本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，更具體涉及取代的芳基胍類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途。該類化合物可用于制備治療腫瘤的藥物。

背景技術(shù)：

惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為新世紀(jì)人類的第一殺手。惡性腫瘤已不再只是發(fā)達(dá)工業(yè)國家的嚴(yán)重疾病，發(fā)展中國家面臨著更大的疾病負(fù)擔(dān)。

多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma,mm)是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，是血液系統(tǒng)第二位常見的惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10％，多發(fā)于中老年人群，目前仍無法治愈，其中位生存時(shí)間為5～6年。傳統(tǒng)治療多發(fā)性骨髓瘤的主要方法是化療和造血干細(xì)胞移植，其臨床療效很難維持。近10年來，隨著新型藥物如蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺及來那度胺等的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤患者的完全緩解率及總體生存率明顯提高。但同時(shí)仍存在以下不足：首先，以上這些藥物在復(fù)發(fā)/難治患者中的單藥有效率僅為25％～50％；其次，盡管無疾病生存時(shí)間得到延長，但多數(shù)患者終將復(fù)發(fā)，且出現(xiàn)顯著的藥物抵抗；第三，神經(jīng)炎等某些嚴(yán)重的副作用限制了藥物的應(yīng)用。因而，研發(fā)、檢驗(yàn)新的治療藥物仍然是目前多發(fā)性骨髓瘤治療所需面臨的重要難題。

淋巴瘤是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在我國常見惡性腫瘤中占第8位，并且近年來它的發(fā)病率仍在逐漸增加。新的化療方案、單克隆抗體、細(xì)胞免疫治療等治療方式已經(jīng)顯著改善了淋巴瘤患者的生存。特別是利妥昔單抗的出現(xiàn)，淋巴瘤的治療有了突破性的進(jìn)展，尤其是對(duì)cd20陽性的b細(xì)胞淋巴瘤，有效率更高，緩解時(shí)間更長，顯著改善預(yù)后。但是，淋巴瘤患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥的比例仍然很高。因此仍需進(jìn)一步研發(fā)新藥，以提高淋巴瘤的治療效果與治愈率。

雖然化學(xué)藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和進(jìn)步，得到了一大批具有不同作用機(jī)制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥也存在許多不良反應(yīng)，比如脫發(fā)，嘔吐，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導(dǎo)致化學(xué)藥物無法達(dá)到預(yù)期的治療效果。因此，新的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是目前藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題之一。

索拉菲尼是一種臨床應(yīng)用廣泛的廣譜抗腫瘤藥物，具有抗腎癌、肝癌、胃癌等作用。

胍基官能團(tuán)存在于很多藥物分子中，例如大名鼎鼎的抗糖尿病藥物二甲雙胍，其 分子中的胍基質(zhì)子化后帶正電荷，能與蛋白質(zhì)中的胍基、羧基等基團(tuán)發(fā)生相互作用，產(chǎn)生意想不到的生物效應(yīng)。

本發(fā)明將索拉菲尼的活性脲羰基變換成胍基后合成出了一系列結(jié)構(gòu)新穎的化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與索拉菲尼相比，本發(fā)明的化合物針對(duì)腫瘤細(xì)胞的活性有較大改變，總的來說抗腫瘤活性選擇性更好，尤其對(duì)骨髓瘤和淋巴瘤細(xì)胞有較好的抑制效果，因此，具有開發(fā)成預(yù)防或治療該類疾病藥物的潛在價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種芳基胍類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物在體外表現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。

本發(fā)明的第一方面，

提供一種通式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

q為其中，表示連接處。

r1、r2各自獨(dú)立的選自未取代或取代的c6-c20芳基或c3-c14雜芳基，其中所述雜芳基具有一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜原子：o、n或s；

l為未取代或取代的-(ch2)n-、或未取代或取代的其中m為0，1，2，3或4，n為0，1，2，3或4，y為o、nh或s；

z為氫、烷基、未取代或取代的c6-c20芳基或c3-c14雜芳基，其中所述雜芳基具有一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜原子：o、n或s；

r1、r2、l和z中各所述取代包括但不限于被選自如下的一種或多種取代基所取代：鹵素、羥基、c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、氨基、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、硝基、c2-c6烯基、鹵代c1-c6烷基、羰基、羧基、酰胺基、氰基、羥甲基、鹵代c1-c6烷氧基、巰基、氨磺酰基、苯基、苯氧基；

