嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法及包含其作為活性成分的對Raf激酶具有抑制活性的藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種新的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法及包含其作為活性成分的對Raf激酶具有抑制活性的藥物組合物。

背景技術(shù)：
癌癥，作為人們會(huì)感染的最常見的疾病之一，已成為主要的死亡原因。近幾十年來，許多研究小組已經(jīng)投入了大量的研究基金來發(fā)展有效的癌癥治療。然而，只有少數(shù)的抗癌治療被證明是有效的，但很少有針對大多數(shù)癌癥的有效治療。至今，通常用于化療的大多數(shù)化合物都具有產(chǎn)生副作用和耐受性的風(fēng)險(xiǎn)。副作用之一是目前使用的抗癌治療不能選擇性地和從健康細(xì)胞中排除性地作用于癌細(xì)胞，從而造成對正常細(xì)胞的毒性。作為開發(fā)一種副作用較少但療效價(jià)值較高的抗癌藥物或治療的一種替代方法，需要有一種抗癌藥物或治療，其可作用于代謝途徑或通路的成分，即在癌細(xì)胞中表達(dá)但在健康細(xì)胞中不表達(dá)或幾乎不表達(dá)的靶標(biāo)。蛋白激酶是一種催化特定的蛋白質(zhì)殘基例如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基基團(tuán)的磷酸化的酶。磷酸化可活化蛋白質(zhì)的功能，蛋白激酶在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程中起著關(guān)鍵作用，所述細(xì)胞過程包括特定的代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移或細(xì)胞存活。在涉及蛋白激酶的活性的各種細(xì)胞作用中，特殊的通路被認(rèn)為是用于治療與癌癥相關(guān)的疾病和其他疾病的適宜的靶標(biāo)。在這方面，本發(fā)明的目標(biāo)之一是提供一種組合物，該組合物具有抗癌活性和功能，特別是與激酶相關(guān)。Ras/Raf/MEK/ERK蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能中起著非常重要的作用，并（具體）參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞存活和血管生成（BiologyoftheCell,2001,93,53～62）。在信號(hào)傳導(dǎo)通路中，如果三磷酸鳥苷（GTP）與Ras蛋白結(jié)合，質(zhì)膜的Raf蛋白被磷酸化和活化?；罨腞af蛋白使MEK蛋白磷酸化并活化，而MEK蛋白使ERK蛋白磷酸化并活化。因此，活化的ERK從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的遷移導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子如ElK-1和Myc的磷酸化和活性的調(diào)節(jié)。Raf原癌基因是絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，其為將從細(xì)胞膜中活化的生長因子受體發(fā)送的信號(hào)傳送至核中的轉(zhuǎn)錄因子的物質(zhì)。Raf蛋白的活化伴隨著Raf蛋白的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化。通過受體酪氨酸激酶的直接磷酸化或通過由受體調(diào)節(jié)的蛋白磷酸化酶的磷酸化被認(rèn)為是Raf活化的機(jī)制。在通過受體調(diào)節(jié)的情況下，Ras參與Raf的活化。抵達(dá)Raf的信號(hào)通過連接至Raf/MEK/ERK蛋白激酶的信號(hào)傳導(dǎo)通路被傳輸回細(xì)胞核。在信號(hào)傳導(dǎo)通路中，一系列激酶被設(shè)置為縱向以傳輸信號(hào)，其在細(xì)胞的生長和分化中發(fā)揮重要作用（NatureRev.Mol.Cell.Biol.,2004,5,875～885）。在這種方式中，Raf作為Ras功能的主要傳播子。因此，可以為已經(jīng)突變或活化Ras突變的癌癥建立抗癌治療的理論背景，從而抑制該蛋白的作用。Raf蛋白具有發(fā)揮三種不同功能的同工型：A-Raf、B-Raf和C-Raf（Biochim.Biophys.Acta.,2003,1653,25～40）。在這些同工型中，B-Raf在將信號(hào)傳導(dǎo)從Ras連接至MEK中起著關(guān)鍵作用。所有這三個(gè)Raf基因在大多數(shù)組織中表達(dá)。B-Raf和A-Raf分別在神經(jīng)組織和泌尿生殖組織中高度表達(dá)。Raf家族中的每個(gè)都具有非常相似的氨基酸序列，但它們可以通過生化活性和生物學(xué)功能得到識(shí)別（Exp.Cell.Res.1999,253,34～46）。根據(jù)迄今所取得的研究成果，B-Raf為與細(xì)胞增殖相關(guān)的重要的同工型蛋白，且為致癌的Ras的重要靶標(biāo)。已證實(shí)體內(nèi)的異常突變僅在B-Raf的情況下發(fā)生，該異常突變被認(rèn)為發(fā)生在皮膚惡性黑色素瘤中的發(fā)生率為30～60%（Nature,2002,417,949～954），在甲狀腺癌中的發(fā)生率為30～50%，在結(jié)腸直腸癌中的發(fā)生率為5～20%，在卵巢癌中的發(fā)生率為30%或更少（NatureRev.Mol.CellBiology,2004,5,875～885）。迄今為止，已知45種或更多種的B-Raf突變。在這些突變中，在超過90%的人癌癥中最常觀察到從纈氨酸600突變成谷氨酸。這種突變被認(rèn)為增加了B-Raf激酶的活性，并將Raf/MEK/ERK信號(hào)傳輸?shù)较掠涡盘?hào)傳導(dǎo)通路，所述下游信號(hào)傳導(dǎo)通路包括由于Ras和生長因子受體的活性引起的ERK的結(jié)構(gòu)活性。突變的B-Raf蛋白在NIH3T3細(xì)胞（Nature,2002,417,949～954）和黑色素細(xì)胞（CancerRes.,2004,64,2338～2342）中被轉(zhuǎn)變，且對于黑色素瘤的存活和轉(zhuǎn)變是必不可少的（CancerRes.,2003,63,5198～5202）。因此，處于Raf/MEK/ERK的串行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)核心的B-Raf在腫瘤的存活中起著至關(guān)重要的作用。因此，本發(fā)明的發(fā)明人由于對能夠調(diào)節(jié)B-Raf激酶的活性的抑制劑的長期研究，在合成了一種具有理想的抗Raf激酶活性的式1所示的新的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物，并發(fā)現(xiàn)該衍生物對由Raf激酶的過度活性引起的疾病具有理想的作用之后，完成了本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于制備嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。另外，本發(fā)明的再一目的是提供一種用于預(yù)防或治療由Raf激酶的過度活化引起的疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種下述式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。【式1】（以上所示的取代基與本發(fā)明中所描述的相同。）另外，本發(fā)明提供一種用于制備嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。此外，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防和治療由Raf激酶的過度活性引起的疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明，嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物能夠有效地調(diào)節(jié)B-Raf激酶活性，因此可用于預(yù)防或治療此類可由Raf激酶的過度活性引起的疾病，如癌癥，特別地，該疾病包括黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、甲狀腺癌和卵巢癌。具體實(shí)施方式以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明提供一種下述式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽?！臼?】（在上述式1中，R為C1-C6直鏈或支鏈烷基；未取代的或被選自鹵素及C1-C6直鏈或支鏈烷基的一個(gè)或多個(gè)取代的C3-C6環(huán)烷基；被選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烷基、以及被C1-C6直鏈或支鏈烷氧基和鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基的一個(gè)或多個(gè)取代的C5-C6芳基；未取代的或被選自鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基及環(huán)中包含一個(gè)或多個(gè)氧（O）的C5-C6雜環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代的C5-C12單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；未取代的或被選自鹵素和C1-C6直鏈或支鏈烷基的一個(gè)或多個(gè)取代的C5-C6雜環(huán)烷基；或未取代的或被鹵素、硝基和C1-C6直鏈或支鏈烷基取代的C5-C6芳基C1-C6直鏈或支鏈烷基。此時(shí)，雜芳基和雜環(huán)烷基的環(huán)中包含選自N、O和S的一個(gè)或多個(gè)雜原子。更優(yōu)選地，R為甲基；乙基；丙基；異丙基；丁基；異丁基；環(huán)丙基；環(huán)丁基；環(huán)戊基；環(huán)己基；未取代的或被選自氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟乙氧基的一個(gè)或多個(gè)取代的C5-C6芳基；未取代的或被選自氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基和二氧戊環(huán)基的一個(gè)或多個(gè)取代的C5-C12單環(huán)或雙環(huán)雜芳基；未取代的或被選自氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基的一個(gè)或多個(gè)取代的C5-C6雜環(huán)烷基；或未取代的或被選自氯、氟、溴、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基的一個(gè)或多個(gè)取代的C5-C6芳基C1-C6直鏈或支鏈烷基。此時(shí)，雜芳基和雜環(huán)烷基的環(huán)中包含選自N、O和S的一個(gè)或多個(gè)雜原子。最優(yōu)選地，R為甲基；乙基；丙基；異丙基；環(huán)丙基；環(huán)己基；未取代的或被選自氯、氟、甲基、甲氧基和三氟甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基；未取代的或被選自甲基、甲氧羰基（甲酯）和二氧戊環(huán)基的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩、噻唑、呋喃、咪唑、吡啶、二氫苯并呋喃、苯并呋喃、苯并二氫吡喃、苯并噻唑、吲哚或吡唑；嗎啉；或被硝基取代的苯基甲基。此外，式1所示的新的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物更具體地示例如下：（1）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-2-磺酰胺；（2）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；（3）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；（4）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-磺酰胺；（5）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；（6）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氯苯磺酰胺；（7）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并呋喃-2-磺酰胺；（8）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺；（9）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺；（10）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；（11）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)環(huán)己烷磺酰胺；（12）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；（13）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；（14）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺；（15）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-2-磺酰胺；（16）3-(N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)氨磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯；（17）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺；（18）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-3-磺酰胺；（19）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)環(huán)丙烷磺酰胺；（20）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺；（21）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)嗎啉-4-磺酰胺；（22）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；（23）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺；（24）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)呋喃-2-磺酰胺；（25）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺；（26）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺；（27）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-氯-6-甲基苯磺酰胺；（28）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-4-氟苯磺酰胺；（29）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-2-氟苯磺酰胺；（30）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；（31）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基苯磺酰胺；（32）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；（33）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯苯磺酰胺；（34）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,3-氯苯磺酰胺；（35）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺；（36）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-磺酰胺；（37）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并呋喃-7-磺酰胺；（38）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺；（39）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；（40）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺；（41）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺；（42）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰胺；（43）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；或（44）N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-氯噻吩-4-磺酰胺。【表1】本發(fā)明式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用，通過藥學(xué)上可接受的游離酸形成的酸加成鹽可用于所述鹽。藥學(xué)上可接受的鹽指式1的堿化合物的有機(jī)或無機(jī)加成鹽，其濃度是相對無毒的，對患者無害，并能有效地活化，且其副作用不削弱式1的堿化合物的功效。無機(jī)酸和有機(jī)酸可用作上述鹽的游離酸。作為無機(jī)酸，可以使用下列酸：鹽酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸、磷酸等。