本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一類芳雜環(huán)類化合物、包含所述化合物的藥物組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是PDE4抑制劑，用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
背景技術(shù)：
：環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(Cyclicnucleotidephosphodiesterases,PDEs)是一類重要的超級(jí)酶家族，通過(guò)對(duì)cAMP和cGMP的水解，有效控制細(xì)胞內(nèi)的cAMP和cGMP濃度，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)第二信使所傳導(dǎo)的生化作用。PDEs在哺乳動(dòng)物組織中分布廣泛，其多樣性致使不同的PDE酶在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平有著特定的分布，可選擇性調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，是良好的藥物設(shè)計(jì)與治療靶點(diǎn)。磷酸二酯酶4(PDE4)已顯示為呼吸道平滑肌與炎性細(xì)胞的環(huán)狀A(yù)MP的主要調(diào)節(jié)劑。PDE4的抑制劑可用于治療各種疾病，包括過(guò)敏性和炎性疾病、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和疼痛。已知環(huán)狀腺苷-3’,5’-單磷酸(cAMP)表現(xiàn)出重要的細(xì)胞內(nèi)二級(jí)信使的作用(Sutherland和Roll,Pharmacol.Rev,1960,12:265)。cAMP胞內(nèi)水解為腺苷5’-單磷酸(AMP)導(dǎo)致許多炎性病癥，包括但不限于銀屑病、過(guò)敏性鼻炎、休克、遺傳過(guò)敏性皮炎、克羅恩病、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、嗜酸性肉芽腫、變應(yīng)性結(jié)膜炎、骨關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是該酶的生化與功能性高度變異的超家族，是重要的控制cAMP(以及cGMP)水平的因子。具有超過(guò)25種基因產(chǎn)物的磷酸二酯酶的11個(gè)不同的家族。雖然PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE7均使用cAMP作為底物，僅有PDE4和PDE7型對(duì)cAMP水解具有高度選擇性。因此，PDE抑制劑，特別是PDE4抑制劑(例如環(huán)戊苯吡酮(rolipram)或Ro-1724)被認(rèn)為是cAMP增強(qiáng)劑。免疫細(xì)胞含有PDE3和PDE4，其中PDE4普遍存在于人類單核細(xì)胞中。因此，抑制Ⅳ型磷酸二酯酶是調(diào)節(jié)從而用于各種疾病過(guò)程的治療性介入的目標(biāo)。研究顯示給予PDE4抑制劑在動(dòng)物模型中(包括阿爾茨海默癥的那些模型)具有恢復(fù)記憶喪失的作用(ExpertOpinTher.Targets,2005,9(6):1283-1305；DrugDiscoveryToday,2005,10(22):1503-19)。最初觀察到黃嘌呤衍生物、茶堿和咖啡因抑制cAMP水解導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)所需的水解活性。近來(lái)，識(shí)別了各種類型的PDE(Beavo和Reifsnyder，TrendsPharmacol.Sci.,1990,11:150)，其選擇性抑制作用改善了藥物治療作用(Nicholus,Challiss和Shahid,TrendsPharmacol.Sci.,1991,12:19)。因此，人們認(rèn)識(shí)到抑制PDE4可抑制炎性介質(zhì)釋放(Verghese等，J.Mol.Cell.Cardiol.,1989,12(增刊Ⅱ):S61)。WO2004046095披露了具有抗病毒活性的某些芳基硫脲衍生物以及相關(guān)化合物。WO00/35891披露了用作人α1a受體的選擇性拮抗劑的某些嗎啉酮(morpholinone)和嗎啉衍生物。WO200450024披露了3-氨基吡咯烷衍生物和它們作為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。WO2005/21515涉及可作用于Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE)選擇性抑制劑的異噁唑啉衍生物。WO2005/051931披露了IV型磷酸二酯酶抑制劑。發(fā)明摘要本發(fā)明涉及新的芳雜環(huán)類衍生物和治療慢性呼吸阻塞的方法。本發(fā)明化合物或包含所述化合物的藥物組合物作為PDE4抑制劑，對(duì)慢性呼吸阻塞有較好的治療效果。一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中：R1為氫、氘、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-6雜環(huán)基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基或C1-5雜芳基C1-4烷基；R2為氫、氘、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-6雜環(huán)基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基或C1-5雜芳基C1-4烷基；X為-N(R8)-、-O-或-S-；R3為氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-3烷氨基、NH2-C1-3亞烷基-C1-5亞雜芳基、NH2-C1-3亞烷基-C1-5亞雜芳基-C1-3亞烷基、NH2-C1-3亞烷基-C6-10亞芳基、NH2-C1-3亞烷基-C6-10亞芳基-C1-3亞烷基、C1-3烷基-C(＝O)-NH-、R9O-C(＝O)-C1-3亞烷基-C(＝O)-NH-或C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-NH-；各R5和R6獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-5烷基、鹵代C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基取代的C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基或C2-6雜環(huán)基C1-3烷基；或任選地R3與R5、R3與R6或R5與R6一起形成氧代(＝O)；各R7、R8和R9獨(dú)立地為氫、氘或C1-3烷基；Z為一個(gè)鍵、-O-、-CRaRb-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；各Ra和Rb獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、NH2-C(＝S)-、C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-NH-、C1-3烷基-S(＝O)2-NH-C1-3亞烷基、C3-6環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-、C3-6環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-C1-3亞烷基、C1-3烷基-O-C(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-或C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3亞烷基；p為0、1、2、3、4、5、6、7或8；R4為C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基或C3-6雜環(huán)基；R4任選地被1、2、3、4、5或6個(gè)相同或不同的R13取代；各R13獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、R14-C(＝O)-、R14-C(＝O)-C1-4亞烷基、R14-C(＝O)-C2-4亞烯基、R15R16N-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-O-、R15R16N-C(＝O)-C1-4亞烷基、R15R16N-C(＝O)-C2-4亞烯基、R14-C(＝O)-N(R15)-、R14-C(＝O)-N(R15)-C1-4亞烷基、R14-C(＝O)-N(R15)-C2-4亞烯基、氧代、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氨基C1-4烷氨基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、羧基取代的C2-4烯基或C2-4炔基；各R14獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷氧基、羧基取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6環(huán)烷基、C2-8雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-6雜芳基；各R15和R16獨(dú)立地為氫、氘、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-8雜環(huán)基、C2-8雜環(huán)基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-6雜芳基或C1-6雜芳基C1-4烷基；或R15，R16和與之相連的氮原子一起形成3-8個(gè)原子組成的環(huán)；各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、R13、R14、R15和R16獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R17取代；各R17獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3烷基-O-C(＝O)-。其中一些實(shí)施方案是，R1為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基。其中一些實(shí)施方案是，R2為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基。其中一些實(shí)施方案是，R3為氟、氯、氨基或羥基。其中一些實(shí)施方案是，各R5和R6獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。其中一些實(shí)施方案是，R4為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、2,6-哌啶二酮基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基或四氫吡啶基；R4任選地被1、2、3、4、5或6個(gè)相同或不同的R13取代；其中各R13具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中：w為0、1、2或3；v為0、1、2或3；t為0、1、2、3、4、5或6；Y為-N(R13)-、-CR13R13-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；其中各p和R13具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施方案是，本發(fā)明式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。其中一些實(shí)施方案是，各R13獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、R14-C(＝O)-、R14-C(＝O)-C1-3亞烷基、R14-C(＝O)-C2-4亞烯基、R15R16N-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-O-、R15R16N-C(＝O)-C1-3亞烷基、R15R16N-C(＝O)-C2-4亞烯基、R14-C(＝O)-NH-、R14-C(＝O)-NH-C1-3亞烷基、R14-C(＝O)-NH-C2-4亞烯基、氧代、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或正丙基氨基；其中各R14、R15和R16具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施方案是，各R14獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。其中一些實(shí)施方案是，各R15和R16獨(dú)立地為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明所述的化合物。其中一些實(shí)施方案是，本發(fā)明所述的藥物組合物，進(jìn)一步地包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或媒介物中的至少一種。其中一些實(shí)施方案是，本發(fā)明所述的藥物組合物，進(jìn)一步地包含附加治療劑。另外一些實(shí)施方案是，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是：丙酮酸鈉、多索茶堿(Doxofylline)、羅氟司特(Roflumilast)、阿普斯特(Apremilast)、替托司特(Tetomilast)、Tipelukast、茶堿(Theophylline)、福莫特羅(Formoterol)、沙美特羅(Salmeterol)、氟替卡松丙酸酯(Fluticasonepropionate)、沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)方(SalmeterolXinafoate/FluticasonePropionate)、咯利普蘭(Rolipram)、吡拉米斯特(Piclamist)、西洛司特(Cilomilast)、CDP-840、茚達(dá)特羅(Indacaterol)、奧達(dá)特羅(olodaterol)、QVA149、米地司坦(Midesteine)、齊流通(Zileuton)、沙丁醇胺、卡莫昔羅、布地奈德及其差向異構(gòu)體、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼縮松、糠酸莫米松、羅氟奈德、環(huán)索奈德、異丙托溴銨(IpratropiumBromide)、異丙托溴銨與沙丁胺醇復(fù)方、氧托溴銨、噻托溴銨(Tiotropiumbromide)、格隆溴銨、蕪地溴銨(Umeclidiniumbromide)、維蘭特羅(vilanterol)、蕪地溴銨/維蘭特羅復(fù)方(umeclidinium/vilanterol)、阿地溴銨(aclidiniumbromide)、阿地溴銨/富馬酸福莫特羅復(fù)方、LAS40464、LAS100977(abediterol)、AZD-8999、RPL-554、OCID-2987、CHF-6001、CR-3465、HPP-737、糠酸氟替卡松/維蘭特羅復(fù)方(fluticasonefuroate/vilanterol，F(xiàn)F/VI)、Benralizumab、瑞伐托酯或它們的組合。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕與4型磷酸二酯酶(PDE4)有關(guān)的疾病。其中一些實(shí)施方案是，所述與4型磷酸二酯酶(PDE4)有關(guān)的疾病為呼吸疾病、過(guò)敏、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、肺纖維化或非胰島素依賴糖尿病。另外一些實(shí)施方案是，所述的呼吸疾病為：慢性呼吸阻塞(COPD)、肺氣腫、哮喘、慢性肺炎、塵肺病、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、肺結(jié)核纖維化病變、肺囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)或呼吸道炎癥。另外一些實(shí)施方案是，所述的支氣管炎包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎、彌漫性泛細(xì)支氣管炎或閉塞性細(xì)支氣管炎。另外一些實(shí)施方案是，所述的炎癥為：過(guò)敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性膀胱炎、變應(yīng)性鼻炎、潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或銀屑病關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明另一方面涉及式(I)或式(II)所示的化合物的制備、分離和純化的方法。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明書定義和一般術(shù)語(yǔ)現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說(shuō)明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本發(fā)明所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本發(fā)明所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請(qǐng)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語(yǔ)、術(shù)語(yǔ)應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見(jiàn)，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。除非另外說(shuō)明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過(guò)引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本發(fā)明所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊(cè)》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry"byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本發(fā)明。除非另有說(shuō)明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(gè)(種)”和“所述”旨在包括“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個(gè)或多于一個(gè)(即至少一個(gè))賓語(yǔ)的冠詞。例如，“一組分”指一個(gè)或多個(gè)組分，即可能有多于一個(gè)的組分被考慮在所述實(shí)施方案的實(shí)施方式中采用或使用。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“受試對(duì)象”是指動(dòng)物。典型地所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。受試對(duì)象，例如也指靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是人。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，“患者”是指人。術(shù)語(yǔ)“包含”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等?！笆中浴笔蔷哂信c其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子?！皩?duì)映異構(gòu)體”是指一個(gè)化合物的兩個(gè)不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體?！胺菍?duì)映異構(gòu)體”是指有兩個(gè)或多個(gè)手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對(duì)映異構(gòu)體混合物可通過(guò)高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來(lái)分離。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴D和L或R和S來(lái)表示分子關(guān)于其一個(gè)或多個(gè)手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過(guò)程中沒(méi)有立體選擇性或立體特異性時(shí)，可出現(xiàn)這種情況。本發(fā)明公開化合物的任何不對(duì)稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中，各不對(duì)稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型方面具有至少50％對(duì)映體過(guò)量，至少60％對(duì)映體過(guò)量，至少70％對(duì)映體過(guò)量，至少80％對(duì)映體過(guò)量，至少90％對(duì)映體過(guò)量，至少95％對(duì)映體過(guò)量，或至少99％對(duì)映體過(guò)量。依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個(gè)或它們的混合物，例如外消旋體和非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物(這取決于不對(duì)稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(R)-或(S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個(gè)雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，例如，通過(guò)色譜法和/或分步結(jié)晶法。可以用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對(duì)映體，如，通過(guò)對(duì)獲得的其非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過(guò)手性色譜來(lái)分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)不對(duì)稱合成制備，例如，可參考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過(guò)低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過(guò)質(zhì)子遷移來(lái)進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體(valencetautomer)包括通過(guò)一些成鍵電子的重組來(lái)進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實(shí)例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個(gè)實(shí)例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互變異構(gòu)的一個(gè)具體實(shí)例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實(shí)施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個(gè)術(shù)語(yǔ)與“取代或非取代的”這個(gè)術(shù)語(yǔ)可以交換使用。一般而言，術(shù)語(yǔ)“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)任選的取代基團(tuán)可以在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個(gè)位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，羥基，氨基，氟，氯，溴，碘，氰基，疊氮基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代，羧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基取代的烷基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-O-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羥基取代的烷基-S(＝O)-，羥基取代的烷基-S(＝O)2-，羧基烷氧基，NH2-C(＝O)-，NH2-S(＝O)2-等等。另外，需要說(shuō)明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨(dú)立地為”與“…各自獨(dú)立地為”和“…獨(dú)立地為”可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。以R15為例，結(jié)構(gòu)式“NR15R16-C(＝O)-N(R15)-”和結(jié)構(gòu)式“R14-C(＝O)-N(R15)-亞烷基-”兩者之間R15的具體選項(xiàng)互相之間不受影響，同時(shí)，在同一化學(xué)式“NR15R16-C(＝O)-N(R15)-”內(nèi)，多個(gè)R15的具體選項(xiàng)互相之間不受影響。在本說(shuō)明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級(jí)組合。例如，術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時(shí)，針對(duì)該基團(tuán)所列舉的馬庫(kù)什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對(duì)該變量的馬庫(kù)什基團(tuán)定義列舉了如“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示含有1至20個(gè)碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代，其中所述的取代基是，氘，羥基，氨基，氟，氯，溴，碘，氰基，疊氮基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代，羧基，鹵代烷基，羥基取代的烷基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羥基取代的烷基-S(＝O)-，羥基取代的烷基-S(＝O)2-，羧基烷氧基等等。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，烷基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；還在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴中去掉兩個(gè)氫原子所得到的飽和的二價(jià)烴基基團(tuán)。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，亞烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子；還在一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-2個(gè)碳原子。這樣的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基(-CH2CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。術(shù)語(yǔ)“烯基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括"cis"和"tans"的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-8個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。術(shù)語(yǔ)“炔基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-8個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。炔基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。術(shù)語(yǔ)“羧基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是和其他術(shù)語(yǔ)連用，如“羧烷基”，表示-CO2H或-COOH；術(shù)語(yǔ)“羰基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是和其他術(shù)語(yǔ)連用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基羰基”、“雜環(huán)基羰基”、“芳基羰基”或“雜芳基羰基”是指環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基通過(guò)羰基(即(C＝O))與分子的其余部分相連。術(shù)語(yǔ)“氘”表示單個(gè)氘原子。例如，一個(gè)這樣的原子取代甲基中的一個(gè)氫原子，形成單-氘代甲基(-CDH2)，兩個(gè)氘原子取代甲基中的兩個(gè)氫原子，形成雙-氘代甲基(-CD2H)，以及三個(gè)氘原子取代甲基中的三個(gè)氫原子，形成三-氘代甲基(-CD3)。在本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”表示基團(tuán)中含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。術(shù)語(yǔ)“羥基取代的烷基”，“羥基取代的烷氧基”或“羥基取代的烷氨基”表示烷基基團(tuán)，烷氧基基團(tuán)或烷氨基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)羥基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)，烷氧基基團(tuán)和烷氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實(shí)例包含，但并不限于羥甲基，羥乙基，1,2-二羥基乙基，羥基甲氧基，羥基乙氧基，羥甲基氨基，羥乙基氨基等。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”，“鹵代烯基”或“鹵代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代，這樣的實(shí)例包含，但并不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過(guò)氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。所述烷氧基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。術(shù)語(yǔ)“烷硫基”包括C1-6直鏈或支鏈的烷基連接到二價(jià)的硫原子上。其中一些實(shí)施方案是，烷硫基是較低級(jí)的C1-4烷硫基，這樣的實(shí)例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)。術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團(tuán)分別獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)烷基基團(tuán)所取代。其中一些實(shí)施例是，烷基氨基是一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基連接到氮原子上的較低級(jí)的烷基氨基基團(tuán)。另外一些實(shí)施例是，烷基氨基是C1-3的較低級(jí)的烷基氨基基團(tuán)。合適的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”或“氨基取代的烷基”包括被一個(gè)或多個(gè)氨基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。其中一些實(shí)施例是，氨基烷基是被一個(gè)或多個(gè)氨基基團(tuán)所取代的C1-6“較低級(jí)的氨基烷基”，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。術(shù)語(yǔ)“n個(gè)原子組成的”，其中n是整數(shù)，典型地描述分子中成環(huán)原子的數(shù)目，在所述分子中成環(huán)原子的數(shù)目是n。例如，哌啶基是6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基，而1,2,3,4-四氫萘是10個(gè)原子組成的碳環(huán)基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含有3-12個(gè)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系。在一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-8個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-6個(gè)碳原子。所述環(huán)烷基基團(tuán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”表示含有3-12個(gè)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的，非芳香族的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系，至少包含一個(gè)碳碳雙鍵。在一實(shí)施方案中，環(huán)烯基包含3-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，環(huán)烯基包含3-8個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，環(huán)烯基包含3-6個(gè)碳原子。所述環(huán)烯基基團(tuán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。這樣的實(shí)例包括，但并不限于，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)戊二烯基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，環(huán)壬烯基和環(huán)癸烯基，等等。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時(shí)，針對(duì)該基團(tuán)所列舉的馬庫(kù)什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對(duì)該變量的馬庫(kù)什基團(tuán)定義列舉了“環(huán)烯基”，則應(yīng)該理解，該“環(huán)烯基”代表連接的亞環(huán)烯基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指含有3-12個(gè)環(huán)原子的單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧原子；雜環(huán)烷基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S.S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊環(huán)基等。