本發(fā)明涉及雙(磺酰胺)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，及其作為用于治療和/或預(yù)防其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性是有益的例如疼痛、炎癥和癌癥等的疾病、病癥或狀況的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：前列腺素代謝的調(diào)節(jié)是目前抗炎治療的中心。nsaids和cox-2抑制劑阻斷了環(huán)氧合酶的活性及其將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素h2(pgh2)的能力。pgh2隨后可經(jīng)由末端前列腺素合酶代謝為相應(yīng)的生物活性pgs，即pgi2、血栓素(tx)a2、pgd2、pgf2α和pge2。藥理學(xué)方法、遺傳學(xué)方法和中和抗體方法的組合表明了pge2在炎癥中的重要性。因此，pgh2經(jīng)由前列腺素e合酶(pges)向pge2的轉(zhuǎn)化可能代表在炎癥刺激傳播中的關(guān)鍵步驟。微粒體前列腺素e合酶-1(mpges-1)是在暴露于促炎刺激后的誘導(dǎo)型pges。mpges-1在外周和cns中通過(guò)炎癥來(lái)誘導(dǎo)，因此代表了急性和慢性炎性病癥的靶標(biāo)。pge2是驅(qū)動(dòng)炎性過(guò)程的主要前列腺素類。前列腺素類由磷脂酶(plas)釋放的花生四烯酸產(chǎn)生?；ㄉ南┧嵬ㄟ^(guò)前列腺素h合酶(pgh合酶，環(huán)氧合酶)的作用轉(zhuǎn)化為pgh2，其為將pgh2轉(zhuǎn)化為促炎pge2的末端酶的mpges-1的底物。nsaids通過(guò)抑制環(huán)氧合酶來(lái)減少pge2，但同時(shí)減少了其它前列腺素類，這帶來(lái)了例如消化道潰瘍等副作用。mpges-1抑制劑對(duì)pge2的產(chǎn)生具有類似的作用，而不影響其它前列腺素類的形成，因此是更有利的途徑。通過(guò)在炎性疼痛的動(dòng)物模型中阻斷pge2的形成已經(jīng)顯示出減輕的炎癥、疼痛和發(fā)熱反應(yīng)(參見(jiàn)例如kojimaet.al,thejournalofimmunology2008,180(12):8361-8368；xuetal.,thejournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics2008,326(3):754-763)。骨關(guān)節(jié)炎是由導(dǎo)致水分損失的軟骨損失而引起的一個(gè)以上的關(guān)節(jié)的炎癥，而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎被認(rèn)為是自身免疫起源的。在幾種關(guān)節(jié)炎的模型中，mpges-1的抑制導(dǎo)致減輕的炎癥和/或疼痛(kojimaetal.,fundamental&clinicalpharmacology2005,19(3):255–261)。在腹部主動(dòng)脈瘤中，炎癥導(dǎo)致結(jié)締組織退化和平滑肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張和破裂。在缺乏mpges-1的動(dòng)物中，已經(jīng)顯示出較慢的疾病進(jìn)展和疾病嚴(yán)重(參見(jiàn)例如wangetal.,circulation2008,117(10):1302-1309)。數(shù)條證據(jù)表明pge2參與了惡性生長(zhǎng)。pge2通過(guò)刺激細(xì)胞增殖和血管生成以及通過(guò)調(diào)節(jié)免疫抑制來(lái)促進(jìn)多種不同類型的癌癥的腫瘤進(jìn)展(參見(jiàn)例如menteretal.,internationaljournalofcellbiology2012；nakanishietal.,biochimie2010,92(6):660-664；kamataetal.,biomedicine&pharmacotherapy2010,64(6):409–416；bealesetal.,int.j.cancer2010,126(9):2247–2255)。為了支持pge2在致癌中的作用，小鼠中mpges-1的遺傳缺失抑制了腸內(nèi)腫瘤發(fā)生(nakanishietal.,cancerresearch2008,68(9):3251-3259)、肝癌發(fā)生(luetal.,oncogene2012,31(7):842-857)和骨癌(isonoetal.,lifesciences2011,88(15-16):693-700)。在人類中，mpges-1在例如結(jié)腸直腸癌(參見(jiàn)，例如etal.,journaloflipidresearch2006,47(5):1071-80)和非小細(xì)胞肺癌(nscls)(wangetal.,annalsofsurgicaloncology2006,13(9):1224-1234)等癌癥中也是上調(diào)的。肌炎是以肌無(wú)力和疲勞為特征的慢性肌肉病癥。促炎細(xì)胞因子和前列腺素類已經(jīng)牽涉于肌炎的發(fā)展。從患有肌炎的患者的骨骼肌組織中，已經(jīng)顯示出環(huán)氧合酶和mpges-1的增加，這表明mpges-1作為治療該狀況的靶標(biāo)(參見(jiàn)例如korotkovaetal.,annalsoftherheumaticdiseases2008,67(11):1596-1602)。在動(dòng)脈粥樣硬化中，脈管系統(tǒng)的炎癥導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化的形成，最終可能發(fā)展到梗死。在患有頸動(dòng)脈粥樣硬化的患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)mpges-1在斑塊區(qū)域中的增加(gómez-hernándezetal.,atherosclerosis2006,187(1):139-149)。在動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)缺乏mpges-1受體的小鼠顯示出延緩的動(dòng)脈粥樣化形成以及伴隨的源自巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞的減少和血管平滑肌細(xì)胞的增加(參見(jiàn)，例如wangetal.,proceedingsofnationalacademyofsciences2006,103(39):14507-14512)和減輕的新生內(nèi)膜增生(wangetal.circulation2011,123(6):631-639)。經(jīng)由mpges-1產(chǎn)生的pge-2影響了呼吸暫停頻率的控制，而且mpges-1ko小鼠顯示出降低的對(duì)il-1誘導(dǎo)的缺氧癥的敏感性(hofstetteretal.,proceedingsofnationalacademyofsciences2007,104(23),9894-9899)。炎癥是阿爾茨海默病理學(xué)的一部分，而且在ad患者的神經(jīng)元組織中mpges-1水平較高(chaudhryetal.,alzheimer's&dementia2008,4(1):6-13)。在wo2007/042817、wo2008/129276、wo2008/129288、wo2009/064250、wo2009/064251、wo2009/082347和wo2010/132016中已經(jīng)提出了可用于治療疼痛和炎性疾病的雙(磺酰胺)化合物。仍然需要具有改善的效力和改善的對(duì)pge2選擇性的化合物。需要具有減輕的副作用例如胃腸毒性和腎臟毒性等的化合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在式(i)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽其中：a是苯基或任選地包含選自o和n的一個(gè)或兩個(gè)雜原子的飽和或不飽和的9元或10元環(huán)；r1是h、鹵素或-ch2oh；r2是h、鹵素、c1-4-烷基、氟-c1-4-烷基或-c≡c-r4；r3是h、鹵素、c1-4-烷基、c1-4-烷氧基、氰基或氧；和r4是c1-4烷基、c3-7-環(huán)烷基或苯基，其中苯基任選地被獨(dú)立地選自c1-4-烷基、鹵素、c1-4-烷氧基和氰基的一個(gè)以上的取代基取代。一個(gè)實(shí)施方案涉及式(i)的化合物，其中a是苯基且r1是h。另一個(gè)實(shí)施方案中，a是吲哚基或二氫吲哚基且r1是h。式(i)的化合物，藉由r1是h而具有良好的結(jié)合性。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(i)的化合物，其中a是苯基且r2是氯。另一個(gè)實(shí)施方案中，a是吲哚基或二氫吲哚基且r2是氯。式(i)的化合物，藉由r2是氯而具有良好的結(jié)合性。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(i)的化合物，其中a是苯基且r3是h、c1-2-烷氧基或氰基。r3可以在對(duì)位、間位或鄰位取代。另一個(gè)實(shí)施方案中，a是吲哚基或二氫吲哚基且r3是h、c1-2-烷基或氧。新型雙(磺酰胺)化合物是微粒體前列腺素e合酶-1酶的選擇性抑制劑。認(rèn)為該化合物通過(guò)選擇性地抑制促炎pge2而具有改善的效力和選擇性。認(rèn)為本發(fā)明的化合物與常規(guī)的非甾體抗炎藥相比，會(huì)具有降低的與其它前列腺素的抑制相關(guān)的副作用。認(rèn)為本發(fā)明的化合物具有降低的胃腸毒性和腎臟毒性。一個(gè)實(shí)施方案涉及式(i)的化合物，其中a是苯基、吲哚基或二氫吲哚基；r1是h或-ch2oh；r2是h、溴、氯、氟、c1-4-烷基、氟-c1-4-烷基或-c≡c-r4；r3是h、溴、氯、氟、c1-4-烷基、c1-4-烷氧基、氰基或氧；和r4是c1-4烷基、c3-7-環(huán)烷基或苯基，其中苯基任選地被c1-4-烷基取代。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(i)的化合物，其中a是苯基、吲哚基或二氫吲哚基；r1是h；r2是氯；和r3是h、c1-2-烷基、c1-2-烷氧基、氰基或氧。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(i)的化合物，其中a是苯基；r1是h或-ch2oh；r2是h、氯、c1-4-烷基或氟-c1-4-烷基；和r3是h、c1-2-烷基、c1-2-烷氧基、氰基或氧。一個(gè)實(shí)施方案涉及式(i)的化合物，其中a是苯基；r1是h或-ch2oh；r2是氯；和r3是h、甲氧基或氰基。通過(guò)式(i)的化合物可以改善選擇性和/或效力，藉由r1和x上的取代基相對(duì)較短。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(i)的化合物，其中a是吲哚基或二氫吲哚基；r1是h；r2是h、氯、c1-4-烷基或氟-c1-4-烷基；和r3是h、c1-2-烷基、c1-2-烷氧基、氰基或氧。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(i)的化合物，其中a是吲哚基或二氫吲哚基；r1是h；r2是氯；和r3是h、甲基或氧。通過(guò)式(i)的化合物可以改善選擇性和/或效力，藉由r1和r2上的取代基相對(duì)較短。本發(fā)明還涉及選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的任何一種：2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺；2-(2-(4-氯-2-(2-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺；2-(2-(4-氯-2-(3-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺；2-(2-(4-氯-2-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺；2-(2-(4-氯-2-(2-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺；2-(2-(4-氯-2-(3-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺；2-(2-(4-氯-2-(4-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺；2-(2-(4-氯-2-(2-(1-甲基-1h-吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺；2-(2-(4-氯-2-(2-(2-氧代二氫吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺；和2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亞磺酰氨基)-5-(羥甲基)-苯磺酰胺。