作為有機(jī)酸，可以使用下列酸：檸檬酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、葡萄糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、撲酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、（D）或（L）蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、乙磺酸、4-甲苯磺酸、水楊酸、檸檬酸、苯甲酸或丙二酸。此外，所述鹽含有堿金屬鹽（鈉鹽、鉀鹽等）和堿土金屬鹽（鈣鹽、鎂鹽等）。例如，以下物質(zhì)可作為酸加成鹽：乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽（camsylate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽（fumarate）、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽（naphthylate）、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸/氫鹽、磷酸/二氫鹽、磷酸鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽、鋅鹽等，在上面提到的這些化合物中，鹽酸鹽或三氟乙酸鹽是優(yōu)選的。此外，本發(fā)明式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物包含所有可通過常規(guī)方法制備的鹽、異構(gòu)體、水合物和溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的加成鹽可通過常規(guī)方法制備。例如，所述鹽可通過以下方法制備：將式1的化合物溶解在可與水混溶的有機(jī)溶劑如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈中；并施加大量的有機(jī)酸，或施加無機(jī)酸的酸溶液；沉淀或結(jié)晶，并蒸發(fā)上述混合物的溶劑或大量的酸；然后干燥，或吸收和過濾沉淀的鹽。如以下反應(yīng)式1所示，本發(fā)明提供一種用于制備權(quán)利要求1所述的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物的方法，該方法包括以下步驟：使式2的化合物與式3的化合物在堿和溶劑中反應(yīng)，以得到式1的化合物。[反應(yīng)式1]（在上述反應(yīng)式1中，R與式1中所定義的相同。）對于本發(fā)明的制備方法，堿為(雙三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，且四氫呋喃可用作溶劑。具體而言，可通過將式2的化合物和式3的化合物加入并溶解于作為溶劑的四氫呋喃中，并在0℃下緩慢施加作為堿的(雙三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，然后在室溫下攪拌1小時(shí)制得式1的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物。如以下反應(yīng)式2所示，本發(fā)明提供一種用于制備權(quán)利要求1所述的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物的方法，該方法包括以下步驟：使式4的化合物與式5的磺?；衔镌趬A和溶劑中反應(yīng)，以得到式1的化合物。[反應(yīng)式2]（在上述反應(yīng)式2中，R與式1中所定義的相同。）對于該制備方法，堿為吡啶，且二氯甲烷可用作溶劑。具體而言，可通過將式4的化合物、式5的磺酰基化合物及作為堿的吡啶加入作為溶劑的二氯甲烷中，并在50℃下攪拌2小時(shí)制備式1的化合物。此外，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療由Raf激酶的過度活性引起的疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。由Raf激酶的過度活性引起的疾病包括癌癥—黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、甲狀腺癌和卵巢癌。作為Raf蛋白，有三個(gè)功能不同的同工型—A-Raf、B-Raf和C-Raf（Biochim.Biophys.Acta.,2003,1653,25～40）。在這些同工型中，B-Raf在將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從Ras連接至MEK中起著關(guān)鍵的作用。根據(jù)迄今所取得的研究成果，B-Raf為與細(xì)胞增殖相關(guān)的重要同工型蛋白，且為致癌的Ras的重要靶標(biāo)。已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的異常突變僅在B-Raf的情況下發(fā)生。已發(fā)現(xiàn)突變在皮膚惡性黑色素瘤中的發(fā)生率為30～60%（Nature,2002,417,949～954），在甲狀腺癌中的發(fā)生率為30～50%，在結(jié)腸直腸癌中的發(fā)生率為5～20%，在卵巢癌中的發(fā)生率為30%或更少（NatureRev.Mol.CellBiology,2004,5,875～885）。突變的B-Raf蛋白在NIH3T3細(xì)胞（Nature,2002,417,949～954）和黑色素細(xì)胞（CancerRes.,2004,64,2338～2342）中被轉(zhuǎn)變，且對黑色素瘤的存活和轉(zhuǎn)變是至關(guān)重要的（CancerRes.,2003,63,5198～5202）。突變被認(rèn)為增加了B-Raf的激酶活性，并將Raf/MEK/ERK信號(hào)傳輸至下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，所述下游信號(hào)傳導(dǎo)通路包括由于Ras和生長因子受體的活化引起的ERK的結(jié)構(gòu)活性。作為測量根據(jù)本發(fā)明的式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物的B-Raf激酶活性和B-Raf細(xì)胞活性的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該衍生物對B-Raf激酶具有理想的抑制活性（參見實(shí)驗(yàn)例1），并在體外實(shí)驗(yàn)中對B-Raf細(xì)胞活性表現(xiàn)出理想的抑制活性（參見實(shí)驗(yàn)例2）。由于已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物對可引起Raf激酶的過度活化的B-Raf激酶和B-Raf細(xì)胞活性具有理想的抑制活性，因此該衍生物可用于預(yù)防和治療可由Raf激酶的過度活性引起的疾病。在使用本發(fā)明的組合物作為藥物的情況下，包含作為活性成分的式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可以以下文描述的各種口服或腸外形式在臨床上配制和給藥，但并不限于此。用于口服給藥的制劑為片劑、丸劑、硬/軟膠囊、液體、懸浮液、乳化劑、糖漿、顆粒、酏劑等。這些制劑包含稀釋劑（例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸）和助滑劑（slipmodifier）（如二氧化硅、滑石、硬脂酸、及其鎂鹽或鈣鹽、和/或聚乙二醇）以及活性成分。片劑可包含粘合劑如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷等，且在一些情況下，片劑可以包含崩解劑或沸騰混合物（boilingmixture）和/或吸收劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑，如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽。包含作為活性成分的式1所示的衍生物的藥物組合物可腸外給藥。腸外給藥可通過皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射或胸內(nèi)注射進(jìn)行。用于腸外給藥的制劑可通過將式1的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與在水中的穩(wěn)定劑或緩沖劑混合，從而以安瓿或小瓶單元配制成溶液或懸浮液來制備。該組合物可被滅菌和/或可以含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、可濕性粉劑或乳化劑、用于滲透調(diào)節(jié)的鹽、和/或緩沖劑，以及其他治療有用的物質(zhì)。且該制劑可通過常規(guī)的混合、制粒或涂層的方法制備?？筛鶕?jù)患者的年齡、體重和性別、給藥途徑、患者的身體狀況和疾病的嚴(yán)重程度，將本發(fā)明的化合物以不同劑量施用給人體。例如，根據(jù)成人患者體重在70kg，通常的劑量為每天0.1～1,000mg，理想的劑量為每天1～500mg。也可根據(jù)醫(yī)生或藥劑師的處方，將該化合物一次施用或以固定間隔在一天中數(shù)次施用。另外，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或改善可由Raf激酶的過度活性引起的疾病的保健食品組合物，該保健食品組合物包含作為活性成分的式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。由Raf激酶的過度活性引起的疾病可包括癌癥—黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、甲狀腺癌和卵巢癌。由于根據(jù)本發(fā)明的組合物可用作針對Raf激酶的過渡活性的抑制劑，因此可加入嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物制備各種健康補(bǔ)充食品和飲料，以用于預(yù)防或改善由Raf激酶的過度活性引起的疾病。對食品和飲料的種類沒有限制?？梢蕴砑游镔|(zhì)的食品包括：飲品、肉、香腸、面包、餅干、年糕、巧克力、糖果（candy）、點(diǎn)心（snack）、糖制食品（confectionery）、比薩餅、方便面、其他面條、口香糖、乳制品（包括冰淇淋）、湯、飲料、酒精飲料、復(fù)合維生素、奶制品、經(jīng)處理的奶制品等。通常情況下，所述食品涵蓋所有的保健功能食品?？蓪⒈景l(fā)明的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物按原樣添加到食品或與其他的食品和食品成分一起使用，也可根據(jù)常規(guī)方法恰當(dāng)?shù)厥褂?。根?jù)使用的目的（預(yù)防或改善），可恰當(dāng)?shù)卮_定將要混合的活性成分的量。一般來說，該化合物可以食品總重量的01.～90PBW添加到保健食品中。在長期攝入的情況下，為達(dá)到健康、衛(wèi)生和保健的目的，攝入量可以降低到小于該P(yáng)BW范圍。然而，由于沒有安全方面的問題，活性成分能夠以高于該范圍的量使用。對于本發(fā)明的保健功能飲料的組合物，所述化合物可以以本文中教導(dǎo)的比例作為基本成分使用，但也可使用其他成分，并沒有特別的限制。正如在其他常規(guī)的飲料中，可以加入各種調(diào)味劑或天然的碳水化合物。天然的碳水化合物的實(shí)例為：糖，包括單糖（如葡萄糖、果糖等）、二糖（如麥芽糖、蔗糖等）、多糖（例如糊精、環(huán)糊精等）和糖醇（包括木糖醇、山梨醇和赤蘚糖醇）。也可以優(yōu)選使用其他的調(diào)味劑，包括天然的調(diào)味劑（索馬甜、甜葉菊提取物（例如，萊苞迪甙A、甘草甜素等）和合成的調(diào)味劑（糖精、阿斯巴甜等）。本發(fā)明組合物中的天然的碳水化合物的比例為每100g組合物中約1～20g，更理想為約5～12g。除了上面提到的這些，本發(fā)明的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物可以包含用于各種營養(yǎng)補(bǔ)充的碳化劑、維生素、礦物質(zhì)（電解質(zhì)）、合成的和天然的調(diào)味劑、著色劑和增量劑（奶酪、巧克力等）、果膠酸及其鹽、海藻酸及其鹽、有機(jī)酸、保護(hù)性膠體增稠劑、pH控制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、甘油、乙醇和碳酸飲料。此外，本發(fā)明的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物可含有果肉以制備天然果汁、果汁和飲料、及蔬菜飲料。這些成分可以獨(dú)立使用或混合在一起使用。添加劑的比例并不是非常重要的，但通常在每100PBW本發(fā)明的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物中含0.1～20PBW的范圍內(nèi)確定。此外，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療由Raf激酶的過度活性引起的疾病的方法，該方法包括給有此需要的患者施用本發(fā)明式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。另外，本發(fā)明提供式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療由Raf激酶的過度活性引起的疾病。示例性實(shí)施例的詳細(xì)描述在下文中，將參照制備例、實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，以下實(shí)施例的目的僅是說明性的，而非限制本發(fā)明的公開內(nèi)容?！磳?shí)施例1〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-2-磺酰胺的制備步驟1：2,6-二氟-3-硝基苯甲酸的制備將濃硫酸（5mL）加入2,6-二氟苯甲酸（1.4g，9mmol）中，并在0℃下逐漸加入硝酸鉀（1g，9.9mmol）。在反應(yīng)物的溫度升高至室溫后，將反應(yīng)物攪拌24小時(shí)。在將冰水注入反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，并用無水硫酸鎂干燥，及真空濃縮后，采用乙醚清洗過濾固體，并干燥，從而得到1.3g目標(biāo)化合物2,6-二氟-3-硝基苯甲酸（百分收率：71%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(td,J=9.2,5.6Hz,1H),7.46(t,J=9.2Hz,1H)。步驟2：2,6-二氟-3-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯的制備將步驟1制備的2,6-二氟-3-硝基苯甲酸（16g，79mmol）加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，并緩慢施加乙二酰氯（14ml，158mmol）。在室溫下將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)及濃縮溶劑后，采用二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺稀釋殘余物，并將溫度降低至0℃。逐漸緩慢加入疊氮化鈉（5.6g，87mmol）。在室溫下攪拌30分鐘后，施加叔丁醇（40mL）。將反應(yīng)物回流并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，將溶劑進(jìn)行真空濃縮。濃縮后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗殘留物，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，濃縮有機(jī)物，并用無水硫酸鎂干燥，然后通過柱層析純化，從而得到20g目標(biāo)化合物2,6-二氟-3-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯（百分收率：93%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(m,1H),7.08(m,1H),6.46(bs,1H),1.51(s,9H)。步驟3：3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯的制備將步驟2制備的2,6-二氟-3-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯（1g，3.6mmol）溶解于甲醇溶劑后，加入鈀碳（100mg），并在氫氣壓力下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過硅藻土過濾，真空濃縮，并通過柱層析純化，得到0.76mg目標(biāo)化合物3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯（百分收率：86%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.74(m,1H),6.59(m,1H),5.95(bs,1H),3.62(bs,2H),1.51(s,9H)。步驟4：2,6-二氟-3-(1-甲基乙基磺酰氨基）苯基氨基甲酸叔丁酯的制備將步驟3制備的3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯（100mg，0.41mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將2-丙烷磺酰氯（50μL，0.45mmol）和吡啶（36μL，0.045mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到94mg目標(biāo)化合物2,6-二氟-3-(1-甲基乙基磺酰氨基）苯基氨基甲酸叔丁酯（百分收率：65%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(td,J=8.8,5.6Hz,1H),6.97(bs,1H),6.90(td,J=8.8,1.6Hz,1H)6.33(bs,1H),3.25(m,1H),1.49(s,9H),1.39(d,J=6.8Hz,6H)。步驟5：N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-2-磺酰胺的制備將步驟4制備的2,6-二氟-3-(1-甲基乙基磺酰氨基）苯基氨基甲酸叔丁酯（100mg，0.3mmol）加入乙酸乙酯溶劑中，施加氯化氫（在1,4-二惡烷中的4M溶液），并在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)后，將溶劑進(jìn)行濃縮及真空過濾，并用乙醚和己烷清洗剩余的固體，并干燥，從而得到65mg目標(biāo)化合物N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-2-磺酰胺（百分收率：91%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(m,1H),6.81(m,1H),6.25(bs,1H),3.83(bs,2H),3.28(m,1H),1.42(d,J=6.8Hz,6H)。