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”或“環(huán)烯基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基或環(huán)烯基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)、環(huán)烯基基團(tuán)和環(huán)烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包括，但并不限于環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)丁基乙基，環(huán)丁基丙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)戊基乙基，環(huán)戊基丙基，環(huán)己基甲基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基等。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-12個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)中不包含芳香環(huán)，且至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說(shuō)明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，四氫吡啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1-氧代-硫代嗎啉基，1,1-二氧代-硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，雜環(huán)基為4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基，是指包含4-7個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說(shuō)明，4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，四氫吡啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的4-7個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)基為4個(gè)原子組成的雜環(huán)基，是指包含4個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子所取代。除非另外說(shuō)明，4個(gè)原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。4個(gè)原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基。所述的4個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)基為5個(gè)原子組成的雜環(huán)基，是指包含5個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說(shuō)明，5個(gè)原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。5個(gè)原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基。所述的5個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)基為6個(gè)原子組成的雜環(huán)基，是指包含6個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說(shuō)明，6個(gè)原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。6個(gè)原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的6個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。還在一實(shí)施方案中，雜環(huán)基為7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基，是指包含7-12個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的螺雙環(huán)或稠合雙環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說(shuō)明，7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。還在一實(shí)施方案中，雜環(huán)基是指雜環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基取代的烷基；其中雜環(huán)基和烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實(shí)例包括，但并不限于硫代嗎啉-4-基甲基，四氫呋喃-3-基甲基，氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基，吡咯烷-2-基甲基，嗎啉-4-基甲基等。術(shù)語(yǔ)“芳基”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子，或6-12個(gè)環(huán)原子，或6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，其中每一個(gè)環(huán)體系包含3-7個(gè)原子組成的環(huán)，且有一個(gè)或多個(gè)附著點(diǎn)與分子的其余部分相連。術(shù)語(yǔ)“芳基”可以和術(shù)語(yǔ)“芳香環(huán)”交換使用。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”或“芳基烷基”包括芳基取代的烷基基團(tuán)。其中一些實(shí)施方案是，芳烷基基團(tuán)是指“較低級(jí)的芳烷基”基團(tuán)，即芳基基團(tuán)連接到C1-6的烷基基團(tuán)上。另外一些實(shí)施方案是，芳烷基基團(tuán)是指含C1-4的烷基的“苯烷基”。其中具體實(shí)例包括芐基，二苯基甲基，苯乙基。芳烷基上的芳基可以進(jìn)一步被鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基和鹵代烷氧基所取代。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示含有5-12個(gè)環(huán)原子，或5-10個(gè)環(huán)原子，或5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，且至少一個(gè)環(huán)體系包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中每一個(gè)環(huán)體系包含5-7個(gè)原子組成的環(huán)，且有一個(gè)或多個(gè)附著點(diǎn)與分子其余部分相連。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”可以與術(shù)語(yǔ)“雜芳環(huán)”，“芳雜環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在其中一些實(shí)施方案中，5-10個(gè)原子組成的雜芳基包含1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)，S和N的雜原子。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、嘧啶酮基、吡啶酮基；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并四氫呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、四氫喹啉基(如1,2,3,4-四氫喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、四氫異喹啉基(如1,2,3,4-四氫異喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。像本發(fā)明所描述的，取代基畫一個(gè)鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系(如式e所示)代表取代基在環(huán)上任何可取代的位置都可以取代。例如，式e代表A或B環(huán)上任何可能被取代的位置，如式f1-f7所示：像本發(fā)明所描述的，附著點(diǎn)可以在環(huán)上任何可連接的位置與分子其余部分連接。例如，式k代表A環(huán)或B環(huán)上任何可能被連接的位置均可作為連接的點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)雜芳基所取代，其中雜芳基和烷基基團(tuán)具有本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包括，但并不限于咪唑-2-基甲基，呋喃-2-基乙基，吲哚-3-基甲基等。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)或式(II)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345。“代謝產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過(guò)代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過(guò)所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來(lái)進(jìn)行鑒定，其活性可以通過(guò)如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過(guò)給藥化合物經(jīng)過(guò)氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.,J.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977所記載的。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無(wú)機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過(guò)書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來(lái)得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過(guò)適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過(guò)季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無(wú)毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽(yáng)離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”或“PG”是指一個(gè)取代基與其他官能團(tuán)起反應(yīng)的時(shí)候，通常用來(lái)阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)取代基與氨基基團(tuán)相連來(lái)阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基，三氟乙?；宥⊙豸驶?BOC,Boc)，芐氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來(lái)阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙?；图坠柰榛??！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來(lái)阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基，2-(對(duì)硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對(duì)于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005。如本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺(jué)的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺(jué)的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化?？伤幱玫乃峒映甥}可與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽?？伤幱脡A加成鹽可與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿形成。可以由其衍生得到鹽的無(wú)機(jī)堿包括，例如銨鹽和周期表的I族至XII族的金屬。在某些實(shí)施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的有機(jī)堿包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等。某些有機(jī)胺包括，例如，異丙胺、芐星青霉素(benzathine)、膽堿鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來(lái)合成。一般而言，該類鹽可以通過(guò)使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過(guò)使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜酸反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如"Remington′sPharmaceuticalSciences"，第20版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985；和“藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。另外，本發(fā)明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它們的結(jié)晶。本發(fā)明公開化合物可以與藥學(xué)上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過(guò)設(shè)計(jì)形成溶劑化物；因此，本發(fā)明旨在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如2H或3H)、檢測(cè)或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或包括藥物或底物組織分布測(cè)定的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)，或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對(duì)PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)或式(II)所示化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實(shí)施例和制備過(guò)程所描述使用合適的同位素標(biāo)記試劑替代原來(lái)使用過(guò)的未標(biāo)記試劑來(lái)制備。此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)是由代謝穩(wěn)定性更高帶來(lái)的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶來(lái)的。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的氘被看做式(I)或式(II)所示化合物的取代基?？梢杂猛凰馗患蜃觼?lái)定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對(duì)各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)，至少5000(75％的氘摻入)，至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)或至少6633.3(99.5％的氘摻入)的同位素富集因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶劑化物。本發(fā)明化合物的描述本發(fā)明涉及的芳雜環(huán)類衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥物制劑，能夠抑制PDE4，對(duì)慢性呼吸阻塞的治療有潛在的用途。一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中：R1為氫、氘、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、烷基-C(＝O)-亞烷基、環(huán)烷基-C(＝O)-亞烷基、雜環(huán)基-C(＝O)-亞烷基、烷基-S(＝O)2-亞烷基、環(huán)烷基-S(＝O)2-亞烷基、雜環(huán)基-S(＝O)2-亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳烷基或雜芳基烷基；R2為氫、氘、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、烷基-C(＝O)-亞烷基、烷基-O-C(＝O)-亞烷基、烷基-S(＝O)2-亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基-C(＝O)-亞烷基或雜環(huán)基-C(＝O)-亞烷基；X為-N(R8)-、-O-或-S-；R3為氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、烷氨基、NH2-亞烷基-亞雜芳基、NH2-亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、NH2-亞烷基-亞芳基、NH2-亞烷基-亞芳基-亞烷基、烷基-C(＝O)-NH-、R9O-C(＝O)-亞烷基-C(＝O)-NH-或環(huán)烷基-C(＝O)-NH-；各R5和R6獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)基烷基；或任選地R3與R5、R3與R6或R5與R6一起形成氧代(＝O)；各R7、R8和R9獨(dú)立地為氫、氘或烷基；Z為一個(gè)鍵、-O-、-CRaRb-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；各Ra和Rb獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、NH2-C(＝S)-、烷基、氨基取代的烷基、R10-C(＝O)-NH-、R10-C(＝O)-NH-亞烷基、烷基-S(＝O)2-NH-、烷基-S(＝O)2-NH-亞烷基、環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-、環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-亞烷基、烷基-O-C(＝O)-、R11R12N-C(＝O)-、R11R12N-C(＝O)-亞烷基、烷基-S(＝O)2-或烷基-S(＝O)2-亞烷基；p為0、1、2、3、4、5、6、7或8；各R10獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、NH2-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-亞烷基、烷基-O-C(＝O)-亞烷基、烷基-C(＝O)-O-亞烷基、NH2-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-亞烷基、烷基-S(＝O)2-、環(huán)烷基-S(＝O)2-、烷基、鹵代烷基、氨基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)基烷基；各R11和R12獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、NH2-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-亞烷基、烷基-O-C(＝O)-亞烷基、烷基-C(＝O)-O-亞烷基、NH2-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-亞烷基、烷基-S(＝O)2-、環(huán)烷基-S(＝O)2-、烷基、鹵代烷基、氨基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)基烷基；R4為環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；R4任選地被1、2、3、4、5或6個(gè)相同或不同的R13取代；各R13獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、R14-C(＝O)-、R14-C(＝O)-亞烷基、R14-C(＝O)-亞烯基、R14-C(＝O)-亞烷基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-亞烯基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-O-亞烷基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-O-亞烯基-O-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-O-、R15R16N-C(＝O)-亞烷基、R15R16N-C(＝O)-亞烯基、R15R16N-C(＝O)-亞烷基-O-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-亞烯基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-N(R15)-、R14-C(＝O)-N(R15)-亞烷基、R14-C(＝O)-N(R15)-亞烯基、R14-C(＝O)-亞烷基-N(R15)-、R14-C(＝O)-亞烯基-N(R15)-、R15R16N-C(＝O)-N(R15)-、R15R16N-C(＝O)-N(R15)-亞烷基、R15R16N-C(＝O)-N(R15)-亞烯基、R15R16N-C(＝O)-亞烷基-N(R15)-、R15R16N-C(＝O)-亞烯基-N(R15)-、R14-C(＝O)-N(R15)-C(＝O)-、R14-C(＝O)-N(R15)-C(＝O)-亞烷基、R14-C(＝O)-N(R15)-C(＝O)-亞烯基、R14a-O-亞烷基、R14a-O-亞烯基、氧代、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、羥基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、R14-S(＝O)2-、R14-S(＝O)2-亞烷基、R14-S(＝O)2-亞烯基、R14-S(＝O)2-N(R15)-、R14-S(＝O)2-N(R15)-亞烷基、R14-S(＝O)2-N(R15)-亞烯基、R15R16N-S(＝O)2-、R15R16N-S(＝O)2-亞烷基、R15R16N-S(＝O)2-亞烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基氨基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基或雜芳基烷基；各R14獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氨基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基或雜芳基烷基；各R14a獨(dú)立地為H、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；各R15和R16獨(dú)立地為氫、氘、烷基、鹵代烷基、羥基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或R15，R16和與之相連的氮原子一起形成3-12個(gè)原子組成的環(huán)；各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、R10、R11、R12、R13、R14、R14a、R15和R16獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R17取代；各R17獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-或C1-6烷基-O-C(＝O)-。其中一些實(shí)施方案是，各R17獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3烷基-O-C(＝O)-。其中一些實(shí)施方案是，R1為氫、氘、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C1-6烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基、C3-8環(huán)烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基、C2-10雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C3-8環(huán)烷基-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C2-10雜環(huán)基-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9雜芳基C1-6烷基。其中一些實(shí)施方案是，R2為氫、氘、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C1-6烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基或C2-10雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6亞烷基。另外一些實(shí)施方案是，R1為氫、氘、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-C(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基、C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基、C2-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C3-6環(huán)烷基-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C2-6雜環(huán)基-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-6雜環(huán)基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基或C1-5雜芳基C1-4烷基。另外一些實(shí)施方案是，R2為氫、氘、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、氨基C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-C(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-6雜環(huán)基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-5雜芳基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-C1-6亞烷基或C2-6雜環(huán)基-C(＝O)-C1-6亞烷基。另外一些實(shí)施方案是，R1為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基。另外一些實(shí)施方案是，R2為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基。其中一些實(shí)施方案是，R3為氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-6烷氨基、NH2-C1-6亞烷基-C1-9亞雜芳基、NH2-C1-6亞烷基-C1-9亞雜芳基-C1-6亞烷基、NH2-C1-6亞烷基-C6-10亞芳基、NH2-C1-6亞烷基-C6-10亞芳基-C1-6亞烷基、C1-6烷基-C(＝O)-NH-、R9O-C(＝O)-C1-6亞烷基-C(＝O)-NH-或C3-8環(huán)烷基-C(＝O)-NH-；其中R9具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施方案是，R5為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基或C2-10雜環(huán)基C1-6烷基。其中一些實(shí)施方案是，R6為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基或C2-10雜環(huán)基C1-6烷基。其中一些實(shí)施方案是，R3與R5、R3與R6或R5與R6一起形成氧代(＝O)。另外一些實(shí)施方案是，R3為氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-3烷氨基、NH2-C1-3亞烷基-C1-5亞雜芳基、NH2-C1-3亞烷基-C1-5亞雜芳基-C1-3亞烷基、NH2-C1-3亞烷基-C6-10亞芳基、NH2-C1-3亞烷基-C6-10亞芳基-C1-3亞烷基、C1-3烷基-C(＝O)-NH-、R9O-C(＝O)-C1-3亞烷基-C(＝O)-NH-或C3-6環(huán)烷基-C(＝O)-NH-；其中R9具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實(shí)施方案是，R3為氟、氯、氨基或羥基。另外一些實(shí)施方案是，R5為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-5烷基、鹵代C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基取代的C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基或C2-6雜環(huán)基C1-3烷基。另外一些實(shí)施方案是，R6為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-5烷基、鹵代C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基取代的C1-3烷基、羧基取代的C1-3烷基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基或C2-6雜環(huán)基C1-3烷基。另外一些實(shí)施方案是，R3與R5、R3與R6或R5與R6一起形成氧代(＝O)。另外一些實(shí)施方案是，R5為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。另外一些實(shí)施方案是，R6為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。其中一些實(shí)施方案是，各Ra獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、NH2-C(＝S)-、C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、R10-C(＝O)-NH-、R10-C(＝O)-NH-C1-6亞烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-NH-、C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C1-6亞烷基、C3-8環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-、C3-8環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-C1-6亞烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、R11R12N-C(＝O)-、R11R12N-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6亞烷基；其中各R10、R11和R12具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施方案是，各Rb獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、NH2-C(＝S)-、C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、R10-C(＝O)-NH-、R10-C(＝O)-NH-C1-6亞烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-NH-、C1-6烷基-S(＝O)2-NH-C1-6亞烷基、C3-8環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-、C3-8環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-C1-6亞烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、R11R12N-C(＝O)-、R11R12N-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-S(＝O)2-C1-6亞烷基；其中各R10、R11和R12具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施方案是，各R10獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、NH2-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-C(＝O)-O-C1-6亞烷基、NH2-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-8環(huán)烷基-S(＝O)2-、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基或C2-10雜環(huán)基C1-6烷基。其中一些實(shí)施方案是，各R11獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、NH2-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-C(＝O)-O-C1-6亞烷基、NH2-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-8環(huán)烷基-S(＝O)2-、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基或C2-10雜環(huán)基C1-6烷基。其中一些實(shí)施方案是，各R12獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、NH2-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6亞烷基、C1-6烷基-C(＝O)-O-C1-6亞烷基、NH2-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-C1-6亞烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-8環(huán)烷基-S(＝O)2-、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基或C2-10雜環(huán)基C1-6烷基。