所述芳基包括但不限于：苯基、萘基、四氫萘基、蒽基、菲基、芘基；

所述雜芳基包括但不限于：吡啶基、苯并噻唑基、呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基。

優(yōu)選的，

r1、r2各自獨(dú)立的選自未取代或取代的c6芳基或c5-c6雜芳基，其中所述雜芳基具有一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜原子：o、n或s；所述取代是指被鹵素或酰胺基所取代；

l為或-(ch2)n-，其中m為0，n為0，y為o、nh或s；

z為叔丁基、未取代或取代的c6芳基或未取代或取代的c5-c6雜芳基，其中所述雜芳基具有一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜原子：o、n或s；所述取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷基。

更優(yōu)選的，

r1、r2各自獨(dú)立的選自未取代或取代的c6芳基或c5-c6雜芳基，其中所述雜芳基具有一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜原子：o、n或s；所述取代是指被鹵素或酰胺基所取代；

l為或-(ch2)n-，其中m為0，n為0，y為o；

z為未取代或取代的c6芳基或未取代或取代的c5-c6雜芳基，其中所述雜芳基具有一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜原子：o、n或s；所述取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：鹵素、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷基。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述通式i所示的化合物選自：

通過體外酶活性抑制試驗(yàn)，證實(shí)了本申請(qǐng)化合物具有較強(qiáng)的酶活性抑制能力，并且進(jìn)一步的細(xì)胞水平檢測，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有明顯的抗腫瘤活性，可發(fā)展為腫瘤預(yù)防和/或治療藥物。

本發(fā)明的第二方面，

提供通式i所示的化合物的制備方法，所述方法包括以下步驟：

式a化合物溶于有機(jī)溶劑，加入縮合劑或者氧化劑，與含氮的親核試劑反應(yīng)，生成含式i所示化合物的混合物，然后通過常規(guī)的分離純化技術(shù)獲得式i化合物。

其中z、l和q的定義如前所述。

所述有機(jī)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或兩種以上的混合物；

所述氧化劑為2-碘酰基苯甲酸、碘單質(zhì)、氧氣、雙氧水、二氧化錳、重鉻酸鉀、硝酸鈰銨中的一種或兩種以上的混合物；

所述縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、二環(huán)己基碳二亞胺、n,n'-二異丙基碳二亞胺、1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽中的一種或兩種以上的混合物；

所述含氮的親核試劑為氨水、液氨、氨甲醇、氨氣、六甲基二硅氮烷中的一種或兩種以上的混合物；

本發(fā)明化合物可以任選將在本說明書中描述的或本領(lǐng)域已知的各種合成方法組合起來而方便的制得。

本發(fā)明的第三方面，

提供一種藥物組合物，包含：(1)通式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(2)藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明的第四方面，

提供通式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物。

所述相關(guān)的腫瘤選自：口咽癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病、肝癌、甲狀腺癌、食道癌、淋巴瘤、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、膽囊癌、膽管癌、中樞神經(jīng)癌、睪丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、黑色素瘤、肉癌、腦癌、宮頸癌、膠質(zhì)瘤、胃癌、或腹水瘤、骨髓瘤。

本發(fā)明的第五方面，

提供一種體外非治療性的抑制腫瘤細(xì)胞的增殖或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡的方法，將通式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述的其藥物組合物與所述腫瘤細(xì)胞接觸，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類新型的取代的芳基胍類化合物，通過體外酶活性抑制試驗(yàn)，證 實(shí)了本申請(qǐng)化合物具有較強(qiáng)的酶活性抑制能力，并且進(jìn)一步的細(xì)胞水平檢測，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有明顯的抗腫瘤活性，可發(fā)展為腫瘤預(yù)防和/或治療藥物。

應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附圖說明

圖1為20天后處死小鼠，取出腫瘤的腫瘤照片；

圖2為小鼠腫瘤體積線形圖。

具體實(shí)施方式

在以下的實(shí)施例中將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例中的所有參數(shù)以及其余的說明，除另有說明外，都是以質(zhì)量(克)為單位。