步驟6：6-氯-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的制備將6-氯-9H-嘌呤（500mg，3.2mmol）、4-甲基苯磺酸（12mg，0.07mmol）和3,4-二氫-2H-吡喃（0.9ml，9.7mmol）加入乙酸乙酯溶劑中，并攪拌。將反應(yīng)物在90℃下攪拌約1小時(shí)，直至固體完全溶解。濃縮溶劑后，通過柱層析純化殘余物，從而得到749mg目標(biāo)化合物6-氯-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（百分收率：97%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.36(s,1H),5.80(dd,J=10.4,2.8Hz,1H),4.21(m,1H),3.80(m,1H),2.21-1.67(m,6H)。步驟7：6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的制備將步驟6制備的6-氯-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（239mg，1mmol）、2-氟吡啶-3-基硼酸（189mg，1.3mmol）、乙酸鉀（216mg，2.2mmol）和雙(二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化鈀（14mg，0.02mmol）加入乙醇和水（5/1）的混合溶劑中。在氮?dú)鈮毫Α?0℃下將反應(yīng)物回流并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，將溶液濃縮，并用水和鹽水清洗，然后用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并進(jìn)行真空濃縮后，通過柱層析純化殘余物，從而得到279mg目標(biāo)化合物6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（百分收率：93%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.09(s,1H),8.91(s,1H),8.56(m,1H),8.47(m,1H),7.62(m,1H),5.84(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),4.04(m,1H),3.76(m,1H),2.38(m,1H),2.03(dd,J=12.8,2.6Hz,2H),1.79-1.60(m,3H)。步驟8：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-2-磺酰胺的制備將步驟5制備的N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-2-磺酰胺（20mg，0.07mmol）和步驟7制備的6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（19mg，0.063mmol）加入并溶解，并在0℃下緩慢施加(雙三甲基甲硅烷基)氨基化鋰（在THF中的1.0M溶液）。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)，完成反應(yīng)，注入水，并用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到25mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-2-磺酰胺（百分收率：75%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.63(bs,1H),9.67(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),9.03(s,1H),8.38(s,1H),8.26(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.46(m,1H),7.01(m,2H),6.41(bs,1H),5.91(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),4.24(m,1H),3.85(m,1H),3.32(m,1H),2.24-1.71(m,6H),1.44(d,J=6.8Hz,6H)。步驟9：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-2-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟8制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-2-磺酰胺（20mg，0.038mmol）中并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到15mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-2-磺酰胺（百分收率：92%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.54(bs,1H),9.03(s,1H),8.55(s,1H),8.16(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.45(td,J=8.8,5.6Hz,1H),7.05(m,2H),3.31(m,1H),1.44(d,J=6.8Hz,6H)?！磳?shí)施例2〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制備步驟1至步驟3：3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯的制備按照與實(shí)施例1的步驟1至步驟3所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯。步驟4：叔丁基(2,4-二氟-1,3-苯撐)二氨基甲酸芐酯的制備將步驟3制備的2,6-二氟-3-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯（305mg，1.25mmol）、二異丙基乙胺（371μL，2.13mmol）和氯甲酸芐酯（194μL，1.38mmol）加入二氯甲烷溶劑中，并在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)后，用水和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，以及通過真空過濾進(jìn)行濃縮，并通過柱層析純化殘余物，從而獲得402mg目標(biāo)化合物叔丁基(2,4-二氟-1,3-苯撐)二氨基甲酸芐酯（百分收率：85%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(bs,1H),7.39(m,5H),6.93(td,J=9.2,1.6Hz,1H),6.82(bs,1H),5.98(bs,1H),5.23(s,2H),1.52(s,9H)。步驟5：3-氨基-2,4-二氟苯基氨基甲酸芐酯的制備將步驟4制備的叔丁基(2,4-二氟-1,3-苯撐)二氨基甲酸芐酯（400mg，1.06mmol）加入乙酸乙酯溶劑中，施加氯化氫（在1,4-二惡烷中的4M溶液），并在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)后，濃縮溶劑，并進(jìn)行真空過濾，剩余的固體用乙醚和己烷清洗并干燥，從而得到276mg目標(biāo)化合物3-氨基-2,4-二氟苯基氨基甲酸芐酯（百分收率：94%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(m,6H),6.80(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),6.74(bs,1H),5.23(s,2H),3.76(bs,2H)。步驟6和步驟7：6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的制備按照與實(shí)施例1的步驟6和7所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤。步驟8：2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸芐酯的制備將步驟5制備的3-氨基-2,4-二氟苯基氨基甲酸芐酯（100mg，0.32mmol）和步驟7制備的6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（86mg，0.29mmol）加入并溶解，并在0℃下緩慢施加(雙三甲基甲硅烷基)氨基化鋰（在THF中的1.0M溶液）。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)，完成反應(yīng)，注入水，并用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到128mg目標(biāo)化合物2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基）苯基氨基甲酸芐酯（百分收率：80%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.57(s,1H),9.66(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),9.02(s,1H),8.39(s,1H),8.28(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),7.92(bs,1H),7.40(m,5H),6.98(m,3H),5.89(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.22(m,1H),3.84(m,1H),2.23-1.68(m,6H)。步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備將步驟2制備的2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸芐酯（100mg，0.18mmol）溶于甲醇溶劑中后，加入鈀炭（100mg，0.18mmol），并在氫氣壓力下攪拌1小時(shí)。在完成反應(yīng)，通過硅藻土過濾，真空濃縮，并通過柱層析純化后，得到51mg目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（百分收率：67%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.49(s,1H),9.63(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),9.01(s,1H),8.37(s,1H),8.30(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),6.92(m,1H),6.82(td,J=9.2,2.0Hz,1H),6.60(td,J=9.2,5.2Hz,1H),5.88(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.83(m,1H),3.49(bs,2H),2.22-1.69(m,6H)。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將3-(三氟甲基)苯磺酰氯（8μL，0.052mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到16mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺（百分收率：54%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.53(s,1H),9.63(d,J=7.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.37(m,1H),7.10(bs,1H),7.01(t,J=9.2Hz,1H),7.95(dd,J=6.8,4.8Hz,1H),5.89(d,J=10.4Hz,1H),4.24(d,J=10.4Hz,1H),3.85(m,1H),2.23-1.71(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺（26mg，0.040mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到21mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺（百分收率：95%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.49(s,1H),9.60(bs,1H),8.50(s,1H),8.06(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.97(m,4H),7.21(t,J=8.0Hz,1H),7.32(m,1H),7.10-7.00(m,2H)。〈實(shí)施例3〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將4-(三氟甲基)苯磺酰氯（13mg，0.052mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到29mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（百分收率：97%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.50(s,1H),8.97(s,1H),8.39(s,1H),8.15(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.43(m,1H),7.02(m,1H),6.95(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),6.80(s,1H),5.89(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),4.24(m,1H),3.85(m,1H),2.23-1.71(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（26mg，0.040mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到19mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（百分收率：88%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.92(bs,1H),11.03(s,1H),9.76(d,J=8.0Hz,1H),9.26(bs,1H),9.11(s,1H),8.36(s,1H),8.28(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.50(m,1H),7.02(m,2H)?！磳?shí)施例4〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將3-噻吩磺酰氯（13mg，0.052mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到25mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺（百分收率：92%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.53(s,1H),9.63(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),9.00(s,1H),8.39(s,1H),8.22(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.59(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.55(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),7.46(m,1H),7.00(m,3H),6.77(s,1H),5.90(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),4.25(m,1H),3.85(m,1H),2.23-1.71(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（20mg，0.035mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到14mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-磺酰胺（百分收率：81%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(bs,1H),9.62(bs,1H),8.99(s,1H),8.53(s,1H),8.14(m,1H),7.77(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.53(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),7.36(m,1H),7.08(m,3H)?！