另外一些實(shí)施方案是，各Ra獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、NH2-C(＝S)-、C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、R10-C(＝O)-NH-、R10-C(＝O)-NH-C1-3亞烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-NH-、C1-3烷基-S(＝O)2-NH-C1-3亞烷基、C3-6環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-、C3-6環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-C1-3亞烷基、C1-3烷基-O-C(＝O)-、R11R12N-C(＝O)-、R11R12N-C(＝O)-C1-3亞烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-或C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3亞烷基；其中各R10、R11和R12具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實(shí)施方案是，各Rb獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、NH2-C(＝S)-、C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、R10-C(＝O)-NH-、R10-C(＝O)-NH-C1-3亞烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-NH-、C1-3烷基-S(＝O)2-NH-C1-3亞烷基、C3-6環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-、C3-6環(huán)烷基-S(＝O)2-NH-C1-3亞烷基、C1-3烷基-O-C(＝O)-、R11R12N-C(＝O)-、R11R12N-C(＝O)-C1-3亞烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-或C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3亞烷基；其中各R10、R11和R12具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實(shí)施方案是，各R10獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、NH2-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-C1-3亞烷基、C1-3烷基-O-C(＝O)-C1-3亞烷基、C1-3烷基-C(＝O)-O-C1-3亞烷基、NH2-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-C1-3亞烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C3-6環(huán)烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基或C2-6雜環(huán)基C1-3烷基。另外一些實(shí)施方案是，各R11獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、NH2-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-C1-3亞烷基、C1-3烷基-O-C(＝O)-C1-3亞烷基、C1-3烷基-C(＝O)-O-C1-3亞烷基、NH2-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-C1-3亞烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C3-6環(huán)烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基或C2-6雜環(huán)基C1-3烷基。另外一些實(shí)施方案是，各R12獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、NH2-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-C1-3亞烷基、C1-3烷基-O-C(＝O)-C1-3亞烷基、C1-3烷基-C(＝O)-O-C1-3亞烷基、NH2-S(＝O)2-、NH2-S(＝O)2-C1-3亞烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-、C3-6環(huán)烷基-S(＝O)2-、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基或C2-6雜環(huán)基C1-3烷基。其中一些實(shí)施方案是，R4為C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基或C2-12雜環(huán)基；R4任選地被1、2、3、4、5或6個(gè)相同或不同的R13取代；其中各R13具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實(shí)施方案是，R4為C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基或C3-6雜環(huán)基；R4任選地被1、2、3、4、5或6個(gè)相同或不同的R13取代；其中各R13具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實(shí)施方案是，R4為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、2,6-哌啶二酮基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、高嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基或四氫吡啶基；R4任選地被1、2、3、4、5或6個(gè)相同或不同的R13取代；其中各R13具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施方案是，R4為以下子結(jié)構(gòu)式：R4任選地被1、2、3、4、5或6個(gè)相同或不同的R13取代；其中：各Y1獨(dú)立地為-N(R13)-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；J為-N(R13)-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；各q和f獨(dú)立地為0、1、2、3或4；各r獨(dú)立地為0、1、2或3；各s獨(dú)立地為1、2或3；其中各Y和R13具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實(shí)施方案是，R4為以下子結(jié)構(gòu)式：R4任選地被1、2、3、4、5或6個(gè)相同或不同的R13取代；其中各R13具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實(shí)施方案是，R4為以下子結(jié)構(gòu)式：其中各R13具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：其中：w為0、1、2或3；v為0、1、2或3；t為0、1、2、3、4、5或6；Y為-N(R13)-、-CR13R13-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；其中各p和R13具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施方案是，藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，琥珀酸鹽，扁桃酸鹽，富馬酸鹽，丙二酸鹽，蘋果酸鹽，2-羥基丙酸鹽，丙酮酸鹽，草酸鹽，羥乙酸鹽，水楊酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，半乳糖醛酸鹽，枸櫞酸鹽，酒石酸鹽，門冬氨酸鹽，谷氨酸鹽，苯甲酸鹽，肉桂酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽或它們的組合。其中一些實(shí)施方案是，各R13獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、R14-C(＝O)-、R14-C(＝O)-C1-6亞烷基、R14-C(＝O)-C2-6亞烯基、R14-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-O-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-O-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-O-、R15R16N-C(＝O)-C1-6亞烷基、R15R16N-C(＝O)-C2-6亞烯基、R15R16N-C(＝O)-C1-6亞烷基-O-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-C2-6亞烯基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-N(R15)-、R14-C(＝O)-N(R15)-C1-6亞烷基、R14-C(＝O)-N(R15)-C2-6亞烯基、R14-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(R15)-、R14-C(＝O)-C2-6亞烯基-N(R15)-、R15R16N-C(＝O)-N(R15)-、R15R16N-C(＝O)-N(R15)-C1-6亞烷基、R15R16N-C(＝O)-N(R15)-C2-6亞烯基、R15R16N-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(R15)-、R15R16N-C(＝O)-C2-6亞烯基-N(R15)-、R14-C(＝O)-N(R15)-C(＝O)-、R14-C(＝O)-N(R15)-C(＝O)-C1-6亞烷基、R14-C(＝O)-N(R15)-C(＝O)-C2-6亞烯基、R14a-O-C1-6亞烷基、R14a-O-C2-6亞烯基、氧代、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C6-10芳氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氨基、C1-6烷氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、羧基取代的C2-6烯基、C2-6炔基、R14-S(＝O)2-、R14-S(＝O)2-C1-6亞烷基、R14-S(＝O)2-C2-6亞烯基、R14-S(＝O)2-N(R15)-、R14-S(＝O)2-N(R15)-C1-6亞烷基、R14-S(＝O)2-N(R15)-C2-6亞烯基、R15R16N-S(＝O)2-、R15R16N-S(＝O)2-C1-6亞烷基、R15R16N-S(＝O)2-C2-6亞烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8環(huán)烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8環(huán)烯基、C3-8環(huán)烯基氧基、C3-8環(huán)烯基氨基、C3-8環(huán)烯基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基氧基、C2-10雜環(huán)基氨基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基、C1-9雜芳基氨基或C1-9雜芳基C1-6烷基；其中各R14、R14a、R15和R16具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施方案是，各R14獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、羧基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷氧基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9雜芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基氧基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳基氧基或C1-9雜芳基C1-6烷基。其中一些實(shí)施方案是，各R14a獨(dú)立地為H、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、羥基取代的C1-8烷基、羧基取代的C1-8烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-9雜芳基。其中一些實(shí)施方案是，各R15獨(dú)立地為氫、氘、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基。其中一些實(shí)施方案是，各R16獨(dú)立地為氫、氘、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、C2-10雜環(huán)基、C2-10雜環(huán)基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基或C1-9雜芳基C1-6烷基。其中一些實(shí)施方案是，R15，R16和與之相連的氮原子一起形成3-12個(gè)原子組成的環(huán)。另外一些實(shí)施方案是，各R13獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、R14-C(＝O)-、R14-C(＝O)-C1-4亞烷基、R14-C(＝O)-C2-4亞烯基、R14-C(＝O)-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-C2-4亞烯基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-O-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-O-C2-4亞烯基-O-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-O-、R15R16N-C(＝O)-C1-4亞烷基、R15R16N-C(＝O)-C2-4亞烯基、R15R16N-C(＝O)-C1-4亞烷基-O-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-C2-4亞烯基-O-C(＝O)-、R14-C(＝O)-N(R15)-、R14-C(＝O)-N(R15)-C1-4亞烷基、R14-C(＝O)-N(R15)-C2-4亞烯基、R14-C(＝O)-C1-4亞烷基-N(R15)-、R14-C(＝O)-C2-4亞烯基-N(R15)-、R15R16N-C(＝O)-N(R15)-、R15R16N-C(＝O)-N(R15)-C1-4亞烷基、R15R16N-C(＝O)-N(R15)-C2-4亞烯基、R15R16N-C(＝O)-C1-4亞烷基-N(R15)-、R15R16N-C(＝O)-C2-4亞烯基-N(R15)-、R14-C(＝O)-N(R15)-C(＝O)-、R14-C(＝O)-N(R15)-C(＝O)-C1-4亞烷基、R14-C(＝O)-N(R15)-C(＝O)-C2-4亞烯基、R14a-O-C1-4亞烷基、R14a-O-C2-4亞烯基、氧代、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷基、C6-10芳氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氨基C1-4烷氨基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、羧基取代的C2-4烯基、C2-4炔基、R14-S(＝O)2-、R14-S(＝O)2-C1-4亞烷基、R14-S(＝O)2-C2-4亞烯基、R14-S(＝O)2-N(R15)-、R14-S(＝O)2-N(R15)-C1-4亞烷基、R14-S(＝O)2-N(R15)-C2-4亞烯基、R15R16N-S(＝O)2-、R15R16N-S(＝O)2-C1-4亞烷基、R15R16N-S(＝O)2-C2-4亞烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基氧基、C3-6環(huán)烷基氨基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C3-6環(huán)烯基、C3-6環(huán)烯基氧基、C3-6環(huán)烯基氨基、C3-6環(huán)烯基C1-4烷基、C2-8雜環(huán)基、C2-8雜環(huán)基氧基、C2-8雜環(huán)基氨基、C2-8雜環(huán)基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-6雜芳基、C1-6雜芳基氧基、C1-6雜芳基氨基或C1-6雜芳基C1-4烷基；其中各R14、R14a、R15和R16具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實(shí)施方案是，各R14獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、羥基取代的C1-4烷氧基、羧基取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷氧基、C2-8雜環(huán)基C1-4烷氧基、C6-10芳基C1-4烷氧基、C1-6雜芳基C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基氧基、C2-8雜環(huán)基、C2-8雜環(huán)基C1-4烷基、C2-8雜環(huán)基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基氧基、C1-6雜芳基、C1-6雜芳基氧基或C1-6雜芳基C1-4烷基。另外一些實(shí)施方案是，各R14a獨(dú)立地為H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C2-6雜環(huán)基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5雜芳基C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。另外一些實(shí)施方案是，各R15獨(dú)立地為氫、氘、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-8雜環(huán)基、C2-8雜環(huán)基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-6雜芳基或C1-6雜芳基C1-4烷基。另外一些實(shí)施方案是，各R16獨(dú)立地為氫、氘、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-4烷基、C2-8雜環(huán)基、C2-8雜環(huán)基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-6雜芳基或C1-6雜芳基C1-4烷基。另外一些實(shí)施方案是，R15，R16和與之相連的氮原子一起形成3-8個(gè)原子組成的環(huán)。另外一些實(shí)施方案是，各R13獨(dú)立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、硝基、氨基、R14-C(＝O)-、R14-C(＝O)-C1-3亞烷基、R14-C(＝O)-C2-4亞烯基、R15R16N-C(＝O)-、R15R16N-C(＝O)-O-、R15R16N-C(＝O)-C1-3亞烷基、R15R16N-C(＝O)-C2-4亞烯基、R14-C(＝O)-NH-、R14-C(＝O)-NH-C1-3亞烷基、R14-C(＝O)-NH-C2-4亞烯基、氧代、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或正丙基氨基；其中各R14、R15和R16具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實(shí)施方案是，各R14獨(dú)立地為氫、氘、羥基、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。另外一些實(shí)施方案是，各R15獨(dú)立地為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。另外一些實(shí)施方案是，各R16獨(dú)立地為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。其中一些實(shí)施方案是，本發(fā)明包含但絕不限于具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié)構(gòu)化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：本發(fā)明還包含本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用，用于生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品治療呼吸疾病(特別是慢性呼吸阻塞)，過(guò)敏，炎癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，肺纖維化或非胰島素依賴糖尿病，包括那些本發(fā)明所描述的。本發(fā)明的化合物同樣用于生產(chǎn)一種醫(yī)藥品用來(lái)減輕，阻止，控制或治療PDE4所介導(dǎo)的病癥，特別是慢性呼吸阻塞。本發(fā)明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)或式(II)所示化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體，輔劑或稀釋劑的結(jié)合所需的有效治療用量。除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都屬于本發(fā)明的范圍。具體地說(shuō)，鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”包括物質(zhì)或組合物必須是適合化學(xué)或毒理學(xué)地，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動(dòng)物有關(guān)。本發(fā)明的化合物的鹽還包括用于制備或純化式(I)或式(II)所示化合物的中間體或式(I)或式(II)所示化合物分離的對(duì)映異構(gòu)體的鹽，但不一定是藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物及藥物組合物，制劑和給藥本發(fā)明的化合物可以生產(chǎn)和配制為其外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、N-氧化物、多晶型物、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽以及活性代謝物形式；也可以生產(chǎn)含式(I)或式(II)所示的化合物或其代謝物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、N-氧化物、多晶型物、溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體和任選包含的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以劑量單位生產(chǎn)和給藥，各單位包含一定量的至少一種本發(fā)明所述的化合物和/或至少一種其生理學(xué)上可接受的加成鹽。劑量可以在非常寬的范圍內(nèi)變化，這是因?yàn)樵摶衔锛词故堑蛣┝克揭彩怯行У?，并且相?duì)而言無(wú)毒性。該化合物可以治療有效的低微摩爾給藥，可以根據(jù)需要將劑量提高到患者所能承受的最大劑量。當(dāng)可用于治療時(shí)，治療有效量的式(I)或式(II)所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可作為未加工的化學(xué)藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的式(I)或式(II)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。實(shí)際上，按照常規(guī)的制藥學(xué)復(fù)合技術(shù)，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為活性成分以密切混合的方式與制藥學(xué)載體相組合。載體可以具有各種各樣的形式，這取決于希望進(jìn)行施用的制劑的形式，例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))。因此，所述藥物組合物可以作為適合于口服施用的分開的單元存在，例如膠嚢、扁嚢劑或片劑，其中每個(gè)都含有預(yù)定量的活性成分。此外，所述組合物可以以下列形式存在：粉末、顆粒劑、溶液、在水性液體中的懸浮液、非水性液體、水包油乳劑或油包水液體乳劑。除了上面展示的常用劑型外，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，也可以通過(guò)控釋手段和/或遞送裝置來(lái)施用。所述組合物可以通過(guò)制藥業(yè)中的任何方法來(lái)制備。一般地，此類方法包括將活性成分與載體(其構(gòu)成一種或多種必需成分)相組合的步驟。一般地，所述組合物通過(guò)將活性成分與液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者均勻且密切地混合來(lái)制備。然后，所述產(chǎn)品可以方便地被制成所希望的形式。所采用的制藥學(xué)載體可以是固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮?dú)狻１景l(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處的各活性組分的總量。當(dāng)使用單獨(dú)的活性成分單獨(dú)給藥時(shí)，該術(shù)語(yǔ)僅指該成分。當(dāng)組合應(yīng)用時(shí)，該術(shù)語(yǔ)則是指不論組合、依次或同時(shí)給藥時(shí)，都引起治療效果的活性成分的組合量。式(I)或式(II)所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽如上所述。從與制劑其他成分相容以及對(duì)其接受者無(wú)害的意義上來(lái)講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據(jù)本
發(fā)明內(nèi)容的另一方面，還提供用于制備藥物制劑的方法，該方法包括將式(I)或式(II)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指這樣的化合物、原料、組合物和/或劑型，它們?cè)诤侠磲t(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相對(duì)稱的其他問(wèn)題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。通常，本發(fā)明的化合物通過(guò)用于發(fā)揮類似效用的物質(zhì)的任何常規(guī)施用方式以治療有效量被施用。適宜的劑量范圍典型地為每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重性、施用對(duì)象的年齡和相對(duì)健康狀況、所用化合物的效力、施用的途徑和形式、施用所針對(duì)的適應(yīng)癥以及相關(guān)醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)者的偏好和經(jīng)驗(yàn)。治療所述疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)依靠個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容即能確定用于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。本發(fā)明化合物的給藥可以根據(jù)患者需要來(lái)進(jìn)行，例如，經(jīng)口給藥、經(jīng)鼻給藥、非腸道給藥(皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)和輸注)、吸入給藥、經(jīng)直腸給藥、經(jīng)陰道給藥、體表給藥、局部給藥、透皮給藥和經(jīng)眼給藥?？梢詫⒏鞣N固體口服劑型用于本發(fā)明化合物的給藥，例如片劑、軟膠囊、膠囊、囊片、顆粒、錠劑和散裝粉末的固體劑型?？梢詫⒈景l(fā)明化合物單獨(dú)給藥或與本領(lǐng)域已知的各種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑(例如，蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和賦形劑組合給藥，包括但不限于助懸劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑等。定時(shí)釋放膠囊、片劑和凝膠劑對(duì)于本發(fā)明化合物的給藥也是有利的。片劑可以通過(guò)壓制或模制來(lái)制備，可選地使用一種或多種輔助成分或助劑。壓制片劑可通過(guò)在合適的機(jī)器中壓制以自由流動(dòng)形式(例如粉末或顆粒)的活性成分來(lái)制備，可選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑相混合。模制片劑可通過(guò)在合適的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物的混合物來(lái)制備。每個(gè)片劑優(yōu)選地含有大約0.lmg至大約500mg的活性成分；和每個(gè)扁嚢劑或膠嚢優(yōu)選地含有大約0.1mg至大約500mg的活性成分。因此，在服用一個(gè)或兩個(gè)片劑、扁嚢劑或膠嚢(每天一次、兩次或三次)的情況下，片劑、扁嚢劑或膠嚢方便地含有0.lmg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性成分。還可以將本發(fā)明的化合物以多種液體口服劑型給藥，包括含水和無(wú)水溶液、乳劑、懸浮液、糖漿和酏劑。這種劑型還可以包含本領(lǐng)域中已知的適合的惰性稀釋劑，例如水，和本領(lǐng)域中已知的適合的賦形劑，例如防腐劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、調(diào)味劑。以及用于使本發(fā)明化合物乳化和/或使其成為懸浮液的試劑。本發(fā)明的化合物可以以等滲無(wú)菌溶液的形式注射給藥，例如，靜脈內(nèi)注射。其它制備物也是可能的。用于本發(fā)明化合物的直腸給藥的栓劑可以通過(guò)將化合物與適合的賦形劑例如可可脂、水楊酸酯和聚乙二醇混合來(lái)制備。用于陰道給藥的制劑可以為霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑形式，除了活性成分之外還包含例如本領(lǐng)域已知的適合的載體。用于局部給藥，藥物組合物可以為適合于對(duì)皮膚、眼睛、耳或鼻給藥的霜?jiǎng)④浉?、搽劑、洗液、乳劑、懸浮液、凝膠劑、溶液、糊劑、粉劑、噴霧劑和滴劑的形式。局部給藥還可以包括通過(guò)例如透皮貼片的方式進(jìn)行的透皮給藥。對(duì)于呼吸道疾病的治療，優(yōu)選本發(fā)明的化合物通過(guò)吸入給藥?？晌胫苽湮锇晌氲姆蹌?、含推進(jìn)劑的計(jì)量氣霧劑或不含推進(jìn)劑的可吸入制劑。為此，可以以粉劑(最好為微?；问?直接給藥，或通過(guò)含有它們的噴霧溶液劑或混懸液給藥。可以向本發(fā)明的粉末化合物加入稀釋劑或載體，所述稀釋劑或載體通常是無(wú)毒的并且對(duì)于本發(fā)明的化合物為化學(xué)惰性的，例如乳糖或適合于改善可呼吸部分的任何其他添加劑。包含氣體推進(jìn)劑例如氫氟烷烴的吸入氣霧劑可以包含溶液或分散型形式的本發(fā)明化合物。推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的制劑還可以包含其他成分，例如共溶劑、穩(wěn)定劑和任選的其他賦形劑。含本發(fā)明化合物的不含推進(jìn)劑的可吸入制劑可以是在含水介質(zhì)、醇類介質(zhì)或含水酒精介質(zhì)中的溶液或懸浮液形式，并且它們可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)已知的噴射霧化器或超聲霧化器遞送，或者通過(guò)細(xì)霧霧化器(soft-mistnebulizers)例如遞送。本發(fā)明的化合物可以作為單獨(dú)的活性劑給藥或與其它藥物活性成分組合給藥，所述其他藥物活性成分包括目前用于治療呼吸病癥的那些，例如，β2-激動(dòng)劑，例如沙丁醇胺、福莫特羅、沙美特羅和卡莫昔羅(TA2005)；皮質(zhì)類固醇類，例如布地奈德及其差向異構(gòu)體、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、氟尼縮松、糠酸莫米松、羅氟奈德和環(huán)索奈德；和抗膽堿能藥或抗毒蕈堿藥，例如異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨、瑞伐托酯或在WO03/053966中披露的化合物。優(yōu)選地，給與單獨(dú)的或與其他活性成分組合的式(I)或式(II)所示的化合物用于預(yù)防和/或治療特征在于氣道阻塞的呼吸道疾病，例如哮喘、慢性支氣管炎或慢性呼吸阻塞肺病(COPD)。包含本發(fā)明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進(jìn)一步包括對(duì)患者進(jìn)行其他抗慢性呼吸阻塞藥物(聯(lián)合治療)的給藥，其中其他抗慢性呼吸阻塞的藥物為丙酮酸鈉，多索茶堿(Doxofylline)，羅氟司特(Roflumilast)，阿普斯特(Apremilast)，替托司特(Tetomilast)，Tipelukast，茶堿(Theophylline)，福莫特羅(Formoterol)，沙美特羅(Salmeterol)，氟替卡松丙酸酯(Fluticasonepropionate)，沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)方(SalmeterolXinafoate/FluticasonePropionate)，咯利普蘭(Rolipram)，吡拉米斯特(Piclamist)，西洛司特(Cilomilast)，CDP-840，茚達(dá)特羅(Indacaterol)，奧達(dá)特羅(olodaterol)，QVA149，米地司坦(Midesteine)，齊流通(Zileuton)，沙丁醇胺，卡莫昔羅，布地奈德及其差向異構(gòu)體，二丙酸倍氯米松，曲安奈德，氟尼縮松，糠酸莫米松，羅氟奈德，環(huán)索奈德，異丙托溴銨(IpratropiumBromide)，異丙托溴銨與沙丁胺醇復(fù)方，氧托溴銨，噻托溴銨(Tiotropiumbromide)，格隆溴銨，蕪地溴銨(Umeclidiniumbromide)，維蘭特羅(vilanterol)，蕪地溴銨/維蘭特羅復(fù)方(umeclidinium/vilanterol)，阿地溴銨(aclidiniumbromide)，阿地溴銨/富馬酸福莫特羅復(fù)方，LAS40464，LAS100977(abediterol)，AZD-8999，RPL-554，OCID-2987，CHF-6001，CR-3465，HPP-737，糠酸氟替卡松/維蘭特羅復(fù)方(fluticasonefuroate/vilanterol，F(xiàn)F/VI)，Benralizumab，瑞伐托酯或它們的組合。術(shù)語(yǔ)“組合使用”或“組合”要理解為如下含義：各成分可以同時(shí)地或者或多或少同時(shí)地、或者相繼分別地給藥。在其中一些實(shí)施例中，一種治療劑/藥物活性成分可以早上給藥，另一種在當(dāng)日稍后時(shí)間給藥。在另一些實(shí)施例中，一種療劑/藥物活性成分可以一天給藥一次，另一種則一周給藥一次。要理解的時(shí)，如果各成分是直接相繼地給藥，則第二種成分給藥的延遲不應(yīng)使得喪失該組合的有益療效。同時(shí)給藥可以由任何適當(dāng)途徑進(jìn)行，且較好是諸如通過(guò)使這些治療劑由經(jīng)口途徑或靜脈內(nèi)途徑或經(jīng)肌內(nèi)途徑或經(jīng)皮下注射對(duì)有該需要的對(duì)象給藥，使得該給藥形式有每一種治療劑的固定比例。每一種治療劑的或多或少同時(shí)給藥或相繼給藥可以由任何適當(dāng)途徑、包括但不限于經(jīng)口途徑、經(jīng)靜脈內(nèi)途徑、經(jīng)肌內(nèi)途徑、和經(jīng)由粘膜組織吸收進(jìn)行。