本發(fā)明涉及一種枸櫞酸焦磷酸鐵絡(luò)合物的制備方法。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

慢性腎臟疾病(chronickidneydisease,ckd)已成為威脅全球人類(lèi)健康的一類(lèi)重大疾病，歐美國(guó)家ckd的發(fā)病率在6～16％之間。隨著中國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，人民生活水平的提高，上海、北京、廣州等大城市報(bào)道ckd的發(fā)病率與發(fā)達(dá)國(guó)家相似，甚至更高。目前，中國(guó)各級(jí)醫(yī)院的透析中心多人滿為患，給家庭和國(guó)家財(cái)政帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。ckd正受到包括中國(guó)學(xué)者在內(nèi)的國(guó)際腎臟病領(lǐng)域?qū)＜摇⑿l(wèi)生行政部門(mén)和國(guó)家政策制定部門(mén)的高度重視。中國(guó)人群慢性腎病發(fā)病率在11～12％之間，并呈逐年上升趨勢(shì)，這與生活方式的改變有關(guān)。

ckd相關(guān)代謝并發(fā)癥中貧血的總發(fā)生率高達(dá)47.6％。ckd患者伴有貧血的原因主要與促紅細(xì)胞生成素(epo)不足和缺鐵有關(guān)。大部分ckd患者均不同程度地存在鐵缺乏，血液透析(hd)患者每年鐵的負(fù)平衡可高達(dá)2000mg。鐵缺乏的原因是多方面的，主要與鐵的攝入減少、腸道失血和鐵的吸收障礙、hd過(guò)程中失血和頻繁取血化驗(yàn)、與尿毒癥有關(guān)的慢性炎癥以及因esa的使用而加速鐵的利用等因素有關(guān)。

fda批準(zhǔn)上市的枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物溶液(triferic，主要成分為枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物)，可用于依靠血液透析的慢性腎病患者維持血紅蛋白的鐵劑替代產(chǎn)品。枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物結(jié)構(gòu)式如下：

。

triferic加入透析液中，可穿過(guò)透析膜，進(jìn)入血液，迅速與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合運(yùn)送至與血紅蛋白結(jié)合的紅細(xì)胞前體細(xì)胞，從而起到可以保持目標(biāo)血紅蛋白水平的作用。triferic中的鐵離子并不與碳水化合物相結(jié)合，其與枸櫞酸和焦磷酸相結(jié)合，這種鐵離子可以直接與轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合，不需要網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞的攝取和再加工，因此triferic避免出現(xiàn)靜脈注射鐵劑導(dǎo)致的炎癥性反應(yīng)和鐵過(guò)載的不良反應(yīng)。另外，由于triferic中的鐵離子可以與轉(zhuǎn)鐵蛋白迅速結(jié)合，從何使得紅細(xì)胞前體細(xì)胞可迅速利用鐵離子，從而使得血紅蛋白的水平得以維持。由此可見(jiàn)，本品具有傳統(tǒng)靜脈注射鐵劑無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。

專(zhuān)利ep2016940a1公開(kāi)了一種枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物的制備方法：將枸櫞酸鹽和焦磷酸鹽混合加水，并加熱至80～85℃攪拌一段時(shí)間，停止加熱后，攪拌下分批加入硫酸鐵固體，加完硫酸鐵后，將反應(yīng)液冷卻，加入甲醇，攪拌產(chǎn)生淺綠色沉淀，再攪拌一段時(shí)間后后處理即得。該制備方法存在以下問(wèn)題：

(1)由于焦磷酸鹽在其水溶液中，特別是高溫的環(huán)境下的穩(wěn)定性較差，該制備過(guò)程中焦磷酸易分解為枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物的主要雜質(zhì)磷酸鹽，雖然文獻(xiàn)注意到此項(xiàng)，在實(shí)例中指出除非在105℃條件下烘干，否則產(chǎn)品是不含有磷酸鹽的，并選擇在15～75℃加入硫酸鐵溶液以盡量避免磷酸鹽的產(chǎn)生，但從文獻(xiàn)給出的實(shí)例的檢測(cè)數(shù)據(jù)中仍有多批次磷酸根含量＞1％，且我們從枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物的熱分析(tg、dsc)圖譜(圖2)中發(fā)現(xiàn)樣品在75.5℃有明顯的因樣品分解而產(chǎn)生的吸熱峰，這是由于樣品中部分焦磷酸根分解為磷酸根的過(guò)程中吸熱產(chǎn)生，由此可得出結(jié)論，樣品在75.5℃左右開(kāi)始有部分分解，反應(yīng)和后處理過(guò)程中高于此溫度，難以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。由此可見(jiàn)文獻(xiàn)的制備條件在穩(wěn)定得到低磷酸鹽含量的枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物這方面還有進(jìn)一步改進(jìn)的必要。