磳?shí)施例5〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將1-丙烷磺酰氯（6μL，0.052mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到23mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺（百分收率：94%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.65(s,1H),9.67(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),9.04(s,1H),8.41(s,1H),8.27(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.43(m,1H),7.01(m,2H),6.46(s,1H),5.91(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),4.24(m,1H),3.85(m,1H),3.11(m,2H),2.41-1.71(m,8H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺（20mg，0.038mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到15mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺（百分收率：88%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.48(bs,1H),9.67(bs,1H),9.03(s,1H),8.55(s,1H),8.17(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.42(td,J=8.8,5.6Hz,1H),7.07(m,2H),3.12(m,2H),1.89(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。〈實(shí)施例6〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氯苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：3,4-二氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將3,4-二氯苯磺酰氯（17mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到26mg目標(biāo)化合物3,4-二氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺（百分收率：89%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.55(bs,1H),9.65(m,1H),9.00(s,1H),8.39(s,1H),8.18(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.59(m,2H),7.39(m,1H),7.00(m,2H),6.91(s,1H),5.90(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.86(m,1H),2.23-1.61(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氯苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的3,4-二氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺（20mg，0.032mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到14mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氯苯磺酰胺（百分收率：81%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.97(bs,1H),11.14(bs,1H),9.78(d,J=7.6Hz,1H),9.47(s,1H),9.14(s,1H),8.37(s,1H),8.31(m,1H),7.97(s,1H),7.67(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.48(m,2H),7.05(m,2H)?！磳?shí)施例7〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并呋喃-2-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯并呋喃-2-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將2-苯并呋喃磺酰氯（15mg，0.052mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到26mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯并呋喃-2-磺酰胺（百分收率：90%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.51(bs,1H),9.61(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.91(s,1H),8.39(s,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.68-7.33(m,7H),6.94(m,2H),5.88(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),4.25(m,1H),3.84(m,1H),2.23-1.61(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并呋喃-2-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯并呋喃-2-磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到14mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并呋喃-2-磺酰胺（百分收率：81%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.45(bs,1H),9.55(s,1H),8.87(s,1H),8.50(s,1H),7.89(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.31(m,4H),7.05(td,J=9.2,2.0Hz,1H),6.93(dd,J=7.6,4.8Hz,1H)。〈實(shí)施例8〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：4-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-氟苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將4-氯-2-氟苯磺酰氯（16mg，0.052mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到26mg目標(biāo)化合物4-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-氟苯磺酰胺（百分收率：91%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.52(bs,1H),9.62(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.40(s,1H),8.17(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.74(m,1H),7.34(m,1H),7.22(m,3H),6.95(m,2H),5.90(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),2.23-1.67(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的4-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-氟苯磺酰胺（20mg，0.032mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到15mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺（百分收率：88%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.49(bs,1H),9.65(s,1H),8.99(s,1H),8.68(s,1H),8.10(d,J=4.0Hz,1H),7.71(t,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.13(m,2H),7.01(m,1H)?！磳?shí)施例9〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將(2-硝基苯基)甲烷磺酰氯（12mg，0.052mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到25mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺（百分收率：87%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.64(bs,1H),9.65(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),9.03(s,1H),8.39(s,1H),8.24(m,1H),8.05(m,1H),7.54(m,3H),7.48(m,1H),6.95(m,2H),6.86(s,1H),5.89(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.22(d,J=10.4Hz,1H),3.84(m,1H),2.22-1.66(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺（20mg，0.032mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到17mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺（百分收率：87%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.50(bs,1H),9.64(s,1H),9.03(s,1H),8.65(s,1H),8.20(m,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.70(m,1H),7.62(t,J=7.4Hz,2H),7.24(m,1H),7.11(t,J=9.2Hz,1H),7.01(m,1H),4.85(s,2H)。〈實(shí)施例10〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將3,4-二甲氧基苯磺酰氯（12mg，0.052mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到28mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺（百分收率：96%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.45(s,1H),9.59(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.95(s,1H),8.35(s,1H),8.16(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.40(m,2H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),6.96(m,2H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.76(s,1H),3.90(s,3H),3.84(m,1H),3.81(s,3H),2.21-1.63(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺（20mg，0.032mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到16mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺（百分收率：16mg）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.50(bs,1H),9.59(s,1H),8.95(s,1H),8.62(s,1H),8.11(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),7.10(m,3H),6.98(m,1H),3.79(s,3H),3.72(s,3H)?！磳?shí)施例11〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)環(huán)己烷磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)環(huán)己烷磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將環(huán)己烷磺酰氯（10mg，0.052mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到24mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)環(huán)己烷磺酰胺（百分收率：91%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.63(s,1H),9.67(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),9.04(s,1H),8.40(s,1H),8.26(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.45(m,1H),6.99(m,2H),6.46(s,1H),5.90(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.24(m,1H),3.85(m,1H),3.02(m,1H),2.23-1.23(m,16H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)環(huán)己烷磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)環(huán)己烷磺酰胺（20mg，0.035mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到15mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)環(huán)己烷磺酰胺（百分收率：90%）。1HNMR(400MHz,MeOD):δ11.50(bs,1H),9.60(s,1H),9.03(s,1H),8.55(s,1H),8.18(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.43(m,1H),7.05(m,2H),3.05(m,1H),2.23(m,2H),1.89(m,2H),1.77-1.18(m,6H)?！磳?shí)施例12〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯（18mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到26mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺（百分收率：87%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.51(s,1H),9.62(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.39(s,1H),8.17(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.84(m,2H),7.40(m,1H),7.29(m,2H),6.97(m,3H),5.89(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),2.23-1.71(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺（20mg，0.031mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到16mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺（百分收率：89%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.43(bs,1H),9.63(m,1H),8.98(s,1H),8.71(s,1H),8.13(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.13(m,2H),7.02(m,1H)。〈實(shí)施例13〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰氯（18mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到27mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰胺（百分收率：89%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.45(s,1H),9.59(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.96(s,1H),8.37(s,1H),8.12(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.00(dd,J=9.2,5.6Hz,1H),7.56(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.39(m,1H),7.40(m,1H),7.26(m,2H),6.87(s,1H),5.87(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),4.20(m,1H),3.82(m,1H),2.21-1.62(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰胺（20mg，0.031mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到16mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯磺酰胺（百分收率：90%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.45(bs,1H),9.64(s,1H),8.99(s,1H),8.71(s,1H),8.14(m,1H),8.06(m,1H),7.89(m,1H),7.71(m,1H),7.02(m,3H)?！