術(shù)語

本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“烷基”表示飽和的線性或支鏈烴部分，例如-ch3或-ch(ch3)2。術(shù)語“烷氧基”表示-o-(c1-6烷基)基團(tuán)。術(shù)語“烯基”表示包含至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基部分，例如-ch＝ch-ch3。術(shù)語“環(huán)烷基”表示飽和的環(huán)狀烴基部分，例如環(huán)己基。術(shù)語“芳基”表示包含一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的烴基部分。芳基部分的例子包括但不限于苯基(ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。術(shù)語“雜芳基”表示包含一個(gè)或多個(gè)具有至少一個(gè)雜原子(例如n,o或s)的芳環(huán)的部分。雜芳基部分的例子包括呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基和吲哚基。

除非另外說明，本文所述的烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基同時(shí)包括取代的和未取代的部分。烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基上可能的取代基包括，但不限于：c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c20環(huán)烷基、c3-c20環(huán)烯基、c1-c20雜環(huán)烷基、c1-c20雜環(huán)烯基、c1-c10烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、氨基、c1-c10烷基氨基、c1-c20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、c1-c10烷基氨磺?；⒎蓟被酋；1-c10烷基亞氨基、c1-c10烷基磺基亞氨基、芳基磺基亞氨基、羥基、鹵素、巰基、c1-c10烷硫基、c1-c10烷基磺?；⒎蓟酋；?、?；被?、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、硝基、?；?、硫代?；ⅤＱ趸?、 羧基和羧酸酯基。另一方面，環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基也可互相稠合。

本發(fā)明中，所述取代為單取代或多取代，所述多取代為二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有兩個(gè)取代基，依此類推。

本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的鹽可以是陰離子與式i化合物上帶正電荷的基團(tuán)形成的鹽。合適的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和馬來酸根。類似地，可以由陽離子與式i化合物上的帶負(fù)電荷的基團(tuán)(例如羧酸根)形成鹽。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨離子，例如四甲基銨離子。

在另一優(yōu)選例中，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指同選自下述酸形成的鹽類：氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水楊酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、馬來酸、檸檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢漿草酸、蘋果酸、谷氨酸。

制備實(shí)施例：

薄層分析(tlc)板型號(hào)為hsgf-254(厚度0.15-0.2mm，煙臺(tái)化工實(shí)驗(yàn)廠生產(chǎn))；柱層析硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)200-300目商業(yè)化硅膠；¹h-nmr，¹³c-nmr使用brukeram-300、varianmercury-400或者varianmercury-500核磁共振儀記錄，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(tms)；化學(xué)位移為(ppm，δ)，質(zhì)子偶合標(biāo)記為單重峰(s)，雙重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，寬峰(br)；低分辨質(zhì)譜(ei-ms或者esi)以及高分辨質(zhì)譜(hr-ms或者esi)使用finningan/mat-95儀器或者agilent6110質(zhì)譜儀、orbitrap質(zhì)譜儀記錄。實(shí)驗(yàn)所用藥品均為市售分析純或化學(xué)純，除特別說明所有試劑使用前均未經(jīng)純化處理。

實(shí)施例14-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-胍基]3-吡啶基-氧}-吡啶-2-羧酸甲胺(化合物1)的制備

化合物1

(1)4-(6-氨基吡啶-3-基)氧基)-n-甲基吡啶甲酰胺的制備

2-氨基-5-羥基吡啶5.00g(45.4mmol)溶解于n,n-二甲基乙酰胺中(40ml)，加入叔丁醇鉀6.11g(54.49mmol)，于室溫下攪拌30分鐘，加入n-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺7.75g(45.41mmol)，于108攝氏度下反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到室溫，緩慢倒入冰水(100ml)，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，有機(jī)層相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得4-(6-氨基吡啶-3-基)氧基)-n-甲基吡啶甲酰胺為白色固體9.80g，收率88％。

¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δh8.8(1h,d,j＝5.1hz),8.5(1h,d,j＝5.6hz),7.8(1h,dd,j＝3.0,0.6hz),7.4(1h,d,j＝2.6hz),7.3(1h,dd,j＝8.9,3.0hz),7.1(1h,dd,j＝5.6,2.6hz),6.6(1h,dd,j＝8.9,0.7hz),6.1(2h,s),2.8(3h,d,j＝4.8hz).ms(esi)[m+h]⁺:m/z245.1

