單純皰疹病毒(HSV)是指皰疹病毒科的2個密切相關(guān)的成員(1型單純皰疹病毒(HSV-1)和2型單純皰疹病毒(HSV-2))。HSV-1和HSV-2是世界上最常見的病毒感染。HSV-1感染通常在兒童早期作為亞臨床感染獲得,而一部分呈現(xiàn)嚴(yán)重的疾病。HSV-2通常通過性活動獲得,并且主要在性區(qū)造成病變?;诟腥镜奈稽c,皰疹病毒的感染分類至幾個不同紊亂的一種紊亂中??谇话捳?唇單純性皰疹),俗稱感冒瘡或熱病皰疹為面部或口的感染??谇话捳钍歉腥镜淖钇胀ǖ男问健I称靼捳?生殖器單純性皰疹)是皰疹的次級常見的形式。諸如皰疹性瘭疽、外傷性皰疹、眼部皰疹(角膜單純皰疹或單純皰疹性角膜炎)、腦皰疹感染性腦炎、Mollaret氏腦膜炎、新生兒皰疹和可行的面神經(jīng)麻痹之類的其他紊亂均由單純皰疹病毒引起。在原發(fā)感染后,HSV由感染的上皮細(xì)胞擴(kuò)散至感覺神經(jīng)元的軸突上,從而支配原發(fā)感染的位點,然后退回傳輸至各背根神經(jīng)節(jié),其中HSV建立了生命的潛在的儲備庫。神經(jīng)元的HSV感染以可逆的狀態(tài)存在,并且病毒再活化(突發(fā))的經(jīng)歷可以偶爾發(fā)生。病毒再活化可以由多種作用于神經(jīng)元上,或者作用在外周位點(其由感染的神經(jīng)節(jié)提供神經(jīng)),或者系統(tǒng)性的應(yīng)激刺激(例如免疫缺陷、創(chuàng)傷、發(fā)燒、月經(jīng)、UV光和性交)引發(fā)。間歇性的HSV再活化使得由潛在感染的神經(jīng)元產(chǎn)生感染性HSV。一旦HSV被再活化,則該病毒被神經(jīng)元被傳輸回上皮中的神經(jīng)末梢。HSV感染的病理學(xué)主要是由病毒的直接細(xì)胞病變作用導(dǎo)致的,從而導(dǎo)致感染區(qū)域的細(xì)胞裂解和局灶性壞死。單純皰疹最容易通過與感染個體的病變或體液的直接接觸而傳播。如果患者存在可視的皰瘡或潰瘍,則容易診斷口腔皰疹。傳播還可以在無癥狀脫落期間中通過皮膚與皮膚的接觸而發(fā)生。盡管感染生殖器皰疹的大部分個體是無癥狀的,但是可以發(fā)生嚴(yán)重的臨床表現(xiàn),特別是在具有潛在的免疫破壞狀況的人群中。HSV-2將HIV獲得的風(fēng)險增加2至3倍,并在雙重感染的個體中增加HIV傳播。此外,生殖器皰疹可以是圍產(chǎn)期傳播的,并且導(dǎo)致威脅生命的新生兒HSV感染。屏障保護(hù)方法是預(yù)防皰疹傳播的最可信賴的方法,但是它們僅降低風(fēng)險而非消除風(fēng)險。還尚未研發(fā)出皰疹的治愈方法。一旦被感染,該病毒便一生保留在體內(nèi)。復(fù)發(fā)性感染(突發(fā))偶爾可以發(fā)生。但是,在幾年后,突發(fā)將不太嚴(yán)重,并且更不定時發(fā)生,而且一些人將成為終身無癥狀的,并將不再經(jīng)歷突發(fā),但是他們可能對其他人仍是傳染性的。使用抗病毒藥進(jìn)行治療,可以減少病毒脫落,并減輕癥狀發(fā)作的嚴(yán)重性。唇單純性皰疹(也稱為感冒瘡、唇單純性皰疹、復(fù)發(fā)性唇皰疹或唇口皰疹)為在嘴唇上發(fā)生的單純皰疹類型,即,由單純皰疹病毒(HSV)引起的感染。突發(fā)通常在嘴上或嘴周圍引起小泡或皰瘡,通常稱為感冒瘡或熱病皰疹。皰瘡?fù)ǔT?至3周內(nèi)治愈,但是皰疹病毒在口面部感染后,保持潛伏在面部神經(jīng)中,從而周期性地再活化(在有癥狀的人中),由此在原始感染的位點處的嘴或面部的相同區(qū)域產(chǎn)生皰瘡。感冒瘡的頻率為每年罕見的發(fā)生至12或更多次的復(fù)發(fā)。具有該狀況的人每年通常經(jīng)歷1次至3次攻擊。突發(fā)的頻率和嚴(yán)重性通常隨著時間的流失而降低。生殖器單純性皰疹(或生殖器皰疹)為由單純皰疹病毒引起的生殖器感染。1998年的研究表明就這種情況的數(shù)量而言,生殖器單純性皰疹是最常見的性擴(kuò)散感染。攜帶皰疹的大部分個體并未意識到他們已經(jīng)被感染,并且很多人從未遭遇其突發(fā)(涉及類似于感冒瘡的水泡)。盡管對皰疹沒有治愈方法,但是經(jīng)過一段時間后,癥狀越來越輕微,并且突發(fā)的頻率降低。如所提及的那樣,HSV分類2個不同的類別,HSV-1和HSV-2。盡管生殖器皰疹之前主要是由HSV-2引起的,但是生殖器HSV-1感染越來越多,并且目前達(dá)到感染的80%。在有癥狀時,原發(fā)HSV-1或HSV-2生殖器感染的典型表現(xiàn)為在生殖器的外表面上成簇的生殖器水泡(其由炎性丘疹和囊泡組成),類似于感冒瘡。在首次性暴露于HSV后,這些表現(xiàn)通常出現(xiàn)4-7天。生殖器HSV-1感染與生殖器HSV-2感染的復(fù)發(fā)比例為大約1比6。單純皰疹病毒性角膜炎為主要由角膜的復(fù)發(fā)HSV感染引起的眼部炎癥。HSV的眼睛感染可以導(dǎo)致不同嚴(yán)重性的眼部疾病,由結(jié)膜炎和樹枝狀角膜炎至間質(zhì)水腫和壞死性基質(zhì)角膜炎。HSV-1引起了超過90%的眼睛HSV感染,并且在發(fā)達(dá)國家是病毒引起的失明的主要原因。此外,具有其他的相當(dāng)罕見的粘膜或上皮組織的HSV感染,簡述如下。慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染是已知的,其不限于嘴唇或生殖道。大多數(shù)情況,免疫缺陷型患者受到這種疾病的影響,例如患有低丙球蛋白血癥的患者或患有皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的患者。慢性皮膚單純皰疹在易感染病患中是單純皰疹病毒(HSV)的獨特臨床表現(xiàn)。這種感染可以定義為慢性主動性損傷性皮膚病變,其潛在地可以演變成播散性(系統(tǒng)性)形式。盡管大多數(shù)的HSV感染展現(xiàn)出在1或2周內(nèi)治愈的經(jīng)歷,但是慢性皮膚單純皰疹的病變具有可以持續(xù)幾個月的頑固性過程。慢性皮膚單純皰疹(其在免疫抑制患者中是常見的)表征為非典型的、慢性的且持續(xù)性病變,其使診斷復(fù)雜化并延遲。這可以導(dǎo)致由相關(guān)的并發(fā)癥引起的死亡。當(dāng)評價長期持續(xù)的慢性潰瘍時,特別是在兒童中,考慮慢性單純皰疹病毒感染的可能性是至關(guān)重要的。外傷性皰疹是指皰疹皮膚感染,其在摔跤選手的青春期中發(fā)生,但是在其他接觸性運動中也是常見的。其通常在頭部發(fā)生,最常見的是在下頜區(qū)、頸部、胸部、面部、胃部和腿。皰疹性濕疹(也稱為由病毒感染通常為單純皰疹病毒(HSV)引起的卡波西水痘樣疹形式)為廣泛性皮膚水泡性噴發(fā),其起源于預(yù)先存在的皮膚疾病,通常為特應(yīng)性皮炎(AD)?;加蠥D的兒童具有發(fā)展成皰疹性濕疹的更高的風(fēng)險,其中1型HSV(HSV-1)是最常見的病原體。皰疹性濕疹可以是嚴(yán)重的,如果未治療,可以進(jìn)展成播散性感染并導(dǎo)致死亡。由HSV引起的疾病|(具體而言為唇單純性皰疹和生殖器單純性皰疹)代表了最常見的皮膚的感染性疾病。目前,在抗病毒HSV治療中,標(biāo)準(zhǔn)的是使用病毒抑制劑。最常見的病毒抑制劑(例如阿昔洛維、噴西洛維、膦甲酸、碘苷)為核苷或焦磷酸鹽類似物,它們的普通活性原理是基于在病毒感染的細(xì)胞中抑制DNA合成。換言之,這些病毒抑制劑僅在感染的細(xì)胞中是有效的,此時病毒在活躍復(fù)制。在使用1385名患有急性唇單純性皰疹感染的雙盲安慰劑對照研究中,已經(jīng)證明與安慰劑處理的患者相比,阿西洛維(阿昔洛韋霜形式)在4天內(nèi)在5x每天施用時,能夠?qū)⒏腥緶p少0.5天(即,由5天減少至4.5天)。此外,此類治療具有不能預(yù)防皰疹典型病變發(fā)展的缺點。近來,已經(jīng)描述了鼠科和相應(yīng)的人源化抗體,其特異性地識別1型HSV(HSV-1)和HSV-2的糖蛋白B(gB)。HSV-gB為病毒進(jìn)入和細(xì)胞-細(xì)胞融合所需的多成分融合系統(tǒng)的整合部分。已經(jīng)證明所述的抗體(單克隆抗體MAb2c)能夠通過廢除病毒的細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散而中和病毒,其為重要的機制,通過該機制,HSV-1/2逃脫體液免疫監(jiān)視,而不受抗體依賴的免疫細(xì)胞毒性(ADCC)和/或補體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)的影響;Eis-Hübingeretal.,Intervirology32:351-360(1991);Eis-Hübingeretal.,JournalofGeneralVirology74:379-385(1993);WO2011/038933A2;KrawczykA,etal.,Journalofvirology(2011);85(4):1793-1803;KrawczykA,etal.,ProcNatlAcadSciUSA(2013);110(17):6760-6765。但是,根據(jù)原理,這些抗體僅是系統(tǒng)性施用(即,例如通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下施用),由于抗體的大小、親水性和在胃中降解,所以不包括抗體的口服施用。因此,現(xiàn)有技術(shù)的抗體不能表面局部施用在皮膚的表面上,僅能系統(tǒng)性施用。WO2005/023303公開了通過靜脈內(nèi)施用人類血清的IgA級份或人類血漿的IgG級份、同時局部施用來治療HSV的方法,并且提及多種疾病(唇皰疹和生殖器皰疹)。