磳?shí)施例14〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將3-氯-2-甲基苯-1-磺酰氯（16mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到26mg目標(biāo)化合物3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺（百分收率：90%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.53(s,1H),9.61(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.37(s,1H),8.20(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.21(m,2H),7.04(s,1H),6.90(m,2H),5.88(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.20(m,1H),3.83(m,1H),2.73(s,3H),2.21-1.66(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到15mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-2-甲基苯磺酰胺（百分收率：86%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.44(bs,1H),9.63(s,1H),8.99(s,1H),8.71(s,1H),8.13(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.10(m,2H),7.01(m,1H),2.65(s,3H)?！磳?shí)施例15〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-2-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)呋喃-2-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將呋喃-2-磺酰氯（12mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到24mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)呋喃-2-磺酰胺（百分收率：94%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.54(s,1H),9.63(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.38(s,1H),8.23(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.54(m,1H),7.34(m,1H),7.17(s,1H),6.96(m,3H),6.45(dd,J=3.6,2.0Hz,1H),5.88(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),4.21(m,1H),3.83(m,1H),2.21-1.71(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-2-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)呋喃-2-磺酰胺（20mg，0.036mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到15mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-2-磺酰胺（百分收率：88%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(bs,1H),10.55(s,1H),9.67(s,1H),9.05(s,1H),8.72(s,1H),8.19(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.07(m,4H),6.65(s,1H)。〈實(shí)施例16〉3-(N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)氨磺?；?噻吩-2-羧酸甲酯的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：3-(N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將3-(氯磺?；?噻吩-2-羧酸甲酯（17mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到25mg目標(biāo)化合物3-(N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)氨磺?；?噻吩-2-羧酸甲酯（百分收率：86%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.47(s,1H),9.61(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.19(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.46(m,3H),6.97(m,2H),5.89(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.93(s,3H),3.85(m,1H),2.23-1.61(m,6H)。步驟11：3-(N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)氨磺?；?噻吩-2-羧酸甲酯的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的3-(N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)氨磺?；?噻吩-2-羧酸甲酯（20mg，0.032mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到15mg目標(biāo)化合物3-(N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)氨磺?；?噻吩-2-羧酸甲酯（百分收率：87%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.47(bs,1H),9.64(s,1H),9.00(s,1H),8.71(s,1H),8.15(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.96(d,J=5.2Hz,1H),7.39(d,J=5.2Hz,1H),7.15(m,2H),7.02(m,1H),3.84(s,3H)?！磳?shí)施例17〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將噻吩-3-磺酰氯（13mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到25mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺（百分收率：94%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.51(s,1H),9.61(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.98(s,1H),8.37(s,1H),8.21(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.90(dd,J=3.2,1.2Hz,1H),7.38(m,2H),7.26(m,2H),6.95(m,2H),6.75(s,1H),5.88(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.22(m,1H),3.83(m,1H),2.21-1.71(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺（20mg，0.035mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到14mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺（百分收率：85%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.45(bs,1H),9.61(bs,1H),9.00(s,1H),8.70(s,1H),8.17(d,J=4.4Hz,1H),8.09(m,1H),7.74(m,1H),7.29(d,J=5.2Hz,1H),7.14(m,2H),7.03(m,1H)?！磳?shí)施例18〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-3-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)呋喃-3-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將呋喃-3-磺酰氯（12mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到23mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)呋喃-3-磺酰胺（百分收率：89%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.53(s,1H),9.62(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.38(s,1H),8.22(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.40(m,2H),6.97(m,2H),6.77(s,1H),6.57(s,1H),5.88(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.21(m,1H),3.83(m,1H),2.21-1.66(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-3-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)呋喃-3-磺酰胺（20mg，0.036mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到16mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)呋喃-3-磺酰胺（百分收率：92%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.49(bs,1H),9.61(m,1H),8.98(s,1H),8.66(s,1H),8.17(m,2H),7.79(m,1H),7.08(s,4H),6.64(s,1H)?！磳?shí)施例19〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)環(huán)丙烷磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)環(huán)丙烷磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將環(huán)丙烷磺酰氯（10mg，0.052mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到24mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)環(huán)丙烷磺酰胺（百分收率：96%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.63(bs,1H),9.67(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),9.04(s,1H),8.41(s,1H),8.25(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.43(m,1H),7.02(m,2H),6.47(s,1H),5.91(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),2.53(m,1H)2.24-1.71(m,6H),1.20(m,2H),1.17(m,2H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)環(huán)丙烷磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)環(huán)丙烷磺酰胺（20mg，0.038mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到13mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)環(huán)丙烷磺酰胺（百分收率：79%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.7(bs,1H),9.66(m,1H),9.03(s,1H),8.71(s,1H),8.20(m,1H),7.30(m,1H),7.03(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),2.64(m,1H),0.90(m,1H)?！磳?shí)施例20〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將2,4-二甲基噻唑-5-磺酰氯（12mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到25mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺（百分收率：87%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.53(s,1H),9.63(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),9.02(s,1H),8.39(s,1H),8.25(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),7.43(m,1H),7.00(m,3H),5.90(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.24(m,1H),3.85(m,1H),2.64(s,3H),2.49(s,3H),2.24-1.73(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到15mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺（百分收率：91%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.86(s,1H),11.49(s,1H),10.50(s,1H),9.66(d,J=6.4Hz,1H),9.02(s,1H),8.72(s,1H),8.19(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.19(m,2H),7.04(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),2.60(s,3H),2.34(s,3H)?！磳?shí)施例21〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)嗎啉-4-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)嗎啉-4-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（50mg，0.120mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將嗎啉-4-磺酰氯（24mg，0.130mmol）和吡啶（11μL，0.130mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到59mg目標(biāo)化合物，N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)嗎啉-4-磺酰胺（百分收率：86%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.62(s,1H),9.66(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),9.05(s,1H),8.40(s,1H),8.30(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),7.43(m,1H),7.02(m,2H),6.58(bs,1H),5.91(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.24(m,1H),3.85(m,1H),3.71(m,2H),3.28(m,2H),2.23-1.73(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)嗎啉-4-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)嗎啉-4-磺酰胺（12mg，0.020mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到9mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)嗎啉-4-磺酰胺（百分收率：94%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.86(s,1H),11.55(s,1H),9.65(s,1H),9.02(s,1H),8.71(s,1H),8.20(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.04(m,1H),3.65(m,2H),3.12(m,2H)?！磳?shí)施例22〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的制備步驟1至步驟3：3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯的制備按照與實(shí)施例1的步驟1至步驟3所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯。