本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域；涉及一種(r)-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的合成方法，具體涉及一種含有烯胺酮骨架的手性(r)-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：

氧化吲哚衍生物是一類十分重要的氮雜環(huán)化合物,廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，可以作為解熱鎮(zhèn)痛劑、興奮藥、降壓藥、血管擴(kuò)張藥、抗阻胺藥等，因此該類化合物的合成一直受到化學(xué)和藥物科學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。但是，含有烯胺酮骨架的手性(r)-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物作為一類新化合物，它的合成卻鮮有報(bào)道。自然界里有很多手性化合物，這些手性化合物具有兩個(gè)對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。當(dāng)一個(gè)手性化合物進(jìn)入生命體時(shí)，它的兩個(gè)對映異構(gòu)體通常會表現(xiàn)出不同的生物活性。對于手性藥物，一個(gè)異構(gòu)體可能是有效的，而另一個(gè)異構(gòu)體可能是無效甚至是有害的。手性制藥就是利用化合物的這種原理，開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。在臨床治療方面，服用對映體純的手性藥物不僅可以排除由于無效(不良)對映體所引起的毒副作用，還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負(fù)擔(dān)，對藥物動力學(xué)及劑量有更好的控制，提高藥物的專一性。因而具有十分廣闊的市場前景和巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。因此，發(fā)展條件溫和、簡單高效、適用范圍廣、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣化的含有烯胺酮骨架的手性(r)-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的合成方法是十分必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為合成含有烯胺酮骨架的(r)-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物，提供一種條件溫和、簡單高效、適用范圍廣、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣化的利用催化不對稱反應(yīng)來合成含有烯胺酮骨架的手性(r)-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的方法，該方法在合成含有烯胺酮骨架的手性(r)-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的過程中采用以手性磷酸作為催化劑，簡單高效地控制了反應(yīng)的對映選擇性。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明提供一種式3化合物的制備方法，用1,4-二氧六環(huán)作為溶劑，加入式1化合物(靛紅亞胺)與式2(烯胺酮)作為反應(yīng)物，加入分子篩，在手性磷酸催化劑作用下反應(yīng)，制備手性(r)-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物；其中，加入的1,4二氧六環(huán)：式1化合物：式2化合物的反應(yīng)摩爾比范圍為30:3:1至5:1:1；反應(yīng)溫度20至90℃；在反應(yīng)式如下：

其中，上述反應(yīng)式中：r選自p-meoc6h4、o-fc6h4、o-meoc6h4、m-fc6h4、

m-mec6h4、p-fc6h4、p-clc6h4、ph、2-naphthyl中的一種；

r3選自芐基(bn)、對甲基芐基(p-mebn)中的一種；

r2選自h、f、cl、br、me、meo中的一種；

r1選自boc(叔丁氧羰基)、eto2c(乙氧酰基)。

進(jìn)一步的，上述反應(yīng)所述的1,4二氧六環(huán)：式1化合物：式2化合物的反應(yīng)摩爾比范圍優(yōu)選為10:2:1至8:1:1，。

進(jìn)一步的，上述反應(yīng)所述的，所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為40至60℃，反應(yīng)時(shí)間為反應(yīng)24至72小時(shí)；優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為36至60小時(shí)。

進(jìn)一步的，上述反應(yīng)所述的所述的手性磷酸催化劑選自聯(lián)萘骨架衍生物、八氫聯(lián)萘骨架衍生中的一種或幾種；所述的聯(lián)萘骨架衍生為3,3’-位帶有2,4,6-三異丙基、2-萘基或1-萘基取代基。進(jìn)一步的，所述的聯(lián)萘骨架衍生物為式4化合物，

進(jìn)一步的，上述反應(yīng)所述的式1化合物為，當(dāng)r1為boc，r2選自h、f、cl、br、me、meo中的一種，r3為bn；當(dāng)r1為eto2c,r2選自h，r3為bn；當(dāng)r1為boc,r2選自h，r3為p-mec6h4ch2。