盡管之前已經(jīng)描述抗體的局部施用,但是此類應(yīng)用僅建議在預(yù)防性擴(kuò)散HSV-2疾病中用于預(yù)防性用途。Sherwoodetal.,Nat.Biotechnol.14(4):468-471(1996)描述了在陰道擴(kuò)散的HSV-2感染的小鼠模型中,通過HSV-2的單克隆抗體來預(yù)防性局部被動免疫保護(hù)雌性小鼠對抗生殖器皰疹。相似地,Zeitlinetal.,Virology225(1):213-215(1996),Zeitlinetal.,Contraception56(5):329-335(1997),Zeitlinetal.,J.Reprod.Immunol.40(1):93-101(1998)和Zeitlinetal.,Nat.Biotechnol.16(13):1361-1364(1998)描述了在性擴(kuò)散的HSV-2的預(yù)防中抗HSV-2抗體的預(yù)防性局部施用。此外,之前已經(jīng)描述TNF-α抗體英夫利昔單抗在局部應(yīng)用時用于改善慢性傷口的愈合(Streitetal.,InternationalWoundJournal3(3):171-179(2006)),同時之前已經(jīng)描述針對綠濃桿菌(Pseudomonasaeruginosa)的多克隆和單克隆抗體的局部應(yīng)用(US4,994,269)。此外,Clementetal.,ARVO,Abstract/Poster6155/D1015描述了在急性HSV-1角膜炎的兔模型中,靶向磷脂酰絲氨酸(PS)的抗體的局部施用,同時Yuetal.,EyeScience12(3):145-150(1996)描述了在被HSV-1感染的急性皰疹性角膜炎中抗HSV單克隆糖蛋白類抗體的局部用途。WO2010/128053描述了用于治療眼部疾病(例如眼性角膜炎)的、用于眼部局部施用的抗體片段的用途,其中所述的抗體片段與病毒表面抗原糖蛋白D結(jié)合,從而中和HSV-1和HSV-2。因此,需要提供用于治療急性單純皰疹感染的改善的手段和方法,其有助于本領(lǐng)域已知的施用方案并預(yù)防感染的局部擴(kuò)散。本發(fā)明提供了用于由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗體以局部施用,并且本發(fā)明提供了藥物組合物,其包含有效量的所述的抗體或其抗原結(jié)合片段,和至少一種藥物可接受的賦形劑。令人吃驚的是,本發(fā)明證明在HSV感染時,在嘴唇組織的急性感染中局部施用人源化的抗HSV抗體會在24小時內(nèi)快速消除感染,同時預(yù)防通過細(xì)胞-至-細(xì)胞擴(kuò)散的方式的皰疹感染的局部擴(kuò)散,從而避免病變的形成。與上文描述的在病毒感染(例如唇單純性皰疹)的治療中使用的病毒抑制劑相反,本發(fā)明的抗HSV抗體能夠通過與病毒復(fù)制無關(guān)的機制而快速中和所述的病毒。有利的是,本發(fā)明的抗體證明能夠抑制病毒的裂解途徑,從而預(yù)防皮膚病變?;诂F(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是用于治療急性單純皰疹感染的改善的手段和方法,其促進(jìn)了本領(lǐng)域已知的施用方案,并預(yù)防感染的局部擴(kuò)散。所述的技術(shù)問題通過提供權(quán)利要求書中表征的實施方案而得到解決。本發(fā)明涉及用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗體是局部施用的。如上文中提及,令人吃驚的是在所附的實施例中已經(jīng)證明在HSV感染時,在嘴唇組織的急性感染中局部施用人源化的抗HSV抗體會在24小時內(nèi)快速消除感染,同時預(yù)防通過細(xì)胞-至-細(xì)胞擴(kuò)散的方式的皰疹感染的局部擴(kuò)散,從而避免病變的形成。根據(jù)上文討論的與系統(tǒng)性施用和在急性單純皰疹性角膜炎感染中使用抗HSV糖蛋白抗體進(jìn)行局部治療有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù),鑒于以下原因,本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)是特別令人吃驚和意想不到的,其中所述的系統(tǒng)性施用的現(xiàn)有技術(shù)如在Eis-Hübingeretal.,Intervirology32:351-360(1991);Eis-Hübingeretal.,JournalofGeneralVirology74:379-385(1993);WO2011/038933A2;KrawczykA,etal.,Journalofvirology(2011);85(4):1793-1803;KrawczykA,etal.,ProcNatlAcadSciUSA(2013);110(17):6760-6765;theprophylactictreatmentasdescribedinSherwoodetal.,Nat.Biotechnol.14(4):468-471(1996);Zeitlinetal.,Virology225(1):213-215(1996);Zeitlinetal.,Contraception56(5):329-335(1997);Zeitlinetal.,J.Reprod.Immunol.40(1):93-101(1998)和Zeitlinetal.,Nat.Biotechnol.16(13):1361-1364(1998)中所述,并且所述的局部治療的現(xiàn)有技術(shù)如Yuetal.,EyeScience12(3):145-150(1996)和Clementetal.,ARVO,Abstract/Poster6155/D1015;及WO2010/128053中所述。與現(xiàn)有技術(shù)相反,已經(jīng)證明在HSV感染時,在嘴唇組織的急性感染中局部施用人源化的抗HSV抗體會在24小時內(nèi)快速消除感染,同時預(yù)防通過細(xì)胞-至-細(xì)胞擴(kuò)散的方式的皰疹感染的局部擴(kuò)散,從而避免病變的形成。考慮到關(guān)于上皮結(jié)構(gòu)的基本知識,本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)的以外特征(即,人源化的抗HSV抗體或其片段可以用于粘膜或皮膚的上皮的復(fù)發(fā)HSV感染的局部治療中)是特別令人吃驚和意想不到的。人類皮膚上皮和粘膜的上皮的層在物理上將器官與其環(huán)境分開,并且起到對抗脫水、化學(xué)物質(zhì)、物理損害和微生物有機體的第一道結(jié)構(gòu)和功能防御。高度極化的上皮細(xì)胞形成了上皮和分化較低的細(xì)胞的頂層(基底區(qū)),其中駐留有上皮祖細(xì)胞。封閉連接(所謂的緊密連接(TJ))定位于大部分淺表活細(xì)胞層的側(cè)向質(zhì)膜中,顆粒層(Brandner,etal.,2002EurJCellBiol81,253-263;Furuseetal.,2002,JCellBiol156,1099-1111)保護(hù)了頂端層(角質(zhì)層)與基底側(cè)層(棘細(xì)胞層、基底層和透明層)之間的上皮屏障功能。皮膚中HSV復(fù)制和子代病毒生產(chǎn)的主要位點是基底區(qū)(基底層)的較低分化的增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞(Mingoetal.,2012,JVirol86,7084-7097;Schelhaasetal.,2003,JGenVirol84,2473-2484)。原發(fā)感染的發(fā)病機理需要在發(fā)生例如性交的上皮中通過微小突破口HSV在上皮中間層至上皮基底層中獲得容許的有核細(xì)胞。在神經(jīng)中樞內(nèi),HSV基因組由潛伏而再活化導(dǎo)致新形成的病毒粒子沿著軸突微管向下運輸,從而在真皮-上皮交界處或者在上皮的中間層內(nèi)在突觸末端釋放(Diefenbachetal.,2008,RevMedVirol18,35-51)。HSV必須跨軸突-上皮缺口,以便隨后在上皮的基底區(qū)復(fù)制。體液免疫在控制HSV感染中起重要作用。循環(huán)血清抗體(其可以結(jié)合病毒入侵所需的病毒包膜糖蛋白)在感染的過程中形成(Cohenetal.,1984,Journalofvirology49,102-108)。已經(jīng)顯示HSV特異性母親血清抗體的存在減少HSV-2的新生兒傳播(Brownetal.,1991,NEnglJMed324,1247-1252)。中和血清抗體能夠結(jié)合在神經(jīng)末梢和上皮細(xì)胞之間的缺口中的病毒,并且限制這些組織之間的雙向病毒轉(zhuǎn)移(Mikloskaetal.,1999,Journalofvirology73,5934-5944)。顯而易見的是,血清抗體或系統(tǒng)性應(yīng)用的抗體限制HSV感染的程度。然而,局限于顆粒層的緊密連接(TJ)會形成對大分子的屏障(Helfrichetal.,2007,JInvestDermatol127,782-791;Mertensetal.,2005,JCellBiol170,1029-1037;Yukietal.,2007,ExpDermatol16,324-330)。因此,最令人吃驚的是,向外部皮膚局部應(yīng)用大分子(例如抗體)能夠有效地根除復(fù)發(fā)的HSV感染,并防止病變的形成。因此,鑒于此,相對令人吃驚的是相對系統(tǒng)性施用,局部表面施用快速消除所述的感染,如實施例中舉例的那樣。