例4的方法合成，得到類白色固體。1HNMR:8.42(s,1H)；8.09(s,1H)；7.96(d,J＝8.4Hz,1H)；7.67-7.61(m,2H)；7.48(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)；7.01(d,J＝8.4Hz,1H)；5.80(m,1H)；5.06-4.99(m,1H)；4.82-4.78(m,1H)；4.75(t,J＝2.0Hz,1H)；4.73(s,1H)；4.70-4.60(m,1H)；4.52-4.48(dd,J＝10.0,3.2Hz,1H)；4.48(d,J＝13.6Hz,1H)；4.23(t,J＝9.2Hz,1H)；3.92(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H).MS(m/z):474.1[M+H]+。實(shí)施例12中間體22.參考中間體1的方法合成。實(shí)施例12.參考實(shí)施例4的方法合成，得到黃色固體。1HNMR:8.72(s,1H)；8.05(d,J＝6.8Hz,1H)；8.00(d,J＝8.4Hz,1H)；7.64-7.68(m,2H)；7.48(dd,J＝7.2,2.8Hz,2H)；4.80(m, 1H)；4.67-4.76(m,5H)；4.50(d,J＝11.6Hz,1H)；4.21～4.27(m,4H)；3.90(m,1H).MS(m/z):488.1[M+H]+。實(shí)施例13實(shí)施例13.參考實(shí)施例4的方法合成，得到類白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.84(s,2H)；8.31(d,J＝8.4Hz,1H)；7.93(d,J＝8.4Hz,1H)；7.77(t,J＝8.8Hz,2H)；7.71(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H)；7.54(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H)；5.12-4.94(m,1H)；4.78(m,1H)；4.66(m,1H)；4.25(t,J＝9.2Hz,1H)；3.94(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H)；2.58(s,3H).MS(m/z):416.1[M+H]+。實(shí)施例14實(shí)施例14.參考實(shí)施例4的方法合成，得到類白色固體。1HNMR:8.73(s,1H)；8.50(s,1H)；8.04(d,J＝8.8Hz1H)；8.01(s,1H)；7.62-7.68(m,2H)；7.54-7.56(m,1H)；7.44-7.47(m,2H)；5.52(s,2H)；4.75-4.79(m,1H)；4.19(t,J＝9.2Hz1H)；3.82-3.85(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H)；3.55(s,3H)；3.38-3.39(m,2H).MS(m/z):471.0[M+H]+。實(shí)施例15中間體23.參考中間體16的方法合成。中間體24.參考中間體17的方法合成。中間體25.中間體24(2.0g,6.69mmol)的DCM(10mL)加入TFA(2.5mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。加水淬滅，水相分離后，冷凍干燥得到白色固體產(chǎn)品。中間體26.中間體25(100mg,0.540mmol)和TEA(225uL,1.62mmol)的DMF(1.5mL)溶液中，加入3-硝基苯磺酰氯(143mg,0.649mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。NH4Cl(10mL)淬滅，EtOAc(20mLx2)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品懸浮于DCM(1.4mL)和MeOH(0.1mL)中，固體過濾，乙醚洗滌，干燥，得到黃色固體的產(chǎn)品。實(shí)施例15.中間體26(80mg,0.22mmol)和TEA(90uL,0.65mmol)的DMF(1.0mL)溶液，加入(R)-3-(3-氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-5-(氟甲基)噁唑烷-2-酮(64mg,0.22mmol)，60℃下攪拌5小時(shí)。混合物用飽和NH4Cl(10mL)淬滅，EtOAc(20mLx2)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品用DCM/MeOH1:1(2mL)打漿，過濾得到黃色產(chǎn)品。