(2)4-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]3-吡啶基-氧}-吡啶-2-羧酸甲胺的制備

將4-(6-氨基吡啶-3-基)氧基)-n-甲基吡啶甲酰胺5.00g(20.47mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，于室溫下攪拌，緩慢加入4-氯-3-三氟甲基硫氰酸苯酯4.86g(20.27mmol)，攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到室溫，緩慢倒入冰水(50ml)，用二氯甲烷(3×30ml)萃取，有機(jī)層相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得4-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]3-吡啶基-氧}-吡啶-2-羧酸甲胺為白色固體9.00g，收率91％。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δh13.4(1h,s),9.1(1h,s),8.5(1h,d,j＝5.5hz),8.2(1h,d,j＝2.8hz),8.1–8.0(1h,m),8.0(1h,d,j＝2.6hz),7.9(1h,dd,j＝8.6,2.6hz),7.7(1h,d,j＝2.6hz),7.6–7.5(2h,m),7.1(1h,dd,j＝5.6,2.6hz),7.1–6.9 (1h,m),3.0(4h,d,j＝5.1hz).ms(esi)[m+h]⁺:m/z482.1

(3)4-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-胍基]3-吡啶基-氧}-吡啶-2-羧酸甲胺(化合物1)的制備

將2-碘?；郊姿?.09g(7.47mmol)溶于8ml飽和氨水溶液中，逐漸滴加到4-{6-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]3-吡啶基-氧}-吡啶-2-羧酸甲胺2.00g的乙腈(15ml)溶液中,室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水(20ml)，乙酸乙酯(3×20ml)萃取，有機(jī)層相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得白色固體1.50g，收率77％。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δh8.6(3h,s),8.4(1h,d,j＝5.6hz),8.0(2h,dd,j＝6.8,4.0hz),7.6(1h,d,j＝2.4hz),7.5(1h,d,j＝2.5hz),7.5–7.4(3h,m),7.2(1h,d,j＝8.9hz),7.0(1h,dd,j＝5.6,2.6hz),2.9(3h,d,j＝5.0hz).ms(esi)[m+h]⁺:m/z465.1

實(shí)施例24-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-胍基]3,5-二氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺(化合物2)的制備

化合物2

參照化合物1制備方法得到化合物2為白色固體41mg，收率78％。

¹hnmr(400mhz,methanol-d4)δh8.5(1h,d,j＝5.6hz),8.0(1h,d,j＝2.6hz),7.6(2h,dt,j＝5.8,2.9hz),7.5(1h,d,j＝8.7hz),7.2(1h,dd,j＝5.6,2.5hz),6.9(2h,d,j＝7.7hz),3.0(3h,s).ms(esi)[m+h]⁺:m/z500.1

實(shí)施例34-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-胍基]3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺(化合物3)的制備

化合物3

參照化合物1制備方法得化合物3為白色固體50mg，收率80％。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δh8.4(1h,d,j＝5.5hz),8.1(1h,q,j＝5.1hz),7.7–7.6(2h,m),7.5(1h,s),7.4(2h,s),7.1(1h,dd,j＝5.6,2.5hz),6.9(2h,d,j＝8.8hz),5.2(3h,d,j＝129.8hz),3.0(3h,d,j＝5.0hz).ms(esi)[m+h]⁺:m/z482.1

實(shí)施例44-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-胍基]苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺(化合物4)的制備

化合物4

參照化合物1制備方法得到化合物4為白色固體41mg，收率78％。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δh8.4(1h,d,j＝5.6hz),8.1(1h,q,j＝5.1hz),7.6(1h,d,j＝2.5hz),7.4(1h,d,j＝2.6hz),7.4(1h,d,j＝8.6hz),7.3(2h,d,j＝6.0hz),7.2(1h,dd,j＝8.6,2.5hz),7.1(1h,dd,j＝5.6,2.6hz),7.0–7.0(2h,m),3.0(3h,d,j＝5.1hz).ms(esi)[m+h]⁺:m/z464.2