此外,盡管現(xiàn)有技術(shù)描述了通過局部預(yù)防性應(yīng)用抗HSV抗體對性傳播的原發(fā)HSV-2感染的保護(hù),但是由于在上文討論的現(xiàn)有技術(shù)的試驗環(huán)境中,抗HSV抗體在遞送至病毒接種物之前局部應(yīng)用于陰道中,所以所述的急性感染的治療是令人吃驚的。在體外中和測試中,例如在二維條件下,病毒加載被逐漸中和,其中中和抗體防止游離的病毒顆粒附著在靶細(xì)胞上,并且病毒復(fù)制實際上不能發(fā)生。這與急性感染的治療形成鮮明的對比,后者的治療令人吃驚地顯示通過局部施用實施例中舉例說明的本發(fā)明的抗體而快速消除所述的感染。此外,盡管現(xiàn)有技術(shù)描述了在急性單純皰疹性角膜炎中使用抗HSV糖蛋白抗體、抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段用于治療在被HSV-1或HSV-2引起的受試對象的粘膜或上皮組織的急性感染中的局部治療,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗體被局部施用,但是鑒于以下原因,所述的方法是令人吃驚的。皮膚中HSV復(fù)制和子代病毒生產(chǎn)的主要位點是基底區(qū)(基底層)的較低分化的增殖性角質(zhì)形成細(xì)胞(Mingoetal.,2012,JVirol86,7084-7097;Schelhaasetal.,2003,JGenVirol84,2473-2484)。已經(jīng)顯示局限于顆粒層的緊密連接(TJ)會形成對大分子的屏障(Helfrichetal.,2007,JInvestDermatol127,782-791;Mertensetal.,2005,JCellBiol170,1029-1037;Yukietal.,2007,ExpDermatol16,324-330)。因此,最令人吃驚的是,向外部皮膚局部應(yīng)用大分子(例如抗體)能夠有效地根除復(fù)發(fā)的HSV感染,并防止病變的形成。與皮膚上皮和粘膜上皮相反,眼睛的角膜是非角化復(fù)層鱗狀上皮,其非常薄,并且由快速生長的且容易再生的細(xì)胞組成。眼睛上皮的所有層均不斷進(jìn)行有絲分裂。角膜上皮提供了光滑的表面,其從淚液吸收氧和細(xì)胞營養(yǎng)物,而這有助于這些營養(yǎng)物分布至角膜的其余部分。與皮膚上皮和粘膜上皮的另一個主要的差異是角膜上皮具有一定程度的滲漏,這是營養(yǎng)物擴(kuò)散所必需的。角膜上皮的超微結(jié)構(gòu)研究證明在特異性緊密連接的蛋白質(zhì)中存在缺口,并且角膜的緊密連接是“滲漏”連接(Barryetal.,1995,InvestOphthalmolVisSci36,1115-1124;Noskeetal.,1994,GerJOphthalmol3,253-257;Petrolletal.,1999,CurrEyeRes18,10-19)。眼睛的角膜是免疫豁免區(qū)。眼睛表面持續(xù)地被淚液膜覆蓋,除了大部分由水組成以外,淚液膜還包含大量的蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)具有抗病毒活性,例如免疫球蛋白A抗體、溶酶體、補體和淀粉酶。已經(jīng)證明在淚液中存在抗HSV抗體(Centifantoetal.,1970,AnnNYAcadSci173,649-656;Foxetal.,1986,TheBritishjournalofophthalmology70,584-588;Shanietal.,1985,CurrEyeRes4,103-111)。因此,局部應(yīng)用重組抗體對于眼部皰疹感染的治療可以是有利的。但是,鑒于上述原因,意想不到的是向外部皮膚局部應(yīng)用大分子(例如抗體)能夠有效地根除復(fù)發(fā)的HSV感染,并預(yù)防病變的形成。使用抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段治療粘膜或上皮組織的感染(其由HSV-1或HSV-2引起,即,選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹中的感染)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的,并且代表良好定義的疾病。如上文已經(jīng)提及的,唇單純性皰疹(還稱為感冒瘡、唇單純性皰疹、復(fù)發(fā)性唇皰疹或唇口皰疹)為在嘴唇上發(fā)生的單純皰疹類型,即,由單純皰疹病毒(HSV)引起的感染。突發(fā)通常在嘴上或嘴周圍引起小泡或皰瘡,通常稱為感冒瘡或熱病皰疹。皰瘡?fù)ǔT?至3周內(nèi)治愈,但是皰疹病毒在口面部感染后,保持潛伏在面部神經(jīng)中,從而周期性地再活化(在有癥狀的人中),由此在原始感染的位點處,在嘴或面部的相同區(qū)域產(chǎn)生皰瘡。感冒瘡的頻率為每年罕見的發(fā)生至12或更多次的復(fù)發(fā)。具有該狀況的人每年通常經(jīng)歷1次至3次攻擊。突發(fā)的頻率和嚴(yán)重性通常隨著時間的流失而降低。生殖器單純性皰疹(或生殖器皰疹)為由單純皰疹病毒引起的生殖器感染。1998年的研究表明就這種情況的數(shù)量而言,生殖器單純性皰疹是最常見的性傳播感染。攜帶皰疹的大部分個體并未意識到他們已經(jīng)被感染,并且很多人從未遭遇其突發(fā)(涉及類似于感冒瘡的水泡)。盡管對皰疹沒有治愈方法,但是經(jīng)過一段時間后,癥狀越來越輕微,并且突發(fā)的頻率降低。如所提及的那樣,HSV分類2個不同的類別,HSV-1和HSV-2。盡管生殖器皰疹之前主要是由HSV-2引起的,但是生殖器HSV-1感染越來越多,并且目前達(dá)到感染的80%。在有癥狀時,原發(fā)HSV-1或HSV-2生殖器感染的典型表現(xiàn)為在生殖器的外表面上成簇的生殖器水泡(其由炎性丘疹和囊泡組成),類似于感冒瘡。在首次性暴露于HSV后,這些表現(xiàn)通常出現(xiàn)4-7天。生殖器HSV-1感染與生殖器HSV-2感染的復(fù)發(fā)比例為大約1比6。慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染是已知的,其不限于嘴唇或生殖道。大多數(shù)情況,免疫缺陷型患者受到這種疾病的影響,例如患有低丙球蛋白血癥的患者或患有皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的患者。慢性皮膚單純皰疹在易感染病患中是單純皰疹病毒(HSV)的獨特的臨床表現(xiàn)。這種感染可以定義為慢性主動性損傷性皮膚病變,其潛在地可以演變成播散性(系統(tǒng)性)形式。盡管大多數(shù)的HSV感染展現(xiàn)出在1或2周內(nèi)治愈的經(jīng)歷,但是慢性皮膚單純皰疹的病變具有可以持續(xù)幾個月的頑固性過程。慢性皮膚單純皰疹(其在免疫抑制患者中是普通的)表征為非典型的、慢性的且持續(xù)性病變,其使診斷復(fù)雜化并延遲。這可以導(dǎo)致由相關(guān)的并發(fā)癥引起的死亡。當(dāng)評價長期持續(xù)的慢性潰瘍時,特別是在兒童中,考慮慢性單純皰疹病毒感染的可能性是至關(guān)重要的。外傷性皰疹是指皰疹皮膚感染,其在摔跤選手的青春期中發(fā)生,但是在其他接觸性運動中也是常見的。其通常在頭部發(fā)生,最常見的是在下頜區(qū)、頸部、胸部、面部、胃部和腿。皰疹性濕疹(也稱為由病毒感染(通常為單純皰疹病毒(HSV))引起的卡波西水痘樣疹形式)為廣泛性皮膚水泡性噴發(fā),其起源于預(yù)先存在的皮膚疾病,通常為特應(yīng)性皮炎(AD)?;加蠥D的兒童具有發(fā)展成皰疹性濕疹的更高風(fēng)險,其中1型HSV(HSV-1)是最普通的病原體。皰疹性濕疹可以是嚴(yán)重的,如果未治療,可以進(jìn)展成播散性感染并導(dǎo)致死亡。如本發(fā)明的內(nèi)容中所用,用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗體或其片段沒有特別限定,只要其為“抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段”即可。因此,所述的抗體可以為特異性結(jié)合HSV(即,HSV的結(jié)構(gòu)域或抗原)或特異性識別HSV或與HSV相互作用的任何抗體。如本發(fā)明的內(nèi)容中所用,術(shù)語“與......結(jié)合”定義為至少2個“抗原相互作用位點”彼此的結(jié)合(相互作用)。根據(jù)本發(fā)明,術(shù)語“抗原相互作用位點”定義為多肽的基序,即,本發(fā)明的抗體或抗原結(jié)合片段的一部分,其顯示與HSV的特定抗原或特定一組抗原進(jìn)行特異性相互作用的能力。所述的結(jié)合/相互作用還理解成定義為“特異性識別”。根據(jù)本發(fā)明,術(shù)語“特異性識別”是指所述的抗體能夠與本文所定義的每一種HSV的至少2個氨基酸特異性相互作用和/或結(jié)合??贵w可以識別、相互作用和/或結(jié)合HSV上的不同的表位。該術(shù)語涉及抗體分子的特異性,即,其區(qū)分HSV的特定區(qū)域的能力。如本發(fā)明所用,術(shù)語“特異性相互作用”是指本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合片段不或不必須與類似結(jié)構(gòu)的(多)肽發(fā)生交叉反應(yīng)。因此,本發(fā)明的抗體或抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合HSV的結(jié)構(gòu)/與HSV的結(jié)構(gòu)相互作用,所述HSV優(yōu)選為HSV-1或HSV-2。所述的第一和次級Ig衍生的結(jié)構(gòu)域所定向針對的此類分子的具體實例下下文中給出。