1HNMR:8.16(s,1H)；7.51(dd,J＝14.4Hz,2.4Hz,1H)；7.39(t,J＝8.8Hz,2H)；7.31(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H)；5.99(s,1H)；5.60(s,1H)；4.65-4.77(m,3H)；4.43(t,J＝2.0Hz,1H)；4.08-4.20(m,3H)；3.84(m,1H)；3.24(d,J＝2.4Hz,2H)；2.90-2.94(m,2H)；2.74-2.78(m,2H)；2.44(s,2H).MS(m/z):462.1[M+H]+。實(shí)施例16中間體27.參考中間體7的方法合成。MS(m/z):311.9[M+H]+。中間體28.參考中間體8的方法合成。MS(m/z):357.6[M+H]+。實(shí)施例16.參考實(shí)施例4的方法合成，得到白色固體。1HNMR:8.47(s,1H)；8.09(s,1H)；8.01(d,J＝8.8Hz,1H)；7.45-7.55(m,2H)；7.05(d,J＝8.8Hz,1H)；5.81(s,1H)；5.06(d,J＝23.2Hz,1H)；4.61～4.83(m,4H)；4.50(dd,J＝10.4Hz,1H)；4.43(d,J＝14.4Hz,1H)；4.22(t,J＝9.2Hz,1H)；3.91(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H).MS(m/z):491.99[M+H]+。實(shí)施例17實(shí)施例17.參考實(shí)施例4的方法合成，得到白色固體。1HNMR:8.41(s,1H)；8.09m(s,1H)；7.96(d,J＝9.2Hz,1H)；7.57-7.64(m,3H)；7.43-7.45(m,1H)；7.00-7.02(m,1H)；5.80(s,1H)；4.73-4.79(m,3H)；4.41-4.52(m,2H)；4.18(t,J＝8.8Hz,2H)；3.81-3.85(m,1H)；3.54(s,1H).MS(m/z):529.1[M+H]+。實(shí)施例18中間體29.(R)-3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(氟甲基)噁唑烷-2-酮(210mg,0.70mmol),6-氯吡啶甲醛(100mg,0.70mmol)和TEA(0.3ml,2.1mmol)的DMF(2mL)溶液，加熱至70℃，攪拌過夜。NH4Cl(20mL)溶液淬滅，EtOAc(20mLx2)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品用柱層析分離(DCM-MeOH)得到黃色固體的產(chǎn)品。MS(m/z):404.0[M+H]+。實(shí)施例18.中間體29(50mg,0.12mmol),(S)-2-硝基-6,7-二氫-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(25mg,0.13mmol)的DCM/MeOH(1:1,10ml)溶液在室溫下攪拌過夜，加入NaBH3CN(47mg,0.74mmol)，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。NH4Cl(20mL)溶液淬滅，EtOAc(20mLx2)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品用制備TLC(DCM-MeOH)分離得到黃色固體產(chǎn)品。1HNMR:8.08(s,1H)；8.03(s,1H),7.55-7.51(m,2H)；7.24-7.21(m,1H)；7.12(t,J＝9.2Hz,1H)；6.88(d,J＝8.8Hz,1H)；4.99-4.93(m,1H)；4.79-4.56(m,2H)；4.44-4.36(m,2H)；4.17-4.10(m,2H)；4.01-3.98(m,1H)；3.83(dd,J＝9.6,6.8Hz,1H)；3.67(s,2H)；3.65-3.62(m,4H)；3.08-3.06(m,4H).MS(m/z):571.0[M+H]+。實(shí)施例19中間體30.(S)-甲基(3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基l)-2-噁唑烷酮-5-基)氨基甲酸甲酯(268mg,0.76mmol),6-氯吡啶甲醛(269mg,1.9mmol)和K2CO3(528mg,3.8mmol)的DMF(5.0mL)溶液，在70℃攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫，混合物倒入冰水，用EtOAc(50mLx2)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品直接用于下步反應(yīng)。