本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體而言涉及抗癌藥物氟維司群及中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
氟維司群(faslodex、ici182780、zd182780、zd9238、zm182780)是一種雌激素受體拮抗劑，其化學(xué)名為(7α，17β)-7-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亞磺?；?壬烷基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，cas號(hào)為129453-61-8，具有如下的結(jié)構(gòu)式：
2002年，氟維司群獲美國(guó)fda批準(zhǔn)由阿斯利康上市，商品名為faslodex，用于抗雌激素療法治療無效、病情進(jìn)展、雌激素受體(er)呈陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌治療。
氟維司群分子由兩部分組成：甾族骨架以及連接于該骨架7-位的長(zhǎng)側(cè)鏈。氟維司群的合成難度較大，為此現(xiàn)有技術(shù)中研究了多種合成路線。其中專利申請(qǐng)wo2009013310、cn103980336a、cn103788164a等公開了利用異硫脲磺酸鹽制備氟維司群的方法，其中異硫脲磺酸鹽的制備存在產(chǎn)率不高、反應(yīng)溫度高、時(shí)間長(zhǎng)且不完全、后處理操作復(fù)雜等缺點(diǎn)，異硫脲磺酸鹽制備氟維司群硫醚的反應(yīng)需要加熱或時(shí)間較長(zhǎng)，在氟維司群的3,17位需要引入保護(hù)基，后續(xù)脫去保護(hù)基，增加了反應(yīng)步驟。
本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化，提供了一種新的制備方法，路線簡(jiǎn)短，目標(biāo)產(chǎn)物的收率高，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，條件溫和，所得化合物液相純度高，降低了生產(chǎn)成本，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種氟維司群的制備方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行：
(1)在溶劑和堿的存在下，式v化合物與式iv化合物反應(yīng)，生成式vi化合物，
(2)氧化化合物vi得氟維司群，
其中r為硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺?；?，x為氯、溴、碘、-oms、-ots。
上述步驟(1)中，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為氫氧化鈉。
上述步驟(1)中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為n,n-二甲基甲酰胺。
上述步驟(2)中，所述氧化反應(yīng)在溶劑和氧化劑的存在下進(jìn)行，所述氧化劑選自雙氧水、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸、高碘酸鈉、高碘酸鉀中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為雙氧水；所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為乙酸乙酯。
可選的，本發(fā)明的一種氟維司群的制備方法，還包括如下的步驟：
(a)在非質(zhì)子性溶劑和堿存在下，式i化合物與式ii化合物反應(yīng)，生成式iii化合物，
(b)在溶劑存在下，將式iii化合物與硫脲反應(yīng)，生成式iv化合物，
其中r為硝基、氰基、甲磺?；蛉谆酋；?。
上述步驟(a)中，所述非質(zhì)子性溶劑選自甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為二氯甲烷；
上述步驟(a)中，所述堿選自三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 氫鈉、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或n-甲基嗎啉中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為三乙胺和4-二甲氨基吡啶的混合。
上述步驟(b)中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、水中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為乙醇。
作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，以上制備方法中，r為硝基。
作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，以上制備方法中，x為溴。
本發(fā)明包括中間體化合物iii：
其中r為硝基、氰基、甲磺?；蛉谆酋；?，優(yōu)選為硝基。
本發(fā)明還包括中間體化合物iv：
其中r為硝基、氰基、甲磺?；蛉谆酋；?，優(yōu)選為硝基。
本發(fā)明氟維司群的合成路線簡(jiǎn)短，利用新的異硫脲磺酸鹽制備氟維司群硫醚，且3，17位羥基沒有引入保護(hù)基，操作簡(jiǎn)單，原料易得，條件溫和，整體反應(yīng)時(shí)間大大縮短，降低了生產(chǎn)成本，放大實(shí)驗(yàn)中反應(yīng)穩(wěn)定，總產(chǎn)率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面的具體實(shí)施例，其目的是使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，而只是本發(fā)明的示例性說明和典型代表。
色譜柱：waterssunfirec18(5μm，4.6*250mm)
溶劑：樣品用甲醇溶解；流動(dòng)相a為10mmol/l磷酸二氫鉀水溶液(磷酸調(diào)ph3.5)，流動(dòng)相b為乙腈。
實(shí)施例1
將化合物i(5.3g,30mmol)、三乙胺(6.3ml，45mmol)、4-二甲氨基吡啶(73mg,0.60mmol)溶于50ml二氯甲烷。降溫至-10℃，分批加入化合物ii-1(6.6g,30mmol)。加畢，1小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，加入5％的酒石酸水溶液(100ml)猝滅反應(yīng)，有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mlx2)和飽和氯化鈉水溶液(50mlx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾得有機(jī)層，減壓蒸干即得淺灰白色化合物iii-1(9.2g)，產(chǎn)率為84％，液相純度95.4％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:8.48–8.39(m,2h),8.17–8.09(m,2h),4.23(t,j＝6.0hz,2h),2.21–2.09(m,2h),2.07–2.00(m,2h).