這些化合物落入式(i)的化合物的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說(shuō)明，該化合物列表包括在如在與用途、藥物組合物或方法相關(guān)的實(shí)施方案中使用的措辭“式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽”之內(nèi)。本發(fā)明還涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性是有益的疾病、病癥或狀況，例如疼痛、癌癥、炎癥、呼吸暫停、嬰兒猝死(sid)、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、高熱、肌炎、阿爾茨海默氏病、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)或癡呆。一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療中的用途。另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療疼痛。另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療急性或慢性疼痛、傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛。另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防和/或治療傷害性疼痛。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防炎性疼痛、頭痛和肌肉骨骼疼痛。一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防和/或治療癌癥。另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防和/或治療骨癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌或者良性或惡性腫瘤。另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防和/或治療炎癥的用途。另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防和/或治療呼吸暫停、嬰兒猝死(sid)、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、高熱、肌炎、阿爾茨海默氏病或關(guān)節(jié)炎。另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和/或治療中風(fēng)或癡呆。本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性是有益的疾病、病癥或狀況，或者降低其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性是有益的疾病、病癥或狀況的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括向有需要的哺乳動(dòng)物，例如人，施用治療有效量的如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種藥物組合物，其包含如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。本發(fā)明還涉及如上定義的藥物組合物的制備方法，其包括將如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合。一個(gè)實(shí)施方案涉及如上定義的藥物組合物在治療，或用于預(yù)防和/或治療其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性的疾病、病癥或狀況中的用途。此類疾病、病癥或狀況的實(shí)例如上所述。本發(fā)明還涉及如上定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)微粒體前列腺素e合酶-1活性是有益的疾病、病癥或狀況的藥物中的用途。此類疾病、病癥或狀況的實(shí)例如上所述。本文定義的與微粒體前列腺素e合酶-1活性相關(guān)的病理學(xué)的治療可以作為單一療法來(lái)應(yīng)用，或除了本發(fā)明的化合物之外，還可涉及與本文提及的一種以上的疾病狀況有治療價(jià)值的常規(guī)療法的聯(lián)合治療。此類常規(guī)療法可以包括一種以上的以下類別的藥劑：乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗炎劑、認(rèn)知和/或記憶增強(qiáng)劑或非典型抗精神病藥。認(rèn)知增強(qiáng)劑、記憶增強(qiáng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊(onepezil)(aricept)、加蘭他敏(galantamine)(reminyl或razadyne)、利凡斯的明(rivastigmine)(exelon)、他克林(tacrine)(cognex)和美金剛(memantine)(namenda,axura或ebixa)。非典型抗精神病藥包括奧氮平(商品名為zyprexa)、阿立哌唑(商品名為abilify)、利培酮(商品名為risperdal)、喹硫平(商品名為seroquel)、氯氮平(商品名為clozaril)、齊拉西酮(商品名為geodon)和奧氮平/氟西汀(商品名為symbyax)。此類聯(lián)合治療可以通過(guò)單獨(dú)的治療組分的同時(shí)、順序或分開(kāi)的劑量給藥的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。此類組合產(chǎn)品使用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含(i)式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)另外的治療劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體或稀釋劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含(i)式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)選自由乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗炎劑、認(rèn)知增強(qiáng)劑、記憶增強(qiáng)劑和非典型抗精神病藥組成的組的至少一種藥劑，和(iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含(i)式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)選自由以下組成的組的至少一種藥劑：多奈哌齊(aricept)、加蘭他敏(reminyl或razadyne)、利凡斯的明(exelon)、他克林(cognex)和美金剛(namenda,axura或ebixa)。非典型抗精神病藥包括奧氮平(商品名為zyprexa)、阿立哌唑(商品名為abilify)、利培酮(商品名為risperdal)、喹硫平(商品名為seroquel)、氯氮平(商品名為clozaril)、齊拉西酮(商品名為geodon)和奧氮平/氟西汀(商品名為symbyax)，和(iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。另外的常規(guī)化學(xué)療法或療法可以包括一種以上的以下類型的藥劑：(i)抗抑郁藥例如阿戈美拉汀、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普蘭、氯米帕明、地昔帕明、多慮平度洛西汀、艾薩孫南(elzasonan)、依他普侖、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙咪嗪、伊沙匹隆、馬普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕羅西汀、苯乙肼、普羅替林、雷美替胺、瑞波西汀、羅巴佐坦、舍曲林、西布曲明、硫代尼索西汀、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮，曲米帕明和文拉法辛。(ii)非典型抗精神病藥例如喹硫平。(iii)抗精神病藥例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、苯并異西地爾(benzisoxidil)、聯(lián)苯蘆諾(bifeprunox)、卡馬西平、氯氮平、氯丙嗪、脫苯扎平(debenzapine)、雙丙戊酸、度洛西汀、艾司佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索達(dá)嗪、奧氮平、帕潘立酮、哌拉平、奮乃靜、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、哌迷清、普魯氯嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普羅酮、舒立克隆、硫醚嗪、三氟啦嗪、三甲氧苯酰嗎啉、丙戊酸鹽、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平和齊拉西酮。(iv)抗焦慮藥例如阿奈螺酮、阿扎哌隆類、苯二氮卓類、巴比妥類如阿地唑侖、阿普唑侖、半拉西泮、苯他西泮、溴西泮、溴替唑侖、丁螺環(huán)酮、氯硝西泮、氯氮利眠寧、環(huán)丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑侖、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、眠爾通、咪達(dá)唑侖、硝西泮、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替馬西泮、三唑侖、烏達(dá)西泮和唑拉西泮。(v)抗驚厥藥例如酰胺咪嗪、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、磷苯妥英、加巴噴丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、盧非酰胺、托吡酯、丙戊酸鹽、氨己烯酸和唑尼沙胺。(vi)阿爾茨海默氏病療法例如多奈哌齊、美金剛、利凡斯的明、加蘭他敏和他克林。(vii)帕金森氏病療法例如芐甲炔胺(deprenyl)、左旋多巴、羅平尼咯、米拉帕、maob抑制劑例如塞樂(lè)金和雷沙吉蘭、comp抑制劑例如tasmar、a-2抑制劑、多巴胺再吸收攝取抑制劑、nmda拮抗劑、尼古丁受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑。(viii)偏頭痛療法例如阿莫曲坦、金剛烷胺、溴麥角隱亭、布他比妥、卡麥角林、二氯醛安替比林、二氫麥角胺、依來(lái)曲普坦、夫羅曲普坦、麥角乙脲、那拉曲坦、培高利特、苯噻啶、普拉克索、利扎曲普坦、羅匹尼羅、舒馬曲普坦、佐米曲坦(zolmitriptan)和佐米曲普坦(zomitriptan)。(ix)中風(fēng)療法例如阿昔單抗、activase、nxy-059、胞磷膽堿、克羅奈汀、去氨普酶、瑞匹諾坦(repinotan)、氯吡格雷、依替巴肽、米諾環(huán)素和曲索羅地(traxoprodil)。(x)尿失禁療法例如達(dá)非那新、黃酮哌酯、奧昔布寧、丙哌維林、羅巴佐坦、索非那新和托特羅定。(xi)神經(jīng)性疼痛療法，包括例如利多卡因和辣椒素，以及抗驚厥藥例如加巴噴丁和普加巴林，以及抗抑郁藥例如度洛西汀、文拉法辛，阿密曲替林和氯米帕明。(xii)傷害性疼痛療法例如撲熱息痛；nsaids例如雙氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、酮洛芬、布洛芬、奈丁美酮、美洛昔康和吡羅昔康；昔布類例如塞來(lái)昔布、艾托昔布、魯米昔布、羅非昔布、伐地昔布和帕瑞昔布；類罌粟堿例如嗎啡、羥可待酮、叔丁啡和曲馬多。