本發(fā)明屬于合成多氟聯(lián)芳烴類化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種在鎳催化溫和條件下合成多氟苯基吡啶類化合物的方法。

背景技術(shù)：

PIM 447是治療惡性腫瘤和惡性血液病的有效藥物(Burger,Matthew et al.ACS Med.Chem.Lett.2013,4,1193-1197；Burger,Matthew et al.J.Med.Chem.2015,58,8373-8386)。目前該藥物已進(jìn)入三期臨床測(cè)試階段，效果顯著，是具有極高社會(huì)價(jià)值、市場(chǎng)價(jià)值的新型藥物。

2-(2′,6′-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶(CAS:1210419-18-3)及其衍生物是合成PIM447類相關(guān)藥物的重要中間體。因此開(kāi)發(fā)出一種高效便捷合成此類中間體的技術(shù)路線便顯得至關(guān)重要。

2-(2,6-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶及多氟苯基吡啶類衍生物

目前2-(2′,6′-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶及其衍生物的合成方法(以2-(2′,6′-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶為例)是采用多氟苯硼酸、溴代吡啶為原料，三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd₂(dba)₃)、三叔丁基膦(Pt-Bu₃)為催化劑，在氟化鉀、硼氫化鈉的輔助下進(jìn)行合成(Burger,Matthew et al.PCT Int.Appl.,2013175388,28Nov 2013；Burger,Matthew et al PCT Int.Appl.,2014033631,06Mar 2014；Burger,Matthew et al.U.S.Pat.Appl.Publ.,20120225061,06Sep 2012；Burger,Matthew et al PCT Int.Appl.,2012004217,12Jan 2012；Burger,Matthew et al U.S.Pat.Appl.Publ.,20100056576,04Mar 2010)，相關(guān)化學(xué)反應(yīng)方程式如下所示：

該合成方法中2-(2′,6′-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶雖然取得了很好的產(chǎn)率，但卻存在以下問(wèn)題：1)原料2,6-二氟苯硼酸昂貴且不易得；2)催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀非常昂貴且會(huì)造成重金屬殘留；3)催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀中的二亞芐基丙酮與產(chǎn)物極性非常相似，難以除去，必須用硼氫化鈉還原后，再經(jīng)硅膠柱層析步驟，才能將其與產(chǎn)物分離。由此可見(jiàn)，該方法所用原料、催化劑均昂貴，且偶聯(lián)后產(chǎn)物需額外步驟提純，這些因素使得該方法綜合成本非常高，不利于工業(yè)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種以廉價(jià)易得的多氟苯為原料，在鎳催化下，實(shí)現(xiàn)多氟苯與鹵代吡啶的高效交叉偶聯(lián)合成多氟苯基吡啶類化合物的方法。

解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是由下述步驟組成：

1、在無(wú)水無(wú)氧條件下，以四氫呋喃為溶劑，將式I所示的多氟苯與烷基格氏試劑在0～50℃下攪拌2～18小時(shí)或?qū)⑹絀所示的多氟苯與烷基鋰在-20～0℃下攪拌2～6小時(shí)，然后加入鹵化鋅，常溫?cái)嚢?～2小時(shí)。

2、在無(wú)水無(wú)氧條件下，將鎳源、雙膦配體加入四氫呋喃中，常溫?cái)嚢?0分鐘；其中所述的鎳源為雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳、醋酸鎳、三氟醋酸鎳、乙酰丙酮鎳、三氟甲磺酸鎳、氯化鎳、溴化鎳、乙二醇二甲醚氯化鎳、乙二醇二甲醚溴化鎳中的任意一種；所述的雙膦配體的結(jié)構(gòu)式如下所示：

式中Ar代表苯基、C₁～C₆烷基取代苯基、C₁～C₆烷氧基取代苯基、氟代苯基、三氟甲基苯基、萘基、呋喃基、硅氧基苯基中的任意一種。

3、在無(wú)水無(wú)氧條件下，將步驟1和2所得反應(yīng)液混合，并加入式II所示的鹵代吡啶，20～50℃下攪拌至反應(yīng)完全后，加入甲醇淬滅反應(yīng)，分離純化產(chǎn)物，得到式III所示的多氟苯基聯(lián)吡啶類化合物。

上述式I～I(xiàn)II中，R₁～R₄各自獨(dú)立的代表H、F、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₆烷氧基、苯基、C₁～C₆烷基取代苯基、C₁～C₄烷氧基取代苯基中的任意一種，且R₁～R₄中至少有一個(gè)為F，R₅代表H、F、C₁～C₁₀烷基、甲酸C₁～C₆烷基酯基、CN中的任意一種，R₆代表C₁～C₁₀烷基、甲酸C₁～C₆烷基酯基、CN中的任意一種，X代表Br或I。

上述制備方法中，鹵代吡啶、鎳源、雙膦配體、多氟苯、烷基格氏試劑或烷基鋰、鹵化鋅的摩爾比為1:0.05～0.2:0.05～0.2:1.2～5.0:1.0～3.0:1.0～3.0。