步驟4：2,6-二氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制備將步驟3制備的3-氨基-2,6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯（50mg，0.20mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯（44μL，0.25mmol）和吡啶（50μL，0.61mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到74mg目標(biāo)化合物2,6-二氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯（百分收率：95%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.96(bs,1H),8.82(s,1H),7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.17(m,1H),7.03(m,1H),3.25(s,3H),1.40(s,9H)。步驟5：N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的制備將步驟4制備的2,6-二氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯（67mg，0.17mmol）加入乙酸乙酯溶劑中，并施加氯化氫（在1,4-二噁烷中的4M溶液），且在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)后，濃縮溶劑，并進(jìn)行真空過濾，用乙醚和己烷清洗剩余的固體，并干燥，從而得到55mg目標(biāo)化合物N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺（百分收率：99%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(s,1H),7.40(s,1H),6.96(bs,1H),6.90(m,1H),6.74(m,1H),3.72(s,3H)。步驟6和步驟7：6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的制備按照與實(shí)施例1的步驟6至步驟7所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤。步驟8：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的制備將步驟5制備的N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺（45mg，0.16mmol）和步驟7制備的6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（43mg，0.14mmol）加入并溶解，且在0℃下緩慢施加(雙三甲基甲硅烷基)氨基化鋰（在THF中的1.0M溶液）。在室溫下將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，完成反應(yīng)，注入水，并用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到65mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺（百分收率：82%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.37(d,J=7.6Hz,1H),9.97(s,1H),9.60(s,1H),9.09(d,J=7.2Hz,1H),8.97(d,J=7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.77(dd,J=21.2,6.4Hz,2H),7.21(m,1H),7.06(m,2H),5.88(m,1H),4.15(m,1H),3.91(m,1H),3.67(s,1H),2.35-1.12(m,6H)。步驟9：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟8制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺（15mg，0.026mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到11mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺（百分收率：88%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.52(bs,1H),9.71(bs,1H),9.03(s,1H),8.72(s,1H),8.18(d,J=4.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.66(s,1H),7.22(m,1H),7.10(m,1H),7.03(m,1H),3.68(s,3H)?！磳?shí)施例23〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（50mg，0.120mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將5-甲基呋喃-2-磺酰氯（24mg，0.130mmol）和吡啶（11μL，0.130mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到58mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺（百分收率：85%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.56(s,1H),9.65(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),9.01(s,1H),8.39(s,1H),8.25(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.38(m,1H),7.13(s,1H),7.00(m,3H),6.47(dd,J=3.6,2.0Hz,1H),5.90(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),2.41(s,3H),2.24-1.84(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺（12mg，0.020mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到8mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺（百分收率：81%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.88(bs,1H),11.53(bs,1H),10.52(s,1H),9.68(d,J=7.2Hz,1H),9.03(s,1H),8.73(s,1H),8.01(s,1H),7.07(m,4H),6.67(m,1H),2.63(s,3H)。〈實(shí)施例24〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)呋喃-2-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)呋喃-2-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（50mg，0.120mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)呋喃-2-磺酰氯（24mg，0.130mmol）和吡啶（11μL，0.130mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到71mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)呋喃-2-磺酰胺（百分收率：94%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.54(s,1H),9.64(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),9.02(s,1H),8.40(s,1H),8.24(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.56(m,1H),7.42(m,1H),7.15(s,1H),6.98(m,3H),5.86(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),4.25(m,1H),4.05(m,4H),3.84(m,1H),2.21-1.71(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)呋喃-2-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)呋喃-2-磺酰胺（12mg，0.020mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到9mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)呋喃-2-磺酰胺（百分收率：81%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(bs,1H),10.54(s,1H),9.68(s,1H),9.07(s,1H),8.76(s,1H),8.19(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.09(m,4H),4.12(m,4H)。〈實(shí)施例25〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（50mg，0.120mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。2,5-二甲基呋喃-3-磺酰氯（24mg，0.130mmol）和吡啶（11μL，0.130mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到64mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺（百分收率：91%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.57(s,1H),9.65(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),9.02(s,1H),8.40(s,1H),8.25(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.04(m,2H),6.69(s,1H),5.90(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),3.02(s,3H),2.73(s,3H),2.26-1.71(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺（12mg，0.020mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到9mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺（百分收率：89%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.50(bs,1H),9.64(m,1H),9.02(s,1H),8.73(s,1H),8.18(m,1H),7.87(s,1H),7.15(m,3H),7.03(m,1H),3.11(s,3H),2.84(s,3H)?！磳?shí)施例26〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（50mg，0.120mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰氯（24mg，0.130mmol）和吡啶（11μL，0.130mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到72mg目標(biāo)化合物N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺（百分收率：94%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.59(s,1H),9.66(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),9.10(s,1H),8.41(s,1H),8.31(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),7.56(s,1H),6.96(m,2H),6.78(s,1H),5.98(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.30(m,1H),3.91(m,1H),3.15(s,3H),2.26-1.71(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺（12mg，0.020mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到9mg目標(biāo)化合物N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺（百分收率：85%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(bs,1H),9.61(m,1H),8.99(s,1H),8.71(s,1H),8.21(m,1H),7.76(s,1H),7.12(m,3H),6.87(m,1H),3.21(s,3H)?！磳?shí)施例27〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-氯-6-甲基苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：2-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-6-甲基苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將2-氯-6-甲基苯-1-磺酰氯（16mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.51(s,1H),9.62(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.38(s,1H),8.18(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.38(m,3H),7.17(d,J=7.2Hz,1H),6.93(m,2H),5.89(dd,J=8,2.4Hz,1H),4.22(m,1H),3.84(m,1H),2.63(s,3H),2.21-1.70(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-氯-6-甲基苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的2-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-6-甲基苯磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.17(bs,1H),11.53(s,1H),10.74(s,1H),9.78(d,J=7.6Hz,1H),9.21(s,1H),8.35(s,1H),8.32(d,J=2.8Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.01(m,2H),2.64(s,3H)?！磳?shí)施例28〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-4-氟苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-氟苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將3-氯-4-氟苯-1-磺酰氯（16mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.55(s,1H),9.62(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.39(s,1H),8.18(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.88(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.66(m,1H),7.38(m,1H),7.24(m,1H),7.02(m,2H),5.91(d,J=2.0Hz,1H),4.24(m,1H),3.86(m,1H),2.20-1.65(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-4-氟苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-4-氟苯磺酰胺（20mg，0.032mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.15(bs,1H),11.42(s,1H),10.28(s,1H),9.77(dd,J=6.4,1.6Hz,1H),9.19(s,1H),8.35(s,1H),8.30(dd,J=2.8,1.6Hz,1H),8.16(dd,J=6.4,1.6Hz,1H),7.50(m,3H),7.01(m,2H)。〈實(shí)施例29〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-2-氟苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-氟苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將3-氯-2-氟苯-1-磺酰氯（16mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.55(s,1H),9.63(m,1H),8.99(d,J=6.0Hz,1H),8.39(d,J=6.