例如可以通過評估所研究的一組抗體或其抗原結(jié)合片段在傳統(tǒng)條件(例如參見HarlowandLane,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,(1988)andUsingAntibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,(1999))下與目的(多)肽以及多種幾乎(結(jié)構(gòu)上和/或功能上)密切相關(guān)的(多)肽的結(jié)合,來檢驗該組抗體或其抗原結(jié)合片段的交叉反應(yīng)性。僅與HSV的某些結(jié)構(gòu)(例如HSV的特定表位或(多)肽/蛋白質(zhì))結(jié)合但不與或不必須與相同的HSV的其他表位或(多)肽的任意一種結(jié)合的這些構(gòu)建體(即,抗體、其抗原結(jié)合片段等)被認(rèn)為對目的表位或(多)肽/蛋白質(zhì)具有特異性,并根據(jù)本文提供的方法選擇這些構(gòu)建體用于進(jìn)一步的研究。這些方法可以尤其包括使用結(jié)構(gòu)和/或功能上密切相關(guān)的分子來進(jìn)行結(jié)合研究、封閉和競爭性研究。這些結(jié)合研究還包括FACS分析、表面等離子共振(SPR,例如使用)、分析超速離心、等溫滴定量熱法、熒光各向異性、熒光光譜學(xué)或通過放射性標(biāo)記的配體結(jié)合測試。術(shù)語“與......結(jié)合”不僅涉及線性表位,而且還可以涉及構(gòu)造表位、結(jié)構(gòu)表位或由人類靶分子或其部分的2個區(qū)域組成的不連續(xù)的表位。就本發(fā)明的內(nèi)容而言,構(gòu)造表位定義為在一級序列中分開的兩個或多個分開的氨基酸序列,當(dāng)所述的多肽折疊成天然蛋白質(zhì)時,所述的這些氨基酸序列匯集在分子的表面上(Sela,Science166(1969),1365andLaver,Cell61(1990),553-536)。此外,術(shù)語“與......結(jié)合”在本發(fā)明的內(nèi)容中可以與術(shù)語“與......相互作用”或“識別”交換使用。因此,特異性可以通過本領(lǐng)域已知的方法和本文所述的方法憑經(jīng)驗測定。此類方法包括但不限于Western印跡、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA檢驗和肽掃描。本發(fā)明的治療涉及急性感染的治療。在這一方面,“急性”是指受試對象顯示疾病的癥狀。換言之,待治療的受試對象急切地需要治療,并且在本發(fā)明的內(nèi)容中,術(shù)語“急性治療”涉及在疾病發(fā)作或疾病突發(fā)后實際治療疾病所采取的措施。如本發(fā)明的內(nèi)容中所指,術(shù)語“急性的”與預(yù)防性治療或預(yù)防治療(即,疾病預(yù)防所采取的措施,例如預(yù)防感染和/或疾病的發(fā)作/突發(fā))相對。更具體而言,預(yù)防性治療可以按以下方式理解:其防止游離的病毒顆粒(得自肌體的外部)附著于靶細(xì)胞上,并進(jìn)而防止病毒復(fù)制。相反,在急性感染(其可以是原發(fā)的或復(fù)發(fā)的感染)中,在HSV復(fù)制時,子代病毒已經(jīng)參與進(jìn)來。因此,在本發(fā)明中,“急性治療”是指明確地不涉及由HSV-1或HSV-2引起的感染的預(yù)防性或預(yù)防治療??梢燥@示急性感染的粘膜組織是指以下粘膜組織,其為覆蓋在上皮中的大部分內(nèi)胚層起源的內(nèi)襯,其涉及吸收和分泌。它們排成暴露于外部環(huán)境和內(nèi)部器官的腔。它們在多個位置與皮膚相鄰,例如在鼻孔、嘴的嘴唇、眼瞼、耳朵、性區(qū)和肛門。可以顯示急性感染的上皮組織是指以下上皮的組織,即,皮膚中的細(xì)胞的最外層,其與真皮一起形成皮膚。上皮是由增殖性基底的和分化的上基底的角質(zhì)形成細(xì)胞構(gòu)成的復(fù)層扁平上皮,其通過防止病原體入侵而起到肌體對抗不適環(huán)境的主要屏障,從而使得皮膚成為感染的天然屏障。其還調(diào)節(jié)通過經(jīng)上皮的水份丟失而由肌體釋放至空氣中的水量。如所提及的那樣,局部施用用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織的急性感染中的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹。根據(jù)本發(fā)明,術(shù)語“局部施用”涉及通過一大類施用形式(包括但不限于乳霜、泡沫、凝膠、洗劑和軟膏)而應(yīng)用于肌體表面(例如皮膚或粘膜)上以治療上文所述的感染的藥物、應(yīng)用或施用。在優(yōu)選的實施方案中,局部施用理解為經(jīng)皮膚的,是指抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段直接應(yīng)用至皮膚。不被理論所束縛并且提供一些其他的非限定性實例,局部應(yīng)用還可以為吸入的(例如哮喘藥物),或者被應(yīng)用至除了皮膚以外的組織表面,例如應(yīng)用至結(jié)膜的滴眼液,或放置于耳朵中的滴耳劑,或應(yīng)用于牙齒表面的藥物。關(guān)于施用途徑,局部施用與腸內(nèi)(在消化道中)和血管內(nèi)/靜脈內(nèi)(注射至循環(huán)系統(tǒng)中)相對。廣義而言,局部作用可以以下方式理解:就藥效動力學(xué)而言,其與藥物的局部靶物而非系統(tǒng)性靶物有關(guān)。在優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明所使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段為單克隆或多克隆抗體。在另一個優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明所使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段是人源化的或全長的人類抗體。在另一個優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段為鼠科抗體。如本文所用,術(shù)語“單克隆抗體”是指由基本同源的抗體群體得到的抗體,即,除了可能少量存在的天然形成的突變以外,包含所述的群體的單個抗體是相同的。單克隆抗體是高度特異性的,定向針對單一的抗原位點。單克隆抗體是有利的,其原因在于它們可以由雜交瘤培養(yǎng)物合成的,并且基本未被群體免疫球蛋白污染。修飾的“單克隆”是指在基本同源的抗體群體中具有抗體特征,并且不應(yīng)該解釋成需要通過任何特定的方法進(jìn)行抗體的生產(chǎn)。如上文所提及,根據(jù)本發(fā)明使用的單克隆抗體可以通過Kohler,Nature256(1975),495所述的雜交瘤方法制備。如本文所用,術(shù)語“多克隆抗體”是指在一種或多種其他的不相同的抗體中或者在一種或多種其他的不相同的抗體存在下生產(chǎn)的抗體??偟膩碚f,多克隆抗體是在多種生產(chǎn)不相同的抗體的其他B淋巴細(xì)胞存在下由某種B淋巴細(xì)胞生產(chǎn)的。通常,多克隆抗體由免疫的動物直接獲得。如本文所用,術(shù)語“全長的人類抗體”是指僅包含人類免疫球蛋白蛋白質(zhì)序列的抗體。全長的人類抗體如果在小鼠中、小鼠細(xì)胞中或者在由小鼠細(xì)胞衍生的雜交瘤中生產(chǎn),可以包含鼠科碳水化合物鏈。類似地,“小鼠抗體”或“鼠科抗體”是指僅包含小鼠/鼠科免疫球蛋白蛋白質(zhì)序列的抗體。備選地,“全長的人類抗體”如果在大鼠中、大鼠細(xì)胞中或者在由大鼠細(xì)胞衍生的雜交瘤中生產(chǎn),可以包含大鼠碳水化合物鏈。類似地,術(shù)語“大鼠抗體”是指僅包含大鼠免疫球蛋白序列的抗體。全長的人類抗體還可以通過例如噬菌體展示來生產(chǎn),其中所述的噬菌體展示是一種能夠生產(chǎn)和篩選全長的人類抗體的廣泛使用的篩選技術(shù)。在本發(fā)明的內(nèi)容中,還可以使用噬菌體抗體。噬菌體展示方法在例如US5,403,484、US5,969,108和US5,885,793中有所描述。另一種能夠研發(fā)全長的人類抗體的技術(shù)涉及修改的小鼠雜交瘤技術(shù)。對小鼠實施轉(zhuǎn)基因,使其與小鼠本身的基因交換,從而包含人類免疫球蛋白基因座(例如參見US5,877,397)。術(shù)語“嵌合抗體”是指包含本發(fā)明的可變區(qū)的抗體,其中所述的可變區(qū)與得自另一個人類或非人類物種(例如小鼠、馬、兔、狗、牛、雞)的抗體區(qū)域(例如恒定區(qū))融合或嵌合。術(shù)語抗體還涉及重組人類抗體、異源抗體和雜合體抗體。術(shù)語“重組人類抗體”包括通過重組手段制備、表達(dá)、創(chuàng)建或分離的所有人類序列抗體,例如由使用人類免疫球蛋白基因進(jìn)行轉(zhuǎn)基因的動物(例如小鼠)分離得到的抗體;使用轉(zhuǎn)染至宿主細(xì)胞中的重組表達(dá)載體而表達(dá)的抗體;由重組的、組合的人類抗體文庫分離得到的抗體;或者通過任何其他的手段制備、表達(dá)、創(chuàng)建或分離的抗體,其中所述的手段涉及人類免疫球蛋白基因序列剪切至其他的DNA序列中。此類重組人類抗體具有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)(如果存在)。但是,此類抗體可以經(jīng)過體外基團(tuán)誘變(或者當(dāng)使用用于人類Ig序列的動物轉(zhuǎn)基因時,經(jīng)歷體內(nèi)體細(xì)胞誘變),由此重組抗體的VH和VL區(qū)的氨基酸序列為在衍生自并與人類種系VH和VL序列有關(guān)時,不天然存在于體內(nèi)人類抗體種系譜中的序列?!