(xiii)失眠療法，例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥、阿洛米酮、異戊巴比妥、苯佐他明、仲丁比妥、卡普脲、氯醛、氯哌喹酮、氯乙雙酯、環(huán)庚吡喹醇、乙氯維諾、依托咪酯、苯乙哌啶酮、哈拉西泮、羥嗪、甲氯喹酮、褪黑激素、普羅米那、甲喹酮、咪達(dá)氟、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、普魯泊福、拉米替隆、羅來(lái)米特、三氯福司、司可巴比妥、扎來(lái)普隆和唑吡坦。(xiv)情緒穩(wěn)定劑，例如酰胺咪嗪、雙丙戊酸、加巴噴丁、拉莫三嗪、鋰、奧氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸和維拉帕米。此類組合產(chǎn)品采用在本文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和在批準(zhǔn)的劑量范圍和/或在公開(kāi)的參考文獻(xiàn)中描述的劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性化合物。具體實(shí)施方式本申請(qǐng)中闡述的定義旨在闡明整個(gè)本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)“本文”是指整個(gè)全部申請(qǐng)。如本文所用的，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“c1-4-烷基”，旨在包括具有1至4個(gè)碳原子的支化和直鏈飽和脂族烴基。c1-4-烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。如本文所用的，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“c1-4-烷氧基”，是指通過(guò)氧原子與分子的剩余部分連接的c1-4-烷基。c1-4-烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如本文所用的，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“氟-c1-4-烷基”，旨在包括具有至少一個(gè)氟取代基并具有1至4個(gè)碳原子的支化和直鏈飽和脂族烴基。氟-c1-4-烷基的實(shí)例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基和三氟丁基。如本文所用的，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“c3-7-環(huán)烷基”，表示環(huán)大小為3至7個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烷基，并且包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。如本文所用的，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵”，旨在包括溴、氯、氟或碘。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生但不必發(fā)生，并且本說(shuō)明書(shū)包括事件或情況發(fā)生的例子以及不發(fā)生的例子。如本文所用的，在本文中采用“藥學(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人類和動(dòng)物的組織接觸，而沒(méi)有過(guò)多的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文所用的，短語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”是指保護(hù)潛在反應(yīng)性官能團(tuán)免受不希望的化學(xué)轉(zhuǎn)化的臨時(shí)取代基。此類保護(hù)基的實(shí)例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮各自的縮醛和縮酮。已經(jīng)廣泛地回顧了保護(hù)基團(tuán)化學(xué)的領(lǐng)域(參見(jiàn)例如，jarowicki,k.；kocienski,p.perkintrans.1,2001,issue18,p.2109)。如本文所用的，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指公開(kāi)的化合物的形式，其中母體化合物通過(guò)制備其酸鹽或堿鹽來(lái)進(jìn)行改性。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于，例如胺等堿性殘基的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；例如羧酸等酸性殘基的堿金屬或有機(jī)鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無(wú)毒無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)的無(wú)毒鹽或季銨鹽。此類常規(guī)的無(wú)毒鹽包括衍生自例如鹽酸等無(wú)機(jī)酸的那些。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部位的母體化合物合成。通常，此類鹽可以通過(guò)使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸，在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備；通常，使用諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質(zhì)。本發(fā)明中的各種化合物可以特定的幾何或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明考慮了所有此類化合物，包括互變異構(gòu)體、r-和s-對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體、其外消旋混合物及其它混合物，覆蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外的不對(duì)稱碳原子可以存在于例如烷基等取代基中。所有此類異構(gòu)體及其混合物旨在包括在本發(fā)明中。本文所述的化合物可具有不對(duì)稱中心。含有不對(duì)稱取代原子的本發(fā)明的化合物可以光學(xué)活性或外消旋形式分離。本領(lǐng)域公知如何制備光學(xué)活性形式，例如通過(guò)拆分外消旋形式、通過(guò)由光學(xué)活性原料合成或使用光學(xué)活性試劑合成。當(dāng)需要時(shí)，外消旋材料的分離可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法實(shí)現(xiàn)。除非具體指明特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，所有手性、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋形式旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文所用的，“互變異構(gòu)體”是指存在于由氫原子的遷移導(dǎo)致的平衡中的其它結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，在所得化合物同時(shí)具有酮和不飽和醇的性質(zhì)的情況下，發(fā)生酮-烯醇互變異構(gòu)。如本文所用的，短語(yǔ)“化合物或藥學(xué)上可接受的鹽”包括其水合物和溶劑化物。本說(shuō)明書(shū)中描述的化合物和鹽可以是同位素標(biāo)記的化合物(或“放射性標(biāo)記的”)。在這種情況下，一個(gè)以上原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于典型地在自然界中發(fā)現(xiàn)(即天然發(fā)生)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代?？梢氲暮线m的同位素的實(shí)例包括2h(也寫(xiě)作“d”氘)、3h(也寫(xiě)作“t”氚)、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、18f、35s、36cl、82br、75br、76br、77br、123i、124i、125i和131i。使用的放射性核素將取決于該放射性標(biāo)記的衍生物的具體應(yīng)用。例如，對(duì)于體外受體標(biāo)記和競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定，引入3h或14c的化合物通常是有用的。對(duì)于放射成像應(yīng)用，11c或18f通常是有用的。在一些實(shí)施方案中，放射性核素為3h。在一些實(shí)施方案中，放射性核素為14c。在一些實(shí)施方案中，放射性核素為11c。并且在一些實(shí)施方案中，放射性核素為18f。本發(fā)明的化合物可口服給藥、胃腸外給藥、口腔給藥、陰道給藥、直腸給藥、吸入給藥、吹入給藥、舌下給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、局部給藥、鼻內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、胸內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、硬膜外給藥、鞘內(nèi)給藥、腦室內(nèi)給藥和通過(guò)注射入關(guān)節(jié)給藥。給藥的最佳劑量和頻率將取決于所治療的特定狀況及其嚴(yán)重程度；特定患者的年齡、性別、體型和重量、飲食和一般身體狀況；患者可能服用的其它藥物；給藥途徑；配方；以及醫(yī)生和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種其它因素。施用的化合物的量將隨所治療的患者而變化，并且將從每天約100ng/kg體重至100mg/kg體重而變化。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從本公開(kāi)和本領(lǐng)域的知識(shí)中容易地確定劑量。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定組合物中化合物和任選的添加劑、賦形劑和/或載體的量并以本發(fā)明的方法給藥。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種以上的物質(zhì)，其還可以充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；它也可以是包封材料?；衔锏闹苽浔景l(fā)明的化合物可以通過(guò)下述方法制備為游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。在以下對(duì)此類方法的描述中，應(yīng)當(dāng)理解，在適當(dāng)?shù)那闆r下，合適的保護(hù)基團(tuán)將以有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解的方式添加并且隨后從各種反應(yīng)物和中間體中除去。使用此類保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)方法以及合適的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例例如描述于protectivegroupsinorganicsynthesisbyt.w.greene,p.g.mwutz,3rdedition,wiley-interscience,newyork,1999中。一般方法所用的全部溶劑均為分析級(jí)，且商購(gòu)可得的無(wú)水溶劑常規(guī)地用于反應(yīng)。所用原料可從商業(yè)來(lái)源獲得，或根據(jù)文獻(xiàn)方法制備。室溫是指20-25℃。溶劑混合物組成以體積百分比或體積比給出。微波加熱在以2450mhz產(chǎn)生連續(xù)輻照的biotagecreator,initiator或smithsynthesizer單模式微波腔中進(jìn)行。已知，微波(mw)可用于加熱反應(yīng)混合物。薄層色譜(tlc)在mercktlc板(硅膠60f254)上進(jìn)行，并將斑點(diǎn)uv顯影。