這些治療劑可以由相同途徑也可以由不同途徑給藥。例如，該組合的兩種治療劑都可以經(jīng)口給藥。本發(fā)明化合物可被包含在藥物組合物中。所述藥物組合物包含本發(fā)明所描述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，和藥學(xué)上可接受的載體；并且任選地包含其他治療成分或助劑(adjuvant)。可選的另外的治療成分包括，例如i)白三烯受體拮抗劑，ii)白三烯生物合成抑制劑，iii)皮質(zhì)類固醇，iv)H1受體拮抗劑，v)β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)抑制素，viii)非類固醇抗炎藥("NSAID")，和ix)M2/M3拮抗劑。所述組合物包括適合于口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))施用的組合物，盡管在給定的情況下，最合適的途徑取決于具體的宿主，以及為了其而施用所述活性成分的病狀的性質(zhì)和嚴(yán)重度。所述藥物組合物可以方便地以單位劑量形式存在，并通過(guò)使用制藥領(lǐng)域中所熟知的任何方法來(lái)制備。包含所述化合物的乳膏劑、軟膏劑、膠凍劑、溶液或懸浮液可用于局部使用。為了本發(fā)明的目的，在局部使用的范圍內(nèi)包括口腔洗劑和漱口劑。適合于腸胃外施用的藥物組合物可以被制成活性成分在水中的溶液或懸浮液。可以包括合適的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇以及它們的混合物(在油中)中制備分散體。此外，可包含防腐劑以防止微生物的有害生長(zhǎng)。適合于注射使用的那些藥物組合物包括無(wú)菌水溶液或分散體。所述組合物可以是無(wú)菌粉末的形式，用于即時(shí)制備此類無(wú)菌可注射溶液或分散體。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無(wú)菌的，而且必須是有效流動(dòng)的以便能夠容易地注射。所述藥物組合物在生產(chǎn)和貯存的條件下必須是穩(wěn)定的；因此，優(yōu)選地應(yīng)當(dāng)針對(duì)微生物(例如細(xì)菌和真菌)的污染作用進(jìn)行防護(hù)。所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、植物油及其合適的混合物。所述藥物組合物可以為適合于局部使用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗液、撲粉等。此外，所述組合物可以為適合于在透皮裝置中使用的形式，可以通過(guò)常規(guī)的加工方法，使用化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)制備這些制劑。作為實(shí)例，乳膏劑和軟膏劑通過(guò)下列方式來(lái)制備：混合親水性材料和水以及大約5wt％至大約10wt％的化合物，從而產(chǎn)生具有所需稠度的乳膏劑或軟膏劑。本發(fā)明提供在需要這種治療的患者中治療肺病(例如，COPD、氣喘或纖維囊腫)的方法，該方法包括聯(lián)合給予所述患者治療有效量的至少一種式(I)或式(II)所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及至少一種選自下列的化合物：類固醇(如糖皮質(zhì)激素)、5-脂氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體(adrenoceptor)激動(dòng)劑、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑、蕈毒堿M1拮抗劑、蕈毒堿M3拮抗劑、蕈毒堿M2激動(dòng)劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨?；兹┺卓箘⒅夤軘U(kuò)張劑、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動(dòng)劑、腺苷A2激動(dòng)劑、NK1和NK2拮抗劑、GABA-b激動(dòng)劑、傷害感受肽激動(dòng)劑、祛痰劑、粘液溶解劑、減充血?jiǎng)?、肥大?xì)胞穩(wěn)定劑、抗氧化劑、抗-IL-8抗體、抗-IL-5抗體、抗-IgE抗體、抗-TNF抗體、IL-10、粘附分子抑制劑、生長(zhǎng)激素和其他PDE4抑制劑。用于式(I)或式(II)所示化合物聯(lián)合使用的抗阻胺劑的非限制性實(shí)例包括：阿司咪唑(astemizole)，阿扎他定(azatadine)，氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(certirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克力嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、脫羰乙氧基氯雷他啶(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocbastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、艾喹他嗪(equitazine)、米安色林(mianserin)、諾柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪(meclizine)、去甲阿司咪唑(norastemizole)、哌香豆司特(picumast)、美吡拉敏(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、阿利馬嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)。組胺H3受體拮抗劑的非限制性實(shí)例包括：噻普酰胺(thioperamide)、英普咪定(impromidine)、布立馬胺(burimamide)、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁(mifetidine)、S-索普咪定(S-sopromidine)、R-索普咪定(R-sopromidine)、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氯氮平(clozapine)?？梢圆捎靡阎椒ㄔu(píng)價(jià)其他化合物，以確定對(duì)H3受體的活性，所述方法包括豚鼠腦膜測(cè)定和豚鼠神經(jīng)性回腸收縮測(cè)定，這兩種方法皆在美國(guó)專利5,352,707中有描述。另一個(gè)有用的測(cè)定利用大鼠腦膜并由West等在“IdentificationofTwo-H3-HistamineReceptorSubtypes(兩種組胺受體亞型的鑒定)”MolecularPharmacology,1990,Vol.38,610-613描述。術(shù)語(yǔ)“白三烯抑制劑”包括抑制、制止、延遲或者與白三烯的作用或活性相互作用的任何藥劑或化合物。白三烯抑制劑的非限制性實(shí)例包括：孟魯司特(montelukast)及其鈉鹽；1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷乙酸及其鈉鹽，它們?cè)诿绹?guó)專利5,270,324中有描述；1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷乙酸及其鈉鹽，它們?cè)诿绹?guó)專利5,472,964中有描述；普侖司特(pranlukast)；扎魯司特(zafirlukast)；和[2-[[2(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，其在美國(guó)專利5,296,495中有描述。β-腎上腺素受體激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括：沙丁胺醇(albuterol)、比托特羅(bitolterol)、異他林(isoetharine)、mataproterenol、perbuterol、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、麻黃堿(ephedrine)和腎上腺素(epinephrine)。α-腎上腺素受體激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括芳基烷基胺(例如苯丙醇胺和偽麻黃堿(pseudephedrine))、咪唑(例如萘甲唑啉(naphazoline)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、四氫唑啉(tetrahydrozoline)和賽洛唑啉(xylometazoline))和環(huán)烷基胺(例如六氫脫氧麻黃堿(propylhexedrine))。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑的非限制性實(shí)例是奈多羅米鈉(nedocomilsodium)。祛痰藥的非限制性實(shí)例是愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)。減充血藥的非限制性實(shí)例為偽麻黃堿(pseudoephedrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)和去氧腎上腺素(phenylephrine)。NK1、NK2和NK3速激肽受體拮抗劑的非限制性實(shí)例包括CP-99，994和SR48968。毒蕈堿拮抗劑的非限制性實(shí)例包括異丙托溴銨(ipratropiumbromide)和tiatropiumbromide。GABAB激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括巴氯芬(baclofen)和3-氨基丙基-膦酸。多巴胺激動(dòng)劑包括喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、培高利特(pergolide)和溴隱亭(bromociptine)?！?-脂加氧酶抑制劑”包括能抑制、制止、延遲或與5-脂加氧酶之酶作用相互作用的任何藥劑或化合物。5-脂加氧酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括齊留通(zileuton)、多西苯醌(docbenone)、吡前列素(piripost)、ICI-D2318和ABT761。本發(fā)明的化合物的劑量取決于多種因素，包括要治療的具體疾病、癥狀的嚴(yán)重程度、給藥途徑、劑量間隔頻率、所用的具體化合物、化合物的效力、毒理學(xué)特征和藥代動(dòng)力學(xué)的特征?？膳c載體材料相組合從而產(chǎn)生單劑量形式的活性成分的量將取決于被治療的宿主和特定的施用方式而變化。例如，意欲口服施用給人的制劑可以方便地含有大約0.5mg至大約5g的活性劑，其與合適且方便的量的載體材料(可占總組合物的大約5％至大約95％)相復(fù)合。單位劑量形式一般將包含大約1mg至大約1000mg的活性成分，通常為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。有利地，它們以0.01-1000mg/天，優(yōu)選地0.1-500mg/天劑量給藥。再通過(guò)吸入途徑給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以0.01-10mg/天，優(yōu)選0.05-5mg/天，更優(yōu)選0.1-2mg/天的劑量給藥。本發(fā)明化合物和藥物組合物的用途本發(fā)明的藥物組合物的特征包括式(I)或式(II)所示的化合物或本發(fā)明所列出的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體，輔劑或賦形劑。本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探測(cè)地拮抗PDE4以治療：疼痛(例如，急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神經(jīng)病性疼痛)、急性炎癥、慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、氣喘、COPD、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、敗血性休克、內(nèi)毒素性休克、格蘭氏陰性菌敗血癥、中毒性休克綜合征、中風(fēng)、缺血性再灌注損傷、腎臟再灌注損傷、腎小球性腎炎、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知損害(MCI)、抑郁癥、焦慮癥、移植物對(duì)宿主反應(yīng)(即移植物抗宿主疾病)、同種移植物排斥(例如，急性同種移植物排斥和慢性同種移植物排斥)、急性呼吸道窘迫綜合征、延遲型過(guò)敏反應(yīng)、動(dòng)脈粥狀硬化、腦缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管生成、骨質(zhì)疏松、牙齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟(jì)氏肉瘤相關(guān)病毒(即卡波濟(jì)氏肉瘤)、腦膜炎、纖維囊腫、早產(chǎn)、咳嗽、搔癢癥、多器官功能障礙、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、外傷性腦損傷、CNS腫瘤、間質(zhì)性肺炎、過(guò)敏、結(jié)晶誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性鼻竇炎、眼睛炎癥、角膜新血管生成、多發(fā)性肌炎、痤瘡、食管炎、舌炎、氣流阻塞、氣道過(guò)敏(即氣道高反應(yīng)性)、支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管炎、阻塞性細(xì)支氣管炎(即阻塞性細(xì)支氣管炎綜合征)、慢性支氣管炎、囊性纖維化、呼吸困難、肺氣腫、成人呼吸系統(tǒng)疾病、急性呼吸窘迫綜合癥、呼吸系統(tǒng)病毒、高碳酸血癥、肺充氣過(guò)度(hyperinflation)、血氧過(guò)低、氧過(guò)多誘發(fā)的炎癥、低氧癥、肺纖維化、肺高血壓、與連續(xù)急救腹膜透析相關(guān)的腹膜炎(CAPD)、粒細(xì)胞埃利希病、類肉瘤病、小氣道(smallairway)疾病、氣道梗阻、通氣和血流灌注失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、牙周炎、癌癥、移植再灌注損傷、早期移植排斥(例如，急性同種移植物排斥)、氣道高反應(yīng)性、過(guò)敏性接觸性皮炎、過(guò)敏性鼻炎、非過(guò)敏性鼻炎、斑形脫發(fā)、自身免疫性耳聾(包括例如，梅尼埃爾氏病)、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經(jīng)病變、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性丸炎、自身免疫性血小板減少征、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病、肝硬化、皮膚肌炎、糖尿病、藥物誘發(fā)的自身免疫、子宮內(nèi)膜異位、纖維化疾病、胃炎、Goodpasture氏綜合征、格雷夫斯氏病、Gullain-Barre病、橋本氏甲狀腺炎、肝炎相關(guān)的自身免疫、HIV-相關(guān)的自身免疫性綜合征和血液疾病、腦垂體分泌過(guò)少(hypophytis)、間質(zhì)性膀胱炎、少年關(guān)節(jié)炎、朗格罕氏細(xì)胞組織細(xì)胞增殖、扁平苔癬、金屬誘發(fā)的自身免疫、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神經(jīng)病變(包括例如，IgA神經(jīng)病變、細(xì)胞膜神經(jīng)病變和特發(fā)性神經(jīng)病變)、腎炎綜合征、視神經(jīng)炎、胰腺炎、感染后自身免疫、原發(fā)性膽囊硬化、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、萊特爾氏綜合征、再灌注損傷、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的繼發(fā)性血液病癥(例如貧血)、聚硅氧烷類(silicone)植入物相關(guān)的自身免疫性疾病、斯耶格倫氏綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橫貫性脊髓炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、葡萄膜炎和白斑，該方法包括施于該病患有效量的至少一種式(I)或式(II)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所提到病癥的嚴(yán)重度的有效量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來(lái)有效地用于處理或減輕疾病的嚴(yán)重程度。必需的準(zhǔn)確的量將根據(jù)患者的情況而改變，這取決于種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴(yán)重程度，特殊的因素，給藥方式，等等?；衔锘蚪M合物可以和一個(gè)或多個(gè)其他治療劑聯(lián)合給藥，如本發(fā)明所討論的。一般合成過(guò)程一般地，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說(shuō)明，其中取代基的定義如式(I)或式(II)所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來(lái)合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購(gòu)買于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時(shí)都沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司和青島海洋化工廠購(gòu)買得到。無(wú)水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過(guò)金屬鈉回流干燥得到。無(wú)水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過(guò)氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無(wú)水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o(wú)水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過(guò)注射器打入。玻璃器皿都是干燥過(guò)的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購(gòu)于青島海洋化工廠。核磁共振氫譜的測(cè)試條件是：室溫條件下，布魯克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁儀，以CDC13，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報(bào)導(dǎo)以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doubletofdoublets，雙二重峰)，dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)測(cè)定的條件是：Agilent6120QuadrupoleHPLC-MS(柱子型號(hào)：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5μm,6min,流速為0.6mL/min，流動(dòng)相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV檢測(cè)，用電噴霧電離模式(ESI)?；衔锛兌鹊谋碚鞣绞綖椋篈gilent1260制備型高效液相色譜(Pre-HPLC)或CalesepPump250制備型高效液相色譜(Pre-HPLC)(柱子型號(hào)：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV檢測(cè)。下面簡(jiǎn)寫詞的使用貫穿本發(fā)明：g克；mg毫克；mol摩爾；mmol毫摩爾；h小時(shí)；min分鐘；L升；mL,ml毫升；r.t,RT室溫；Rt保留時(shí)間；HPLC高效液相色譜；H2O水；HCl氯化氫；MeOH,CH3OH甲醇；CD3OD氘代甲醇；EtOH,ethanol乙醇；HCOOH甲酸；HOAc,CH3COOH乙酸；CH3CN,MeCN乙腈；CDCl3氘代氯仿；DCM,CH2Cl2二氯甲烷；CHCl3氯仿，三氯甲烷；Cyclohexane環(huán)己烷；DMSO二甲基亞砜；THF四氫呋喃；EtOAc乙酸乙酯；Petroleumether,PE石油醚；HOATN-羥基-7-氮雜苯并三氮唑；Na2SO4碳酸鈉；EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；CDIN,N'-羰基二咪唑,N'N-羰基二咪唑；DIPEAN,N-二異丙基乙胺；DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；NaHCO3碳酸氫鈉；NaOH氫氧化鈉；LiOH氫氧化鋰。合成方法一：目標(biāo)化合物(11)可以通過(guò)合成方法一制備得到，其中R1、R2和R4具有如本發(fā)明所述的含義。化合物(1)與化合物(2)縮合得到化合物(3)，化合物(3)通過(guò)勞森試劑硫化得到化合物(4)，化合物(4)在三甲基氧鎓四氟硼酸的條件下形成硫甲基得到化合物(5)，化合物(5)在堿性條件下(如KHMDS等)與酰氟化合物(6)反應(yīng)得到化合物(7)，化合物(7)在堿性條件下(如LiOH·H2O、NH3·MeOH等)水解得到化合物(8)，化合物(8)與化合物(9)縮合得到化合物(10)，化合物(10)在氯化氫的有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯、異丙醇等)中脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物(11)。合成方法二：目標(biāo)化合物(14)可以通過(guò)合成方法二制備得到，其中R1、R2、Ra、Rb和R4具有如本發(fā)明所述的含義?；衔?8)與化合物(12)縮合得到化合物(13)，化合物(13)在氯化氫的有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯、異丙醇等)中脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物(14)。實(shí)施例實(shí)施例1：(S)-4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)乙酸甲酯的合成將3-(環(huán)丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸(3g,11.63mmol)，HOAT(2.37g,17.44mmol)和EDCI(3.33g,17.44mmol)溶于DCM(40mL)，在室溫下繼續(xù)攪拌30min后，再加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(1.74g,13.95mmol)，冰浴下，緩慢滴加DIPEA(8.1mL,46.51mmol)后，在室溫下繼續(xù)攪拌一夜，加入水(30mL)后，用CH2Cl2(25mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到3.30g白色固體，收率：86.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.47(s,1H),7.29(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(t,JF-H＝75.0Hz,1H),4.22(d,J＝5.0Hz,2H),3.92(d,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),1.25-1.32(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.33-0.37(m,2H)；MS-ESI:m/z330.2[M+H]+.步驟2：化合物2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯硫代甲酰胺)乙酸甲酯的合成將化合物2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)乙酸甲酯(3.30g,10.02mmol)與勞森試劑(4.05g,10.02mmol)溶于THF(30mL)，在75℃繼續(xù)反應(yīng)2h后，除去THF，加入飽和NaHCO3溶液(30mL)，再用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到3.32g黃色固體，收率：96％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.07(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(t,JF-H＝75.0Hz,1H),4.56(d,J＝4.6Hz,2H),3.94(d,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.27-1.32(m,1H),0.65-0.67(m,2H),0.36-0.38(m,2H)；MS-ESI:m/z346.2[M+H]+.步驟3：化合物2-(((3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯的合成在-78℃的條件下，將化合物2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯硫代甲酰胺)乙酸甲酯(3.32g,9.62mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液緩慢滴加到三甲基氧鎓四氟硼酸(2.85mg,19.24mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，在0℃條件下，繼續(xù)反應(yīng)3h后，加入飽和NaHCO3溶液(25mL)淬滅反應(yīng)，再用DCM(25mL×3)萃取，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到3.32g黃色油狀液，收率：96.1％。MS-ESI:m/z360.1[M+H]+.步驟4：化合物(S)-(1-氟-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將N-BocL-丙氨酸(6.5g,34.4mmol)和三乙胺(5.27mL,37.83mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，-40℃條件下，向此溶液中滴加三聚氟氰(5.62mL,68.8mmol)，在-10℃條件下反應(yīng)2h，加冰水(20mL×5)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到5.84g白色固體，產(chǎn)率：89％。步驟5：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯的合成在-78℃的條件下，將六甲基二硅基氨基鉀(1M,32.39mmol)的THF(32.4mL)溶液緩慢滴加到化合物2-(((3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯(3.32g,9.25mmol)和化合物(S)-(1-氟-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.65g,13.88mmol)的THF(25mL)溶液中，繼續(xù)反應(yīng)1h后，加入水(25mL)淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到2.39g白色固體，收率：53.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.64(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.43-5.47(m,1H),3.98(s,3H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.27-1.29(m,1H),0.65-0.68(m,2H),0.36-0.39(m,2H)；MS-ESI:m/z483.1[M+H]+.步驟6：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯(1.75g,3.63mmol)溶于THF(20mL)和H2O(10mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(762.4mg,18.15mmol)，在40℃反應(yīng)4h，除去THF，再用HCl(1M)將溶液的pH值調(diào)至1左右，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到1.45g黃色固體，收率：87.9％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.51(m,1H),4.03(d,J＝7.0Hz,2H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H),1.44(s,9H),1.35-1.38(m,1H),0.67-0.70(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；MS-ESI:m/z467.3[M-H]-.步驟7：化合物1-甲氧羰基-4-氨基哌啶鹽酸鹽的合成向N’N-羰基二咪唑(501mg,2.99mmol)和三乙胺(0.63mL,4.49mmol)的無(wú)水DMF(12mL)溶液中加入4-Boc-氨基哌啶(500mg,2.50mmol)，60℃于封管中反應(yīng)30min，加入無(wú)水甲醇(10mL)，65℃反應(yīng)48h，除去溶劑，加入飽和氯化鈉溶液(10mL×3)洗滌，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到580mg白色固體：1-甲氧羰基-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，收率：89％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.48(br.s,1H),3.99-4.02(m,2H),3.70(s,3H),3.56-3.61(m,1H),2.91(t,J＝11.9Hz,2H),1.92-1.96(m,2H),1.46(s,9H),1.27-1.35(m,2H)；MS-ESI:m/z159.2[M+H-100]+.向化合物1-甲氧羰基-4-叔丁氧羰基氨基哌啶(0.58g,2.25mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到425mg白色固體：1-甲氧羰基-4-氨基哌啶鹽酸鹽，收率：97％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm4.08-4.12(m,2H),3.61-3.63(m,3H),3.23-3.26(m,1H),2.80-2.84(m,2H),1.92-1.94(m,2H),1.39-1.45(m,2H)；MS-ESI:m/z159.2[M+H-HCl]+.步驟8：化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(0.25g,0.53mmol)，化合物1-甲氧羰基-4-氨基哌啶鹽酸鹽(125mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(182mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫?cái)嚢?8h，加水(15mL)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到264mg白色固體，收率：81％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.60(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.12-7.14(m,1H),6.72(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.27-5.32(m,1H),4.11-4.18(m,3H),4.00(d,J＝7.0Hz,2H),3.73(s,3H),2.97-3.03(m,2H),2.05-2.08(m,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.32-1.37(m,1H),0.69-0.74(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z609.4[M+H]+.步驟9：化合物(S)-4-(5-(1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成向化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯(0.26g,0.43mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到235mg白色固體，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.80(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.16-5.19(m,1H),4.13-4.20(m,3H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.72(s,3H),2.95-3.01(m,2H),1.94-1.96(m,2H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.61-1.68(m,2H),1.35-1.39(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z509.3[M+H-HCl]+.實(shí)施例2：3-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物3-氨基哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將三乙胺(380mg,3.75mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(486mg,3.0mmol)溶于無(wú)水DMF(2mL)，加入3-叔丁氧羰基氨基哌啶(500mg,2.5mmol)，室溫?cái)嚢?0min，加入無(wú)水甲醇(10mL)，60℃反應(yīng)8h后停止反應(yīng)，除去溶劑，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到480mg白色固體：3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯，收率：74％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm3.86–4.00(m,1H),3.74–3.82(m,1H),3.70(s,3H),3.40–3.45(m,1H),2.96–3.04(m,1H),2.79–2.94(m,1H),1.89–1.94(m,1H),1.71–1.77(m,1H),1.43–1.54(m,2H),1.46(s,9H)；MS-ESI:m/z159.20[M+H-100]+.將化合物3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯(470mg,1.82mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到350mg白色固體：3-氨基哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm3.96–3.98(m,1H),3.73(s,3H),3.65–3.70(m,1H),3.26–3.33(m,3H),2.06–2.12(m,1H),1.77–1.82(m,1H),1.69–1.75(m,1H),1.58–1.63(m,1H)；MS-ESI:m/z159.20[M+H-HCl]+.