中間體31.在0℃，中間體30(320mg,0.70mmol)的THF(4mL)溶液加入NaBH4(26.4mg,0.70mmol)，升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。NH4Cl(20mL)淬滅，EtOAc(20mLx2)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品用柱層析分析(DCM-MeOH)得到黃色固體產(chǎn)品。中間體32.SOCl2(0.51mL,8.4mmol)加入中間體31(248mg,0.63mmol)的DCM(4.0mL)溶液。0℃下，加入DMF(3滴)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑，粗品直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例19.中間體32(240mg,0.50mmol),K2CO3(207mg,1.5mmol)和4-硝基-1H-咪唑(60mg,0.50mmol)的DMF(4.0mL)，在Ar下，攪拌2小時(shí)。冰水(10mL)淬滅，EtOAc(30mL)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品用制備HPLC分離得到類白色固體產(chǎn)品。MS(m/z):471.2[M+H]+。實(shí)施例20中間體33.參考中間體1的方法合成。實(shí)施例20.參考實(shí)施例4的方法合成，得到黃色固體。1HNMR:8.88(d,J＝2.0Hz, 1H)；8.45(s,1H)；8.13(m,1H)；7.78(d,J＝8.8Hz,2H)；7.66(d,J＝9.2Hz,2H)；7.55(m,2H)；7.46(d,J＝9.2Hz,1H)；5.45(s,2H)；4.73(m,1H)；4.16(t,J＝8.8Hz,1H),3.82(m,4H),3.55(s,3H),3.39(s,2H),2.35(s,3H).MS(m/z):467.0[M+H]+。實(shí)施例21.中間體34.在冰水浴中，2-甲基-4-硝基-1H-咪唑(250mg,2.1mmol)的AcOH(5mL)溶液中，緩慢加入硝酸(1mL)和Ac2O(3mL)。室溫下攪拌2小時(shí)，然后倒入冰水。EtOAc萃取，有機(jī)相用NaHCO3溶液，食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例21.中間體34(50mg,0.30mmol)和(S)-N-((3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺(86mg,0.30mmol)溶于DCM/MeOH1:1(3mL)中，室溫?cái)嚢柽^夜。加入冰水(10mL)淬滅，EtOAc(30mLx2)萃取。合并有機(jī)相，食鹽水洗，干燥，濃縮。粗品用柱層析分離得到類白色固體。MS(m/z):378.1[M+H]+。實(shí)施例22實(shí)施例22.參考實(shí)施例21的方法合成，得到黃色固體。MS(m/z):364.1。使用和測(cè)試本發(fā)明涉及的化合物顯示了對(duì)多種微生物有效的抗菌活性，包括可致病的分支桿菌，還包括臨床相關(guān)的革蘭氏陽性微生物和革蘭氏陰性微生物。據(jù)此，本發(fā)明的化合物具有有效的抗菌活性。本發(fā)明的化合物尤其對(duì)由結(jié)核病引發(fā)的包括結(jié)核分枝桿菌和鳥型結(jié)核分枝桿菌在內(nèi)的微生物顯示出良好的抗菌治療效果。本發(fā)明的化合物同時(shí)也對(duì)許多人體和動(dòng)物病原菌有效，包括革蘭氏陽性需氧菌例如多重耐藥金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林葡萄球菌)，腸球菌，鏈球菌，以及厭氧微生物例如擬桿菌和梭狀芽胞桿菌。本發(fā)明涉及的化合物顯示了對(duì)多種致病微生物有效的體內(nèi)活性。本發(fā)明中化合物體外活性測(cè)試過程通過標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試程序進(jìn)行評(píng)估，比如，最低抑菌濃度(MIC)由“Approved Standard.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriaThatGrowAerobically”(第三版，1993年，美國國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)出版)中的瓊脂稀釋法確定。