直相(straightphase)快速柱色譜(“快速色譜”)在merck硅膠60(0.040-0.063mm)上手動(dòng)進(jìn)行，或使用iscocompaniontm系統(tǒng)，使用rediseptm正相快速柱，使用指定的溶劑體系自動(dòng)進(jìn)行。相分離任選地在相分離器上進(jìn)行。nmr在安裝有合適構(gòu)型的探針的400-600mhznmr光譜儀上記錄nmr光譜。除非另有說(shuō)明，在室溫下記錄光譜?；瘜W(xué)位移以從tms(0.00ppm)的ppm向下和向上給出。在1h-nmr中使用以下參考信號(hào)：tmsδ0.00，或dmso-d6δ2.49，cd3odδ3.30，丙酮-d62.04或cdcl3δ7.25(除非另有說(shuō)明)的殘留溶劑信號(hào)。共振的多重性表示為s、d、t、q、m、br和app，分別對(duì)應(yīng)于單峰、雙峰、三重峰、四重峰、多峰，帶寬和明顯。在某些情況下，僅報(bào)告診斷信號(hào)。hplc、hplcms和lcms分析：高壓液相色譜(hplc)在反相(rp)柱上進(jìn)行。使用例如流動(dòng)相a(10mm的在5％ch3oh或5％ch3cn中nh4oac(水溶液)，或0.1％nh3(水溶液)或0.1％甲酸(水溶液))和b(ch3oh)或ch3cn)，施加線性梯度。使用電噴霧離子化(esi+/-)和/或大氣壓化學(xué)離子化(apci+/-)在正離子和/或負(fù)離子模式下進(jìn)行質(zhì)譜(ms)分析。gcfid和gcms分析：氣相色譜(gc)在裝配有質(zhì)譜儀(ms)或火焰離子化檢測(cè)器(fid)的gc上進(jìn)行。ms離子源是電子沖擊(ei)或化學(xué)離子化(ci，反應(yīng)氣體甲烷)。為了分離，使用毛細(xì)管柱，例如db-5ms(j&wscientific)。施加線性溫度梯度。制備色譜：制備色譜在具有自動(dòng)進(jìn)樣器組合自動(dòng)級(jí)份收集器(waters2767)、梯度泵(waters2525)、柱切換(waterscfo)和pda(waters2996)的watersfractionlynx系統(tǒng)上運(yùn)行。柱；prepc810μmobdtm19×300mm，具有保護(hù)柱；prepmsc810μm19×10mmcartridge。以流速為20ml/min施加在b(100％mecn)中的a的梯度(95％0.1m的在milliq水和5％mecn中的nh4oac)，或a的梯度(95％0.1m的在milliq水和5％meoh中的nh4oac)，a(0.2％的在milliq水中的nh3)或者b(100％meoh)中的a(0.2％的在milliq水中的甲酸)用于lc分離。用于分離異構(gòu)體的制備手性色譜在例如使用特定的柱和流動(dòng)相體系的系統(tǒng)上運(yùn)行。sfc分析：超臨界流體色譜(sfc)在直相柱上進(jìn)行。使用流動(dòng)相a(co2)和例如流動(dòng)相b(meoh，etoh或ipa)施加等度流(isocraticflow)。直相hplc分析：高壓液相色譜(hplc)在直相柱上進(jìn)行。使用例如流動(dòng)相a(庚烷)和b(etoh或ipa)施加線性梯度或等度流。高分辨質(zhì)譜(hrms)：為了精確的質(zhì)量測(cè)量，hrms在裝配有l(wèi)ockspray源并連接到具有pda檢測(cè)器和acquityuplcbehc18柱的acquityuplc系統(tǒng)的waterssynapt-g2質(zhì)譜儀上進(jìn)行。測(cè)量的質(zhì)量確認(rèn)在3ppm以內(nèi)的元素組成?？s寫(xiě)acn乙腈aq水溶液atm大氣壓boc叔丁氧羰基borax四硼酸二鈉或硼酸鈉或四硼酸鈉cbz芐氧基羰基cdi1,1'-羰基二咪唑dba二芐叉基丙酮dcm二氯甲烷dea二乙胺dibal-h二異丁基氫化鋁dipea二異丙基乙胺dmap4-二甲基氨基吡啶dme1,2-二甲氧基乙烷dmfn,n-二甲基甲酰胺dmso二甲基亞砜dppf1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵et2o乙醚etoac乙酸乙酯etoh乙醇eq.或equiv.當(dāng)量h小時(shí)(s)hplc高效液相色譜ipa異丙醇lcms液相色譜質(zhì)譜ipa異丙醇lcms液相色譜質(zhì)譜lihmds雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰meoh甲醇min分鐘(s)ms質(zhì)譜mw微波(s)nh4oac乙酸銨nmr核磁共振ox氧化psi每平方英寸磅quant.定量rcm閉環(huán)復(fù)分解r.t.室溫，即16至25℃之間sat.飽和的sfc超臨界流體色譜tfa三氟乙酸t(yī)hf四氫呋喃tlc薄層色譜tmeda四甲基乙二胺uplc超高效液相色譜2-methf2-甲基四氫呋喃命名化合物：化合物已使用cambridgesoftmedchemelnv2.2或acd/name,版本10.0或10.06,或版本12.01(來(lái)自advancedchemistrydevelopment,inc.(acd/labs),torontoon,canada,www.acdlabs.com的軟件)或lexichem,版本1.9，來(lái)自openeye的軟件來(lái)命名。一般方法方案1方案2方案3方案4方案5方案6實(shí)施例以下為本發(fā)明化合物的多個(gè)非限制性實(shí)施例。中間體1n-叔丁基-2-氟苯磺酰胺將叔丁胺(5.0ml，47.58mmol)滴加到冷的(0℃)2-氟苯磺酰氯(2.50ml，18.88mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，所得混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。添加水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(4.37g，100％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.11(s,9h),7.34-7.38(m,1h),7.38-7.43(m,1h),7.64-7.70(m,1h),7.77(br.s.,1h),7.82(m,j＝7.60,7.60,1.70hz,1h)；ms(es-)m/z230[m-h]-。中間體2n-叔丁基-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺將n-叔丁基-2-氟苯磺酰胺(18.0438g，78.01mmol)，甲磺酰胺(中間體1，11.2341g，118.10mmol)和碳酸鉀(16.2806g，117.80mmol)的環(huán)丁砜(70ml)溶液的混合物在150℃下加熱72h。添加水，所得固體通過(guò)過(guò)濾除去。水相用鹽酸(2m)中和(ph～7.5)，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、水/鹽水(1:1)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫60％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(17.22g，72.0％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.11(s,9h)3.17(s,3h)7.32(s,1h)7.60-7.71(m,2h)7.89(d,j＝7.88hz,1h)8.01(s,1h)8.72(s,1h)。中間體34-氯-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛在0℃下，將叔丁基二甲基氯硅烷(1.426ml，7.66mmol)添加至4-氯-2-羥基苯甲醛(1.0g，6.39mmol)和咪唑(0.652g，9.58mmol)的dmf(15ml)溶液中。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并通過(guò)硅膠色譜使用25％的etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(1.1g，64％)；1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.26-0.38(m,6h)1.03(s,10h)6.89(d,1h)7.04(dd,1h)7.76(d,1h)10.39(s,1h)。中間體4(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)甲醇在500ml圓瓶中，將2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯甲醛(26.5g，97.85mmol)溶解在無(wú)水甲醇(170ml)中，并將溶液用丙酮-干冰浴冷卻至-20℃。添加少量硼氫化鈉(4.44g，117.42mmol)，保持溫度在-20℃。攪拌混合物，直至隨著冰浴終止(2h)而達(dá)到室溫。通過(guò)添加飽和氯化銨溶液使反應(yīng)淬滅。通過(guò)蒸發(fā)溶劑將體積減少到1/3。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分層，水層再次用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，所得液體在室溫下真空干燥，得到標(biāo)題化合物(24.9g，93％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.22(s,6h)0.97(s,9h)4.45(d,2h)5.13(t,1h)6.78(d,1h)7.03(dd,1h)7.38(d,1h)。中間體5[2-(溴甲基)-5-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷在氬氣氛圍下，在30分鐘內(nèi)將溶解在dmf(20ml)中的(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)甲醇(3.72g，13.63mmol)滴加到溴(0.734ml，14.32mmol)(+額外的液滴加以保持溶液持久的微紅色色調(diào))和三苯基膦(3.75g，14.32mmol)的dmf(60ml)溶液的冷的0℃的混合物中。添加水，混合物用etoac萃取。有機(jī)相用10％na2s2o2水溶液洗滌，用mgso4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫20％etoac的庚烷溶液+0.5％tea純化，得到標(biāo)題化合物(4.4g，％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.31-0.35(m,6h)1.04-1.11(m,10h)4.45-4.52(m,2h)6.78-6.85(m,1h)6.90-6.96(m,1h)7.23-7.30(m,1h)。中間體6n-叔丁基-2-({[2-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯環(huán)己基-1,5-二烯-1-基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺在-78℃下用二異丙基氨基鋰(23.83ml，47.66mmol)處理n-叔丁基-2-[(甲基磺?；?氨基]苯磺酰胺(4.56g，14.89mmol)的溶液。10分鐘后，在1小時(shí)內(nèi)滴加[2-(溴甲基)-5-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(5.0g，14.89mmol)的thf(4ml)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。用鹽水使反應(yīng)混合物淬滅并添加乙酸乙酯。分離各相，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫12-25％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(5.4g)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.10-0.27(m,6h)0.90(s,9h)1.07(s,9h)2.92-3.01(m,2h)3.39-3.52(m,2h)6.78(d,1h)6.96(dd,1h)7.19(d,1h)7.31(t,1h)7.54-7.64(m,1h)7.64-7.70(m,1h)7.88(d,1h)7.99(s,1h)8.77(s,1h)；ms(es-)m/z559,561,563[m-h]-。