(2)硫酸鐵在冷水中緩慢溶解，在熱水中，fe³⁺容易發(fā)生如下可逆反應(yīng)：

硫酸鐵在水溶液中，溫度越高越能促進(jìn)氫氧化鐵的生成，氫氧化鐵在水溶液中為膠狀物，一旦生成，對(duì)制備的枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物的空間結(jié)構(gòu)破壞很大。

(3)枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物除了無(wú)機(jī)雜質(zhì)以外，枸櫞酸降解產(chǎn)生的有機(jī)雜質(zhì)也應(yīng)是質(zhì)量控制的重要項(xiàng)。枸櫞酸離子降解會(huì)產(chǎn)生甲酸、草酸、順，反式-烏頭酸、草酰乙酸或其酸根離子，文獻(xiàn)并沒(méi)有對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制，且給出的制備枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物的條件易于引起這些雜質(zhì)的產(chǎn)生，表1列出了相關(guān)雜質(zhì)。

表1.枸櫞酸降解產(chǎn)生的有機(jī)雜質(zhì)

注：雜質(zhì)可能以游離酸或以酸根離子兩種形式存在。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：

枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物的制備方法，包括步驟：

(1)配制含三價(jià)鐵陽(yáng)離子的水溶液；

(2)分別配制含枸櫞酸陰離子的水溶液以及含焦磷酸陰離子的水溶液，之后將焦磷酸陰離子的水溶液緩慢滴加至枸櫞酸陰離子的水溶液中，攪拌混勻，得混合水溶液；

(3)邊攪拌邊將步驟(1)配制的水溶液緩慢加入步驟(2)制備的混合水溶液中，滴加完畢后，攪拌反應(yīng)1～2小時(shí)，得到深綠色溶液，濾去不溶物，取濾液；

(4)將步驟(3)的濾液滴加至析晶溶劑中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌析晶1～2小時(shí)，得淺綠色沉淀，過(guò)濾，所得固體干燥即得枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物。

優(yōu)選的，枸櫞酸陰離子與三價(jià)鐵陽(yáng)離子的物質(zhì)的量之為1：1，枸櫞酸陰離子與焦磷酸陰離子的物質(zhì)的量之為1：0.8～1。

優(yōu)選的，步驟(3)所得濾液所含水與析晶溶劑的體積比為1：3～5，析晶溶劑為甲醇、乙醇或丙酮。

所述步驟(1)的具體方法是：將三價(jià)鐵陽(yáng)離子源加入反應(yīng)容器ⅰ中，加入純化水，5～30℃攪拌至完全溶解。

優(yōu)選的，三價(jià)鐵陽(yáng)離子源與純化水的質(zhì)量比為1：5～7。

優(yōu)選的，三價(jià)鐵陽(yáng)離子源為硫酸鐵水合物。

所述步驟(2)的具體方法是：將枸櫞酸陰離子源加入反應(yīng)容器ⅱ中，加入純化水，5～30℃攪拌溶解；將焦磷酸陰離子源加入反應(yīng)容器ⅲ中，加入純化水，5～30℃攪拌溶解；之后將焦磷酸陰離子的水溶液緩慢滴加至枸櫞酸陰離子的水溶液中，并攪拌混勻。

優(yōu)選的，枸櫞酸陰離子源為枸櫞酸、枸櫞酸單鈉、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉及其水合物中的一種或幾種；焦磷酸陰離子源為焦磷酸二氫二鈉、焦磷酸一氫三鈉、焦磷酸四鈉及其水合物中的一種或幾種。