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.72(m,1H),7.61(m,1H),7.30(m,1H),7.18(m,1H),6.94(m,2H),5.91(m,1H),4.23(d,J=11.2Hz,1H),3.85(m,1H),2.19-1.72(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-4-氟苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-氟苯磺酰胺（20mg，0.032mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.47(brs,1H),9.63(brs,1H),9.00(s,1H),8.73(s,1H),8.15(m,1H),7.72(m,1H),7.65(m,1H),7.35(m,1H),7.08(m,1H),6.92(m,2H)?！磳?shí)施例30〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)吡啶-3-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將吡啶-3-磺酰氯（12mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.43(s,1H),8.89(m,2H),8.63(s,1H),8.34(m,1H),8.04(s,2H),7.36(m,1H),6.91(m,2H),5.79(m,1H),4.13(m,1H),3.50(m,1H),2.10-1.54(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)吡啶-3-磺酰胺（19mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,1H),9.44(s,1H),9.09(s,1H),8.91(s,1H),8.57(s,1H),8.42(m,2H),8.03(m,1H),7.65(m,2H),7.36(m,2H),6.91(m,1H)?！磳?shí)施例31〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將2-甲基苯-1-磺酰氯（13mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.51(s,1H),9.63(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),8.99(s,1H),8.39(s,1H),8.21(dd,J=3.2,1.6Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.46(m,1H),7.31(m,4H),7.03(s,1H),6.95(m,3H),5.89(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.22(m,1H),3.85(m,1H),2.69(s,3H),2.19-1.70(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺（19mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.42(s,1H),10.31(s,1H),9.75(m,1H),8.97(s,1H),8.59(s,1H),8.17(m,1H),7.75(m,2H),7.43(m,3H),7.03(m,1H),6.91(m,1H),5.91(m,1H),2.65(s,3H)。〈實(shí)施例32〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：2-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將2-氯苯-1-磺酰氯（15mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.51(s,1H),9.62(dd,J=6.4,1.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.39(s,1H),8.19(dd,J=3.2,1.6Hz,1H),8.04(m,1H),7.52(m,2H),7.38(m,3H),6.94(m,2H),5.89(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),2.19-1.70(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的2-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ12.10(s,1H),11.42(s,1H),10.28(s,1H),9.77(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),9.19(s,1H),8.35(s,1H),8.30(dd,J=2.8,1.6Hz,1H),8.16(dd,J=6.4,1.6Hz,1H),7.54(m,3H),7.42(m,1H),7.01(m,1H),6.94(m,1H)?！磳?shí)施例33〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將3-氯苯-1-磺酰氯（15mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.54(s,1H),9.64(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),8.99(s,1H),8.39(s,1H),8.20(dd,J=3.2,1.6Hz,1H),7.80(t,J=2.0Hz,1H),7.65(m,1H),7.55(m,1H),7.53(m,3H),7.40(m,2H),7.01(m,3H),5.90(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),2.23-1.77(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-氯苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ12.04(s,1H),9.78(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),9.16(s,1H),8.37(s,1H),8.33(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.89(t,J=2.0Hz,1H),7.76(m,1H),7.52(m,2H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.04(m,2H)。〈實(shí)施例34〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,3-氯苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：2,3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將2,3-氯苯-1-磺酰氯（17mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.55(s,1H),9.63(t,J=6.0Hz,1H),8.99(d,J=6.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.97(t,J=5.6Hz,1H),7.68(t,J=6.0Hz,1H),7.48(m,1H),7.30(m,2H),6.93(m,2H),5.89(m,1H),4.22(m,1H),3.84(m,1H),2.19-1.72(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,3-氯苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的2,3-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺（21mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ12.17(s,1H),11.53(s,1H),10.74(s,1H),9.76(d,J=7.6Hz,1H),9.21(s,1H),8.35(s,1H),8.32(d,J=2.8Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=4.8Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.00(m,2H)?！磳?shí)施例35〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將苯磺酰氯（12mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.49(s,1H),9.62(d,J=7.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.39(s,1H),8.19(m,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.58(m,1H),7.48(m,2H),7.37(m,1H),7.28(m,1H),6.97(m,2H),6.87(s,1H),5.89(d,J=10.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),2.23-1.73(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯磺酰胺（19mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ13.19(s,1H),11.39(s,1H),9.51(d,J=8.0Hz,1H),9.10(s,1H),8.78(s,1H),8.11(s,1H),7.98(dd,J=2.8,1.6Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.41(m,1H),7.32(m,2H),7.11(m,1H),6.76(m,2H)?！磳?shí)施例36〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將2,3-二氫苯并呋喃-7-磺酰氯（15mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.47(s,1H),9.62(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),8.99(s,1H),8.39(s,1H),8.17(dd,J=2.8,1.6Hz,1H),7.55(dd,J=7.2,0.8Hz,1H),7.41(m,2H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),6.39(m,2H),5.90(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.76(t,J=8.8Hz,2H),4.23(m,1H),3.85(m,1H),3.24(t,J=8.8Hz,2H),2.23-1.71(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.47(brs,1H),9.63(brs,1H),9.00(s,1H),8.73(s,1H),8.15(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.48(dd,J=6.0,1.2Hz,1H),7.37(d,J=6.8Hz,1H),7.08(m,2H),7.02(m,1H),6.91(t,J=7.6Hz,1H),4.63(t,J=8.8Hz,2H),3.22(t,J=8.8Hz,2H)?！磳?shí)施例37〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并呋喃-7-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯并呋喃-7-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將苯并呋喃-7-磺酰氯（15mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.41(s,1H),9.59(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),8.94(s,1H),8.37(s,1H),8.14(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.83(dd,J=6.8,1.2Hz,1H),7.78(m,2H),7.37(m,1H),7.31(m,2H),5.88(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.84(m,1H),2.19-1.72(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并呋喃-7-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯并呋喃-7-磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.87(s,1H),11.55(s,1H),10.51(s,1H),9.74(d,J=14.8Hz,1H),9.02(s,1H),8.71(s,1H),8.20(d,J=2.8Hz,1H),7.98(d,J=6.8Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.37(m,1H),7.11(m,3H),7.01(m,1H)。〈實(shí)施例38〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將苯并二氫吡喃-8-磺酰氯（16mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.47(s,1H),9.62(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.39(s,1H),8.16(dd,J=2.8,1.6Hz,1H),7.67(m,1H),7.46(m,1H),7.33(d,J=2.8Hz,1H),7.24(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),6.90(m,3H),5.89(m,1H),4.37(t,J=5.2Hz,2H),4.24(m,1H),3.85(m,1H),2.80(t,J=6.4Hz,2H),2.23-1.73(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)苯并二氫吡喃-8-磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.08(s,1H),9.91(brs,1H),9.78(dd,J=6.4,1.6Hz,1H),9.18(s,1H),8.34(s,1H),8.30(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.74(dd,J=6.4,1.6Hz,1H),7.51(m,1H),7.23(d,J=2.8Hz,1H),7.00(m,1H),6.96(m,2H),3.97(t,J=4.8Hz,2H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),1.09(m,2H)?！磳?shí)施例39〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰氯（17mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.46(s,1H),9.59(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.37(s,1H),8.33(d,J=1.6Hz,1H),8.10(dd,J=3.2,1.6Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.83(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.43(m,1H),7.00(m,1H),6.92(m,1H),6.74(d,J=1.6Hz,1H),5.89(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.24(m,1H),3.84(m,1H),2.88(s,3H),2.22-1.80(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺（21mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.42(brs,1H),9.62(brs,1H),8.95(s,1H),8.71(s,1H),8.50(d,J=1.6Hz,1H),8.05(m,2H),7.81(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.10(m,2H),6.99(m,1H),2.84(s,3H)?！磳?shí)施例40〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰氯（16mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.29(s,1H),9.99(s,1H),9.57(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),9.02(s,1H),8.96(s,1H),8.07(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),8.00(d,J=1.6Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.55(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),7.51(d,J=3.2Hz,1H),7.08(m,2H),6.99(m,1H),6.62(d,J=2.4Hz,1H),5.86(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),4.05(m,1H),3.83(s,3H),3.75(m,1H),2.41-1.65(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ12.04(s,1H),11.59(brs,1H),9.86(s,1H),9.76(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),9.16(s,1H),8.35(s,1H),8.26(m,2H),7.72(m,1H),7.53(m,1H),7.33(m,1H),7.14(d,J=3.2Hz,1H),6.97(m,2H),6.57(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),3.77(s,3H)?！