中間體7n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺在0℃下，將四丁基氟化銨(1.0m的thf溶液)(0.727ml，0.73mmol)緩慢添加到n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(0.340g，0.61mmol)的thf(10ml)溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，通過(guò)添加飽和鹽水溶液猝滅，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和nh4cl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫30-50％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(0.192g，71％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.05-1.15(m,11h)2.89-2.96(m,2h)3.46-3.54(m,2h)6.75(dd,1h)6.77(d,1h)7.08(d,1h)7.30(t,1h)7.55-7.65(m,1h)7.65-7.73(m,1h)7.89(d,1h)8.02(s,1h)8.78(s,1h)10.04(s,1h)；ms(es-)m/z445,447,449[m-h]-。中間體82-(2-氰基苯基)乙基甲磺酸酯將甲磺酰氯(0.184ml，2.38mmol)添加到冷的0℃的2-(2-羥乙基)芐腈(0.175g，1.19mmol)和三乙胺(0.380ml，2.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水和飽和na2co3水溶液洗滌，用mgso4干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.327g，122％)。標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm2.98(s,3h)3.31(t,2h)4.51(t,2h)7.38-7.46(m,2h)7.59(td,1h)7.69(dd,1h)。中間體92-(1-甲基-1h-吲哚-4-基)乙基甲磺酸酯將甲磺酰氯(0.208ml，2.69mmol)添加到冷的0℃的2-(1-甲基-1h-吲哚-4-基)乙醇(0.236g，1.35mmol)和三乙胺(0.431ml，3.10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用水和飽和na2co3水溶液洗滌，用mgso4干燥，減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.348g)(102％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm2.75(s,3h)3.36(t,2h)3.81(s,3h)4.55(t,2h)6.51-6.56(m,1h)6.99(d,1h)7.10(d,1h)7.15-7.22(m,1h)7.24-7.27(m,1h)。中間體10n-叔丁基-2-[({2-[4-氯-2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺在r.t.下，將碳酸鉀(0.038g，0.28mmol)和(2-溴乙基)苯(0.021ml，0.15mmol)添加到n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀-氨基)苯磺酰胺(0.062g，0.14mmol)的dmf(5ml)溶液中。反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。添加另外的(2-溴乙基)苯(0.021ml，0.15mmol)和碳酸鉀(0.042g，0.31mmol)，反應(yīng)混合物在r.t.下攪拌5天。添加另一部分(2-溴乙基)苯(0.120ml，0.14mmol)，反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在50℃下加熱過(guò)夜，然后在90℃下加熱5小時(shí)，然后冷卻至室溫。隨后將產(chǎn)物混合物與第二批合并，從碳酸鉀(0.088g，0.63mmol)和(2-溴乙基)苯(0.077ml，0.56mmol)開(kāi)始，將其在r.t.下添加到n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(0.063g，0.14mmol)的dmf(5ml)溶液中。反應(yīng)物在50℃下攪拌過(guò)夜，在90℃下加熱5h，然后冷卻至室溫。合并兩批，通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾。濾液用乙酸乙酯洗滌并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫25-33％etoac的庚烷溶液，得到標(biāo)題化合物(59.2mg，38％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.08-1.15(m,10h)2.82-2.97(m,4h)3.41-3.48(m,2h)4.12(t,2h)6.89(dd,1h)7.00(d,1h)7.13(d,1h)7.17-7.22(m,1h)7.24-7.33(m,5h)7.57-7.64(m,1h)7.64-7.71(m,1h)7.89(dd,1h)8.04(s,1h)8.80(s,1h)；ms(es-)m/z549,551,553[m-h]-。中間體11n-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺在微波小瓶中裝入n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)-乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(206mg，0.46mmol)，碳酸銫(300mg，0.92mmol)，2-甲氧基苯乙基溴(0.146ml，0.92mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。小瓶封蓋并在微波爐中在110℃下加熱30分鐘。添加更多的碳酸銫(300mg，0.92mmol)和2-甲氧基苯乙基溴(0.146ml，0.92mmol)，混合物使用mw在110℃下加熱30分鐘。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用1/2飽和鹽水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(78mg，29.1％)；ms(es-)m/z579,581[m-h]-。中間體12n-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺在微波小瓶中裝入n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]-磺酰基}氨基)苯磺酰胺(203mg，0.45mmol)，碳酸銫(296mg，0.91mmol)，3-甲氧基苯乙基溴(0.143ml，0.91mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。將小瓶封蓋并在110℃下使用mw加熱3小時(shí)。添加另外的碳酸銫(296mg，0.91mmol)，混合物在110℃下使用mw加熱2小時(shí)。添加另外2當(dāng)量的3-甲氧基苯乙基溴(0.143ml，0.91mmol)，混合物在110℃加熱30分鐘。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取液用1/2飽和鹽水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(62.0mg，23.49％)；ms(es-)m/z579,581[m-h]-。中間體13n-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺將n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(0.451g，1.01mmol)和4-甲氧基苯乙基甲磺酸酯[cas73735-36-1](0.325g，1.41mmol)溶于乙腈(10ml)，添加碳酸鉀(0.195g，1.41mmol)。混合物在75℃下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用etoac稀釋，有機(jī)相用鹽水洗滌，用mgso4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫12-50％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(0.207g，35％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.10(s,9h)2.80(t,2h)2.87-2.98(m,2h)3.40-3.51(m,2h)3.65-3.75(m,3h)4.07(t,2h)6.77-6.86(m,2h)6.88(dd,1h)6.99(d,1h)7.13(d,1h)7.17(d,2h)7.29(t,1h)7.56-7.64(m,1h)7.65-7.71(m,1h)7.89(d,1h)8.04(s,1h)8.81(s,1h)；ms(es-)m/z579,581,583[m-h]-。中間體14n-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(2-氰基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺標(biāo)題化合物從n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(0.322g，0.72mmol)和2-氰基苯乙基甲磺酸酯(0.325g，1.44mmol)的乙腈(10ml)溶液和碳酸鉀(0.140g，1.01mmol)開(kāi)始，按照以上中間體13的方法來(lái)制備。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫12-50％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(0.039g，9.5％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.04-1.14(m,9h)2.85-2.97(m,2h)3.15(t,2h)3.37-3.44(m,2h)4.22(t,2h)6.90(dd,1h)7.03-7.07(m,1h)7.13(s,1h)7.25-7.34(m,1h)7.42(td,1h)7.55(d,1h)7.58-7.66(m,3h)7.79(dd,1h)7.88(d,1h)8.02(s,1h)8.78(s,1h)；ms(es-)m/z547,576,578[m-h]-。中間體15n-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(3-氰基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺標(biāo)題化合物從溶解在乙腈(10ml)中的n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(0.357g，0.80mmol)和3-氰基苯乙基甲磺酸酯[cas655250-92-3](0.360g，1.6mmol)和碳酸鉀(0.155g，1.12mmol)開(kāi)始，按照上述中間體13的方法來(lái)制備。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫12-50％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(0.081g，17.6％)。nmr非常難以分析。ms(es-)m/z547,576,578[m-h]-。中間體16n-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺將n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(0.3g，0.67mmol)和2-(4-氰基苯基)乙基甲磺酸酯[cas119744-42-2](0.227g，1.01mmol)溶于乙腈(10ml)中，并添加碳酸鉀(0.139g，1.01mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌過(guò)夜。