爱愒纯贵w”定義為與生產(chǎn)所述的抗體的轉(zhuǎn)基因非人類有機體有關(guān)。該術(shù)語是指具有氨基酸序列或編碼核酸序列的抗體,該抗體相當(dāng)于在有機體中發(fā)現(xiàn)的那些,但是由轉(zhuǎn)基因的非人類動物組成,并且通常得自除了轉(zhuǎn)基因非人類動物以外的物種。術(shù)語“雜合子抗體”是指具有不同的有機體起源的輕鏈和重鏈的抗體。例如具有與鼠科輕鏈相連的人類重鏈的抗體為雜合子抗體。雜合子抗體的實例包括嵌合的和人源化的抗體。術(shù)語抗體還涉及人源化的抗體。非人類(例如鼠科或兔)抗體的“人源化”形式為嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗體的其他抗原結(jié)合子序列),它們包含衍生自非人類免疫球蛋白的最少序列。通常,人源化的抗體為人類免疫球蛋白(受體抗體),其中得自受體的互補性決定區(qū)(CDR)的殘基被得自非人類物種(供體抗體)的CDR的殘基替代,所述非人類物種例如具有所需的特異性、親和性和能力的小鼠、大鼠或兔。在一些情況下,人類免疫球蛋白的Fv框架殘基被相應(yīng)的非人類殘基替代。此外,人源化的抗體可以包含既不能在受體抗體中也不能在輸入的CDR或框架序列中找到的殘基。進(jìn)行這些修飾從而進(jìn)一步精煉和優(yōu)化抗體的性能。通常,人源化的抗體基本上均包含至少一個、通常為兩個可變結(jié)構(gòu)域,其中所有的或基本所有的CDR區(qū)相當(dāng)于非人類免疫球蛋白的CDR區(qū),并且所有的或基本所有的FR區(qū)為人類免疫球蛋白共有序列的FR區(qū)。人源化的抗體還可以包含免疫球蛋白恒定區(qū)(Fc)的至少一部分,通常為人類免疫球蛋白的一部分。進(jìn)一步的詳情可參見JonesNature321(1986),522-525;ReichmannNature332(1998),323-327andPrestaCurrOpStructBiol2(1992),593-596。用于抗體人源化的流行方法涉及CDR接枝,其中得自非人類“供體”抗體的功能抗原結(jié)合位點被接枝到人類“受體”抗體上。CDR接枝方法是本領(lǐng)域公知的,并且在例如US5,225,539、US5,693,761和US6,407,213中有所描述。另一種相關(guān)的方法為由轉(zhuǎn)基因動物得到的人源化抗體的生產(chǎn),其中所述的轉(zhuǎn)基因動物經(jīng)過遺傳改造而包含一個或多個人源化的免疫球蛋白基因座,該基因座能夠進(jìn)行基因重排和基因轉(zhuǎn)換(例如參見US7,129,084)。因此,在本發(fā)明的內(nèi)容中,術(shù)語“抗體”是指全長的免疫球蛋白分子以及該免疫球蛋白分子的部分(即,“其抗原結(jié)合片段”)。此外,如上文所討論,所述的術(shù)語涉及修飾的和/或改變的抗體分子。所述的術(shù)語還涉及重組的或合成生成的/合成的抗體。所述的術(shù)語還涉及完整的抗體及其抗體片段,例如分開的輕鏈和重鏈、Fab、Fv、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2。術(shù)語抗體還包括但不限于全長的人類抗體、嵌合抗體、人源化抗體、CDR接枝的抗體和抗體構(gòu)建體,例如單鏈Fvs(scFv)或抗體融合蛋白質(zhì)。在優(yōu)選的實施方案中,用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體為全長抗體,即,全長的免疫球蛋白分子,其通常還稱為完全的抗體,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗體為局部施用。在本發(fā)明的內(nèi)容中,“單鏈Fv”或“scFv”抗體片段具有抗體的VH和VL結(jié)構(gòu)域,其中這些結(jié)構(gòu)域存在于單一多肽鏈中。通常,scFv多肽進(jìn)一步包含位于VH和VL結(jié)構(gòu)域之間的多肽連接體,該連接體能夠使scFv形成用于抗原結(jié)合的所需結(jié)構(gòu)。用于單鏈抗體的生產(chǎn)所述技術(shù)在例如PlückthuninThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,RosenburgandMooreeds.Springer-Verlag,N.Y.(1994),269-315中有所描述。如本文所用,“Fab片段”由一條輕鏈、CH1和一條重鏈的可變區(qū)組成。Fab分子的重鏈不能與另一個重鏈分子形成二硫鍵?!癋c”區(qū)包含兩條重鏈片段,其包含抗體的CH2和CH3結(jié)構(gòu)域。兩條重鏈片段通過兩個或更多個二硫鍵、以及CH3結(jié)構(gòu)域的疏水性相互作用而結(jié)合在一起。“Fab'片段”包含一條輕鏈和一條重鏈的一部分,其中所述的重鏈包含VH結(jié)構(gòu)域和CH1結(jié)構(gòu)域,并且還包含CH1和CH2結(jié)構(gòu)域之間的區(qū)域,這樣可以在兩個Fab'片段的兩條重鏈之間形成鏈間二硫鍵,從而形成F(ab')2分子。“F(ab')2片段”包含兩條輕鏈和兩條重鏈,該重鏈包含位于CH1和CH2結(jié)構(gòu)域之間的恒定區(qū)的一部分,這樣在兩條重鏈之間形成鏈間二硫鍵。因此,F(xiàn)(ab')2片段由兩個Fab'片段組成,其通過兩條重鏈之間的二硫鍵結(jié)合在一起。“Fv區(qū)”包含得自重鏈和輕鏈的可變區(qū),但是缺乏恒定區(qū)。根據(jù)本發(fā)明使用的抗體、抗體構(gòu)建體、抗體片段、抗體衍生物(均為Ig衍生的)或者它們對應(yīng)的免疫球蛋白鏈可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)一步修飾,例如通過單獨或組合使用氨基酸刪除、插入、取代、加入、和/或重組和/或本領(lǐng)域已知的任何其他的修飾。在作為免疫球蛋白鏈的氨基酸序列的基礎(chǔ)的DNA序列中,用于引入此類修飾的方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的,例如參見Sambrook(1989),在上述引文中。術(shù)語“Ig衍生的結(jié)構(gòu)域”特別涉及包含至少一個CDR的(多)肽構(gòu)建體。所述的Ig衍生的結(jié)構(gòu)域的片段或衍生物定義為作為上述抗體分子的部分和/或通過化學(xué)/生物化學(xué)或分子生物學(xué)方法修飾的(多)肽。相應(yīng)的方法是本領(lǐng)域已知的,并且尤其在試驗室手冊中有所描述(參見Sambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual;ColdSpringHarborLaboratoryPress,2ndedition(1989)and3rdedition(2001);Gerhardtetal.,MethodsforGeneralandMolecularBacteriologyASMPress(1994);Lefkovits,ImmunologyMethodsManual:TheComprehensiveSourcebookofTechniques;AcademicPress(1997);Golemis,Protein-ProteinInteractions:AMolecularCloningManualColdSpringHarborLaboratoryPress(2002))。如本發(fā)明的內(nèi)容中使用的用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗體或其片段沒有特別限定,只要其為“抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段”即可,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗體是局部施用的。因此,所述的抗體可以為特異性結(jié)合HSV或者特異性識別HSV或與HSV相互作用的任何抗體,所述HSV即HSV的結(jié)構(gòu)域、抗原,優(yōu)選為表面抗原。技術(shù)人員基于技術(shù)人員的公共知識和上文所述的方法,能夠容易地生成定向于給定結(jié)構(gòu)域(即,HSV的抗原,優(yōu)選為表面抗原)的抗體,并測定反應(yīng)性抗體是否能夠檢測/結(jié)合給定的HSV的結(jié)構(gòu)域、抗原,優(yōu)選為表面抗體,所述HSV優(yōu)選為HSV-1和/或HSV-2。在優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明的抗體結(jié)合/識別病毒抗原糖蛋白D、B、C、H、L、E或I(即,gD、gB、gC、gH、gL、gE、gI)。糖蛋白D、B、C、H、L、E和I是HSV-1和/或HSV-2的表面或被膜蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)不僅在HSV-1和/或HSV-2的表面上或被膜結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn),即在釋放的感染顆粒的表面上(即,游離病毒顆粒的被膜),而且它們還可以存在于感染細(xì)胞的表面上,即在細(xì)胞的表面上。然而,在更優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明的抗體結(jié)合/識別HSV-1和/或HSV-2被膜的病毒表面抗原糖蛋白D、B、C、H、L、E或I(即,gD、gB、gC、gH、gL、gE或gI)。