上述的鹵化鋅為氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅中的任意一種，所述的烷基格氏試劑為甲基氯化鎂、乙基氯化鎂、正丙基氯化鎂、異丙基氯化鎂、甲基溴化鎂、乙基溴化鎂、正丙基溴化鎂、異丙基溴化鎂中的任意一種，所述的烷基鋰為甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰中的任意一種。

上述步驟2中，優(yōu)選鎳源為雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳，Ar優(yōu)選3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、苯基、3,4-二甲氧基苯基、萘基中的任意一種。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：

1、本發(fā)明采用廉價(jià)的多氟苯代替昂貴的多氟苯硼酸，大幅降低了生產(chǎn)成本。此外，與現(xiàn)有的鈀催化技術(shù)相比，本發(fā)明合成方法采用便宜的鎳復(fù)合物為催化劑，進(jìn)一步降低了反應(yīng)成本。所以，本發(fā)明具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益。

2、本發(fā)明反應(yīng)干凈，易于處理，反應(yīng)完畢只需通過(guò)簡(jiǎn)單濾過(guò)短硅膠層，除去催化劑及鹽，濃縮后即可得到純的產(chǎn)物，若要得到高純度產(chǎn)品，只需蒸餾即可，大大降低了后處理難度。所以本發(fā)明具有較大的工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。

3、本發(fā)明合成方法在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中條件溫和(-20℃～50℃)，無(wú)需苛刻高低溫設(shè)備，而且整個(gè)過(guò)程無(wú)氣體放出，因而也無(wú)需高壓裝置，工藝簡(jiǎn)單，多氟苯基聯(lián)吡啶類化合物產(chǎn)率可達(dá)90％左右，有利于推廣大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于這些實(shí)施實(shí)例。

下面實(shí)施例中所用的雙膦配體雙(2-二(3′,5′-二甲基-4′-甲氧基苯基)膦)苯醚按照下述方法制備得到：

將1.89g(8.8mmol)3,5-二甲基-4-甲氧基溴苯與192mg(8mmol)鎂粉置于40mL干燥四氫呋喃中，回流反應(yīng)2小時(shí)，鎂完全消失，然后在-78℃下，將其緩慢滴加到溶解有372mg(1.0mmol)雙(2-二氯化膦)苯醚的20mL四氫呋喃溶液中，滴加完畢后緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌8小時(shí)；將反應(yīng)液冷卻至-20℃，緩慢加入甲醇淬滅反應(yīng)，淬滅后緩慢升至室溫，反應(yīng)液用飽和氯化銨水溶液洗滌3次，并用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去硫酸鈉，濾液減壓蒸干，經(jīng)硅膠色譜柱層析分離，得到雙(2-二(3′,5′-二甲基-4′-甲氧基苯基)膦)苯醚，其產(chǎn)率為62％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.11(td,J＝7.6,1.6Hz,4H),6.95-6.90(m,10H),6.83(ddd,J＝7.6,4.2,1.6Hz,2H),6.52(dd,J＝8.1,3.5Hz,2H),3.68(s,12H),2.19(s,24H)。

將上述的3,5-二甲基-4-甲氧基溴苯用等摩爾的2-溴萘替換，即可得到結(jié)構(gòu)式如下的雙膦配體雙(2-二(2′-萘基)膦)苯醚：

其產(chǎn)率為55％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.73(d,J＝8.0Hz,4H),7.64(d,J＝8.3Hz,4H),7.61(d,J＝8.0Hz,4H),7.55(d,J＝8.3Hz,4H),7.45(td,J＝7.5,1.1Hz,4H),7.41(td,J＝7.5,1.1Hz,4H),7.23(dt,J＝7.8,1.4Hz,2H),7.15(t,J＝7.0Hz,4H),6.92(t,J＝7.2Hz,2H),6.87(dd,J＝8.0,4.1Hz,2H),6.81(ddd,J＝7.5,4.1,1.5Hz,2H)。

將上述的3,5-二甲基-4-甲氧基溴苯用等摩爾的3,4-二甲氧基溴苯替換，即可得到結(jié)構(gòu)式如下的雙膦配體雙(2-二(3′,4′-二甲氧基苯基)膦)苯醚：

其產(chǎn)率為39％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.20(td,J＝7.7,1.5Hz,2H),6.96(td,J＝7.4,0.6Hz,2H),6.78-6.71(m,16H),3.86(s,12H),3.72(s,12H)。

實(shí)施例1

合成結(jié)構(gòu)式如下的2-(2′,6′-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶

1、在無(wú)水無(wú)氧下，將3.42g(30mmol)1,3-二氟苯溶于10mL四氫呋喃中，然后緩慢加入6mL2.5mol/L正丁基鋰的己烷溶液，-20℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后緩慢加入22mL1mol/L氯化鋅的四氫呋喃溶液，緩慢升至常溫，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。

2、在無(wú)水無(wú)氧條件下，向10mL四氫呋喃中加入200mg(0.8mmol)雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳、770mg(1mmol)雙(2-二(3′,5′-二甲基-4′-甲氧基苯基)膦)苯醚，常溫?cái)嚢?0分鐘。