優(yōu)選的，枸櫞酸陰離子源與其所用純化水的質(zhì)量比為1：2～3，焦磷酸陰離子源與其所用純化水的質(zhì)量比為1：10～15。

優(yōu)選的，枸櫞酸陰離子源以純化水溶解或焦磷酸離子源以純化水溶解的溫度均為20～30℃，枸櫞酸陰離子水溶液與焦磷酸陰離子水溶液的混合溫度為20～30℃。

所述步驟(3)中，滴加和反應(yīng)的整個(gè)過(guò)程中控制反應(yīng)液在5～30℃溫度范圍內(nèi)。

優(yōu)選的，滴加和反應(yīng)的整個(gè)過(guò)程中控制反應(yīng)液在20～30℃溫度范圍內(nèi)。

所述步驟(4)中，滴加和析晶過(guò)程控制在5～30℃溫度范圍內(nèi)。

優(yōu)選的，滴加和析晶過(guò)程控制在20～30℃溫度范圍內(nèi)。

優(yōu)選的，所述干燥為鼓風(fēng)干燥或減壓干燥。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述干燥溫度控制在30～50℃溫度范圍內(nèi)。

本發(fā)明的有益效果：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的整個(gè)反應(yīng)過(guò)程基本不需要加熱(5～30℃)，并且，調(diào)整了投料順序和方法，分別配制含三價(jià)鐵陽(yáng)離子、枸櫞酸陰離子和焦磷酸陰離子的水溶液，先將含枸櫞酸陰離子和焦磷酸陰離子的水溶液混勻，之后邊攪拌邊滴加含三價(jià)鐵陽(yáng)離子的水溶液，得到的深綠色溶液經(jīng)過(guò)濾得濾液，并將濾液滴加至析晶溶劑中，得淺綠色沉淀，經(jīng)后處理即得。

本發(fā)明既避免了焦磷酸陰離子和枸櫞酸陰離子的分解，又避免制備過(guò)程中氫氧化鐵膠體對(duì)枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物空間結(jié)構(gòu)的破壞。可穩(wěn)定且高收率(摩爾收率＞92％，摩爾收率即產(chǎn)品實(shí)際摩爾量占理論摩爾量的百分比)的獲得不含磷酸根，并且有機(jī)雜質(zhì)含量低的枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物。

具體的，本發(fā)明具有以下優(yōu)勢(shì)：

(1)能夠穩(wěn)定且高產(chǎn)率的獲得低磷酸鹽含量的枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物。

(2)能夠有效避免制備過(guò)程中氫氧化鐵膠狀物的產(chǎn)生。

(3)能夠有效控制在制備枸櫞酸焦磷酸鐵過(guò)程中甲酸、草酸、順，反式-烏頭酸、草酰乙酸等有機(jī)雜質(zhì)的生成，降低枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物中有機(jī)雜質(zhì)的含量。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明的反應(yīng)流程圖。

圖2為枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物的熱分析圖譜。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該說(shuō)明的是，下述說(shuō)明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行限定。

本發(fā)明使用的硫酸鐵水合物為fe2(so4)3·xh2o，由于該原料市售品基本是一水、七水、九水等的混合物，無(wú)法購(gòu)得單一純度結(jié)晶水的硫酸鐵水合物，一般含量按三價(jià)鐵來(lái)標(biāo)注，含量范圍為21～23％，本發(fā)明在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中使用的硫酸鐵水合物，三價(jià)鐵含量為依照usp-nf方法測(cè)定的準(zhǔn)確測(cè)量值。

本發(fā)明涉及的文獻(xiàn)方案是指按照專(zhuān)利ep2016940a1實(shí)施例10中的制備方法進(jìn)行制備。

圖1示出了本發(fā)明的反應(yīng)流程圖。

實(shí)施例1

將三價(jià)鐵陽(yáng)離子含量為22.2％的硫酸鐵水合物25.23g(fe2(so4)3·xh2o，0.05mol)加入反應(yīng)瓶ⅰ中，加入126.2g純化水，25℃攪拌12小時(shí)，固體完全溶解，為淺黃色澄清溶液。

將枸櫞酸鈉29.41g(na3c6h6o7·2h2o，mw294.1，0.1mol)加入反應(yīng)瓶ⅱ中，加入純化水88.3g，25℃下攪拌1小時(shí)，完全溶解，得無(wú)色澄清溶液；將焦磷酸鈉44.61g(na4p2o7·10h2o，mw446.06，0.1mol)加入反應(yīng)瓶ⅲ中，然后加入669.2g純化水，25℃下攪拌1小時(shí)，完全溶解，得無(wú)色澄清溶液。將完全溶解的焦磷酸鈉水溶液，緩慢加入至枸櫞酸鈉的水溶液中，25℃攪拌2小時(shí)。