步驟2：化合物3-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，3-氨基哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(150mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(246mg,1.3mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(175mg,1.3mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫?cái)嚢?2h，加水(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到300mg白色固體，收率：77％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.61(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.25–5.34(m,1H),4.07–4.16(m,1H),4.01(d,J＝6.9Hz,2H),3.90–4.01(m,1H),3.73(s,3H),3.66–3.75(m,1H),3.19–3.32(m,2H),2.01–2.08(m,1H),1.75–1.85(m,1H),1.61–1.72(m,2H),1.57(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.7Hz,3H),1.46(s,9H),1.31–1.38(m,1H),0.69–0.74(m,2H),0.40–0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z609.30[M+H]+.步驟3：化合物3-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物3-(5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯(300mg,0.3mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到240mg白色固體，收率：97％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.80(s,1H),7.74(d,J＝6.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(t,JF-H＝75.0Hz,1H),4.77–4.80(m,1H),4.06–4.11(m,1H),4.05(d,J＝6.9Hz,2H),3.98–4.06(m,1H),3.88–3.98(m,1H),3.72(s,3H),2.97–3.11(m,2H),2.00–2.06(m,1H),1.72–1.86(m,2H),1.78(d,J＝6.8,Hz,3H),1.57–1.64(m,1H),1.34–1.40(m,1H),0.68–0.71(m,2H),0.43–0.46(m,2H)；MS-ESI:m/z509.30[M+H-HCl]+.實(shí)施例3：5-((S)-1-氨基乙基)-N-(1-氨基甲酰基哌啶-3-基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽步驟1：化合物3-氨基哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽的合成將化合物3-叔丁氧羰基氨基哌啶(0.5g,2.5mmol)和三乙胺(1.8mL,12.48mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(5mL)中，室溫條件下向此溶液中滴加三甲基硅基異氰酸酯(1.7mL,12.48mmol)，室溫?cái)嚢?h，加冰水(10mL)，旋出四氫呋喃，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮，得到0.25g白色固體：(1-氨基甲?；哙?3-基)氨基甲酸叔丁酯，收率：41％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.58–4.72(m,3H),3.44–3.61(m,3H),3.16–3.32(m,2H),1.80–1.90(m,1H),1.62–1.75(m,1H),1.49–1.61(m,2H),1.43(s,9H)；MS-ESI:m/z188.20[M-55]+.將化合物(1-氨基甲?；哙?3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,1.03mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到0.17g白色固體：3-氨基哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽，收率：97％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm3.85(dd,J1＝12.8Hz,J2＝2.9Hz,1H),3.44–3.49(m,1H),3.10–3.15(m,1H),3.02–3.10(m,2H),1.80–1.90(m,1H),1.62–1.69(m,1H),1.42–1.55(m,2H)；MS-ESI:m/z144.15[M+H-HCl]+.步驟2：化合物((1S)-1-(4-((1-氨基甲?；哙?3-基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(400mg,0.85mmol)，化合物3-氨基哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽(183mg,1.03mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(327mg,1.71mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(232mg,1.71mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.60mL,3.42mmol)，室溫?cái)嚢?h，加水(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：乙酸乙酯)，得到320mg白色固體，收率：63％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm7.57–7.59(m,1H),7.53–7.55(m,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.25–5.33(m,1H),4.66–4.72(m,2H),4.02–4.08(m,1H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),3.73–3.79(m,1H),3.59–3.67(m,1H),3.21–3.30(m,2H),2.01–2.06(m,1H),1.78–1.83(m,1H),1.69–1.76(m,1H),1.62–1.69(m,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.30–1.36(m,1H),0.67–0.71(m,2H),0.40–0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z594.30[M+H]+.步驟3：化合物5-((S)-1-氨基乙基)-N-(1-氨基甲?；哙?3-基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的合成向化合物((1S)-1-(4-((1-氨基甲酰基哌啶-3-基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(320mg,0.54mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到280mg白色固體，收率：98％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.66(d,J＝1.1Hz,1H),7.59(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.01–5.05(m,1H),3.89–3.95(m,2H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.68–3.75(m,1H),2.93–3.02(m,1H),1.91–1.95(m,1H),1.71–1.76(m,1H),1.65–1.68(m,1H),1.64(d,J＝6.9Hz,3H),1.48–1.55(m,1H),1.19–1.25(m,1H),0.53–0.56(m,2H),0.28–0.31(m,2H)；MS-ESI:m/z494.30[M+H-HCl]+.實(shí)施例4：(S)-5-(1-氨基乙基)-N-(1-氨基甲?；哙?4-基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽步驟1：化合物4-氨基哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽的合成將化合物哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.50mmol)和三乙胺(0.7mL,4.99mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(5mL)中，室溫條件下向此溶液中滴加三甲基硅基異氰酸酯(0.99mL,7.49mmol)，室溫?cái)嚢?h，加冰水(10mL)，旋出四氫呋喃，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮，得到0.36g白色固體：(1-氨基甲?；哙?4-基)氨基甲酸叔丁酯，收率：59％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm3.95(d,J＝13.5Hz,2H),3.52–3.55(m,1H),2.92(t,J＝11.8Hz,2H),1.85(d,J＝10.8Hz,2H),1.45(s,9H),1.33–1.40(m,2H)；MS-ESI:m/z144.20[M+H-100]+.將化合物(1-氨基甲?；哙?4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.19g,0.78mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到0.13g白色固體：4-氨基哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽，收率：93％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm4.16(d,J＝13.2Hz,2H),3.40–3.43(m,1H),3.06(t,J＝12.8Hz,2H),2.09(d,J＝11.8Hz,2H),1.58–1.64(m,2H)；MS-ESI:m/z144.30[M+H-HCl]+.步驟2：化合物(S)-(1-(4-((1-氨基甲?；哙?4-基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物4-氨基哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽(137mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(174mg,1.28mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫?cái)嚢?0h，加水(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：乙酸乙酯)，得到135mg白色固體，收率：36％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm7.58(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.25–5.29(m,1H),4.11–4.15(m,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.97(br.s,2H),3.00–3.05(m,2H),2.07(d,J＝12.3Hz,2H),1.54–1.60(m,2H),1.43(s,9H),1.30–1.35(m,1H),0.67–0.70(m,2H),0.39–0.42(m,2H)；MS-ESI:m/z594.20[M+H]+.步驟3：化合物(S)-5-(1-氨基乙基)-N-(1-氨基甲?；哙?4-基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的合成將化合物(S)-(1-(4-((1-氨基甲?；哙?4-基)氨基甲酰基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(135mg,0.23mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到120mg白色固體，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.73(s,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.08–5.11(m,1H),4.11–4.14(m,1H),4.03–4.09(m,2H),3.97(d,J＝6.9Hz,2H),2.98–3.02(m,2H),1.91–1.94(m,2H),1.71(d,J＝5.7Hz,3H),1.61–1.64(m,2H),1.25–1.30(m,1H),0.59–0.63(m,2H),0.33–0.36(m,2H)；MS-ESI:m/z494.30[M+H-HCl]+.實(shí)施例5：3-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯將化合物3-(5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(150mg,0.28mmol)溶解于水(10mL)中，用NaOH水溶液(1.0M)調(diào)節(jié)pH＝9，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到130mg白色固體，收率：93％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.68(s,1H),7.60(d,J＝6.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(t,JF-H＝75.0Hz,1H),4.64-4.68(m,1H),3.95(d,J＝6.9Hz,2H),3.87-3.93(m,2H),3.73-3.80(m,1H),3.63(s,3H),2.96-3.07(m,2H),1.91-1.97(m,1H),1.70-1.77(m,1H),1.60-1.68(m,1H),1.48-1.56(m,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H),1.20-1.30(m,1H),0.59-0.62(m,2H),0.34-0.36(m,2H)；MS-ESI:m/z509.30[M+H]+。實(shí)施例6：(S)-5-(1-氨乙基)-N-環(huán)丙基-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽步驟1：化合物(S)-(1-(4-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，環(huán)丙胺(37mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(153mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(182mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫?cái)嚢?h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到210mg白色固體，收率：77％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.59(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.30-5.26(m,1H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),2.94-2.89(m,1H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.36-1.32(m,1H),0.94-0.89(m,2H),0.72-0.69(m,4H),0.44-0.41(m,2H)；MS-ESI:m/z508.8[M+H]+。步驟2：化合物(S)-5-(1-氨乙基)-N-環(huán)丙基-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的合成向化合物(S)-(1-(4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(202mg,0.40mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到170mg白色固體，收率：96％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.71(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.19-5.16(m,1H),4.03(d,J＝6.9Hz,2H),2.94-2.91(m,1H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.33(m,1H),0.89-0.86(m,2H),0.75-0.73(m,2H),0.7-0.68(m,2H),0.45-0.42(m,2H)；MS-ESI:m/z408.9[M+H-HCl]+。實(shí)施例7：(S)-(3-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)環(huán)丁基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物(3-氨基環(huán)丁基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物3-氨基環(huán)丁酮鹽酸鹽(1.5g,12mmol)和二氯甲烷(10mL)混合，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(4.2mL,25mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.3mL,19mmol)，室溫?cái)嚢?0h后停止反應(yīng)，加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到1.87g白色固體：(3-氧代環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯，收率：82％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.93(s,1H),4.19–4.32(m,1H),3.55–3.42(m,2H),3.00–3.08(m,2H),1.45(s,9H)；MS-ESI:m/z130.15[M-55]+.將化合物(3-氧代環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.7mmol)，羥胺鹽酸鹽(568mg,8.1mmol)和二氯甲烷(10mL)混合，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.9mL,10.8mmol)，室溫?cái)嚢?h后停止反應(yīng)，加水(10mL×3)洗有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到370mg白色固體：(3-(肟基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯，收率：68％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.79–4.89(m,1H),4.22(br.s,1H),3.27–3.41(m,2H),2.73–2.83(m,2H),1.45(s,9H)；MS-ESI:m/z201.10[M+H]+.將化合物(3-(肟基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(370mg,1.8mmol)，氯化鎳(568mg,8.1mmol)和無(wú)水乙醇(5mL)混合，0℃條件下向此溶液中加硼氫化鈉(4.3mL,19mmol)，攪拌1h后停止反應(yīng)，加冰水(5mL)，加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1，反應(yīng)體系澄清后，加氫氧化鈉水溶液(1.0M)調(diào)節(jié)pH＝10，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮，得到253mg無(wú)色液體：(3-氨基環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯，收率：73％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.06–4.13,3.59–3.71(m,0.5H,0.5H),3.51–3.57,3.01–3.11(m,0.5H,0.5H),2.58–2.65(m,1H),2.18–2.25(m,1H),2.08–2.15(m,1H),1.61–1.68(m,1H),1.44(m,9H)；MS-ESI:m/z187.25[M+H]+.將無(wú)水THF(5mL)加入到N,N’-羰基二咪唑(CDI)(870mg,5.37mmol)中，再加入三乙胺(0.73mL,5.37mmol)和無(wú)水甲醇(193mg,6.04mmol)，室溫?cái)嚢?5min，加入(3-氨基環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,1.34mmol)，70℃反應(yīng)24h后停止，除去溶劑，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到152mg白色固體：3-甲氧羰基氨基環(huán)丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯，收率：46％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.67–4.88(m,1H),4.08–4.24(m,1H),3.69–3.86(m,1H),3.65(s,3H),2.73–2.80(m,1.5H),2.25–2.28(m,1.5H),1.73–1.86(m,1H),1.43(s,9H)；MS-ESI:m/z189.10[M-55]+.將化合物3-甲氧羰基氨基環(huán)丁烷-1-氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.61mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到110mg白色固體：(3-氨基環(huán)丁基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.28–4.35,3.88–3.94(m,0.5H,0.5H),3.81–3.87,3.44–3.53(m,0.5H,0.5H),3.65(s,3H),2.69–2.77(m,1.5H),2.43–2.50(m,1.5H),2.10–2.18(m,1H).步驟2：化合物(S)-(1-(4-((3-(甲氧羰基氨基)環(huán)丁基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物(3-氨基環(huán)丁基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽(115mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(130mg,0.96mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫?cái)嚢?0h，加水(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到248mg白色固體，收率：65％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.54–7.60(m,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.24–5.29(m,1H),4.54–4.60,3.89–3.96(m,0.5H,0.5H),4.20–4.29(m,1H),3.97–4.02(m,2H),3.68(s,3H),2.86–2.92(m,1.5H),2.38–2.52(m,1.5H),2.02–2.12(m,1H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.29–1.35(m,1H),0.67–0.72(m,2H),0.39–0.44(m,2H)；MS-ESI:m/z595.80[M+H]+.步驟3：化合物(S)-(3-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)環(huán)丁基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物(S)-(1-(4-((3-(甲氧羰基氨基)環(huán)丁基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.41mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到220mg白色固體，收率：94％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.83–7.85(m,1H),7.75–7.77(m,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.16–5.19(m,1H),4.62–4.66,3.87–3.93(m,0.5H,0.5H),4.25–4.31(m,1H),4.07–4.09(m,2H),3.68(s,3H),2.77–2.82(m,1.5H),2.43–2.59(m,1.5H),2.15–2.21(m,1H),1.80(d,J＝7.0Hz,3H),1.37–1.41(m,1H),0.71–0.74(m,2H),0.46–0.48(m,2H)；MS-ESI:m/z495.85[M+H-HCl]+.實(shí)施例8：(S)-5-(1-氨基乙基)-N-(3-(環(huán)丙基甲酰胺基)環(huán)丁基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽步驟1：化合物N-(3-氨基環(huán)丁基)環(huán)丙基甲酰胺鹽酸鹽的合成將化合物3-氨基環(huán)丁酮鹽酸鹽(1.5g,12mmol)和二氯甲烷(10mL)混合，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(4.2mL,25mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.3mL,19mmol)，室溫?cái)嚢?0h后停止反應(yīng)，加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到1.87g白色固體：(3-氧代環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯，收率：82％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.93(s,1H),4.19–4.32(m,1H),3.55–3.42(m,2H),3.00–3.08(m,2H),1.45(s,9H)；MS-ESI:m/z130.15[M-55]+.將化合物(3-氧代環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.7mmol)，羥胺鹽酸鹽(568mg,8.1mmol)和二氯甲烷(10mL)混合，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(4.3mL,19mmol)，室溫?cái)嚢?h后停止反應(yīng)，加水(10mL×3)洗有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到370mg白色固體：(3-(肟基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯，收率：68％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.79–4.89(m,1H),4.22(br.s,1H),3.27–3.41(m,2H),2.73–2.83(m,2H),1.45(s,9H)；MS-ESI:m/z201.10[M+H]+.將化合物(3-(肟基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(370mg,1.85mmol)，氯化鎳(240mg,1.85mmol)和無(wú)水乙醇(5mL)混合，0℃條件下向此溶液中加硼氫化鈉(370mg,9.24mmol)，攪拌1h后停止反應(yīng)，加冰水(5mL)，加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1，反應(yīng)體系澄清后，加氫氧化鈉水溶液(1.0M)調(diào)節(jié)pH＝10，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮，得到253mg無(wú)色液體：(3-氨基環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯，收率：73％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.06–4.13,3.59–3.71(m,0.5H,0.5H),3.51–3.57,3.01–3.11(m,0.5H,0.5H),2.58–2.65(m,1H),2.18–2.25(m,1H),2.08–2.15(m,1H),1.61–1.68(m,1H),1.44(m,9H)；MS-ESI:m/z187.25[M+H]+.將化合物(3-氨基環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,1.92mmol)，環(huán)丙基甲酸(332mg,3.86mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(741mg,3.86mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(394mg,2.89mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.99mL,5.8mmol)，室溫?cái)嚢?0h，加水(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到195mg白色固體：(3-(環(huán)丙基甲酰胺基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯，收率：40％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.25–4.31(m,1H),4.11–4.14(m,1H),2.28(t,J＝6.8Hz,4H),1.58–1.62(m,1H),1.46(s,9H),0.83–0.87(m,2H),0.74–0.78(m,2H)；MS-ESI:m/z199.20[M-55]+.將化合物(3-(環(huán)丙基甲酰胺基)環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,0.75mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到136mg白色固體：N-(3-氨基環(huán)丁基)環(huán)丙基甲酰胺鹽酸鹽，收率：95％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.42–4.49,4.02–4.10(m,0.5H,0.5H),3.82–3.89,3.44–3.52(m,0.5H,0.5H),2.68–2.74(m,1.5H),2.41–2.50(m,1.5H),2.11–2.19(m,1H),1.53–1.59(m,1H),0.72–0.82(m,4H)；MS-ESI:m/z155.15[M+H-HCl]+.步驟2：化合物(S)-(1-(4-((3-(環(huán)丙基甲酰胺基)環(huán)丁基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8-1a)的合成化合物(S)-(1-(4-((3-(環(huán)丙基甲酰胺基)環(huán)丁基)氨基甲酰基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8-2a)的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，化合物N-(3-氨基環(huán)丁基)環(huán)丙基甲酰胺鹽酸鹽(121mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(130mg,0.96mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫?cái)嚢?0h，加水(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到110mg白色固體：化合物8-1a，收率：30％；得到102mg白色固體：化合物8-2a，收率：26％?；衔?-1a：1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.57–7.60(m,2H),7.45(br.s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(br.s,1H),6.71(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.97(d,J＝6.7Hz,1H),5.23–5.29(m,1H),4.57–4.64(m,2H),4.00(d,J＝6.9Hz,2H),2.40–2.54(m,4H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.30–1.37(m,2H),0.95–0.99(m,2H),0.73–0.78(m,2H),0.66–0.71(m,2H),0.39–0.44(m,2H)；MS-ESI:m/z505.30[M+H-100]+.化合物8-2a：1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.52–7.56(m,2H),7.39(br.s,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(br.s,1H),6.69(t,JF-H＝75.0Hz,1H),6.08–6.14(m,1H),5.23–5.29(m,1H),4.10–4.25(m,2H),3.97(d,J＝6.9Hz,2H),2.84–2.91(m,2H),2.08–2.15(m,2H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H),1.41(s,9H),1.28–1.34(m,2H),0.93–0.97(m,2H),0.70–0.75(m,2H),0.66–0.70(m,2H),0.38–0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z605.30[M+H]+.步驟3：化合物(S)-5-(1-氨基乙基)-N-(3-(環(huán)丙基甲酰胺基)環(huán)丁基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽(8-1)的合成將化合物(S)-(1-(4-((3-(環(huán)丙基甲酰胺基)環(huán)丁基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8-1a)(110mg,0.17mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到85mg白色固體：化合物8-1，收率：96％，HPLC的出峰時(shí)間：9.07min?；衔?-1：1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.85(s,1H),7.75–7.77(m,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.16–5.19(m,1H),4.67–4.71(m,1H),4.42–4.47(m,1H),4.08(d,J＝6.9Hz,2H),2.59–2.63(m,2H),2.44–2.49(m,2H),1.80(d,J＝6.9Hz,3H),1.63–1.67(m,1H),1.37–1.42(m,1H),0.88–0.91(m,2H),0.79–0.82(m,2H),0.71–0.74(m,2H),0.46–0.48(m,2H)；MS-ESI:m/z505.30[M+H-HCl]+.