3、在無(wú)水無(wú)氧條件下，將步驟1和步驟2所得反應(yīng)液混合，并加入1.90g(10mmol)2-溴-3-氟-6-甲基吡啶，50℃攪拌10小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入甲醇淬滅反應(yīng)后，反應(yīng)液用0.1mol/L鹽酸洗滌，并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干，然后經(jīng)硅膠過(guò)濾(洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的體積比為95:5的混合物)，蒸餾得到2-(2′,6′-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶純品，其產(chǎn)率為91％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.43-7.36(m,2H),7.22(dd,J＝8.7,3.9Hz 1H),7.02-6.99(m,2H),2.61(s,3H)。

實(shí)施例2

合成結(jié)構(gòu)式如下的2-(2′,4′,6′-三氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶

1、在無(wú)水無(wú)氧條件下，將3.17g(24mmol)1,3,5-三氟苯溶于10mL四氫呋喃中，然后加入10mL 2mol/L乙基氯化鎂的四氫呋喃溶液，50℃攪拌反應(yīng)18小時(shí)，然后加入22mL1mol/L氯化鋅的四氫呋喃溶液，常溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)。

2、在無(wú)水無(wú)氧條件下，向10mL四氫呋喃中加入220mg(0.8mmol)雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳、801mg(1mmol)雙(2-二(3′,4′-二甲氧基苯基)膦)苯醚，常溫?cái)嚢?0分鐘。

3、在無(wú)水無(wú)氧條件下，將步驟1和步驟2所得反應(yīng)液混合，并加入1.90g(10mmol)2-溴-3-氟-6-甲基吡啶，50℃攪拌10小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入甲醇淬滅反應(yīng)后，反應(yīng)液用0.1mol/L鹽酸洗滌，并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干，然后經(jīng)硅膠過(guò)濾(洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的體積比為95:5的混合物)，蒸餾得到2-(2′,4′,6′-三氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶純品，其產(chǎn)率為94％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.41(t,J＝8.6H,1H),7.22(dd,J＝8.5,3.7Hz,1H),6.79-6.76(m,2H),2.60(s,3H)。

實(shí)施例3

合成結(jié)構(gòu)式如下的2-(2′,3′,5′,6′-四氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶

在實(shí)施例2的步驟1中，將1,3,5-三氟苯用其摩爾量0.8倍的1,2,4,5-四氟苯替換，將乙基氯化鎂用等摩爾的異丙基氯化鎂替換，反應(yīng)溫度變?yōu)槭覝?。在?shí)施例2的步驟3中，將雙(2-二(3′,4′-二甲氧基苯基)膦)苯醚用等摩爾的雙(2-二(3′,5′-二甲基-4′-甲氧基苯基)膦)苯醚替換，其他步驟與實(shí)施例2相同，得到2-(2′,3′,5′,6′-四氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶，其產(chǎn)率為87％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.46(t,J＝8.6H,1H),7.22(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),2.61(s,3H)。

實(shí)施例4

合成結(jié)構(gòu)式如下的2-(2′,6′-二氟苯基)-吡啶-6-甲酸甲酯

在實(shí)施例1的步驟3中，將2-溴-3-氟-6-甲基吡啶用等摩爾的4-溴-吡啶-2-甲酸甲酯替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到2-(2′,6′-二氟苯基)-吡啶-6-甲酸甲酯，其產(chǎn)率為87％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.17(dd,J＝7.8,0.84Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,0.96Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.00(t,J＝7.8,3H).2.61(s,3H)。

實(shí)施例5

合成結(jié)構(gòu)式如下的2-氰基-5-(2′,6′-二氟苯基)吡啶

在實(shí)施例1的步驟1中，將1,3-二氟苯用等摩爾的1,2,4,5-四氟苯替換，在實(shí)施例1的步驟3中，將2-溴-3-氟-6-甲基吡啶用等摩爾的2-氰基-5-溴吡啶替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到2-氰基-4-(2′,6′-二氟苯基)吡啶，其產(chǎn)率為87％，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為：¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.85(s,1H),8.00(d,J＝7.9,1H),7.87(dd,J＝7.92,3.1Hz),7.25-7.22(m,3.1Hz)。

上述實(shí)施例中的雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳也可用等摩爾的氯化鎳、溴化鎳、醋酸鎳、三氟醋酸鎳、乙酰丙酮鎳或三氟甲磺酸鎳替換；雙膦配體雙(2-二(3′,5′-二甲基-4′-甲氧基苯基)膦)苯醚或雙(2-二(3′,4′-二甲氧基苯基)膦)苯醚也可用等摩爾其他骨架結(jié)構(gòu)相同或相似雙膦配體替換，具體如：雙(2-二(2′-萘基)膦)苯醚等；異丙基氯化鎂或乙基氯化鎂也可用等摩爾的甲基氯化鎂、正丙基氯化鎂、甲基溴化鎂、乙基溴化鎂、正丙基溴化鎂或異丙基溴化鎂替換；正丁基鋰可用等摩爾的甲基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰替換，均可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，得到與上述實(shí)施例相近的產(chǎn)物產(chǎn)率。