最低抑菌濃度(MIC)為可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長(zhǎng)的最低藥物濃度(單位：μg/mL)。MIC值越低標(biāo)明該藥物的抗菌活性越高。如表1所示，本發(fā)明的化合物對(duì)包括肺結(jié)核分支桿菌表現(xiàn)出高效的抗菌功效，對(duì)革蘭氏陽性菌亦是如此，MIC值通常低于16μg/mL。表1：本發(fā)明化合物的抗菌活性(MICμg/mL)結(jié)核分支桿菌金黃色葡萄球菌實(shí)施例10.52實(shí)施例40.52實(shí)施例50.51實(shí)施例60.52實(shí)施例70.25>16實(shí)施例80.50.5實(shí)施例90.50.25實(shí)施例110.51實(shí)施例130.50.5實(shí)施例140.250.25實(shí)施例1514實(shí)施例1614實(shí)施例170.50.25實(shí)施例180.250.5實(shí)施例210.54實(shí)施例220.52；本發(fā)明涉及的化合物也表現(xiàn)出了較好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。本發(fā)明中化合物體外活性測(cè)試過程通過標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試程序進(jìn)行評(píng)估。比如藥物在血液中的暴露量由AUC(曲線下面積)表示，AUC越高，則越多的藥物進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮療效。如表2所示，本發(fā)明的化合物在保持活性的同時(shí)，口服藥物在血液中的濃度也得到了很大的提高，這對(duì)于開發(fā)口服抗分支桿菌感染的藥物尤為重要。表2：大鼠口服5mg/kg化合物后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果給藥以及藥物制劑一般來說，本發(fā)明的化合物可以在有效量下，通過任何可接受的用于其他類似用途的給藥方式進(jìn)行給藥。舉例來說，本發(fā)明的化合物可以口服、非腸道給藥、透皮給藥、局部給藥、直腸給藥或鼻內(nèi)給藥。此處提供的本發(fā)明化合物，即活性組分的實(shí)際用量取決于諸多因素，例如需要治療的疾病，即感染的嚴(yán)重程度、治療進(jìn)程、治療對(duì)象的年齡和相關(guān)健康狀況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式以及其它因素，所有這些因素都在臨床醫(yī)生的考慮范疇之內(nèi)。通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物試驗(yàn)可以確定這些化合物的毒性和藥效，比如，LD50(半數(shù)致死量)和ED50(半數(shù)有效量)就是通過這些試驗(yàn)而確定的。毒性和藥效的劑量比值即為治療指數(shù)，通常采用LD50/ED50表述。一般更傾向于具有較高治療指數(shù)的化合物。從細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于設(shè)計(jì)用于人類的劑量范圍。這些化合物的劑量?jī)?yōu)選地落于這樣的循環(huán)濃度(circulatingconcentrations)范圍中，所述循環(huán)濃度包括ED50，具有很少毒性或無毒性。所述劑量可以在該范圍內(nèi)變化，這取決于所采用的劑型和給藥途徑。對(duì)于本發(fā)明的方法中所用的任何化合物，可以通過細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)對(duì)治療有效劑量作出初步估算?？梢詫?duì)動(dòng)物模型配制劑量，以達(dá)到所需的循環(huán)血漿濃度范圍，該循環(huán)血漿濃度包括了在細(xì)胞培養(yǎng)中測(cè)定的IC50(即癥狀最大抑制達(dá)到一半時(shí)試驗(yàn)化合物的濃度)。該信息可用于更精確地確定在人體中的有用劑量。比如，血漿中藥物濃度可以通過高效液相色譜進(jìn)行測(cè)定。當(dāng)用作藥物時(shí)，本發(fā)明的化合物通常以藥物組合物的形式給藥。這些化合物可以通過口服、非腸道給藥、透皮給藥、局部給藥、直腸給藥和鼻內(nèi)給藥等多種不同途徑給藥。在此提供的化合物，以注射、口服、鼻內(nèi)吸入給藥或局部給藥等給藥方式都是有效的。這些組合物可用制藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備，這些組合物包含至少一種活性化合物。