在優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段識別HSV-1和/或HSV-2被膜的表面糖蛋白B(gB),優(yōu)選為其表位。HSV-1和/或HSV-2的糖蛋白B被良好地表征,并且不限于特定的序列,多種HSV-1和HSV-2毒株的示例性序列分別示于SEQIDNO:11至16中。SEQIDNO:11顯示HSV-1毒株F的糖蛋白B的序列,SEQIDNO:12顯示HSV-1毒株KOS的糖蛋白B的序列,SEQIDNO:13顯示HSV-1毒株gC-39-R6的糖蛋白B的序列,SEQIDNO:14顯示HSV-2毒株HG52的糖蛋白B的序列,SEQIDNO:15顯示HSV-2毒株333的糖蛋白B的序列,并且SEQIDNO:16顯示HSV-2毒株MMA的糖蛋白B的序列。這些糖蛋白B氨基酸序列的序列比對顯示HSV-1和HSV-2的gB的整體氨基酸同源性為85%,而所述的序列至少在所述的蛋白質(zhì)的N和C末端區(qū)是保守的。在優(yōu)選的實施方案中,用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段為能夠抑制由感染的細(xì)胞得到的HSV向相鄰的次級非感染的細(xì)胞的擴(kuò)散(細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散),其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗體是局部施用的。細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散為皰疹病毒擴(kuò)散至相鄰的次級非感染的細(xì)胞而不釋放無細(xì)胞顆粒的能力。降低或消除皰疹病毒擴(kuò)散至相鄰細(xì)胞的能力具有避免病變形成的有利作用。為了檢查抗體是否能夠抑制HSV由感染的細(xì)胞擴(kuò)散至相鄰的次級非感染的細(xì)胞(細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散),可以使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的方法。關(guān)于實例,可以使用以下測試:在400TCID50/孔的恒定病毒量下,在37℃下,將在24孔組織培養(yǎng)板中在蓋玻片上生長至融合的Vero細(xì)胞感染4h。1個半數(shù)組織培養(yǎng)感染量(1TCID50)為在50%接種的細(xì)胞培養(yǎng)物中產(chǎn)生致細(xì)胞病變作用的致細(xì)胞病變試劑(例如病毒)的量。隨后除去病毒接種物,使用PBS將細(xì)胞洗滌兩次,并在1mlDMEM、2%FCS、Pen/Strep(包含過多的不同的抗HSV抗體或多克隆抗HSV對照血清,從而防止病毒通過上清液擴(kuò)散)中在37℃下進(jìn)一步溫育2天。使用熒光標(biāo)記的多克隆山羊抗HSV血清(BETHYLLaboratories、Montgomery、TXUSA、CatalogNo.A190-136F、LotNo.A190-136F-2)檢測HSV感染細(xì)胞的病毒抗原。優(yōu)選地,在上述測試中如果少于20%的相鄰的細(xì)胞被感染,優(yōu)選地其中少于15%、少于10%、少于5%、更優(yōu)選地少于3%并且最優(yōu)選地少于1%的相鄰的細(xì)胞被感染,則抗體抑制細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散。還可以如下測試細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散:中和抗體的存在不必須防止皰疹病毒科的細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散。為了比較抗體對HSV-1和HSV-2的細(xì)胞-至-細(xì)胞擴(kuò)散產(chǎn)生的破壞,可以使用標(biāo)準(zhǔn)的檢驗方法體外模仿這種特定的散播。例如:為了感染個體細(xì)胞,將融合的Vero細(xì)胞單層分別與低MOI(例如100TCID50)的HSV-1或HSV-2進(jìn)行初始溫育。在37℃下吸收4h后,除去病毒接種物。為了促進(jìn)由個體感染的細(xì)胞形成直接的細(xì)胞-至-細(xì)胞的散播,但是不防止通過病毒顆粒穿過細(xì)胞培養(yǎng)物上清液的病毒擴(kuò)散,使用過多的中和抗gB抗體、對照或單獨的培養(yǎng)基處理Vero細(xì)胞單層。在48h后,通過使用對HSV-1和HSV-2的糖蛋白D上的共同表位具有特異性的小鼠單克隆抗體(例如AcrisAntibodies,SanDiego,CA,USA)和熒光綴合的二級抗體的免疫染色來檢測病毒的擴(kuò)散。在放大100倍或400倍下,可以使用熒光顯微鏡獲得免疫熒光圖像。此外,在優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明的抗HSV抗體能夠中和HSV。在本文中,“中和”是指抗體調(diào)理病毒,使得其不能感染任何其他的細(xì)胞。用于檢驗濃度為例如至多20nM的抗體是否能夠中和預(yù)定量的(例如100TCID50)的HSV的測試在Eis-Hübingeretal.,Intervirology32:351-360(1991);Eis-Hübingeretal.,JournalofGeneralVirology74:379-385(1993)以及在WO2011/038933A2的實施例1和2中有所描述。因此,在優(yōu)選的實施方案中,濃度為至多20nM,優(yōu)選為至多16nM,更優(yōu)選為至多12nM,例如至多10nM,例如至多8nM或者至多6nM,并且最優(yōu)選為至多4nM的本發(fā)明的抗體能夠中和預(yù)定量的100TCID50的HSV達(dá)到超過80%,優(yōu)選為超過90%,例如超過95%,更優(yōu)選96%,例如超過97%,并且最優(yōu)選為超過98%,例如超過99%或者甚至100%。因此,在優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明還涉及用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗體是局部施用的,其中所述的抗體能夠獨立于抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)和/或補體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)而抑制細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散。由于用于檢驗抗體是否能夠抑制細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散的能力的上述測試不包含補體和/或細(xì)胞毒性效應(yīng)器細(xì)胞,所以可以使用相同的測試來測定抗體是否能夠獨立于抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)和/或補體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)而抑制細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散。在優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段包含包含SEQIDNO:1的補體決定區(qū)VHCDR1,包含SEQIDNO:2的VHCDR2,包含SEQIDNO:3的VHCDR3,包含SEQIDNO:4的VLCDR1,包含SEQIDNO:5的VLCDR2,以及包含SEQIDNO:6的VLCDR3。如本文所用,術(shù)語“CDR”涉及“互補性決定區(qū)”,其是本領(lǐng)域公知的。CDR為確定所述的分子的特異性的免疫球蛋白的部分,并且得以與特定的配體接觸。CDR為所述分子的最可變的部分,并且有助于這些分子的多樣性。在各個V結(jié)構(gòu)域中具有3個CDR區(qū)CDR1、CDR2和CDR3。CDR-H描繪了可變重鏈的CDR區(qū),CDR-L涉及可變輕鏈的CDR區(qū)。VH是指可變重鏈,而VL是指可變輕鏈。對Ig衍生的區(qū)域的CDR區(qū)進(jìn)行確定在Kabat“SequencesofProteinsofImmunologicalInterest”,5thedit.NIHPublicationno.91-3242U.S.DepartmentofHealthandHumanServices(1991);ChothiaJ.Mol.Biol.196(1987),901-917orChothiaNature342(1989),877-883中有所描述。因此,在本發(fā)明的內(nèi)容中,本文中所述的抗體分子選自全長抗體(免疫球蛋白,例如IgG1,IgG2、IgG2a、IgG2b、IgA1、IgGA2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD或IgE);F(ab)-、Fab’-SH-、Fv-、Fab’-、F(ab’)2-片段;嵌合抗體;CDR接枝的抗體、全長的人類抗體;二價抗體構(gòu)建體;抗體-融合蛋白質(zhì);合成抗體;二價的單鏈抗體;三價單鏈抗體;以及多價的單鏈抗體?!叭嗽椿椒ā笔潜绢I(lǐng)域公知的,并且特別針對抗體分子(例如Ig衍生的分子)進(jìn)行了描述。