更多的4-氰基苯乙基甲磺酸酯(0.57g，2.53mmol)的乙腈(1ml)溶液并繼續(xù)加熱6小時(shí)。反應(yīng)物加熱至100℃6小時(shí)。溶劑用etoac稀釋，有機(jī)相用鹽水洗滌，用mgso4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫0-50％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(0.257g，66.5％)；ms(es-)m/z574,576,577[m-h]-.ms(es-)m/z574[m-h]-。中間體17n-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(1-甲基-1h-吲哚-4-基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺將n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯磺酰胺(0.243g，0.54mmol)和2-(1-甲基-1h-吲哚-4-基)乙基甲磺酸酯(0.345g，1.36mmol)溶于乙腈(10ml)中，并添加碳酸鉀(0.105g，0.76mmol)。混合物在75℃下攪拌過(guò)夜。減壓下蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用etoac稀釋，有機(jī)相用鹽水洗滌，用mgso4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫17-50％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(0.103g，31％)。ms(es-)m/z602,604,606[m-h]-。中間體18n-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-4-基)乙氧基]苯基}乙基)磺?；鵠氨基}苯磺酰胺將n-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺?；鶀氨基)苯砜(273mg，0.61mmol)和2-(2-氧代-2,3-二氫-1h-吲哚-4-基)乙基甲磺酸酯[cas139122-21-7](0.273g，0.61mmol)溶于乙腈(10ml)中，并添加碳酸鉀(0.234g，0.92mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)加熱6小時(shí)。升溫至100℃，繼續(xù)加熱6小時(shí)。反應(yīng)混合物用etoac稀釋，有機(jī)相用鹽水洗滌，用mgso4干燥并減壓濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫0-50％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(0.060g，16％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.11(s,9h),2.82(t,j＝6.78hz,2h),2.91-2.98(m,2h),3.44-3.55(m,4h),4.14(t,j＝6.78hz,2h),6.68(d,j＝7.57hz,1h),6.84(d,j＝7.57hz,1h),6.90(dd,j＝8.20,1.89hz,1h),7.03(d,j＝1.89hz,1h),7.05-7.18(m,2h),7.30(t,j＝7.57hz,1h),7.59-7.70(m,2h),7.90(dd,j＝7.88,1.26hz,1h),8.05(s,1h),8.81(s,1h),10.36(s,1h)；ms(es-)m/z604,606,607[m-h]-。實(shí)施例12-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺將n-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺(0.058g，0.11mmol)溶于2,2,2-三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)中并攪拌5h。反應(yīng)混合物與甲苯共蒸發(fā)，通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(0.033g，64％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.84-2.98(m,4h)3.37-3.46(m,2h)4.13(t,2h)6.88(dd,1h)7.00(d,1h)7.13(d,1h)7.17-7.24(m,1h)7.24-7.36(m,5h)7.55-7.69(m,2h)7.81-7.95(m,3h)8.95(s,1h)；ms(es-)m/z493,495,497[m-h]-。實(shí)施例22-(2-(4-氯-2-(2-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺向n-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(2-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺(77mg，0.13mmol)中添加三氟乙酸(1ml，13.06mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，隨后與甲苯(1ml)共蒸發(fā)。通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(39.0mg，56.1％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.84-2.94(m,4h)3.43(m,2h)3.81(s,3h)4.05(t,2h)6.83-6.90(m,2h)6.96(d,1h)7.03(d,1h)7.13(d,1h)7.21(m,2h)7.31(t,1h)7.57-7.66(m,2h)7.84(s,2h)7.88(d,1h)8.95(s,1h)；ms(es-)m/z523,525[m-h]-。實(shí)施例32-(2-(4-氯-2-(3-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺向n-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(3-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺(61mg，0.10mmol)中添加三氟乙酸(1ml，13.06mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，隨后與甲醇共蒸發(fā)。通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(32.0mg，58.1％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.85(t,2h)2.92(m,2h)3.42(m,2h)3.73(s,3h)4.13(t,2h)6.77(dd,1h)6.82-6.90(m,3h)7.00(d,1h)7.14(d,1h)7.18(t,1h)7.30(t,1h)7.57-7.65(m,2h)7.83-7.90(m,3h)8.94(s,1h)；ms(es-)m/z523,525[m-h]-。實(shí)施例42-(2-(4-氯-2-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺將n-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺(0.207g，0.36mmol)溶于三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)中，并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物與甲苯共蒸發(fā)。通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(0.079g，42％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.99(t,2h)2.04-2.14(m,2h)2.60(br.s.,2h)2.88(s,3h)3.24(t,2h)5.98-6.08(m,3h)6.15(d,1h)6.30(d,1h)6.35(d,2h)6.43-6.55(m,1h)6.78(d,1h)6.79-6.87(m,1h)6.97-7.10(m,3h)8.13(s,1h)；ms(es-)m/z523,525,527[m-h]-。實(shí)施例52-(2-(4-氯-2-(2-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺將n-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(2-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺(37.0mg，0.06mmol)溶于三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)中，并攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物與甲苯共蒸發(fā)。通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(0.020g，59％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.83-2.95(m,2h)3.14-3.19(m,2h)3.35(br.s.,2h)4.23(t,2h)6.89(dd,1h)7.01-7.17(m,2h)7.30(br.s.,1h)7.41(td,1h)7.51-7.67(m,4h)7.78(dd,1h)7.80-7.93(m,3h)8.92(s,1h)；m/z518,520,522[m-h]-。實(shí)施例62-(2-(4-氯-2-(3-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺將n-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(3-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺(0.079g，0.14mmol)溶于三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)中，并攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物與甲苯共蒸發(fā)。通過(guò)制備hplc純化粗產(chǎn)物，得到(0.025g，36％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.83-2.92(m,2h)2.96(t,2h)3.36-3.44(m,2h)4.18(t,2h)6.89(dd,1h)7.02(d,1h)7.13(d,1h)7.30(t,1h)7.44-7.52(m,1h)7.57-7.65(m,3h)7.68(d,1h)7.78(s,1h)7.81-7.94(m,3h)8.93(s,1h)；ms(es-)m/z518,520,522[m-h]-。實(shí)施例72-(2-(4-氯-2-(4-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺將三氟乙酸(1ml，0.45mmol)添加到n-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(4-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺(0.257g，0.45mmol)中，并將混合物攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)。通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(0.042g，18％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.83-2.91(m,2h),3.00(t,j＝6.31hz,2h),3.35-3.43(m,2h),4.18(t,j＝6.46hz,2h),6.89(dd,j＝7.88,1.89hz,1h),7.01(d,j＝1.58hz,1h),7.12(d,j＝8.20hz,1h),7.31(t,j＝7.25hz,1h),7.48(d,j＝7.88hz,2h),7.57-7.68(m,2h),7.74(d,j＝8.20hz,2h),7.81-7.92(m,3h),8.95(s,1h)；ms(es-)m/z518,520,521[m-h]-。