步驟4：化合物(S)-5-(1-氨基乙基)-N-(3-(環(huán)丙基甲酰胺基)環(huán)丁基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽(8-2)的合成將化合物(S)-(1-(4-((3-(環(huán)丙基甲酰胺基)環(huán)丁基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8-2a)(85mg,0.14mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到75mg白色固體：化合物8-2，收率：99％，HPLC的出峰時(shí)間：9.18min。化合物8-2：1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.82–7.84(m,1H),7.74(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.13–5.18(m,1H),4.25–4.34(m,1H),4.06–4.13(m,1H),4.07(d,J＝6.9Hz,2H),2.76–2.83(m,2H),2.15–2.23(m,2H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.56–1.64(m,1H),1.37–1.41(m,1H),0.86–0.91(m,2H),0.76–0.82(m,2H),0.69–0.73(m,2H),0.43–0.48(m,2H)；MS-ESI:m/z505.80[M+H-HCl]+.實(shí)施例9：(S)-3-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽步驟1：化合物3-氨基環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽的合成將化合物3-氨基環(huán)丁酮鹽酸鹽(1.5g,12mmol)和二氯甲烷(10mL)混合，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(4.3mL,19mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.2mL,25mmol)，室溫?cái)嚢?0h后停止反應(yīng)，加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到1.87g白色固體：(3-氧代環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯，收率：82％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.93(s,1H),4.19–4.32(m,1H),3.55–3.42(m,2H),3.00–3.08(m,2H),1.45(s,9H)；MS-ESI:m/z130.15[M-55]+.將化合物(3-氧代環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(670mg,3.6mmol)和無(wú)水乙醇(10mL)混合，0℃條件下向此溶液緩慢加入硼氫化鈉(270mg,7.2mmol)，室溫?cái)嚢?h后停止反應(yīng)，加冰水(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮，得到672mg白色固體：(3-羥基環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯，收率：99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.69(br.s,1H),4.42–4.47,3.97–4.03(m,0.5H,0.5H),4.16–4.23,3.58–3.68(m,0.5H,0.5H),2.71–2.78(m,1H),2.17–2.32(m,2H),1.73–1.81(m,2H),1.43(s,9H)；MS-ESI:m/z132.20[M-55]+.將無(wú)水THF(10mL)加入至N,N’-羰基二咪唑(CDI)(311mg,1.92mmol)中，加入三乙胺(0.33mL,2.40mmol)和化合物(3-羥基環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.60mmol)，室溫?cái)嚢?5min后加入環(huán)丙胺(457mg,8.01mmol)，50℃反應(yīng)24h后停止，除去溶劑，加水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到333mg白色固體：3-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯，收率：78％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm5.02–5.07,4.79–4.89(m,0.5H,0.5H),4.64–4.71(m,1H),2.78–2.84(m,1H),2.53–2.58(m,1H),2.39–2.48(m,1H),2.21–2.29(m,1H),1.86–1.93(m,1H),1.43(s,9H),0.69–0.73(m,2H),0.48–0.52(m,2H)；MS-ESI:m/z171.20[M+H-100]+.將化合物3-((叔丁氧羰基)氨基)環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯(330mg,1.22mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到251mg白色固體：3-氨基環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm5.13–5.16,4.76–4.81(m,0.5H,0.5H),3.90–3.96,3.46–3.54(m,0.5H,0.5H),2.83–2.90(m,1H),2.51–2.59(m,3.0H),2.20–2.28(m,1H),0.67–0.72(m,2H),0.47–0.51(m,2H)；MS-ESI:m/z171.10[M+H-HCl]+.步驟2：化合物(S)-3-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯(9-1a)的合成化合物(S)-3-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯(9-2a)的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，3-氨基環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽(135mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(245mg,1.28mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(130mg,0.96mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫?cái)嚢?0h，加水(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到52mg白色固體：化合物9-1a，收率：13％；得到110mg白色固體：化合物9-2a，收率：28％。化合物9-1a：1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.56–7.60(m,2H),7.39(br.s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(br.s,1H),6.71(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.16–5.22(m,1H),4.85–4.93(m,1H),4.63–4.72(m,1H),4.00(d,J＝6.9Hz,2H),2.53–2.62(m,3H),2.46–2.53(m,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.30–1.37(m,1H),0.67–0.76(m,4H),0.51–0.55(m,2H),0.40–0.44(m,2H)；MS-ESI:m/z521.80[M+H-100]+.化合物9-2a：1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.54–7.60(m,2H),7.27(br.s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(br.s,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.23–5.29(m,1H),4.76–4.87(m,2H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),2.92–2.98(m,2H),2.56–2.60(m,1H),2.10–2.18(m,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.30–1.36(m,1H),0.67–0.76(m,4H),0.51–0.54(m,2H),0.39–0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z621.70[M+H]+.步驟3：化合物(S)-3-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽(9-1)的合成將化合物(S)-3-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯(9-1a)(110mg,0.18mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到95mg白色固體：化合物9-1，收率：97％，HPLC的出峰時(shí)間：10.33min?；衔?-1：1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.82(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.11–5.18(m,2H),4.67–4.75(m,1H),4.05(d,J＝6.9Hz,2H),2.50–2.65(m,5H),1.78(d,J＝6.8Hz,3H),1.35–1.42(m,1H),0.67–0.72(m,4H),0.49–0.53(m,2H),0.43–0.47(m,2H)；MS-ESI:m/z521.20[M+H-HCl]+.步驟4：化合物(S)-3-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽(9-2)的合成將化合物(S)-3-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)環(huán)丁基環(huán)丙基氨基甲酸酯(9-2a)(48mg,0.08mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到41mg白色固體：化合物9-2，收率：95％，HPLC的出峰時(shí)間：10.38min。化合物9-2：1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.84(s,1H),7.74–7.76(m,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.15–5.18(m,1H),4.75–4.78(m,1H),4.24–4.29(m,1H),4.08(d,J＝6.9Hz,2H),2.85–2.90(m,2H),2.52–2.57(m,1H),2.28–2.34(m,1H),1.80(d,J＝6.9Hz,3H),1.37–1.42(m,1H),0.69–0.74(m,4H),0.50–0.53(m,2H),0.46–0.48(m,2H)；MS-ESI:m/z521.25[M+H-HCl]+.實(shí)施例10：(S)-4-((5-(1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(1.17g,7.00mmol)的無(wú)水THF(8mL)溶液中滴加三乙胺(0.65mL,4.67mmol)，室溫?cái)嚢?，緩慢滴加甲?0.28mL,7.00mmol)，室溫反應(yīng)30min，滴加4-Boc-氨甲基哌啶(500mg,2.33mmol)的無(wú)水THF(8mL)溶液，75℃反應(yīng)17h，加入稀鹽酸溶液(10mL×3)洗滌至水相呈酸性，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到596mg無(wú)色液體：4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯，收率：93％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.64(br.s,1H),4.13–4.08(m,1H),3.67(s,3H),3.01–2.97(m,2H),2.75–2.69(m,2H),1.68–1.65(m,2H),1.62–1.58(m,1H),1.42(s,9H),1.15–1.05(m,2H)；MS-ESI:m/z173.2[M+H-100]+.向化合物4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(586mg,2.15mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到449mg無(wú)色粘稠物：4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.18–4.15(m,2H),3.70(s,3H),2.89–2.85(m,4H),1.91–1.87(m,1H),1.81–1.78(m,2H),1.24–1.19(m,2H)；MS-ESI:m/z173.1[M+H-HCl]+.步驟2：化合物(S)-4-((5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(134mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(182mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫?cái)嚢?h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到214mg無(wú)色粘稠物，收率：63％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.58(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.28–5.24(m,1H),4.20–4.13(m,2H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.69(s,3H),3.36–3.35(m,2H),2.81–2.75(m,2H),1.84–1.82(m,1H),1.80–1.77(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.35–1.32(m,1H),0.71–0.67(m,2H),0.43–0.39(m,2H)；MS-ESI:m/z523.8[M+H-100]+.步驟3：化合物(S)-4-((5-(1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成向化合物(S)-4-((5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(208mg,0.33mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到168mg白色固體，收率：89％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.39–7.37(m,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(t,JF-H＝74.9Hz,1H),5.01–5.00(m,1H),4.20–4.13(m,2H),3.96(d,J＝6.8Hz,2H),3.68(s,3H),3.32–3.30(m,2H),2.77–2.72(m,2H),1.86(d,J＝5.3Hz,3H),1.81–1.80(m,1H),1.76–1.74(m,2H),1.32–1.30(m,1H),1.21–1.19(m,2H),0.68–0.65(m,2H),0.40–0.38(m,2H)；MS-ESI:m/z523.3[M+H-HCl]+.實(shí)施例11：(S)-5-(1-氨乙基)-N-(環(huán)丙基甲氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽步驟1：化合物(S)-(1-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((環(huán)丙基甲氧基)氨基甲?；?惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，O-環(huán)丙基甲基羥胺鹽酸鹽(79mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(153mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(182mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫?cái)嚢?7h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到217mg無(wú)色粘稠物，收率：73％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm7.56(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.27-5.24(m,1H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),3.89(d,J＝7.3Hz,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H),1.34-1.31(m,1H),1.24-1.22(m,1H),0.70-0.68(m,2H),0.66-0.63(m,2H),0.42-0.39(m,2H),0.37-0.35(m,2H)；MS-ESI:m/z438.9[M+H-100]+。步驟2：化合物(S)-5-(1-氨乙基)-N-(環(huán)丙基甲氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的合成向化合物(S)-(1-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((環(huán)丙基甲氧基)氨基甲?；?惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(210mg,0.39mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到160mg白色固體，收率：86％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.24-5.20(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.85(d,J＝7.3Hz,2H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.34(m,1H),1.25-1.22(m,1H),0.7-0.68(m,2H),0.65-0.62(m,2H),0.44-0.42(m,2H),0.38-0.35(m,2H)；MS-ESI:m/z438.1[M+H-HCl]+。實(shí)施例12：(S)-5-(1-氨乙基)-N-((1-(環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽步驟1：化合物(4-(氨甲基)哌啶-1-基)(環(huán)丙基)甲酮鹽酸鹽的合成將4-Boc-氨甲基哌啶(1.05g,4.88mmol)，環(huán)丙甲酸(350mg,4.06mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.17g,6.10mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(1.38g,10.16mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(2.8mL,16.26mmol)，室溫?cái)嚢?7h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到1.14g無(wú)色油狀物：((1-(環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，收率：99％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm4.69–4.68(m,1H),4.59–4.57(m,1H),4.22–4.20(m,1H),3.05–2.99(m,4H),2.57–2.54(m,1H),1.78–1.76(m,1H),1.71–1.67(m,2H),1.42(s,9H),1.14–1.10(m,1H),0.94–0.93(m,2H),0.72–0.71(m,2H)；MS-ESI:m/z283.3[M+H]+.向化合物((1-(環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.30g,4.60mmol)的二氯甲烷(4mL)中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,9mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到1.0g無(wú)色粘稠物：(4-(氨甲基)哌啶-1-基)(環(huán)丙基)甲酮鹽酸鹽，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm4.51–4.45(m,2H),2.91–2.90(m,2H),2.07–2.01(m,2H),1.91–1.90(m,2H),1.27–1.21(m,2H),0.88–0.86(m,2H),0.86–0.84(m,2H)；MS-ESI:m/z183.1[M+H-HCl]+.步驟2：化合物(S)-(1-(4-(((1-(環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，(4-(氨甲基)哌啶-1-基)(環(huán)丙基)甲酮鹽酸鹽(140mg,0.64mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(182mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫?cái)嚢?5h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1.5)，得到285mg白色固體，收率：81％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm7.59(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.30–5.27(m,1H),4.65–4.63(m,1H),4.27–4.25(m,1H),3.98(d,J＝7.0Hz,2H),3.40–3.32(m,2H),3.11–3.08(m,1H),2.61–2.58(m,1H),1.94–1.90(m,1H),1.87–1.82(m,2H),1.76–1.72(m,1H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.35–1.32(m,1H),0.97–0.96(m,2H),0.75–0.73(m,2H),0.71–0.68(m,2H),0.42–0.40(m,2H)；MS-ESI:m/z633.3[M+H]+.步驟3：化合物(S)-5-(1-氨乙基)-N-((1-(環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的合成向化合物(S)-(1-(4-(((1-(環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酰基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(279mg,0.44mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到250mg白色固體，收率：99％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.42–7.40(m,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(t,JF-H＝74.9Hz,1H),5.01–5.00(m,1H),4.62–4.59(m,1H),4.26–4.23(m,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,2H),3.36–3.32(m,2H),3.10–3.06(m,1H),2.60–2.58(m,1H),1.92–1.90(m,1H),1.86(d,J＝6.5Hz,3H),1.85–1.83(m,1H),1.80–1.78(m,1H),1.75–1.72(m,1H),1.29–1.26(m,1H),0.95–0.94(m,2H),0.74–0.73(m,2H),0.68–0.65(m,2H),0.39–0.38(m,2H)；MS-ESI:m/z533.3[M+H-HCl]+.實(shí)施例13：2-((5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物2-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(1.17g,7.00mmol)的無(wú)水THF(5mL)溶液中滴加三乙胺(0.65mL,4.67mmol)，室溫?cái)嚢?，緩慢滴加甲?0.28mL,7.00mmol)，室溫反應(yīng)30min，滴加2-Boc-氨甲基哌啶(500mg,2.33mmol)的無(wú)水THF(10mL)溶液，75℃反應(yīng)28h，加入稀鹽酸溶液(10mL×3)洗滌至水相呈酸性，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到150mg無(wú)色油狀物：2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯，收率：23％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm4.68–4.65(m,1H),4.32–4.30(m,1H),3.99–3.94(m,1H),3.68(s,3H),3.51–3.46(m,1H),3.12–3.09(m,1H),2.90–2.85(m,1H),1.62–1.58(m,5H),1.55–1.51(m,1H),1.41(s,9H)；MS-ESI:m/z173.1[M-100+H]+.向化合物2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(142mg,0.52mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到108mg淡黃色油狀物：2-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.55–4.52(m,1H),4.11–4.05(m,1H),3.74(s,3H),3.47–3.41(m,1H),3.04–2.95(m,2H),1.76–1.67(m,4H),1.64–1.57(m,1H),1.51–1.43(m,1H)；MS-ESI:m/z173.2[M+H-HCl]+.步驟2：化合物2-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，2-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(107mg,0.51mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(123mg,0.64mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(145mg,1.06mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.30mL,1.71mmol)，室溫?cái)嚢?h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到124mg白色固體，收率：46％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.58–7.56(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.27–5.23(m,1H),4.52–4.49(m,1H),4.10–4.02(m,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.83–3.78(m,1H),3.65(s,3H),3.53–3.49(m,1H),3.00–2.93(m,1H),1.70–1.64(m,6H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.34–1.31(m,1H),0.71–0.66(m,2H),0.43–0.39(m,2H)；MS-ESI:m/z623.3[M+H]+.步驟3：化合物2-((5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成向化合物2-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(122mg,0.19mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到109mg白色固體，收率：99％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm7.57–7.56(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(t,JF-H＝74.9Hz,1H),4.98–4.96(m,1H),4.51–4.48(m,1H),4.05–3.99(m,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,2H),3.82–3.78(m,1H),3.65–3.62(m,3H),3.45–3.40(m,1H),2.95–2.93(m,1H),1.88–1.86(m,3H),1.70–1.68(m,5H),1.62–1.58(m,1H),1.39–1.35(m,1H),0.67–0.65(m,2H),0.41–0.38(m,2H)；MS-ESI:m/z523.8[M+H-HCl]+.實(shí)施例14：(R)-3-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸甲酯的合成室溫條件下，向R-1-Boc-3-氨基吡咯烷(1.00g,5.37mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(2.8mL,16.10mmol)，室溫?cái)嚢?，滴加氯甲酸芐酯(1.47mL,10.7mmol)，室溫反應(yīng)6h，加入水(10mL×2)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1.72g無(wú)色液體：(R)-3-(芐氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：100％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.37–7.33(m,5H),5.09(s,2H),4.96–4.94(m,1H),4.24–4.22(m,1H),3.61–3.56(m,1H),3.40–3.35(m,2H),3.20–3.17(m,1H),2.13–2.09(m,1H),1.85–1.81(m,1H),1.45(s,9H)；MS-ESI:m/z221.1[M-100+H]+.向化合物(R)-3-(芐氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.72g,5.37mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到1.38g淡黃色粘稠物：(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸芐酯鹽酸鹽，收率：100％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.37–7.36(m,4H),7.34–7.32(m,1H),5.11(s,2H),4.31–4.29(m,1H),3.51–3.44(m,2H),3.40–3.35(m,1H),3.29–3.27(m,1H),2.35–2.26(m,1H),2.09–2.03(m,1H)；MS-ESI:m/z221.1[M+H-HCl]+.室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(879mg,5.26mmol)的無(wú)水THF(5mL)溶液中滴加三乙胺(0.86mL,6.13mmol)，室溫?cái)嚢瑁徛渭蛹状?0.21mL,5.26mmol)，室溫反應(yīng)30min，滴加(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸芐酯鹽酸鹽(450mg,1.75mmol)的無(wú)水THF(10mL)溶液，75℃反應(yīng)24h，加入稀鹽酸溶液(10mL×3)洗滌至水相呈酸性，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到442mg無(wú)色油狀物：(R)-3-(芐氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸甲酯，收率：90％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.35–7.30(m,5H),5.09(s,2H),4.96–4.94(m,1H),4.26–4.23(m,1H),3.68(s,3H),3.63–3.61(m,1H),3.47–3.42(m,2H),3.30–3.24(m,1H),2.13–2.10(m,1H),1.84–1.80(m,1H)；MS-ESI:m/z279.2[M+H]+.向化合物(R)-3-(芐氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸甲酯(430mg,1.54mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入Pd/C(43mg,10％)，通氫氣，室溫反應(yīng)3.5h，用硅藻土過(guò)濾，濾液旋干，得到190mg無(wú)色液體：(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸甲酯，收率：85％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm3.70(s,3H),3.57–3.50(m,3H),3.43–3.39(m,1H),3.13–3.09(m,1H),2.11–2.09(m,1H),1.77–1.70(m,1H)；MS-ESI:m/z145.2[M+H]+.步驟2：化合物(R)-3-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(350mg,0.75mmol)，(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸甲酯(129mg,0.90mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(215mg,1.12mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(254mg,1.87mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.52mL,2.99mmol)，室溫?cái)嚢?6.5h，加入水洗(10mL×2)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到368mg白色固體，收率：82％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.59(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.30–5.26(m,1H),4.66–4.63(m,1H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),3.79–3.75(m,1H),3.73(s,3H),3.59–3.54(m,2H),3.48–3.41(m,1H),2.27–2.25(m,1H),2.04–2.00(m,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.35–1.30(m,1H),0.71–0.66(m,2H),0.43–0.39(m,2H)；MS-ESI:m/z495.8[M+H-100]+.