實(shí)施例54-{4-[3-(2-(4-甲氧苯基-乙酰基)胍基]苯氧基}-n-甲基吡啶甲酰胺(化合物5)的制備

化合物5

(1)2-(4-甲氧基苯基)乙?；惲蚯杷狨サ闹苽?/p>

將對(duì)甲氧基苯乙酸2-(4-甲氧苯基)乙酸500mg(3.01mmol)溶于甲苯(10ml)，加入二氯亞砜1.79g(15.04mmol)，加熱回流3小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除溶劑和二氯亞砜。將底物溶于無水四氫呋喃中，加入kscn520mg(5.3mmol)，室溫下攪拌12小時(shí)后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除溶劑，得到棕色固體490mg，收率79％。因其不穩(wěn)定，直接加入到下一步反應(yīng)中。

(2)4-{4-[3-(2-(4-甲氧苯基-乙?；?硫脲基]苯氧基}-n-甲基吡啶甲酰胺的制備

將2-(4-甲氧基苯基)乙?；惲蚯杷狨?00mg(0.56mmol)溶于無水二氯甲烷(5ml)，加入4-(4-氨基苯氧基)-n-甲基-2-吡啶甲酰胺135mg(0.56mmol)，于室溫下攪拌3小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)有機(jī)溶劑，硅膠柱層析分離得到4-{4-[3-(2-(4-甲氧苯基-乙?；?硫脲基]苯氧基}-n-甲基吡啶甲酰胺白色固體190mg，收率75％。

¹hnmrδh(400mhz,dmso-d6)δh12.4(1h,s),11.7(1h,s),8.8(1h,q,j＝4.8hz),8.5(1h,d,j＝5.6hz),7.7(2h,d,j＝8.9hz),7.4(1h,d,j＝2.6hz),7.3(4h,dd,j＝8.6,6.1hz),7.2(1h,dd,j＝5.6,2.6hz),6.9(2h,d,j＝8.6hz),3.7(5h,s),2.8(3h,d,j＝4.8hz).ms(esi)[m+h]⁺:m/z451.2

(3)4-{4-[3-(2-(4-甲氧苯基-乙?；?胍基]苯氧基}-n-甲基吡啶甲酰胺(化合物5)的制備

4-{4-[3-(2-(4-甲氧苯基-乙酰基)硫脲基]苯氧基}-n-甲基吡啶甲酰胺80mg(0.17mmol)溶于乙腈(5ml)，于室溫下加入hmds286mg(1.78mmol)，加入4-{4-[3-(2-(4-甲氧苯基-乙?；?硫脲基]苯氧基}-n-甲基吡啶甲酰胺68mg于室溫下攪拌。2小時(shí)后將反應(yīng)液倒入冰水(15ml)，乙酸乙酯(3×15ml)萃取，有機(jī)層相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除溶劑，硅膠柱層析分離得化合物5白色固體50mg，收率64％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh8.8(1h,q,j＝4.8hz),8.5(1h,d,j＝5.6hz),7.4(1h,d,j＝2.6hz),7.2(2h,d,j＝8.4hz),7.2(1h,dd,j＝5.6,2.6hz),7.1(2h,d,j＝8.8hz),6.9(1h,d,j＝8.6hz),3.7(3h,s),3.5(2h,s),2.8(3h,d,j＝4.8hz).ms(esi)[m+h]⁺:m/z434.2

實(shí)施例6n-甲基-4-(4-(3-特戊酰胍基)苯氧基)吡啶甲酰胺(化合物6)的制備

化合物6

參照化合物5制備方法得到化合物6為白色固體52mg，收率78％。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δh8.4(1h,d,j＝5.6hz),8.1(1h,d,j＝5.6hz),7.6(1h,d,j＝2.5hz),7.2(2h,d,j＝8.5hz),7.1(2h,d,j＝8.8hz),7.0(1h,dd,j＝5.6,2.5hz),3.0(3h,d,j＝5.1hz),1.3(9h,s).ms(esi)[m+h]⁺:m/z370.2

實(shí)施例74-(4-(3-(3-氟苯甲?；?胍基)苯氧基)-n-甲基吡啶甲酰胺(化合物7)的制備

化合物7

參照化合物5制備方法得到化合物7為白色固體42mg，收率72％。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δh8.4(1h,d,j＝5.6hz),8.1(1h,d,j＝5.2hz),7.9(1h,dt,j＝7.8,1.2hz),7.8(1h,ddd,j＝9.9,2.7,1.4hz),7.7(1h,d,j＝2.5hz),7.4–7.3(3h,m),7.1(1h,s),7.1(2h,d,j＝8.8hz),7.0(1h,dd,j＝5.6,2.hz6),3.0(3h,d,j＝5.1hz).ms(esi)[m+h]⁺:m/z408.2