本發(fā)明也提供了藥物組合物，其中包含了作為有效成分的一個(gè)或更多的如上所述本發(fā)明提供的化合物與藥學(xué)上可接受的載體。在配制本發(fā)明提供的組合物時(shí)，有效成分通常與賦形劑混合，被賦形劑稀釋或被以膠囊，小袋，紙或其他形式的容器包裹。當(dāng)所述賦形劑作為稀釋劑時(shí)，可以是固體，半固體，或液體物質(zhì)，可作為有效成分的運(yùn)載體、載體或媒介。由此，所述組合物可以是藥片、藥丸、粉末、錠劑、小袋、膠囊、酏劑、混懸劑、乳劑、溶 液、糖漿、噴霧(作為固體或在液體介質(zhì)里)，軟膏，軟和硬的明膠膠囊，栓劑，無菌注射溶液，和無菌包裝粉末的形式。在制備具體劑型過程中，在與其他成分混合前將活性成分研磨至合適粒度可能很有必要，顆粒粒度為200目到40目即可。一些典型的賦形劑包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維素。另外還可以包括潤(rùn)滑劑(如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油)、浸潤(rùn)劑、乳化和懸濁劑、防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯)、甜味劑和增味劑。本發(fā)明的藥物組合物可以通過具體賦形方式在對(duì)病人進(jìn)行給藥之后達(dá)到藥物活性成分的快速、持續(xù)或延時(shí)釋放，這也是本領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用的方法。活性成分，即本發(fā)明中的化合物，在藥物構(gòu)成和單位劑型中的數(shù)量可根據(jù)具體應(yīng)用情況、特定化合物的活性和預(yù)期濃度進(jìn)行改變或有較大調(diào)整。組合物優(yōu)選被配制為單位劑型，每個(gè)劑量包含約0.1至2000mg，更通常為約1至900mg的活性成分。術(shù)語“單位劑型”指適合用做人類個(gè)人和其他哺乳動(dòng)物的單一劑量的物理不連續(xù)單位，每個(gè)單位包含預(yù)定量的經(jīng)計(jì)算可生成所需的療效的活性物質(zhì)，以及合適的藥物賦形劑。優(yōu)選地，上述本發(fā)明的化合物在藥物組合中的含量不超過20％的重量比，更優(yōu)選不超過約15％的重量比，平衡物質(zhì)為藥用載體。活性化合物在廣泛的劑量范圍內(nèi)有效，并通常以藥學(xué)或治療有效量被施用。然而，可以理解，實(shí)際施用的化合物的量可由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況進(jìn)行確定，包括待治療的狀況，被治療的細(xì)菌感染的嚴(yán)重性，所選的施用途徑，實(shí)際施用的化合物，個(gè)體患者的年齡，體重和應(yīng)答，患者癥狀的嚴(yán)重性等等。在處理或?qū)箿匮獎(jiǎng)游锏募?xì)菌感染的治療應(yīng)用中，化合物或其他藥物組合物可被口服，局部，透皮和/或非腸道施用，施用的劑量可在被治療動(dòng)物中取得和維持抗菌有效的活性成分濃度，即量或血水平有效成分濃度。一般而言，這些活性成分劑量的抗菌或治療有效量(即有效劑量)將在每天約0.1到250mg/kg，更優(yōu)選每天約1.0到約50mg/kg體重/天。制備固體組合物如片劑，將主要的活性成分與藥物賦形劑混合以形成固體預(yù)配制組合物，其包含本發(fā)明化合物的均質(zhì)混合物。在將這些預(yù)配制組合物被稱為均質(zhì)時(shí)，表示活性成分平均分散在整個(gè)組合物中，從而使組合物可被容易地分成同等有效的單位劑型。該固體預(yù)配制劑隨后被分為上述類型的單位劑型，其包含本發(fā)明中的有效成分為0.1到500mg。本發(fā)明的片劑或丸劑可被包衣或者以其他方式混合，以提供具有持久作用優(yōu)點(diǎn)的劑 型。例如，該片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分，后者成為前者之外的包膜的形式。這兩種組分可被腸溶層所分離，該腸溶層用于防止在胃中的崩解，并允許內(nèi)部組分完整通過十二指腸或延緩釋放。多種材料可被用于該種腸溶層或包衣，這些材料包括多種多聚酸和多聚酸與諸如蟲膠，鯨蠟醇和纖維素醋酸酯等材料的混合物。可包含本發(fā)明提供組合物以進(jìn)行口服或注射用的液體形式包括水溶液、合適口味的糖漿、水或油懸濁液、混有可食用油例如玉米油，棉籽油，芝麻油，椰油或花生油的調(diào)味乳劑、以及酏劑和類似的藥物運(yùn)載體。吸入或吹入組合物包括在藥學(xué)上可接受的水性或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和懸濁液，以及粉末。