實(shí)施例82-(2-(4-氯-2-(2-(1-甲基-1h-吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺將n-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(2-(1-甲基-1h-吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺(0.100g，0.17mmol)溶于三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)中并攪拌3小時(shí)。通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(0.033g，36％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.85-2.95(m,2h)3.09-3.21(m,2h)3.35-3.45(m,2h)3.76(s,3h)4.19(t,2h)6.49(d,1h)6.86(dd,1h)6.90-6.98(m,2h)7.06(t,1h)7.11(d,1h)7.23-7.37(m,3h)7.51-7.66(m,2h)7.76-7.96(m,3h)8.93(m1h)；ms(es-)m/z546,548,550[m-h]-。實(shí)施例92-(2-(4-氯-2-(2-(2-氧代二氫吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺將三氟乙酸(1ml，0.10mmol)添加到n-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(2-(2-氧代二氫吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺(60.6mg，0.10mmol)中，并將混合物攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)。通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(0.029g，53％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.84(t,j＝6.78hz,2h),2.88-2.98(m,2h),3.40-3.48(m,2h),3.50(s,2h),4.15(t,j＝6.94hz,2h),6.68(d,j＝7.57hz,1h),6.85(d,j＝7.88hz,1h),6.90(dd,j＝8.20,1.89hz,1h),7.03(d,j＝1.89hz,1h),7.09(t,j＝7.72hz,1h),7.15(d,j＝8.20hz,1h),7.32(t,j＝7.57hz,1h),7.57-7.70(m,2h),7.80-7.97(m,3h),8.96(s,1h),10.36(s,1h)；ms(es-)m/z548,550[m-h]-。中間體193-(芐基硫烷基(sulfanyl))-4-硝基苯基]甲醇將二異丙基乙胺(72ml，584mmol)和芐硫醇(39.87g，321mmol)添加到攪拌的(3-氟-4-硝基苯基)甲醇(50g，292mmol)的dmso(250ml)溶液中。反應(yīng)混合物在80℃下加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入冰水中。沉淀的固體通過(guò)過(guò)濾收集，用水洗滌并減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物(87g，108％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm4.20(s,2h)4.73(d,j＝4.8hz,2h)7.30(m,4h)7.43(m,2h)7.53(d,j＝8hz,1h)8.21(s,1h)。中間體20{[3-(芐基硫烷基)-4-硝基芐基]氧基}(叔丁基)二苯基硅烷將[3-(芐基硫烷基)-4-硝基苯基]甲醇(87g，316mmol)，叔丁基二苯基氯硅烷(86.86g，316mmol)和咪唑(43.03g，632mmol)的無(wú)水dmf(550ml)溶液的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在水(500ml)和乙酸乙酯(2000ml)之間分層。分離有機(jī)相，用鹽水(3×500ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫5-10％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(148g，99％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.10(s,9h)4.20(s,2h)4.74(s,2h)7.29-7.48(m,13h)7.65(d,j＝8hz,4h)8.13(s,1h)。中間體215-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯磺酰氯向攪拌的{[3-(芐基硫烷基)-4-硝基芐基]氧基}(叔丁基)二苯基硅烷(10g，19.67mmol)的二氯甲烷(600ml)溶液中添加甲酸(300ml)和氯化鈉(18g，305.58mmol)的水(300ml)溶液。然后分批添加n-氯代琥珀酰亞胺(24g，179.07mmol)，將所得混合物劇烈攪拌約1小時(shí)，直至所有原料消耗。分離有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(10.2g，105％)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.12(s,9h)4.87(s,2h)7.43(m,6h)7.64(d,j＝8hz,4h)7.74(d,j＝8hz,1h)7.81(s,1h)8.18(d,j＝8hz,1h)。中間體22iv)n-(叔丁基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯磺酰胺在室溫下，將叔丁胺(36.5ml，346mmol)滴加到攪拌的5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯磺酰氯4(36.5g，粗品)的dcm(300ml)溶液中。所得混合物攪拌過(guò)夜，然后添加水(250ml)。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫4-12％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(18.9g，48％通過(guò)兩步從{[3-(芐基硫烷基)-4-硝基芐基]氧基}(叔丁基)二苯基硅烷(中間體21)得到)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm1.10(s,9h)4.90(s,2h)7.42(m,6h)7.66(d,j＝8hz,4h)7.74(d,j＝8hz,1h)7.80(s,1h)8.05(d,j＝8hz,1h)。中間體232-氨基-n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺向攪拌的n-(叔丁基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯磺酰胺(4.61g，8.75mmol)的溶液中添加氯化銨(2.34g，43.75mmol)，然后添加鋅粉(4.61g，96mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫，并通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。濾液在減壓下濃縮，將殘余物在二氯甲烷(100ml)和水(50ml)之間分層。分離有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.3g，99％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.07(s,9h)1.19(s,9h)4.65(s,2h)4.69(s,1h)4.74(s.2h)6.71(d,j＝8.00hz,1h)7.26(dd,j＝8.00,2.00hz,1h)7.39(m,6h)7.67(m,4h)7.73(d,j＝2.00hz,1h)；ms(es+)m/z:[m+1]+497.11。中間體242-[雙(甲基磺?；?氨基]-n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺在0℃下，將甲磺酰氯(27.6g，241mmol)滴加到攪拌的2-氨基-n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺(57g，115mmol)和三乙胺(24.4g，241mmol)的dcm(200ml)溶液的混合物中。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌半小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用dcm(700ml)稀釋，用水(500ml)、飽和碳酸氫鈉(500ml)和鹽水(500ml)洗滌。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(74.9g，100％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.12(s,9h)1.31(s,9h)3.57(s,6h)4.82(s,2h)5.22(s,1h)7.39(m,7h)7.60(d,1h)7.67(d,4h)8.23(d,j＝2.00hz,1h)。中間體25n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺在室溫下，將2m的naoh水溶液(173ml，345mmol)添加到攪拌的2-[雙(甲基磺酰基)氨基]-n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺(74.92g，115mmol)的thf(270ml)溶液中。所得混合物攪拌2小時(shí)，用2m鹽酸中和，并用dcm(2×500ml)萃取。合并的萃取液用水(500ml)和鹽水(500ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(58g，88％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.10(s,9h)1.23(s,9h)3.16(s,3h)4.75(s,2h)4.99(s,1h)7.63(m,5h)7.43(m,7h)7.97(d,j＝2.00hz,1h)8.29(s,1h)；ms(es-)m/z:573.29[m-1]-。中間體26n-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)乙基]磺酰基}氨基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺在-78℃下用二異丙基氨基鋰(21.45ml，42.89mmol)處理n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[(甲基磺?；?-氨基]苯磺酰胺(7.70g，13.40mmol)的溶液。10分鐘后，在50分鐘內(nèi)滴加[2-(溴甲基)-5-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(4.5g，13.40mmol)的thf(15ml)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1.5小時(shí)，然后使其達(dá)到r.t.，攪拌1.5小時(shí)。用鹽水使反應(yīng)混合物淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫12-20％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(6.55g，59％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm0.17(s,6h)0.87(s,9h)1.00-1.05(m,9h)1.07(s,9h)2.93-3.05(m,2h)3.40-3.52(m,2h)4.79(s,2h),6.78(d,1h)6.96(dd,1h)7.20(d,1h)7.37-7.44(m,4h)7.44-7.49(m,2h)7.51(dd,1h)7.60-7.68(m,5h)7.98(s,1h)8.01(s,1h)8.73(s,1h)ms。