步驟3：化合物(R)-3-(5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成向化合物(R)-3-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸甲酯(362mg,0.61mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到323mg白色固體，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.79(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.17–5.15(m,1H),4.63–4.62(m,1H),4.03(d,J＝6.8Hz,2H),3.76–3.74(m,1H),3.71(s,3H),3.63–3.61(m,1H),3.50–3.48(m,1H),3.43–3.40(m,1H),2.28–2.26(m,1H),2.13–2.10(m,1H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H),1.35–1.33(m,1H),0.69–0.67(m,2H),0.43–0.42(m,2H)；MS-ESI:m/z495.8[M+H-HCl]+.實(shí)施例15：(R)-2-((5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物(R)-2-(氨乙基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(2.67g,16.0mmol)的無(wú)水THF(5mL)溶液中滴加三乙胺(1.67mL,12.0mmol)，室溫?cái)嚢?，緩慢滴加甲?0.65mL,16.0mmol)，室溫反應(yīng)30min，加入(R)-2-Boc-氨甲基哌啶(1.00g,3.99mmol)和無(wú)水THF(10mL)，75℃反應(yīng)17h，加入稀鹽酸溶液(10mL×3)洗滌至水相呈酸性，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到232mg無(wú)色油狀物：(R)-2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯，收率：21％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.67(br.s,1H),4.33–4.29(m,1H),4.03–3.98(m,1H),3.68(s,3H),3.55–3.50(m,1H),3.13–3.09(m,1H),2.92–2.88(m,1H),1.63–1.58(m,5H),1.55–1.50(m,1H),1.42(s,9H)；MS-ESI:m/z173.1[M+H-100]+.向化合物(R)-2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(230mg,0.84mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫?cái)嚢?.5h，除去溶劑，得到176mg無(wú)色油狀物：(R)-2-(氨乙基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm4.55–4.52(m,1H),4.11–4.05(m,1H),3.74(s,3H),3.46–3.42(m,1H),3.03–3.00(m,1H),3.00–2.95(m,1H),1.75–1.72(m,2H),1.70–1.68(m,2H),1.63–1.58(m,1H),1.50–1.43(m,1H)；MS-ESI:m/z173.2[M+H-HCl]+.步驟2：化合物(R)-2-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，(R)-2-(氨乙基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(145mg,0.69mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(182mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫?cái)嚢?h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到220mg白色固體，收率：66％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.28–5.25(m,1H),4.54–4.49(m,1H),4.10–4.02(m,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.83–3.76(m,1H),3.64(s,3H),3.53–3.47(m,1H),3.00–2.94(m,1H),1.71–1.65(m,6H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.35–1.30(m,1H),0.71–0.66(m,2H),0.43–0.39(m,2H)；MS-ESI:m/z623.4[M+H]+.步驟3：化合物(R)-2-((5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成向化合物(R)-2-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(215mg,0.34mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?.5h，除去溶劑，得到193mg白色固體，收率：100％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.72(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.16–5.12(m,1H),4.62–4.55(m,1H),4.03(d,J＝6.9Hz,2H),4.02–3.99(m,2H),3.58(s,3H),3.16–3.11(m,1H),1.77(d,J＝7.0Hz,3H),1.75–1.72(m,3H),1.70–1.69(m,3H),1.36–1.33(m,1H),0.71–0.68(m,2H),0.45–0.42(m,2H)；MS-ESI:m/z523.3[M+H-HCl]+.實(shí)施例16：(S)-2-((5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物(S)-2-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將三乙胺(1.8mL,12.8mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI)(2.1g,12.8mmol)溶于無(wú)水THF(5mL)，加入無(wú)水甲醇(410mg,12.8mmol)，室溫?cái)嚢?0min，加入(S)-(哌啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,3.7mmol)，75℃反應(yīng)24h后停止反應(yīng)，除去溶劑，加水(15mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到36mg無(wú)色液體：(S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯，收率：4％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.67(br.s,1H),4.28–4.34(m,1H),3.93–4.07(m,1H),3.69(s,3H),3.43–3.58(m,1H),3.07–3.15(m,1H),2.83–2.96(m,1H),1.50–1.65(m,6H),1.42(m,9H)；MS-ESI:m/z217.20[M-55]+.將化合物(S)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(120mg,0.44mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到89mg白色固體：(S)-2-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：98％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.51–4.58(m,1H),4.04–4.11(m,1H),3.75(s,3H),3.42–3.48(m,1H),2.97–3.05(m,2H),1.68–1.76(m,4H),1.54–1.65(m,1H),1.43–1.53(m,1H)；MS-ESI:m/z173.15[M+H-HCl]+.步驟2：化合物(S)-2-((5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，(S)-2-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(89mg,0.43mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(163mg,0.86mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(90mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,1.71mmol)，室溫?cái)嚢?0h，加水(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到204mg白色固體，收率：76％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.58–7.60(m,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.24–5.32(m,1H),4.51–4.56(m,1H),4.01–4.09(m,1H),4.00(d,J＝6.9Hz,2H),3.80–3.88(m,1H),3.67(s,3H),3.46–3.55(m,1H),2.95–3.02(m,1H),1.65–1.73(m,6H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H),1.45(s,9H),1.32–1.39(m,1H),0.68–0.73(m,2H),0.41–0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z623.80[M+H]+.步驟3：化合物(S)-2-((5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物(S)-2-((5-((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(200mg,0.32mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到177mg白色固體，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.77(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.11–5.15(m,1H),4.52–4.60(m,1H),4.03(d,J＝6.9Hz,2H),3.97–4.00(m,1H),3.56(s,3H),3.11–3.15(m,1H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H),1.68–1.72(m,6H),1.40–1.47(m,2H),1.33–1.37(m,1H),0.67–0.70(m,2H),0.41–0.44(m,2H)；MS-ESI:m/z523.80[M+H-HCl]+.實(shí)施例17：5-((S)-1-氨乙基)-N-((R)-1-(環(huán)丙基羰基)吡咯烷-3-基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽步驟1：化合物(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(環(huán)丙基)甲酮的合成室溫條件下，向R-1-Boc-3-氨基吡咯烷(1.00g,5.37mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(2.8mL,16.10mmol)，室溫?cái)嚢?，滴加氯甲酸芐酯(1.47mL,10.7mmol)，室溫反應(yīng)6h，加入水(10mL×2)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到1.72g無(wú)色液體：(R)-3-(芐氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：100％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.37–7.33(m,5H),5.09(s,2H),4.96–4.94(m,1H),4.24–4.22(m,1H),3.61–3.56(m,1H),3.40–3.35(m,2H),3.20–3.17(m,1H),2.13–2.09(m,1H),1.85–1.81(m,1H),1.45(s,9H)；MS-ESI:m/z221.1[M+H-100]+.向化合物(R)-3-(芐氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.72g,5.37mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到1.38g淡黃色粘稠物：(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸芐酯鹽酸鹽，收率：100％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.37–7.36(m,4H),7.34–7.32(m,1H),5.11(s,2H),4.31–4.29(m,1H),3.51–3.44(m,2H),3.40–3.35(m,1H),3.29–3.27(m,1H),2.35–2.26(m,1H),2.09–2.03(m,1H)；MS-ESI:m/z221.1[M+H-HCl]+.將化合物(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸芐酯鹽酸鹽(600mg,2.34mmol)，環(huán)丙基甲酸(0.22mL,2.80mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(672mg,3.51mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(795mg,5.84mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.6mL,9.35mmol)，室溫?cái)嚢?7h，加水(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到416mg白色粘稠物：(R)-(1-(環(huán)丙基羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸芐酯，收率：61％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.35–7.30(m,5H),5.10(s,2H),4.35–4.26(m,1H),3.94–3.90,3.72–3.65(m,m,0.5H,1.5H),3.58–3.50,3.42–3.38(m,m,1.5H,0.5H),2.27–2.10(m,1H),2.04–1.99,1.84–1.79(m,m,0.5H,0.5H),1.62–1.53(m,1H),0.99–0.96(m,2H),0.78–0.73(m,2H)；MS-ESI:m/z289.3[M+H]+.向化合物(R)-(1-(環(huán)丙基羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸芐酯(384mg,1.33mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(40mg,10％)，通氫氣，室溫反應(yīng)2h，用硅藻土過(guò)濾，濾液旋干，得到180mg無(wú)色液體：(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(環(huán)丙基)甲酮，收率：87％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm3.92–3.85(m,1H),3.77–3.71(m,1H),3.65–3.54(m,2H),3.46–3.39(m,1H),3.22–3.18(m,1H),2.23–2.09(m,1H),1.89–1.73(m,2H),0.92–0.87(m,2H),0.86–0.82(m,2H)；MS-ESI:m/z155.3[M+H]+.步驟2：化合物((S)-1-(4-(((R)-1-(環(huán)丙基羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(300mg,0.64mmol)，(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(環(huán)丙基)甲酮(119mg,0.77mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(184mg,0.96mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(218mg,1.60mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.56mmol)，室溫?cái)嚢?h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得到342mg白色固體，收率：87％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.59–7.57(m,1H),7.55(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.31–5.27(m,1H),4.76–4.63(m,1H),4.09–4.04,3.85–3.78(m,m,0.5H,1.5H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),3.73–3.57(m,2H),2.41–2.36,2.04–2.00(m,m,0.5H,0.5H),2.30–2.20(m,1H),1.66–1.57(m,1H),1.54–1.52(m,3H),1.43(s,9H),1.37–1.30(m,1H),1.07–1.01(m,2H),0.82–0.77(m,2H),0.71–0.66(m,2H),0.43–0.41(m,2H)；MS-ESI:m/z605.4[M+H]+.步驟3：化合物5-((S)-1-氨乙基)-N-((R)-1-(環(huán)丙基羰基)吡咯烷-3-基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的合成向化合物((S)-1-(4-(((R)-1-(環(huán)丙基羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲?；?-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(336mg,0.56mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到300mg白色固體，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.80(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.20–5.15(m,1H),4.77–4.74,4.67–4.65(m,m,0.5H,0.5H),4.13–4.11,3.99–3.95(m,m,0.5H,0.5H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.87–3.81(m,1H),3.76–3.66(m,1H),3.57–3.48(m,1H),2.43–2.39,2.16–2.13(m,m,0.5H,0.5H),2.31–2.24(m,1H),1.88–1.84,1.82–1.80(m,m,0.5H,0.5H),1.79–1.77(m,3H),1.37–1.34(m,1H),0.94–0.91(m,2H),0.89–0.86(m,2H),0.71–0.68(m,2H),0.45–0.42(m,2H)；MS-ESI:m/z505.9[M+H-HCl]+.實(shí)施例18：(S)-3-((5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物(S)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(2.12g,12.7mmol)的無(wú)水THF(5mL)溶液中滴加三乙胺(1.18mL,8.45mmol)，室溫?cái)嚢?，緩慢滴加甲?0.51mL,12.7mmol)，室溫反應(yīng)30min，加入(R)-3-N-Boc-氨甲基吡咯烷鹽酸鹽(1.00g,4.22mmol)，75℃反應(yīng)16h，加入稀鹽酸溶液(10mL×3)洗滌至水相呈酸性，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到1.02g無(wú)色油狀物：(S)-3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯，收率：93％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm3.68(s,3H),3.54–3.44(m,2H),3.37–3.29(m,1H),3.15–3.02(m,3H),2.42–2.34(m,1H),2.00–1.95(m,1H),1.63–1.59(m,1H),1.43(s,9H)；MS-ESI:m/z159.20[M+H-100]+.向化合物(S)-3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯(1.02g,3.95mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫?cái)嚢?.5h，除去溶劑，得到769mg白色粘稠物：(S)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：100％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm3.71(s,3H),3.68–3.65(m,1H),3.58–3.52(m,1H),3.43–3.36(m,1H),3.16–3.09(m,1H),3.05(d,J＝7.4Hz,2H),2.58–2.50(m,1H),2.20–2.13(m,1H),1.78–1.70(m,1H)；MS-ESI:m/z159.3[M+H-HCl]+.步驟2：化合物(S)-3-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，(S)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(135mg,0.69mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(182mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫?cái)嚢?7h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到247mg白色固體，收率：76％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.30–5.22(m,1H),3.99(d,J＝6.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.59–3.48(m,3H),3.45–3.35(m,2H),3.25–3.14(m,1H),2.61–2.55(m,1H),2.12–2.06(m,1H),1.78–1.70(m,1H),1.53(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.36–1.31(m,1H),0.72–0.67(m,2H),0.42–0.39(m,2H)；MS-ESI:m/z509.9[M+H-100]+.步驟3：化合物(S)-3-((5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成向化合物(S)-3-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯(240mg,0.39mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到214mg白色固體，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.80(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.18–5.15(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.70(s,3H),3.56–3.52(m,2H),3.47(d,J＝7.2Hz,2H),3.42–3.38(m,1H),3.23–3.19(m,1H),2.62–2.58(m,1H),2.10–2.05(m,1H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.81–1.75(m,1H),1.38–1.33(m,1H),0.71–0.68(m,2H),0.45–0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z509.3[M+H-HCl]+.實(shí)施例19：3-((5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成室溫條件下，向N’N-羰基二咪唑(2.34g,14.0mmol)的無(wú)水THF(5mL)溶液中滴加三乙胺(1.30mL,9.33mmol)，室溫?cái)嚢?，緩慢滴加甲?0.57mL,14.0mmol)，室溫反應(yīng)30min，滴加3-Boc-氨甲基哌啶(1.00g,4.67mmol)，75℃反應(yīng)17h，加入稀鹽酸溶液(10mL×3)洗滌至水相呈酸性，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到1.13g無(wú)色油狀物：3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯，收率：88％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm4.70–4.60(m,1H),3.92–3.89(m,1H),3.86–3.77(m,1H),3.68(s,3H),3.10–2.90(m,3H),2.75–2.66(m,1H),1.81–1.77(m,1H),1.69–1.63(m,2H),1.43(s,9H),1.21–1.13(m,1H)；MS-ESI:m/z173.1[M+H-100]+.向化合物3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(1.13g,4.15mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,6mL)，室溫?cái)嚢?.5h，除去溶劑，得到866mg無(wú)色油狀物：3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：100％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.07–4.04(m,1H),3.98–3.89(m,1H),3.71(s,3H),3.05–2.93(m,1H),2.89–2.85(m,2H),2.81–2.75(m,1H),1.95–1.91(m,1H),1.88–1.81(m,1H),1.78–1.73(m,1H),1.55–1.46(m,1H),1.38–1.31(m,1H)；MS-ESI:m/z173.2[M+H-HCl]+.步驟2：化合物3-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(145mg,0.69mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(182mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫?cái)嚢?7h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，得到205mg淡黃色固體，收率：61％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.59(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.30–5.22(m,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.92–3.85(m,1H),3.69(s,3H),3.46–3.26(m,2H),2.99–2.92(m,1H),2.85–2.75(m,1H),1.91–1.84(m,2H),1.73–1.70(m,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.36–1.31(m,1H),0.71–0.67(m,2H),0.43–0.39(m,2H)；MS-ESI:m/z623.4[M+H]+.步驟3：化合物3-((5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成向化合物3-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(200mg,0.32mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?.5h，除去溶劑，得到178mg白色固體，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.18–5.15(m,1H),4.04(d,J＝7.0Hz,2H),4.03–4.01(m,1H),3.94–3.91(m,1H),3.68(s,3H),3.35–3.33(m,2H),3.00–2.90(m,1H),2.79–2.75(m,1H),1.91–1.87(m,2H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.76–1.74(m,1H),1.51–1.45(m,1H),1.39–1.35(m,1H),1.33–1.31(m,1H),0.71–0.68(m,2H),0.45–0.42(m,2H)；MS-ESI:m/z523.9[M+H-HCl]+.實(shí)施例20：2-((5-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯的合成在室溫下，將N,N’-羰基二咪唑(CDI)(1.20g,7.5mmol)溶于無(wú)水THF(10mL)，緩慢加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸(1.4g,6.3mmol)，室溫?cái)嚢?0min，加入2-(((3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)(甲硫基)亞甲基)氨基)乙酸甲酯(1.5g,4.2mmol)，在-78℃的條件下，緩慢滴加六甲基二硅基氨基鉀的THF溶液(1.0M,13mL,13.0mmol)，反應(yīng)1.5h后停止，加入水(25mL)淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到1.00g白色固體，收率：47％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.60–7.64(m,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.1Hz,1H),5.86–5.89(m,1H),5.07–5.12(m,1H),3.98(s,3H),3.97(d,J＝7.1Hz,2H),2.12–2.19(m,1H),1.44(s,9H),1.29–1.35(m,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),0.65–0.70(m,2H),0.37–0.41(m,2H)；MS-ESI:m/z511.30[M+H]+.步驟2：化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸甲酯(1.00g,2.0mmol)溶于THF(10mL)和水(5mL)的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰(410mg,9.8mmol)，45℃反應(yīng)1h后停止反應(yīng)，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH＝1，除去THF，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機(jī)相后，用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到960mg淺紅色固體，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.81(s,1H),7.67–7.69(m,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(t,JF-H＝74.9Hz,1H),5.25–5.28(m,1H),4.03(d,J＝6.9Hz,2H),2.13–2.23(m,1H),1.44(s,9H),1.33–1.38(m,H),1.08(d,J＝5.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.66–0.71(m,2H),0.41–0.45(m,2H).步驟3：化合物2-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(100mg,0.20mmol)，2-(氨甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(55mg,0.26mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(58mg,0.30mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(69mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.14mL,0.81mmol)，室溫?cái)嚢?6h，加水(10mL×3)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到97mg無(wú)色粘稠物，收率：74％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.58–7.56(m,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),4.89–4.83(m,1H),4.54–4.49(m,1H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.83–3.79(m,1H),3.64(s,3H),3.51–3.46(m,1H),3.00–2.91(m,1H),2.16–2.11(m,1H),1.71–1.65(m,5H),1.43(s,9H),1.35–1.32(m,1H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H),0.71–0.67(m,2H),0.43–0.40(m,2H)；MS-ESI:m/z651.4[M+H]+.