攪拌下向該混合溶液中滴加配好的硫酸鐵溶液，0.5小時(shí)滴加完畢，滴加完畢后25℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，得到深綠色溶液并過(guò)濾。

將甲醇2.65l加入反應(yīng)瓶ⅳ中，攪拌下滴加上述所得濾液，10分鐘滴加完畢，產(chǎn)生淺綠色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。所得固體40℃減壓干燥16小時(shí)，得產(chǎn)品66.15g，摩爾收率92.8％。所得產(chǎn)品的檢測(cè)依據(jù)以及檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物檢測(cè)依據(jù)及檢測(cè)數(shù)據(jù)

將本發(fā)明方案與文獻(xiàn)方案分別制備的產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制備的產(chǎn)品中枸櫞酸相關(guān)物質(zhì)含量明顯降低。對(duì)比數(shù)據(jù)如表3所示。

表3.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物有機(jī)雜質(zhì)對(duì)比研究

并且，將本發(fā)明所制備的樣品與文獻(xiàn)方案所制備的樣品，進(jìn)行了溶解度、澄清度、外觀、各組分含量及收率的對(duì)比研究，本發(fā)明制備的樣品，各檢測(cè)數(shù)據(jù)均符合triferic上市說(shuō)明書(shū)要求，且收率較高，具體對(duì)比數(shù)據(jù)如見(jiàn)表4和表5。

表4.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物收率外觀溶解度對(duì)比研究

表5.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物各組分含量對(duì)比研究

與表5中triferic上市說(shuō)明書(shū)的數(shù)據(jù)要求相對(duì)比，實(shí)施例1獲得產(chǎn)品各組分含量均符合上市制劑要求。經(jīng)澄清度檢查，實(shí)施例1獲得的產(chǎn)品澄清，說(shuō)明沒(méi)有氫氧化鐵膠體的存在。有關(guān)物質(zhì)測(cè)試項(xiàng)示出了枸櫞酸相關(guān)物質(zhì)和焦磷酸相關(guān)物質(zhì)，從表5中可以看出，枸櫞酸降解有機(jī)雜質(zhì)含量低，并且不含磷酸根。

實(shí)施例2

將三價(jià)鐵含量為22.2％的硫酸鐵水合物25.23g(fe2(so4)3·xh2o，0.05mol)加入反應(yīng)瓶ⅰ中，加入176.6g純化水，5℃攪拌16小時(shí)，固體完全溶解，得淺黃色澄清溶液。

將枸櫞酸鈉29.41g(na3c6h6o7·2h2o，mw294.1，0.1mol)加入反應(yīng)瓶ⅱ中，加入純化水58.8g，5℃下攪拌溶解，得無(wú)色澄清溶液；將焦磷酸鈉44.61g(na4p2o7·10h2o，mw446.06，0.1mol)加入反應(yīng)瓶ⅲ中，然后加入535.3g純化水，5℃下攪拌1小時(shí)，完全溶解，得無(wú)色澄清溶液。將完全溶解的焦磷酸鈉水溶液，緩慢加入至枸櫞酸鈉的水溶液中，5℃攪拌2小時(shí)。

攪拌下向該混合溶液滴加配好的硫酸鐵溶液，0.5小時(shí)滴加完畢，滴加完畢后5℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，得到深綠色溶液并過(guò)濾。濾液滴加至乙醇3.85l中，10分鐘滴加完畢，產(chǎn)生淺綠色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。所得固體40℃減壓干燥18小時(shí)，得產(chǎn)品66.76g，收率92.2％。所得產(chǎn)品的主要檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。

表6.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物主要檢測(cè)數(shù)據(jù)

實(shí)施例3

將三價(jià)鐵含量為22.2％的硫酸鐵水合物25.23g(fe2(so4)3·xh2o，0.05mol)加入反應(yīng)瓶ⅰ中，加入126.2g水，20℃攪拌15小時(shí)，固體完全溶解，為淺黃色澄清澄清溶液。

將枸櫞酸鈉29.41g(na3c6h6o7·2h2o，mw294.1，0.1mol)加入反應(yīng)瓶ⅱ中，加入純化水88.3g，20℃下攪拌1小時(shí)，完全溶解，得無(wú)色澄清溶液；將焦磷酸鈉35.69g(na4p2o7·10h2o，mw446.06，0.08mol)加入反應(yīng)瓶ⅲ中，然后加入535g純化水，20℃下攪拌1小時(shí)，完全溶解，得無(wú)色澄清溶液。將完全溶解的焦磷酸鈉水溶液，緩慢加入至枸櫞酸鈉的水溶液中，20℃攪拌2小時(shí)。