磳?shí)施例41〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰氯（16mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.27(s,1H),10.18(s,1H),9.57(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),9.05(s,1H),8.96(s,1H),8.15(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.76(d,J=7.2Hz,1H),7.51(m,1H),7.25(m,1H),7.01(m,3H),6.82(d,J=2.8Hz,1H),5.87(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),4.08(m,1H),3.83(s,3H),3.76(m,1H),2.35-1.63(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ12.12(s,1H),11.89(brs,1H),10.50(s,1H),9.77(d,J=6.8Hz,1H),9.22(s,1H),8.33(s,1H),8.28(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.80(dd,J=6.8,0.8Hz,1H),7.53(m,1H),7.25(m,1H),7.11(d,J=3.2Hz,1H),6.97(m,2H),6.88(m,1H),3.73(s,3H)?！磳?shí)施例42〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰氯（16mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.59(s,1H),9.65(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),9.01(s,1H),8.39(s,1H),8.26(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.84(m,2H),7.16(m,3H),7.06(brs,1H),6.97(m,1H),6.87(m,1H),6.63(d,J=3.2Hz,1H),5.90(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.29(s,3H),4.25(m,1H),3.85(m,1H),2.23-1.70(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ12.13(s,1H),11.64(brs,1H),10.34(brs,1H),9.77(dd,J=6.4,1.2Hz,1H),9.25(s,1H),8.32(s,1H),7.92(dd,J=7.2,0.8Hz,1H),7.85(dd,J=7.2,0.8Hz,1H),7.39(m,1H),7.12(m,2H),7.00(m,1H),6.93(m,1H),6.62(d,J=3.2Hz,1H),4.35(s,3H)。〈實(shí)施例43〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯（13mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.54(s,1H),9.63(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),9.00(s,1H),8.63(m,1H),8.39(s,1H),8.24(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.69(m,2H),7.40(m,1H),7.30(m,1H),7.20(brs,1H),6.98(m,2H),5.89(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),4.22(m,1H),3.87(s,3H),3.83(m,1H),2.22-1.72(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺（19mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),8.97(s,1H),8.28(s,1H),8.20(dd,J=3.2,1.6Hz,1H),7.71(d,J=10.4Hz,2H),7.41(m,1H),6.98(m,2H),3.86(s,3H)?！磳?shí)施例44〉N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-氯噻吩-4-磺酰胺的制備步驟1至步驟9：2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺的制備按照與實(shí)施例2的步驟1至步驟9所述相同的方法進(jìn)行，從而得到目標(biāo)化合物2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺。步驟10：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺的制備將步驟9制備的2,6-二氟-N1-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二胺（20mg，0.047mmol）加入并溶解于二氯甲烷溶劑中。將5-氯噻吩-2-磺酰氯（15mg，0.07mmol）和吡啶（8μL，0.094mmol）加入反應(yīng)液中，并在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用1N鹽酸水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用二氯甲烷萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.58(s,1H),9.64(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),8.99(s,1H),8.39(m,1H),8.25(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.36(m,1H),7.27(d,J=4.0Hz,1H),6.99(m,2H),6.86(d,J=4.4Hz,1H),5.89(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.24(m,1H),3.84(s,1H),2.22-1.72(m,6H)。步驟11：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的制備將1M鹽酸水溶液加入步驟10制備的5-氯-N-(2,4-二氟-3-(3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺（20mg，0.033mmol）中，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，用碳酸氫鈉的水溶液和鹽水清洗反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮，然后通過柱層析純化，從而得到目標(biāo)化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ13.88(s,1H),11.52(s,1H),10.56(s,1H),9.68(d,J=7.8Hz,1H),9.02(s,1H),8.73(s,1H),8.19(dd,J=2.8,1.6Hz,1H),7.37(d,J=3.6Hz,1H),7.24(d,J=3.6Hz,1H),7.16(d,J=6.0Hz,1H),7.03(m,1H)?！磳?shí)驗(yàn)例1〉B-Raf激酶活性作用實(shí)驗(yàn)為了檢驗(yàn)本發(fā)明化合物的B-Raf激酶抑制活性，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。（1）順序信號(hào)傳導(dǎo)將20μL稀釋溶劑（20mM的MOPS，pH為7.2，25mM的β-甘油磷酸，5mM的EGTA，1mM的原釩酸鈉，1mM的二硫蘇糖醇）和10μL的Mg/ATP的混合溶液（500μM的ATP，75mM的氯化鎂）加入離心管，將式1的衍生物化合物加入，或不加入實(shí)施例的化合物以作為對照組，然后加入1ng的活化B-Raf、0.4ng的滅活的MEK1以及1μg的滅活的MAPK2。通過離心將管內(nèi)的溶液聚集在底部上，并在30℃下反應(yīng)30分鐘。取出4μL的上述混合溶液后，進(jìn)行下一步驟的試驗(yàn)。（2）通過MAPK2的基質(zhì)蛋白MBP的磷酸化將10μL的稀釋溶劑、20μg作為基質(zhì)的MBP和10μL稀釋后的[γ-32P]ATP（1μCi/μL）加入從（1）中得到的4μL混合溶液中。通過離心將管內(nèi)的溶液聚集在底部上，并在30℃下反應(yīng)30分鐘。然后將25μL反應(yīng)后的溶液小心地放在濾紙（2cm×2cmP81）的中心處持續(xù)30秒。然后將濾紙用0.75%的磷酸清洗3次（持續(xù)10分鐘），并用丙酮清洗1次（持續(xù)5分鐘）。然后將濾紙移至閃爍管中，并向其中加入5ml的閃爍混合液。與對照組比較的同時(shí)，通過讀取由閃爍計(jì)數(shù)器顯示的放射性測量對B-Raf活性的抑制率（IC50）。以下表2提供了測量的結(jié)果?！颈?】實(shí)施例中的化合物B-Raf酶活性；IC50(μM)實(shí)施例10.017實(shí)施例20.0088實(shí)施例30.030實(shí)施例40.012實(shí)施例50.023實(shí)施例60.72實(shí)施例70.832實(shí)施例80.0337實(shí)施例91.5實(shí)施例101.2實(shí)施例110.206實(shí)施例120.610實(shí)施例130.42實(shí)施例140.002實(shí)施例150.001實(shí)施例161.5實(shí)施例170.007實(shí)施例180.001實(shí)施例190.05實(shí)施例200.16實(shí)施例211.3實(shí)施例221.8實(shí)施例230.015實(shí)施例240.22實(shí)施例250.015實(shí)施例260.03實(shí)施例270.08實(shí)施例280.3實(shí)施例290.08實(shí)施例300.004實(shí)施例310.05實(shí)施例320.03實(shí)施例330.08實(shí)施例340.04實(shí)施例350.02實(shí)施例361.02實(shí)施例370.09實(shí)施例380.9實(shí)施例390.4實(shí)施例40>10實(shí)施例410.55實(shí)施例420.8實(shí)施例430.12實(shí)施例440.02如上表2所示，根據(jù)本發(fā)明的化合物被證實(shí)具有理想的B-Raf活性抑制效果，對B-Raf活性的抑制率達(dá)到0.001～1.8μM。已證實(shí)，大多數(shù)化合物具有理想的B-Raf抑制活性，且抑制率小于1μM?！磳?shí)驗(yàn)例2〉B-Raf細(xì)胞活性抑制實(shí)驗(yàn)為檢驗(yàn)本發(fā)明化合物的B-Raf細(xì)胞活性抑制能力，在A375P細(xì)胞系（ATCC）中進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。A375P細(xì)胞系（ATCC）來自患有人黑色素瘤的患者，且具有B-Raf基因的V600E突變體。將A375細(xì)胞保持在補(bǔ)充有10%胎牛血清、谷氨酰胺（2mM）、盤尼西林（100U/mL）及鏈霉素（100μg/ml）的DMEM中。細(xì)胞維持在37℃下，且處于5%CO2和100%濕度的條件下。為進(jìn)行生長抑制試驗(yàn)，使用白色384孔微孔板，以每個(gè)孔鋪板1000個(gè)細(xì)胞細(xì)胞/20μL，將該細(xì)胞鋪板。24小時(shí)后，加入5μL的5×藥物原液。所有藥物最初均采用DMSO中的200×原液制備，且DMSO的最終濃度為0.5%。細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)72小時(shí)。對于MTT試驗(yàn)，使用由普洛麥格（Promega）公司生產(chǎn)的“CellTiter96(R)非放射性細(xì)胞增殖檢測(G4100)”試劑盒。將Promega試劑盒中的15μL的染料溶液放入各孔中，并在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4小時(shí)。加入試劑盒中的100μL的各個(gè)增溶/終止液（Solubilization/StopSolution）物質(zhì)并再次在培養(yǎng)箱中固定24小時(shí)。然后，使用96孔平板讀數(shù)儀以570nm的吸光度測定吸光度?；陉幮詫φ眨瑢y得的吸光度轉(zhuǎn)變?yōu)橛蓾舛缺硎镜南鄬?xì)胞毒性，并計(jì)算EC50（半數(shù)最大效應(yīng)濃度）。以下表3提供了其結(jié)果?！颈?】B-Raf細(xì)胞抑制活性實(shí)施例中的化合物細(xì)胞活性(A375P)，IC50(μM)實(shí)施例10.12實(shí)施例20.23實(shí)施例35.2實(shí)施例40.03實(shí)施例50.31實(shí)施例62.8實(shí)施例74.3實(shí)施例80.7實(shí)施例911.2實(shí)施例1010.2實(shí)施例110.34實(shí)施例120.6實(shí)施例130.15實(shí)施例140.006實(shí)施例1511.0實(shí)施例169.6實(shí)施例170.04實(shí)施例180.002實(shí)施例190.25實(shí)施例200.7實(shí)施例210.36實(shí)施例221.0實(shí)施例230.06實(shí)施例240.8實(shí)施例250.1實(shí)施例260.33實(shí)施例270.76實(shí)施例281.93實(shí)施例290.72實(shí)施例300.07實(shí)施例310.67實(shí)施例320.44實(shí)施例330.77實(shí)施例340.5實(shí)施例350.16實(shí)施例368.37實(shí)施例370.81實(shí)施例387.19實(shí)施例392.93實(shí)施例40>15實(shí)施例414.20實(shí)施例425.87實(shí)施例431.37實(shí)施例440.2如上述表3所示，根據(jù)本發(fā)明的化合物被證實(shí)具有理想的A375P細(xì)胞活性抑制效果，對A375P細(xì)胞活性的抑制率達(dá)到0.006～11.2μM。已證實(shí)大多數(shù)化合物具有理想的抗癌、抑制活性，且抑制率小于1μM。因此，本發(fā)明實(shí)施例中所示的化合物可有益地用作用于與異常的B-Raf活性相關(guān)的疾病的藥物，所述疾病特別是癌癥，包括黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、腎癌、前列腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌。與此同時(shí)，所述嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物可根據(jù)目的以各種形式配制。以下例示了含有式1所示的化合物的幾個(gè)配制方法。然而，本發(fā)明并不限于此?！瓷a(chǎn)實(shí)施例1〉粉劑的制備式1的化合物2g乳糖1g通過混合上述成分制備粉末，并將粉末填充于氣密包裝中。〈生產(chǎn)實(shí)施例2〉片劑的制備根據(jù)用于制備片劑的常規(guī)方法，通過混合上述成分制備片劑?！瓷a(chǎn)實(shí)施例3〉膠囊的制備根據(jù)用于制備膠囊的常規(guī)方法，通過混合上述成分制備膠囊，并將膠囊填充在明膠膠囊中?！瓷a(chǎn)實(shí)施例4〉注射劑的制備根據(jù)用于制備注射劑的常規(guī)方法，使用所示含量的各成分制備注射劑?！瓷a(chǎn)實(shí)施例5〉保健食品的制備根據(jù)用于保健食品的優(yōu)選組分比，將上述維生素及礦物質(zhì)混合，但也可以根據(jù)調(diào)整后的組分比混合。根據(jù)用于制備保健食品的常規(guī)方法，將上述成分混合并造粒?！瓷a(chǎn)實(shí)施例6〉保健飲料的制備根據(jù)用于制備保健飲料的常規(guī)方法，將上述成分混合，并在85℃下攪拌/加熱1小時(shí)。然后將混合物過濾，并裝入已滅菌的2L容器中，然后密封，并再次滅菌，保存在冰箱中，直至用作保健飲料的組合物。將上述成分以用于喜歡的飲料的理想比例混合，但也可以根據(jù)地區(qū)和國家偏好（包括人群消費(fèi)階層、消費(fèi)國、用途等）以調(diào)整和修改后的比例混合?！瓷a(chǎn)實(shí)施例7〉其他保健食品的制備7-1．飲料的制備根據(jù)用于制備飲料的常規(guī)方法，采用以上所示的組成及含量制備飲料。7-2.口香糖的制備根據(jù)用于制備口香糖的常規(guī)方法，采用以上所示的組成及含量制備口香糖。7-3.糖果的制備根據(jù)用于制備糖果的常規(guī)方法，采用以上所示的組成及含量制備糖果。7-4.小麥面粉食品的制備通過將0.5～5PBW（重量份）的式1的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物添加至100PBW的面粉中，并利用該混合物制備面包、蛋糕、小甜餅干（cookie）、薄脆餅干（cracker）及面條，制備健康促進(jìn)食品（Healthboostingfood）。7-5．乳制品的制備通過將5～10PBW的式1的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物加入100PBW的牛奶中，并使用該牛奶制備各種乳制品，如奶油和冰淇淋。7-6.Sunsik（天然粉狀食品）的制備將糙米、大麥、糯米和薏仁預(yù)糊化，干燥，供應(yīng)電力，并通過壓碎機(jī)粉碎至60目的粒度。將黑豆、黑芝麻和紫蘇籽進(jìn)行蒸制，干燥，供應(yīng)電力，并通過壓碎機(jī)粉碎至60目的粒度。所制備的顆粒、種子和堅(jiān)果以及式1的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物以下述比例混合在一起，以制備sunsik（天然粉狀食品）。