實(shí)施例84-(4-(3-(4-氟苯甲酰基)胍基)苯氧基)-n-甲基吡啶甲酰胺(化合物8)的制備

化合物8

參照化合物5制備方法得到化合物8為白色固體41mg，收率71％。

4-(4-(3-(4-fluorobenzoyl)guanidino)phenoxy)-n-methylpicolinamide

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δh8.4(1h,d,j＝5.6hz),8.2(2h,dd,j＝8.5,5.6hz),8.1(1h,d,j＝5.9hz),7.7(1h,d,j＝2.6hz),7.4(2h,d,j＝8.2hz),7.2–7.0(5h,m),3.0(3h,d,j＝5.1hz).ms(esi)[m+h]⁺:m/z408.2

實(shí)施例94-(4-(3-甲酰基胍基)苯氧基)-n-甲基吡啶甲酰胺(化合物9)的制備

化合物9

參照化合物5制備方法得到化合物9為白色固體58mg，收率81％。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δh8.4(1h,d,j＝5.6),8.2–8.1(3h,m),7.7(1h,d,j＝2.5),7.4(1h,d,j7.4),7.4–7.4(2h,m),7.3(1h,s),7.3(1h,s),7.1–7.0(2h,m),7.0(1h,dd,j＝5.5,2.5),3.0(3h,d,j＝4.9).ms(esi)[m+h]⁺:m/z390.2

實(shí)施例104-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰)胍基)苯氧基)-n-甲基吡啶甲酰胺(化 合物10)的制備

化合物10

參照化合物5制備方法得到化合物10為白色固體51mg，收率75％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δh9.6(1h,s),8.8(1h,d,j＝5.1hz),8.5(1h,d,j＝5.6hz),8.5(1h,d,j＝1.9hz),8.3(1h,dd,j＝8.3,2.0hz),7.8(1h,d,j＝8.3hz),7.6(2h,d,j＝8.8hz),7.5(1h,d,j＝2.6hz),7.2(2h,d,j＝8.8hz),7.2(1h,dd,j＝5.6,2.6hz),2.8(3h,d,j＝4.8hz).ms(esi)[m+h]⁺:m/z492.1

化合物抗腫瘤活性測試實(shí)施例：

1、各化合物對(duì)骨髓瘤細(xì)胞(oci-my5、opm2、h929)和淋巴瘤細(xì)胞(molt-4)的殺傷活性：

1)實(shí)驗(yàn)方法：

不同濃度化合物處理細(xì)胞72h，cck-8法檢測細(xì)胞存活率。

2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

部分化合物的抗腫瘤活性

3)實(shí)驗(yàn)結(jié)論：

本發(fā)明的芳基胍化合物有一定的抗腫瘤活性，尤其是代表性化合物1與陽性藥索拉菲尼(sorafenib)相當(dāng)，進(jìn)一步，我們測試了該化合物的動(dòng)物活性。

2、化合物1的動(dòng)物活性：

1)實(shí)驗(yàn)方法：

5～6周齡的雄性裸鼠6只，在右側(cè)腋窩下種植h929細(xì)胞(2×10⁶)，大約兩周后當(dāng)腫瘤大小長到5mm×5mm時(shí)，隨機(jī)將6只小鼠分成兩組，每組3只，一組尾靜脈注射化合物1(30mg/kg，2天1次)，另一組尾靜脈注射25％dmso的生理鹽水，做為對(duì)照組。每兩天測量腫瘤的大小，20天后，處死小鼠，取出腫瘤，稱重、量大小。

2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

20天后處死小鼠，取出腫瘤拍照，見圖1。每兩天測量腫瘤體積的大小，制作線形圖，見圖2。

3)實(shí)驗(yàn)結(jié)論：

本發(fā)明的芳基胍化合物在動(dòng)物體內(nèi)表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，有進(jìn)一步開發(fā)成抗腫瘤藥物的潛力。