進(jìn)一步的，上述反應(yīng)所述的方法優(yōu)選，用式4化合物作為催化劑，反應(yīng)式如下：

所述的烯胺酮為達(dá)米酮衍生的烯胺酮和季酮酸衍生的烯胺酮。

所述的手性磷酸為聯(lián)萘骨架衍生的3,3’-位帶有2,4,6-三異丙基取代基的手性磷酸。

技術(shù)術(shù)語釋義：在本發(fā)明中p-meoc6h4表示p-methoxybenzyl，其縮寫pmp、o-fc6h4表示鄰氟苯基、o-meoc6h4表示鄰甲氧基苯基、m-fc6h4表示間氟苯基、m-mec6h4表示間甲基苯基、p-fc6h4表示對氟苯基、p-clc6h4表示對氯苯基、ph表示苯基、2-naphthyl表示2-萘基；bn表示芐基；p-mebn表示對甲基芐基；meo表示甲氧基；boc表示叔丁氧酰基；、eto2c表示乙氧?；?；

本發(fā)明的有益技術(shù)效果：

該方法在合成手性(r)-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的過程中采用以手性磷酸作為催化劑，很好地控制了反應(yīng)的對映選擇性；反應(yīng)條件為常規(guī)條件，實(shí)現(xiàn)了溫和的反應(yīng)條件、更適宜工業(yè)化大生產(chǎn)，拓寬了該方法的適用范圍；采用較多種類的底物作為反應(yīng)物，獲得結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性的產(chǎn)物。

附圖說明：

附圖1：為式1化合物和式2a化合物作為反應(yīng)物；

附圖2：為式1a化合物和式2化合物作為反應(yīng)物。

具體實(shí)施方式

以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對制備方法和使用儀器作出改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。

下述實(shí)施例中，除非另有說明，所述的實(shí)驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施；所示的原料、試劑均可通過市售購買的方式獲得。

本發(fā)明的一般合成路線如下所示：

上述反應(yīng)中，催化劑為式4化合物

實(shí)施例1：在1毫升1,4-二氧六環(huán)中加入0.2毫摩爾的式1a化合物與0.1毫摩爾的式2a化合物作為反應(yīng)物，100毫克分子篩作為添加劑，0.01毫摩爾的手性磷酸(即本專利中的式4化合物)作為催化劑，在50℃反應(yīng)48小時(shí)，即得到相應(yīng)的(r)3-氨基-2-氧化吲哚衍生物。

實(shí)施例1-11。

下面結(jié)合附圖1和附圖2及實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述：

反應(yīng)原料、反應(yīng)條件及產(chǎn)率如表1所示：

表1*

^*0.2毫摩爾的式1化合物和0.1毫摩爾的式2a化合物作為反應(yīng)物，0.0l毫摩爾的式4化合物作為催化劑，1毫升的1,4-二氧六環(huán)作為溶劑。

表1中，實(shí)施例1～9反應(yīng)的靛紅亞胺為4-7位取代的靛紅亞胺，實(shí)施例10反應(yīng)的靛紅亞胺為酯基保護(hù)的靛紅亞胺，實(shí)施例11反應(yīng)的靛紅亞胺為不同n-芐基取代的靛紅亞胺。

實(shí)施例12-11。

反應(yīng)原料、反應(yīng)條件及產(chǎn)率如表2所示：

表2*

^*0.2毫摩爾的靛紅亞胺1a和0.1毫摩爾的烯胺酮2作為反應(yīng)物，0.0l毫摩爾的手性磷酸4作為催化劑。

表2中，實(shí)施例12～21反應(yīng)的烯胺酮為各類苯胺衍生的達(dá)米酮的烯胺酮，實(shí)施例22反應(yīng)的烯胺酮為萘胺衍生的達(dá)米酮的烯胺酮。

由表1和表2可知，本發(fā)明的方法不僅可以一步實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物分子的多樣性和復(fù)雜性、獲得高的對映選擇性、原子經(jīng)濟(jì)性高、環(huán)境友好、適用范圍廣，而且原料易得、操作簡單安全、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、后處理簡單、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣化，因而具有較大的實(shí)施價(jià)值和潛在社會經(jīng)濟(jì)效益。