術(shù)語“人源化的”是指非人類(例如鼠科)抗體或其片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)、scFvs或抗體的其他抗原結(jié)合部分序列)的人源化形式,其包含衍生自非人類抗體的序列的一些部分。人源化的抗體包括人類免疫球蛋白,其中得自人類免疫球蛋白的互補性決定區(qū)(CDR)的殘基被得自非人類物種(例如小鼠、大鼠或兔)的CDR的具有所需的結(jié)合特異性、親和性和能力的殘基替代。通常,人源化的抗體包含幾乎所有的至少一個或通常為兩個的可變結(jié)構(gòu)域,其中所有的或幾乎所有的CDR區(qū)域相當(dāng)于非人類免疫球蛋白的CDR區(qū)域,并且所有的或幾乎所有的FR區(qū)域為人類免疫球蛋白共有序列的FR區(qū)域。人源化的抗體最佳地還包含至少一部分免疫球蛋白恒定區(qū)(Fc),通常為人類免疫球蛋白的恒定區(qū);尤其參見Jonesetal.,Nature321(1986),522-525,Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2(1992),593-596。用于人源化非人類抗體的方法是本領(lǐng)域公知的。通常,人源化的抗體具有一個或多個從非人類來源被引入的氨基酸,仍保留了抗體的原始結(jié)合活性??贵w/抗體分子的人源化的方法在Jonesetal.,Nature321(1986),522-525;Reichmannetal.,Nature332(1988),323-327;和Verhoeyenetal.,Science239(1988),1534-1536中進(jìn)一步詳細(xì)描述。人源化的抗體(例如定向針對EpCAM的抗體)的具體實例是本領(lǐng)域已知的,例如參見(LoBuglio,ProceedingsoftheAmericanSocietyofClinicalOncologyAbstract(1997),1562andKhor,ProceedingsoftheAmericanSocietyofClinicalOncologyAbstract(1997),847)。因此,在本發(fā)明的內(nèi)容中,提供了抗體分子或其抗原結(jié)合片段,其是人源化的,并且可以成功地在藥物組合物中使用。此外,在優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明的抗體為與HSV-1和/或HSV-2的糖蛋白B(gB)結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段,其包含VH結(jié)構(gòu)域(重鏈可變區(qū))和VL結(jié)構(gòu)域(輕鏈可變區(qū))或者由VH結(jié)構(gòu)域(重鏈可變區(qū))和VL結(jié)構(gòu)域(輕鏈可變區(qū))組成,即,在SEQIDNO:9中描繪的抗體的重鏈可變區(qū)的氨基酸序列和在SEQIDNO:10中描繪的抗體的輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列。但是,如本發(fā)明所使用的抗體或其抗原結(jié)合片段不特別局限于此類可變的重鏈和輕鏈的可變區(qū),而且還可以為與HSV-1和/或HSV-2被膜的糖蛋白B(gB)結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段,其包含如下VH結(jié)構(gòu)域和VL結(jié)構(gòu)域或由如下VH結(jié)構(gòu)域和VL結(jié)構(gòu)域組成,所述VH結(jié)構(gòu)域和VL結(jié)構(gòu)域分別與SEQIDNO:9和10的序列具有至少95%、90%、85%、75%、70%、65%、60%、55%或50%序列同源性,只要所述的抗體或其抗原結(jié)合片段具有根據(jù)本發(fā)明治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的作用、或者能夠抑制HSV由感染的細(xì)胞向相鄰的次級非感染的細(xì)胞的擴(kuò)散(細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散)、或者能夠獨立于抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)和/或補體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)的影響而抑制細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散的能力即可,如本文中上文及下文中所述。此外,抗體或其抗原結(jié)合片段為包含VH和VL結(jié)構(gòu)域的分子,其中所述的分子具有相對于SEQIDNO:9和10的序列而言0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多的保守性的氨基酸取代。此外,所述的抗體或其抗原結(jié)合片段為選自Fab、Fab’、Fab’-SH、FV、scFV、F(ab’)2和雙特異性抗體中的抗體片段。為了測定氨基酸序列是否與SEQIDNO:9和10的序列具有某種程度的同一性,技術(shù)人員可以使用本領(lǐng)域公知的手段和方法,例如人工或者是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的計算機程序的比對。例如可以使用本領(lǐng)域已知的手段和方法進(jìn)行此類比對,例如通過使用已知的計算機算法,例如Lipman-Pearson方法(Science227(1985),1435)或CLUSTAL算法。優(yōu)選的是,在此類比對中,將最大同源性賦值給氨基酸序列中存在的保守的氨基酸殘基。在優(yōu)選的實施方案中,ClustalW2用于氨基酸序列的比較。在成對比較/比對的情況下,優(yōu)選的是選擇以下設(shè)定:蛋白質(zhì)權(quán)重矩陣:BLOSUM62;缺口開放:10;缺口延伸:0.1。在多個比較/比對的情況下,優(yōu)選的是選擇以下背景:蛋白質(zhì)權(quán)重矩陣:BLOSUM62;缺口開放:10;缺口延伸:0.2;缺口距離:5;無末端缺口。根據(jù)本發(fā)明,在兩條或多個核酸或氨基酸序列的內(nèi)容中,術(shù)語“一致的”或“百分比同一性”是指當(dāng)如使用本領(lǐng)域已知的序列比較算法或通過人工比對或視覺檢查所測量的那樣,在比較窗上或在指定區(qū)域上在達(dá)到最大對應(yīng)下進(jìn)行比較和比對時,相同的、或者相同的氨基酸殘基或核苷酸達(dá)到指定百分率的兩條或多條序列或子序列(例如與上文所述的核酸序列或氨基酸序列具有60%或65%的同一性、優(yōu)選為70-95%的同一性、更優(yōu)選為至少95%的同一性,其中所述的氨基酸序列能夠與HSV-1或HSV-2的gB結(jié)合,并且具有根據(jù)本發(fā)明治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的能力,或者能夠抑制HSV由感染的細(xì)胞向相鄰的次級非感染的細(xì)胞擴(kuò)散(細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散),或者能夠獨立于抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)和/或補體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)的影響而抑制細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散,如本文中上文和下文所述)。具有例如60%至95%或更高的序列同一性的序列被認(rèn)為是基本一致的。該定義還適用于測試序列的補體。優(yōu)選的是,所述的同一性存在于長度為至少大約15至25個氨基酸或核苷酸的區(qū)域上,更優(yōu)選為在長度為大約50至100個氨基酸或核苷酸的區(qū)域上。本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員了解使用例如基于CLUSTALW計算機程序(ThompsonNucl.AcidsRes.2(1994),4673-4680)或FASTDB(BrutlagComp.App.Biosci.6(1990),237-245)的那些算法來測定序列之間/序列中的百分同一性的方式,如本領(lǐng)域已知的那樣。盡管FASTDB算法在其計算中通常不考慮序列中的內(nèi)部不匹配的刪除或加入,即,缺口,但是這可以由人工來校正,從而避免過高估計的%同一性。但是,CLUSTALW在其同一性計算中確實考慮了序列缺口。BLAST和BLAST2.0算法也適用于本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員(Altschul,(1997)Nucl.AcidsRes.25:3389-3402;Altschul(1993)J.Mol.Evol.36:290-300;Altschul(1990)J.Mol.Biol.215:403-410)。用于核酸序列的BLASTN程序使用字長(W)為11、期望值(E)為10、M=5、N=4以及兩條鏈的比較作為缺省值。對于氨基酸序列,BLASTP程序使用字長(W)為3、期望值(E)為10作為缺省值。BLOSUM62評分矩陣(Henikoff(1989)PNAS89:10915)使用比對(B)為50、期望值(E)為10、M=5、N=4以及兩條鏈的比較。