如上所述，液體或固體組合物可包含合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。優(yōu)選地，該組合物可通過口服或鼻部呼吸途徑施用，以得到局部或全身的效果。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受溶劑中的組合物可通過使用惰性氣體進(jìn)行霧化。霧化溶液可由霧化裝置直接吸入，或該霧化裝置可被連接至面罩或間歇正壓呼吸機(jī)。溶液，懸濁液或粉末組合物可通過以合適方式遞送該制劑的裝置施用，優(yōu)選口服或鼻部施用。本專利中另一個(gè)制劑方式是應(yīng)用經(jīng)皮給藥裝置。這種方式可以將可控?cái)?shù)量的專利化合物以連續(xù)或間歇性的方式注射給藥。這種將藥物成分經(jīng)皮給藥方式的實(shí)施和使用在本行業(yè)中較為廣泛。比如，于1991年6月11日公告的專利U.S.5,023,252，這里通過引用并入本文。這類方法可以連續(xù)實(shí)施，也可脈動(dòng)，或按需給藥。通常，需要或有必要將藥物組合物導(dǎo)入大腦，無論是以直接或間接的方式。直接導(dǎo)入技術(shù)通常通過導(dǎo)管將藥物導(dǎo)入患者的腦室系統(tǒng)，以繞開血腦屏障。這樣一種可植入式的給藥系統(tǒng)可用于將生物因子轉(zhuǎn)運(yùn)至身體的一些特定部位，US5,011,472中就描述過這種方法，上述文獻(xiàn)通過引用并入本文。間接導(dǎo)入技術(shù)，往往更受優(yōu)選，通常通過將親水性藥物轉(zhuǎn)化為脂溶性藥物的方法從而實(shí)現(xiàn)藥物組合物的藥物潛效化。通過阻斷藥物結(jié)構(gòu)中的羥基、羰基、硫酸鹽和伯胺基團(tuán)，從而使藥物更具脂溶性，并順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)通過血腦屏障，最終實(shí)現(xiàn)潛效化。另外，通過動(dòng)脈注射高滲溶液，瞬時(shí)打開血腦屏障，從而有利于親水性藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。其他合適本發(fā)明使用的劑型可以在Remington'sPharmaceuticalSciences(第十七版，1985，MacePublishingCompany,Philadelphia)一書中找到。另外，為了增強(qiáng)施用藥物在體內(nèi)的血漿半衰期，化合物可以被裝入膠囊，裝入脂質(zhì)體腔，制備成膠質(zhì)，或使用其他可延長(zhǎng)化合物血漿半衰期的簡(jiǎn)便技術(shù)。制備脂質(zhì)體的方法有很多，如Szoka等在美國申請(qǐng)?zhí)?,235,871,4,501,728和4,837,028中均有記載，上述各文獻(xiàn) 通過引用并入本文。如上提到，施用于患者的化合物為上述的藥物組合物形式。這些組合可以是通過簡(jiǎn)便的無菌技術(shù)進(jìn)行無菌處理，也可以是通過無菌過濾。得到的水溶液可以直接包裝使用，或被冷凍干燥，冷凍干燥后的產(chǎn)物要在使用前與無菌水的載體混合。化合物配制后的pH值通常為3到11，更優(yōu)選5到9，最優(yōu)選7到8?？梢岳斫馐┯靡恍┣笆龅馁x形劑，載體或穩(wěn)定劑可以導(dǎo)致藥用鹽的形成。此處引用的每一個(gè)專利，專利申請(qǐng)和出版物(例如，期刊，文字和/或教科書)都以它們的全部作為參考并入本文。本發(fā)明在此被描述為與一個(gè)優(yōu)選的方面相連，一個(gè)本領(lǐng)域具有常規(guī)技能的人員，在閱讀了前述的說明書后，能夠?qū)υ诖颂岢龅陌l(fā)明進(jìn)行改變，等價(jià)取代和其他類型的改變。以上描述的每個(gè)方面也包含或包括關(guān)于任一或所有其他方面的變化和方面。本發(fā)明也不會(huì)限于在此描述的僅用于闡明本發(fā)明單一方面的特定方面。本發(fā)明的許多修改和變化可以不離開它的設(shè)想和范圍而實(shí)現(xiàn)，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員也是顯而易見的。在本發(fā)明范圍內(nèi)功能上相當(dāng)?shù)姆椒?，除了在此列舉的以外，基于前面的描述，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員也是顯而易見的?？梢岳斫獗景l(fā)明不會(huì)限于特定的方面，試劑，工藝條件，原料等可以變化的因素。同樣可以理解此處使用的術(shù)語是僅為了描述特定的方面，并不作為限制條件。因此，說明書應(yīng)該被看作是范例。當(dāng)前第1頁1 2 3