中間體27n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-({[2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺向冷的(0℃)n-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)-乙基]磺?；鶀氨基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺(6.55g，7.89mmol)的thf(60ml)溶液中添加四丁基氟化銨(4.25ml，11.84mmol)。使反應(yīng)混合物達(dá)到r.t.，攪拌1.5小時(shí)，添加更多的四丁基氟化銨(4.14ml，11.84mmol)，30分鐘后再添加更多的四丁基氟化銨(4.14ml，11.84mmol)再攪拌30分鐘。通過(guò)添加飽和鹽水使反應(yīng)混合物淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和nh4cl水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫25-50％etoac的庚烷溶液，然后etoac100％純化，得到標(biāo)題化合物(5.6g，99％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.03(s,9h)1.09(s,9h)2.88-2.99(m,2h)3.42-3.55(m,2h)4.79(s,2h)6.70-6.81(m,2h)7.08(d,1h)7.38-7.44(m,4h)7.44-7.54(m,3h)7.59-7.69(m,5h)8.01(d,2h)8.74(s,1h)10.06(s,1h)；ms(es-)m/z713,715,717[m-h]-。中間體28n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[({2-[4-氯-2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺將n-叔丁基-5-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-2-(2-(4-氯-2-羥基苯基)乙基亞磺酰氨基)苯磺酰胺(1.2g，1.68mmol)，碳酸銫(2.459g，7.55mmol)和(2-溴乙基)苯(1.031ml，7.55mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶液的混合物在mw中在110℃下加熱1小時(shí)30分鐘。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于水/乙酸乙酯中。水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取液用1/2飽和鹽水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫5-50％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(0.940g，68.4％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.02(s,9h)1.10(s,9h)2.84(t,2h)2.89-2.95(m,2h)3.40-3.45(m,2h)4.11(t,2h)4.73(s,2h)6.89(dd,1h)7.00(d,1h)7.12-7.19(m,2h)7.23(d,4h)7.38-7.43(m,4h)7.44-7.52(m,3h)7.59-7.65(m,5h)8.01-8.05(m,2h)8.76(s,1h)；ms(es-)m/z817,819[m-h]-。n-叔丁基-2-[({2-[4-氯-2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]-5-(羥基甲基)苯磺酰胺將四丁基氟化銨(1m的thf溶液)(4.59ml，4.59mmol)添加到n-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[({2-[4-氯-2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}磺?；?氨基]苯磺酰胺(0.94g，1.15mmol)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜法使用梯度洗脫5-100％etoac的庚烷溶液純化，得到標(biāo)題化合物(0.565g，85％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm1.10(s,9h)2.86-2.94(m,4h)3.38-3.43(m,2h)4.12(t,2h)4.48(d,2h)5.39(t,1h)6.89(dd,1h)7.00(d,1h)7.12(d,1h)7.18-7.22(m,1h)7.25-7.28(m,4h)7.51(dd,1h)7.62(d,1h)7.87-7.88(m,1h)7.99(s,1h)8.75(s,1h)；ms(es-)m/z579.58[m-h]-。實(shí)施例102-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亞磺酰氨基)-5-(羥基甲基)-苯磺酰胺將n-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亞磺酰氨基)-5-(羥基甲基)苯磺酰胺(372mg，0.64mmol)溶于三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)中，并攪拌2.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物與甲苯共蒸發(fā)。通過(guò)制備hplc純化，得到標(biāo)題化合物(0.024g，7.2％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm2.90(t,4h)3.35-3.46(m,2h)4.13(t,2h)4.47(d,2h)5.39(br.s.,1h)6.88(dd,1h)7.00(d,1h)7.12(d,1h)7.17-7.23(m,1h)7.28(d,5h)7.51(d,1h)7.60(d,1h)7.82(m,2h)7.86(m1h)8.89(m,1h)；ms(es-)m/z523,525,527[m-h]-。生物分析用于測(cè)定生物活性的分析前列腺素e合酶活性的抑制在微粒體前列腺素e合酶分析和全細(xì)胞分析中對(duì)作為微粒體前列腺素e合酶活性的抑制劑的化合物進(jìn)行測(cè)試。這些分析測(cè)量前列腺素e2(pge2)的合成，其被視為對(duì)前列腺素e合酶活性的測(cè)量。微粒體前列腺素e合酶生物化學(xué)分析使用以微粒體制劑形式的微粒體前列腺素e合酶-1。微粒體的來(lái)源例如可以是白細(xì)胞介素-1β-刺激的人a549細(xì)胞(其表達(dá)人mpges-1)或用編碼人mpges-1cdna的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的sf9細(xì)胞。全血分析[由patrignani,p.etal,journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,1994,vol.271,pp1705-1712描述]用作測(cè)試化合物的全細(xì)胞分析。全血提供了富含蛋白質(zhì)和細(xì)胞的環(huán)境，用于研究例如前列腺素合酶抑制劑等抗炎化合物的生化功效。為了研究這些化合物的抑制活性，通常用脂多糖(lps)刺激人血用16小時(shí)以誘導(dǎo)mpges-1表達(dá)，然后產(chǎn)生的pge2的濃度通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性免疫分析(均相時(shí)間分辨熒光，htrf)來(lái)測(cè)量，讀取用于評(píng)價(jià)對(duì)mpges-1依賴性pge2產(chǎn)生的有效性。微粒體前列腺素e合酶生物化學(xué)分析將試驗(yàn)化合物的溶液添加到稀釋的含有人mpges-1的微粒體制劑中，并在磷酸鉀緩沖液(ph6.8)中用輔助因子谷胱甘肽(gsh)預(yù)孵育15分鐘。不含試驗(yàn)化合物的相應(yīng)溶液用作陽(yáng)性對(duì)照，而不含試驗(yàn)化合物且不含微粒體的相應(yīng)溶液用作陰性對(duì)照。然后通過(guò)添加有機(jī)溶液(無(wú)水乙腈)中的底物pgh2來(lái)開(kāi)始酶反應(yīng)。酶反應(yīng)的典型反應(yīng)條件如下：試驗(yàn)化合物：從60μm至0.002μm，或在陽(yáng)性和陰性對(duì)照中為零；磷酸鉀緩沖液ph6.8：50mm；gsh：2.5mm；含有mpges-1的微粒體：2μg/ml(樣品和陽(yáng)性對(duì)照)或0μg/ml(陰性對(duì)照)；pgh2：10.8μm；乙腈：7.7％(v/v)；dmso：0.6％(v/v)。1分鐘后，反應(yīng)通過(guò)添加氯化鐵和檸檬酸鹽(最終濃度分別為7mm和47mm)的酸性溶液(ph1.9)來(lái)終止，由此將pgh2隔離(pgh2被主要還原為通過(guò)后續(xù)的pge2檢測(cè)步驟檢測(cè)不到的12-羥基十七碳三烯酸(12-hht))。然后所得溶液通過(guò)添加磷酸鉀緩沖液來(lái)進(jìn)行ph中和，然后將所得溶液的等分液稀釋在含有0.2％bsa(w/v)的弱磷酸鉀緩沖液(50mm，ph6.8)中。[摘自jacobssonetal.,proc.natl.acad.sci.usa,1999,vol.96,pp.7220–7225]。形成的pge2通過(guò)使用基于htrf的商購(gòu)試劑盒(來(lái)自cisbiointernational的目錄號(hào)#62pg2pec或#62p2apec)來(lái)定量。100％活性定義為陽(yáng)性對(duì)照中的pge2產(chǎn)生減去陰性對(duì)照中的pge2產(chǎn)生。然后使用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定ic50值。代表性化合物的此分析數(shù)據(jù)顯示在下表中。效力表達(dá)為ic50，且所顯示的值是至少n＝2的平均值。數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物預(yù)期具有有用的治療特性。結(jié)果實(shí)施例mpges(nm)hwba(nm)16.9650.823.73.436.490.0426,470.354.110.4613.677.4719.976.587.333.6911.984.3107.9710.6全血分析將從人類志愿者中收集在肝素化管中的人血用100μm乙酰水楊酸孵育，以抑制組成性表達(dá)的環(huán)氧合酶(cox)-1/cox-2酶，然后用0.1μg/mllps刺激以誘導(dǎo)cox-2通路中的酶，例如cox-2和mpges-1的表達(dá)。將100μl該血液添加到含有化合物的1μl的dmso溶液的384孔板的孔中，化合物的最終濃度范圍通常為316μm至0.01μm。萘普生用作參照化合物。將混合物在37℃下孵育16小時(shí)。血漿通過(guò)離心收集，并儲(chǔ)存在-70℃下直至進(jìn)一步分析pge2水平。對(duì)于計(jì)算，用乙酰水楊酸，lps和參照化合物(1mm萘普生)處理的血液代表0％活性值。用阿司匹林，lps和dmso處理的血液代表100％活性值。[參考文獻(xiàn)：patrignani,p.etal,journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,1994,vol.271,pp1705-1712]。稀釋在含有0.2％bsa(w/v)的弱磷酸鉀緩沖液(50mm，ph6.8)中之后，形成的pge2通過(guò)使用基于htrf的商購(gòu)試劑盒(來(lái)自cisbiointernational的目錄號(hào)#62pg2pec或#62p2apec)來(lái)定量。然后使用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定ic50值。結(jié)果表明，新型雙(磺酰胺)化合物是微粒體前列腺素e合酶-1酶的選擇性抑制劑。該化合物具有改善的效力和選擇性。當(dāng)前第1頁(yè)12