攪拌下向該混合溶液中滴加配好的硫酸鐵溶液，0.5小時(shí)滴加完畢，滴加完畢后20℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，得到深綠色溶液并過(guò)濾。

將甲醇2.4l加入反應(yīng)瓶ⅳ中，攪拌下滴加上述所得濾液，10分鐘滴加完畢，產(chǎn)生淺綠色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。所得固體40℃減壓干燥16小時(shí)，得產(chǎn)品62.62g，收率93.2％。所得產(chǎn)品的主要檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)表7。

表7.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物主要檢測(cè)數(shù)據(jù)

實(shí)施例4

將三價(jià)鐵含量為22.2％的硫酸鐵水合物50.46g(fe2(so4)3·xh2o，0.1mol)加入反應(yīng)瓶ⅰ中，加入252.3g水，30℃攪拌10小時(shí)，至固體完全溶解；將枸櫞酸鈉58.82g(na3c6h6o7·2h2o，mw294.1，0.2mol)加入反應(yīng)瓶ⅱ中，加入純化水117.6g，30℃下攪拌1小時(shí)至完全溶解；將焦磷酸鈉80.3g(na4p2o7.10h2o，mw446.06，0.18mol)加入反應(yīng)瓶ⅲ中，然后加入803g純化水，30℃下攪拌1小時(shí)至完全溶解；將完全溶解的焦磷酸鈉水溶液，緩慢加入至枸櫞酸鈉的水溶液中，30℃攪拌2小時(shí)。

攪拌下將配好的硫酸鐵溶液滴加至該混合溶液中，0.5小時(shí)滴加完畢，滴加完畢后30℃，攪拌反應(yīng)2h，得到深綠色溶液。將所得溶液過(guò)濾，攪拌下將濾液滴加至丙酮4.1l中，10分鐘滴加完畢，產(chǎn)生淺綠色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。所得固體40℃減壓干燥8小時(shí)。得產(chǎn)品133.21g，收率95.5％。所得產(chǎn)品的主要檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)表8。

表8.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物主要檢測(cè)數(shù)據(jù)

實(shí)施例5

將三價(jià)鐵含量為22.2％的硫酸鐵水合物25.23g(fe2(so4)3·xh2o，0.05mol)加入反應(yīng)瓶ⅰ中，加入138.8g水，25℃攪拌12小時(shí)，固體完全溶解，得淺黃色澄清溶液。

反應(yīng)瓶ⅱ中加入枸櫞酸9.6g(c6h8o7，mw192.14，0.05mol)，枸櫞酸單鈉10.7g(c6h7nao7，mw214.1，0.05mol)，加入純化水40.6g，25℃下攪拌1小時(shí)溶解，得無(wú)色澄清溶液；將焦磷酸二氫二鈉22.19g(na2h2p2o7，mw221.94，0.1mol)加入反應(yīng)瓶ⅲ中，然后加入222g純化水，25℃下攪拌1小時(shí)溶解，得無(wú)色澄清溶液。

將完全溶解的焦磷酸鈉水溶液，緩慢加入至枸櫞酸和枸櫞酸鈉的水溶液中，25℃攪拌2小時(shí)。攪拌下滴加配好的硫酸鐵溶液，0.5小時(shí)滴加完畢，滴加完畢后25℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，得到深綠色溶液。

將所得溶液過(guò)濾，濾液在攪拌下滴加至1.21l甲醇中，10分鐘滴加完畢，產(chǎn)生淺綠色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。所得固體50℃減壓干燥24小時(shí)，得產(chǎn)品60.1g，收率96.2％。所得產(chǎn)品的主要檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)表9。

表9.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物主要檢測(cè)數(shù)據(jù)

實(shí)施例6

將三價(jià)鐵含量為22.2％的硫酸鐵水合物25.23g(fe2(so4)3·xh2o，0.05mol)加入反應(yīng)瓶ⅰ中，加入126.2g水，25℃攪拌12小時(shí)，至固體完全溶解；將枸櫞酸二氫鈉21.41g(c6h7nao7·h2o，mw214.11，0.1mol)加入反應(yīng)瓶ⅱ中，加入純化水42.8g，25℃下攪拌1小時(shí)至完全溶解，備用；將焦磷酸三鈉24.39g(na3hp2o7，mw243.92，0.1mol)加入反應(yīng)瓶ⅲ中，然后加入243.9g純化水，25℃下攪拌1小時(shí)至完全溶解，備用。