步驟4：化合物2-((5-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成向化合物2-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(92mg,0.14mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到83mg白色固體，收率：99％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.78(s,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.7Hz,1H),4.60–4.54(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),4.01–3.98(m,1H),3.58(s,3H),3.15–3.11(m,1H),2.45–2.43(m,1H),1.76–1.73(m,2H),1.69(d,J＝5.9Hz,3H),1.48–1.42(m,1H),1.38–1.34(m,1H),1.17(d,J＝5.7Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.71–0.68(m,2H),0.45–0.43(m,2H)；MS-ESI:m/z551.9[M+H-HCl]+.實(shí)施例21：2-((5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成室溫條件下，向2-Boc-氨甲基吡咯烷(740mg,3.69mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(2.6mL,14.77mmol)，室溫?cái)嚢?，緩慢滴加氯甲酸甲?0.71mL,9.24mmol)，室溫反應(yīng)15h，加入稀鹽酸溶液(10mL×3)洗滌至水相呈酸性，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到811mg無(wú)色油狀物：2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯，收率：85％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm3.93–3.88(m,1H),3.70(s,3H),3.37–3.19(m,4H),1.93–1.75(m,4H),1.43(s,9H)；MS-ESI:m/z159.2[M+H-100]+.向化合物2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯(772mg,2.99mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,5mL)，室溫?cái)嚢?.5h，除去溶劑，得到581mg無(wú)色油狀物：2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽，收率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.14–4.09(m,1H),3.74(s,3H),3.55–3.48(m,1H),3.47–3.41(m,1H),3.13–3.03(m,2H),2.18–2.11(m,1H),1.98–1.91(m,2H),1.85–1.77(m,1H)；MS-ESI:m/z159.2[M+H-HCl]+.步驟2：化合物2-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.53mmol)，2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(135mg,0.69mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(182mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，室溫?cái)嚢?h，加入水(10mL×2)洗，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到222mg白色固體，收率：68％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.60–7.54(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.30–5.22(m,1H),4.11–4.07(m,1H),3.98(d,J＝6.7Hz,2H),3.74(s,3H),3.56–3.43(m,4H),2.04–1.95(m,2H),1.90–1.85(m,2H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(s,9H),1.35–1.31(m,1H),0.71–0.66(m,2H),0.42–0.39(m,2H)；MS-ESI:m/z609.8[M+H]+.步驟3：化合物2-((5-((S)-1-氨乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成向化合物2-((5-((S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯(216mg,0.35mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?.5h，除去溶劑，得到190mg白色固體，收率：98％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.80(s,1H),7.73(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.17–5.13(m,1H),4.18–4.14(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.71(s,3H),3.59–3.49(m,2H),3.47–3.42(m,2H),2.05–2.02(m,2H),1.96–1.90(m,2H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.37–1.34(m,1H),0.71–0.68(m,2H),0.45–0.42(m,2H)；MS-ESI:m/z509.4[M+H-HCl]+.實(shí)施例22：(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)-4-氰基哌啶-1-羧酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物4-氧代哌啶-1-羧酸甲酯的合成將化合物4-哌啶酮鹽酸鹽一水合物(11.0g,71.6mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，在室溫下加入N,N-二異丙基乙胺(31mL,178mmol)，攪拌反應(yīng)15min后在冰浴下加入氯甲酸甲酯(8.2mL,110mmol)，室溫下繼續(xù)反應(yīng)2h，除去溶劑，加水(50mL)洗固體，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到8.3g淺褐色液體，收率：74％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δppm3.76-3.80(m,4H),3.76(s,3H),2.46-2.48(m,4H)；MS-ESI:m/z158.20[M+H]+.步驟2：化合物4-氨基-4-氰基哌啶-1-羧酸甲酯的合成將化合物4-氧代哌啶-1-羧酸甲酯(2.0g,13mmol)溶解在甲苯(15mL)中，在室溫下加入三甲基氰硅烷(2.4mL,19mmol)和三氯化鋁(370mg,2.8mmol)，45℃反應(yīng)2h，加入氨甲醇溶液(7.0M,30mL)，繼續(xù)反應(yīng)2h后停止，除去溶劑，加水(30mL)洗固體，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到1.9g淺黃色固體，收率：81％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm3.69-3.75(m,2H),3.59(s,3H),3.12-3.17(m,2H),2.66(br.s,2H),1.86-1.91(m,2H),1.50-1.57(m,2H).步驟3：化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)-4-氰基哌啶-1-羧酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(200mg,0.43mmol)，4-氨基-4-氰基哌啶-1-甲酸甲酯(78mg,0.43mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(336mg,1.75mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(88mg,0.65mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室溫?cái)嚢?0h，加水洗(10mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到137mg白色固體，收率：51％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.60(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(br.s,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(t,JF-H＝75.0Hz,1H),6.32(br.s,1H),5.24-5.32(m,1H),4.07-4.21(m,2H),4.00(d,J＝6.9Hz,2H),3.75(s,3H),3.36-4.21(m,2H),2.56-2.62(m,2H),1.95-2.00(m,2H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.39(s,9H),1.30-1.37(m,1H),0.69-0.74(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z656.20[M+Na]+.步驟4：化合物(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)-4-氰基哌啶-1-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物(S)-4-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)-4-氰基哌啶-1-羧酸甲酯(65mg,0.14mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到53mg淺黃色固體，收率：90％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.82(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.23-5.27(m,1H),4.07-4.09(m,2H),4.05(d,J＝6.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.30-3.40(m,2H),2.50-2.55(m,2H),2.04-2.10(m,2H),1.79(d,J＝7.0Hz,3H),1.33-1.39(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z534.20[M+H-HCl]+.實(shí)施例23：(S)-4-((5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸甲酯鹽酸鹽步驟1：化合物4-羥基-4-(硝基甲基)哌啶-1-羧酸甲酯的合成將化合物4-氧代哌啶-1-羧酸甲酯(500mg,3.18mmol)和硝基甲烷(0.4mL,7mmol)溶解在甲醇(5mL)中，在冰浴下加入氫氧化鈉水溶液(0.3mL,0.3mmol)，室溫反應(yīng)4h，除去溶劑，加水(5mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，得到566mg淺黃色固體，收率：81％。MS-ESI:m/z219.25[M+H]+.步驟2：化合物4-(氨甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸甲酯的合成將化合物4-羥基-4-(硝基甲基)哌啶-1-羧酸甲酯(500mg,3.18mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入Pd/C(10％,100mg)，通入氫氣，室溫反應(yīng)12h，抽濾，濾液濃縮，得到487mg無(wú)色液體，收率：100％。MS-ESI:m/z189.20[M+H]+.步驟3：化合物(S)-4-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸甲酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(240mg,0.51mmol)，4-(氨甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸甲酯(106mg,0.56mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(396mg,2.07mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(106mg,0.78mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.6mmol)，室溫?cái)嚢?0h，加水洗(10mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到238mg白色固體，收率：72％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.59(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.72(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.26-5.35(m,1H),3.99(d,J＝6.9Hz,2H),3.84-3.98(m,2H),3.71(s,3H),3.46-3.55(m,2H),3.26-3.32(m,2H),1.64-1.70(m,2H),1.56-1.62(m,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(s,9H),1.30-1.39(m,1H),0.69-0.73(m,2H),0.41-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z661.40[M+Na]+.步驟4：化合物(S)-4-((5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成將化合物(S)-4-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸甲酯(72mg,0.11mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入HCl的異丙醇溶液(25％,2mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到59mg白色固體，收率：91％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.79(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.15-5.18(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.85-3.87(m,2H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),3.24-3.33(m,2H),1.77(d,J＝6.9Hz,3H),1.59-1.65(m,4H),1.32-1.40(m,1H),0.67-0.71(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z539.40[M+H-HCl]+.實(shí)施例24：(S)-4-((5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(26)(S)-4-((5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸甲酯鹽酸鹽(27)步驟1：化合物(S)-4-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸甲酯(26-1)和化合物(S)-4-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸甲酯(27-1)的合成將化合物(S)-4-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸甲酯(780mg,1.22mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，0℃下加入二乙胺基三氟化硫(0.3mL,2.0mmol)，室溫反應(yīng)4h，加冰水(10mL)，加二氯甲烷萃取(10mL×3)，有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到混合物356mg淺黃色固體，收率：47％?；衔?26-1)：MS-ESI:m/z663.55[M+Na]+；化合物(27-1)：MS-ESI:m/z521.40[M+H-100]+.步驟2：化合物(S)-4-((5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(26)和(S)-4-((5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸甲酯鹽酸鹽(27)的合成將化合物(S)-4-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸甲酯(26-1)和化合物(S)-4-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸甲酯(27-1)的混合物(356mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，濃縮，經(jīng)過(guò)制備分離，得到(S)-4-((5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(26)，136mg淺黃色固體；和(S)-4-((5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸甲酯鹽酸鹽(27)，107mg淺黃色固體?；衔?26)：1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.17-5.20(m,1H),4.05(d,J＝6.9Hz,2H),3.98-4.00(m,2H),3.71(s,3H),3.65-3.68(m,2H),3.13-3.23(m,2H),1.86-1.92(m,2H),1.79(d,J＝7.0Hz,3H),1.68-1.77(m,2H),1.33-1.39(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.43-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z541.40[M+H-HCl]+.化合物(27)：1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.80(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.64-5.69(m,1H),5.14-5.19(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.99-4.02(m,2H),3.94-3.98(m,2H),3.71(s,3H),3.57-3.61(m,2H),2.15-2.19(m,2H),1.78(d,J＝6.7Hz,3H),1.31-1.38(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z521.35[M+H-HCl]+.實(shí)施例25：(S)-2-(1-((5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)環(huán)己基)乙酸乙酯鹽酸鹽步驟1：化合物2-(1-(氨甲基)環(huán)己基)乙酸乙酯鹽酸鹽的合成將2-(1-(氨甲基)環(huán)己基)乙酸(1.5g,8.8mmol)溶解無(wú)水乙醇(10mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,10mL)，75℃回流反應(yīng)10h后停止，除去溶劑，得到2.04g白色固體，產(chǎn)率：99％。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.07(s,2H),2.55(s,2H),1.52–1.57(m,7H),1.39–1.47(m,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；MS-ESI:m/z200.30[M+H-HCl]+.步驟2：化合物(S)-2-(1-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)環(huán)己基)乙酸乙酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(400mg,0.86mmol)，2-(1-(氨甲基)環(huán)己基)乙酸乙酯鹽酸鹽(221mg,0.94mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(495mg,2.58mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(118mg,0.87mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室溫?cái)嚢?h，加水洗(10mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到544mg淺黃色固體，收率：94％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.60(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.21-5.28(m,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(d,J＝6.9Hz,2H),3.47–3.49(m,2H),2.38(s,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H),1.44–1.49(m,10H),1.42(s,9H),1.30-1.36(m,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),0.66-0.71(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；MS-ESI:m/z650.20[M+H]+.步驟3：化合物(S)-2-(1-((5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)環(huán)己基)乙酸乙酯鹽酸鹽的合成將化合物(S)-2-(1-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)環(huán)己基)乙酸乙酯(66mg,0.1mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到57mg白色固體，收率：96％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.79(s,1H),7.73(dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(t,JF-H＝74.7Hz,1H),5.14-5.18(m,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(d,J＝6.9Hz,2H),3.53(s,2H),2.44(s,2H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.43–1.58(m,10H),1.32–1.38(m,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),0.68-0.71(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z550.30[M+H-HCl]+.實(shí)施例26：5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽步驟1：化合物((1S)-1-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成將化合物(S)-5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酸(250mg,0.54mmol)，3-氨基哌啶-2,6-二酮(91mg,0.71mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(311mg,1.62mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(73mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,2.0mmol)，室溫?cái)嚢?0h，加水洗(10mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到271mg白色固體，收率：88％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.15(s,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(t,JF-H＝75.0Hz,1H),5.32-5.37(m,1H),4.80-4.85(m,1H),4.01(d,J＝6.9Hz,2H),2.79-2.92(m,2H),2.64-2.69(m,1H),2.01-2.08(m,1H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.32-1.38(m,1H),0.70-0.73(m,2H),0.42-0.47(m,2H)；MS-ESI:m/z601.10[M+Na]+.步驟2：化合物5-((S)-1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的合成將化合物((1S)-1-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲?；?惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(264mg,0.46mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到232mg白色固體，收率：98％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.17-5.23(m,1H),4.90-4.94(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),2.83-2.89(m,1H),2.74-2.77(m,1H),2.21-2.34(m,2H),1.79(d,J＝7.0Hz,3H),1.33-1.40(m,1H),0.68-0.71(m,2H),0.42-0.45(m,2H)；MS-ESI:m/z479.10[M+H-HCl]+.實(shí)施例27：(S)-5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)環(huán)己基)甲基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽步驟1：化合物(S)-2-(1-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)環(huán)己基)乙酸的合成將化合物(S)-2-(1-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)環(huán)己基)乙酸乙酯(470mg,0.72mmol)與氫氧化鈉(293mg,7.33mmol)溶于四氫呋喃(5mL)和水(3mL)的混合溶劑中，70℃反應(yīng)24h，加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1，加乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機(jī)相合并后用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到439mg白色固體，產(chǎn)率：98％。MS-ESI:m/z622.20[M+H]+.步驟2：化合物(S)-(1-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(((1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)環(huán)己基)甲基)氨基甲?；?惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成將化合物(S)-2-(1-((5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)惡唑-4-甲酰胺基)甲基)環(huán)己基)乙酸(170mg,0.27mmol)，二甲胺鹽酸鹽(221mg,2.7mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(162mg,0.85mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(39mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.4mL,2.0mmol)，室溫?cái)嚢?0h，加水洗(10mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑：Petroleumether/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到142mg白色固體，收率：77％。MS-ESI:m/z649.30[M+H]+.步驟3：化合物(S)-5-(1-氨基乙基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)環(huán)己基)甲基)惡唑-4-甲酰胺鹽酸鹽的合成將化合物(S)-(1-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(((1-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)環(huán)己基)甲基)氨基甲?；?惡唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(134mg,0.21mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,4mL)，室溫?cái)嚢?h，除去溶劑，得到116mg白色固體，收率：96％。1HNMR(600MHz,CD3OD):δppm7.81(s,1H),7.74(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,JF-H＝74.8Hz,1H),5.14-5.17(m,1H),4.05(d,J＝6.9Hz,2H),3.55-3.61(m,2H),3.19(s,3H),3.03(s,3H),2.51(s,2H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.42–1.67(m,10H),1.31–1.37(m,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),0.67-0.70(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；MS-ESI:m/z549.20[M+H-HCl]+.通過(guò)本發(fā)明實(shí)施例的類似合成方法，以及本發(fā)明中描述的合成方法，以相應(yīng)的起始原料，制備得到表1所示的化合物：表1化合物及其表征數(shù)據(jù)生物試驗(yàn)生物實(shí)施例1本發(fā)明采用以下方法對(duì)式(I)或式(II)所示的化合物進(jìn)行生物試驗(yàn)：(1)采用BPS生產(chǎn)試劑盒(BPS，603343)，按照制造商提供的說(shuō)明書，采用熒光偏振方法檢測(cè)化合物對(duì)PDE4B2酶抑制作用。(2)將PDE4B2酶濃度配制為83.33pg/μL，終濃度為27.78pg/μL；底物FAM-Cyclic-3’,5’-AMP濃度配制為300nM，反應(yīng)終濃度為100nM，酶及底物稀釋液均使用試劑盒自帶緩沖液PDEAssaybuffer；BindingAgent利用試劑盒自帶BindingAgentDiluent進(jìn)行100倍稀釋，備用。反應(yīng)體系如表2所示。表2化合物對(duì)PDE4B2酶IC50檢測(cè)體系3.采用384孔板進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)設(shè)置受試樣品孔、陽(yáng)性對(duì)照孔、陰性對(duì)照孔及空白孔，每個(gè)樣品利用雙復(fù)孔檢測(cè)10個(gè)濃度下對(duì)PDE4B2酶濃度的抑制作用，利用PDE4B2酶及FAM-Cyclic-3’,5’-AMP底物反應(yīng)孔作為陽(yáng)性對(duì)照，F(xiàn)AM-Cyclic-3’,5’-AMP底物孔作為陰性對(duì)照，緩沖液孔作為空白對(duì)照。各孔按表2順序加入相應(yīng)樣品、酶、底物及緩沖液后，25℃恒溫箱孵育1h，然后每孔加入已配置好的BindingAgent15μL，并于25℃恒溫振蕩器振搖1h后，利用PHERAstarFS多功能酶標(biāo)儀(BMG)在FP485/525波長(zhǎng)處進(jìn)行檢測(cè)。利用GraphPadPrism5軟件對(duì)化合物不同濃度下對(duì)PDE4B2酶抑制作用進(jìn)行作圖，計(jì)算IC50。按照上述方法對(duì)本發(fā)明實(shí)施例提供的化合物對(duì)PDE4B2酶抑制作用的測(cè)定，結(jié)果參見(jiàn)表3，表3為本發(fā)明實(shí)施例對(duì)PDE4B2酶抑制作用的測(cè)定結(jié)果。表3本發(fā)明化合物對(duì)PDE4B2酶抑制作用的測(cè)定結(jié)果實(shí)施例編號(hào)IC50(nM)實(shí)施例編號(hào)IC50(nM)實(shí)施例28.21實(shí)施例36.55實(shí)施例611.50實(shí)施例76.72實(shí)施例9(9-2)8.23實(shí)施例1013.80實(shí)施例128.73實(shí)施例133.11實(shí)施例142.94實(shí)施例153.94實(shí)施例163.42實(shí)施例174.06實(shí)施例184.34實(shí)施例197.93實(shí)施例214.93實(shí)施例2612.33實(shí)施例2712.03表3數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明所述化合物在對(duì)PDE4B2酶抑制的體外篩選實(shí)驗(yàn)中普遍表現(xiàn)出較高的抑制活性。生物實(shí)施例2PK實(shí)驗(yàn)分別通過(guò)靜脈(i.v.)和灌胃(i.g.)給予雄性大鼠本發(fā)明化合物，采集0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24和36h時(shí)間點(diǎn)的血液，離心制備血漿。通過(guò)LC/MS/MS測(cè)定其各時(shí)間點(diǎn)血漿中本發(fā)明化合物的濃度，計(jì)算其主要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，考察本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的PK參數(shù)等。LC/MS/MS測(cè)定方法為：4000QTRAP系列LC/MS/MS質(zhì)譜儀配備安捷倫1200二元注射泵、1290自動(dòng)采樣器和柱溫箱；ESI源、正離子MRM模式檢測(cè)。在分析期間使用WatersXbridgeC18色譜柱；流動(dòng)相(A)是2mM甲酸銨+0.1％甲酸水溶液；流動(dòng)相(B)是2mM甲酸銨+0.1％甲酸甲醇溶液；流速為0.4mL/min；柱溫40℃；進(jìn)樣量3μL。結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物的藥代實(shí)驗(yàn)結(jié)果都比較好，具有一定的成藥性。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3