實(shí)施例2
將化合物i(53g,300mmol)、三乙胺(63ml，450mmol)、4-二甲氨基吡啶(733mg,6.0mmol)溶于500ml二氯甲烷。降溫至-10℃，分批加入化合物ii-1(66g,300mmol)。加畢，1小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，加入5％的酒石酸水溶液(1l)猝滅反應(yīng)，有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉(500mlx2)和飽和氯化鈉水溶液(500mlx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾得有機(jī)層，減壓蒸干得到的固體用異丙醚(800ml)重結(jié)晶得白色固體化合物iii-1(88.7g)，產(chǎn)率為81％，液相純度100％。
實(shí)施例3
將化合物i(30g,168mmol)、三乙胺(35.7ml，253mmol)、4-二甲氨基吡啶(415mg,3.4mmol)溶于450ml二氯甲烷。降溫至-10℃，分批加入化合物ii-1(37.2g,168mmol)。加畢，1小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，加入5％的酒石酸水溶液(500ml)猝滅反應(yīng)，有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(400mlx2)和飽和氯化鈉水溶液(400mlx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾得有機(jī)層，減壓蒸干得到的固體用異丙醚(800l)重結(jié)晶得白色固體化合物iii-1(52g)，產(chǎn)率為85％，液相純度100％。
實(shí)施例4
將化合物iii-1(50g,138mmol)、硫脲(10.5g,138mmol)溶于280ml乙醇，65℃條件下反應(yīng)6小時(shí)，tlc監(jiān)測(cè)，反應(yīng)體系中的化合物iii-1消失。冷至室溫，減壓濃縮得淺黃色固體。乙酸乙酯(400ml)重結(jié)晶得白色固體化合物iv-1(53.4g)，產(chǎn)率為88％。1hnmr(500mhz,dmso)δ:9.10(s,2h),8.96(s,2h),8.22(d,j＝8.5hz,2h),7.87(d,j＝8.5hz,2h),3.23(t,j＝7.0hz,2h),2.41–2.22(m,2h),1.94–1.78(m,2h).
實(shí)施例5
將化合物v-1(10.0g,20.9mmol)、化合物iv-1(9.2g,20.9mmol)溶于80mln,n二甲基甲酰胺，室溫條件下，攪拌至澄清。將40％的氫氧化鈉水溶液(2.5g氫氧化鈉溶于6.3ml純化水)慢慢滴加至反應(yīng)瓶中，約5分鐘滴畢，5小時(shí)后反應(yīng)完畢，用乙酸調(diào)節(jié)體系呈弱酸性，加入乙酸乙酯(300ml)。有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mlx1)和飽和食鹽水溶液(200mlx3)洗滌。無水硫酸鈉干燥。過濾得有機(jī)層，減壓旋蒸得淺黃色粘稠液體(12.8g)。柱層析：54g200-300目硅膠裝柱，石油醚/乙酸乙酯＝5:1洗脫，得化合物vi(11.5g)，產(chǎn)率為93％，液相純度96.7％。
實(shí)施例6
氟維司群的制備：
將化合物vi(11.0g,18.6mmol)溶于乙酸乙酯(88ml)，加入乙酸(5.6g,93.1mmol)，攪拌溶清。將30％雙氧水(6.3g,55.9mmol)慢慢滴加至反應(yīng)瓶中。加畢，過夜反應(yīng)完畢后，慢慢加入亞硫酸鈉水溶液(11.7g亞硫酸鈉溶于20ml水)猝滅反應(yīng)，有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mlx1)和飽和食鹽水溶液(100mlx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾得有機(jī)層，減壓濃縮得淺黃色粗產(chǎn)物氟維司群(11.0g)。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(22ml)重結(jié)晶得白色氟維司群(9.3g)，產(chǎn)率為82％，液相純度98.9％。