將完全溶解的焦磷酸鈉水溶液，緩慢加入至枸櫞酸鈉的水溶液中，25℃攪拌2小時(shí)。攪拌下滴加配好的硫酸鐵溶液，0.5小時(shí)滴加完畢，滴加完畢后25℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，得到深綠色溶液。

將所得溶液過(guò)濾，濾液滴加至4.2l甲醇中，10分鐘滴加完畢，產(chǎn)生淺綠色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。所得固體40℃減壓干燥18小時(shí)。得產(chǎn)品60.35g，收率94.3％。所得產(chǎn)品的主要檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)表10。

表10.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物主要檢測(cè)數(shù)據(jù)

實(shí)施例7

將三價(jià)鐵含量為22.2％的硫酸鐵水合物116.06g(fe2(so4)3·xh2o，0.23mol)加入反應(yīng)瓶ⅰ中，加入580.3g水，25℃攪拌16小時(shí)，至固體完全溶解，備用；將枸櫞酸鈉135.29g(na3c6h6o7·2h2o，mw294.1，0.46mol)加入反應(yīng)瓶ⅱ中，加入純化水270.5g，25℃下攪拌溶解，備用；將焦磷酸鈉184.69g(na4p2o7.10h2o，mw446.06，0.414mol)加入反應(yīng)瓶ⅲ中，然后加入2.2kg純化水，25℃下攪拌溶解，備用。將完全溶解的焦磷酸鈉水溶液，緩慢加入至枸櫞酸鈉的水溶液中，25℃攪拌2小時(shí)。攪拌下將加配好的硫酸鐵溶液滴加至枸櫞酸鈉和焦磷酸鈉的混合溶液中，0.5小時(shí)滴加完畢，滴加完畢后25℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，得到深綠色溶液。

將所得溶液過(guò)濾，攪拌下將濾液滴加至9.5l甲醇中，20分鐘滴加完畢，產(chǎn)生淺綠色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。所得固體40℃減壓干燥18小時(shí)。得固體297.73g，收率92.8％。所得產(chǎn)品的主要檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)表11。

表11.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物主要檢測(cè)數(shù)據(jù)

實(shí)施例8

反應(yīng)釜ⅰ中加入100.9kg純化水，開(kāi)始攪拌，加入三價(jià)鐵含量為22.2％的硫酸鐵水合物20.18kg(fe2(so4)3·xh2o，40mol)，25℃攪拌24小時(shí)，固體完全溶解，得淺黃色澄清溶液；反應(yīng)釜ⅱ中加入純化水47kg，開(kāi)起攪拌，加入枸櫞酸鈉23.51kg(na3c6h6o7·2h2o，mw294.1，80mol)，25℃下攪拌溶解，得無(wú)色澄清溶液；反應(yīng)釜ⅲ中加入481.8kg純化水，加入焦磷酸鈉32.12kg(na4p2o7.10h2o，mw446.06，72mol)，25℃下攪拌1小時(shí)至完全溶解，得無(wú)色澄清溶液。將完全溶解的焦磷酸鈉水溶液，緩慢加入至枸櫞酸鈉的水溶液中，25℃攪拌2小時(shí)，充分混勻。

攪拌下將配好的硫酸鐵溶液，滴加至枸櫞酸鈉和焦磷酸鈉的混合溶液中，0.5小時(shí)滴加完畢，滴加完畢后于25℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，得到深綠色澄清溶液，將所得溶液過(guò)濾。

反應(yīng)釜中加入甲醇1890l，開(kāi)啟攪拌，將上述所得濾液滴加至反應(yīng)釜中，1小時(shí)滴加完畢，產(chǎn)生淺綠色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。所得固體40℃減壓干燥24小時(shí)。得固體53.73kg，收率96.3％。所得產(chǎn)品的主要檢測(cè)數(shù)據(jù)見(jiàn)表12。

表12.枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡(luò)合物主要檢測(cè)數(shù)據(jù)

上述雖然對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行了描述，但并非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍以?xún)?nèi)。