優(yōu)選地,氨基酸取代為“保守取代”,其是指使用具有相似特征(例如電荷、側(cè)鏈大小、疏水性/親水性、主鏈構(gòu)造和撓性等)的其他氨基酸取代蛋白質(zhì)中的氨基酸,這樣經(jīng)??梢栽谖锤淖兊鞍踪|(zhì)的生物學(xué)活性的條件下進(jìn)行所述的改變。本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員意識到,通常,在多肽的非必需區(qū)域中的單一氨基酸取代基本上不會改變生物學(xué)活性(例如參見WatsonMolecularBiologyoftheGene,TheBenjamin/CummingsPub.Co.4thEd.(1987),224)。此外,結(jié)構(gòu)或功能相似的氨基酸的取代不太可能破壞生物學(xué)活性。在本發(fā)明的內(nèi)容中,本發(fā)明的結(jié)合化合物/抗體包含具有序列的多肽鏈,其中當(dāng)所述的序列與本發(fā)明公開的例如SEQIDNO:9(是指抗體的抗體重鏈的可變區(qū))和10(是指抗體的輕鏈的可變區(qū))的特定氨基酸序列比較時,包含至多0(無變化)、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20或更多個保守氨基酸取代。如本文所用,短語“至多X”個保守氨基酸取代包括0個取代,以及至多10個的任何數(shù)量的取代,并且包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個取代。優(yōu)選地,根據(jù)以下表1中列出的那些進(jìn)行此類示例性的取代。表1示例性的保守氨基酸能取代原始?xì)埢J厝〈鶤la(A)Gly;SerArg(R)Lys;HisAsn(N)Gln;HisAsp(D)Glu;AsnCys(C)Ser;AlaGln(Q)AsnGlu(E)Asp;GlnGly(G)AlaHis(H)Asn;GlnIle(I)Leu;ValLeu(L)Ile;ValLys(K)Arg;HisMet(M)Leu;Ile;TyrPhe(F)Tyr;Met;LeuPro(P)AlaSer(S)ThrThr(T)SerTrp(W)Tyr;PheTyr(Y)Trp;PheVal(V)Ile;Leu此外,在優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段包含與SEQIDNO:7的位置1至30、38至51、68至99和112至122,以及SEQIDNO:8的位置1至23、41至55、63至94和104至114所示的氨基酸殘基具有至少70%序列同一性的氨基酸序列。在另一個優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段包含與SEQIDNO:7的位置1至30、38至51、68至99和112至122,以及SEQIDNO:8的位置1至23、41至55、63至94和104至114所示的氨基酸殘基相比,在框架區(qū)具有至少75%,至少80%,更優(yōu)選地至少85%,至少90%,甚至更優(yōu)選地至少95%,并且最優(yōu)選地98%的整體序列同一性的氨基酸序列。此類抗體適用于本發(fā)明的醫(yī)藥用途,只要所述的抗體或其抗原結(jié)合片段與HSV-1或HSV-2的gB結(jié)合,并具有以下能力即可:具有根據(jù)本發(fā)明的治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的作用,或者能夠抑制HSV由感染細(xì)胞向相鄰的次級非感染細(xì)胞的擴(kuò)散(細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散),或者能夠獨立于抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)和/或補體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)而抑制細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散,如本文中上文和下文所述。因此,在優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段包含具有上述輕鏈和重鏈可變區(qū)的氨基酸序列(即,上文定義的CDR,即,包含SEQIDNO:1的VHCDR1,包含SEQIDNO:2的VHCDR2,包含SEQIDNO:3的VHCDR3,包含SEQIDNO:4的VLCDR1,包含SEQIDNO:5的VLCDR2,和包含SEQIDNO:6的VLCDR3),同時所述的氨基酸序列在框架區(qū)具有可變性,與SEQIDNO:7的位置1至30、38至51、68至99和112至122,以及SEQIDNO:8的位置1至23、41至55、63至94和104至114所示的氨基酸殘基相比,在框架區(qū)具有至少75%,至少80%,更優(yōu)選地至少85%,至少90%,甚至更優(yōu)選地至少95%,并且最優(yōu)選地98%的整體序列同一性。在該內(nèi)容中,如果將SEQIDNO:7或SEQIDNO:8與目的多肽的最佳匹配序列比對,并且這兩條比對序列之間的氨基酸同一性為SEQIDNO:7的位置1至30、38至51、68至99和112至122,以及SEQIDNO:8的位置1至23、41至55、63至94和104至114的至少X%,則所述的多肽在框架區(qū)與SEQIDNO:7或8具有“至少X%的序列同一性”。如上文提及,可以使用例如公用的計算機同源性程序,例如BiotechnologyInformation(NCBI)主頁的theNationalCentre上提供的“BLAST”程序(使用其中提供的缺省設(shè)定值),進(jìn)行氨基酸序列的這種比對。計算多組氨基酸序列或核酸序列的序列同一性百分比的其他方法是本領(lǐng)域已知的。此外,在優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段包含SEQIDNO:9的VH和SEQIDNO:10的VL。本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合片段的特異性可以不通過上文定義的抗體或其抗原結(jié)合片段的氨基酸序列的本性來表示,而且還可以通過所述的抗體能夠結(jié)合的表位來表示。因此,在優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明利用根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段與上文所述的抗體(優(yōu)選為mAbhu2c)識別相同的表位。如實施例部分所示和WO2011/038933A2的圖13A和13B中舉例說明的那樣,該表位是不連續(xù)的或者為偽連續(xù)的表位,其部分抵抗位于在HSV-1和HSV-2的糖蛋白B的氨基酸172-195和295-313中的變性。在本發(fā)明的內(nèi)容中,mAb2c抗體的表位可以位于gB蛋白質(zhì)的最初的487氨基末端殘基中。優(yōu)選地,所述的表位可以包含位于gB蛋白質(zhì)的位置172和307之間的氨基酸序列中的至少一個氨基酸序列。所述的表位可以包含gB蛋白質(zhì)的保守氨基酸序列301YGYRE305,優(yōu)選地保守氨基酸序列301YGYREG306或300FYGYRE305,更優(yōu)選地,所述的序列可以進(jìn)一步在末端延長(即,299PFYGYRE305或300FYGYREGS307)。本發(fā)明的抗體的表位可以包含gB的保守氨基酸序列298-313(298SPFYGYREGSHTEHTS313)。備選地,所述的表位可以位于保守氨基酸序列172QVWFGHRYSQFMGIFED188中。所述的表位可以包含保守氨基酸序列172QVWFGHRYSQFMG184。優(yōu)選地,所述的表位可以由超過一個的保守氨基酸序列組成。所述的表位可以部分為不連續(xù)的表位。更優(yōu)選地,所述的表位可以包含兩條保守氨基酸序列。由兩條氨基酸序列組成的此類表位可以命名為“雙重表位(duotope)”。所述的抗體可以與兩條氨基酸序列結(jié)合。更優(yōu)選地,雙重表位的氨基酸序列可以包含氨基酸序列300FYGYRE305,以及位于氨基酸位置172至188之間的氨基酸序列。甚至更優(yōu)選地,所述的表位可以包含gB蛋白質(zhì)的氨基酸序列300FYGYRE305,和氨基酸序列179YSQFMG184。備選地,所述的表位或雙重表位可以是化學(xué)合成的。所述的表位可以為具有序列YSQFMG-βA-FYGYRE的化學(xué)合成的表位。如本文所用,簡寫βΑ是指beta-丙氨酸。最優(yōu)選地,所述的表位可以包含gB蛋白質(zhì)的氨基酸序列FYGYRE和氨基酸序列FED。所述的表位可以為具有序列FED-βΑ-βΑ-FYGYRE或PFYGYREGFEDF的化學(xué)合成的表位。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解的是表位可以包含在gB蛋白質(zhì)中,但還可以包含在其降解產(chǎn)物中,或者可以是化學(xué)合成的肽。指出氨基酸的位置僅證明了gB蛋白質(zhì)序列中相應(yīng)的氨基酸序列的位置。本發(fā)明涵蓋了包含所述表位的所有肽。所述的肽可以是長度超過100個氨基酸的多肽的一部分,或者可以是少于100、優(yōu)選為少于50、更優(yōu)選為少于25個氨基酸、甚至更優(yōu)選為少于16個氨基酸的小肽。此類肽的氨基酸可以是天然氨基酸或非天然的氨基酸(例如beta-氨基酸、gamma-氨基酸、D-氨基酸),或者是它們的組合。此外,本發(fā)明可以涵蓋表位的各個逆反肽(retro-inverso)。所述的肽可以是未結(jié)合的或結(jié)合的。其可以與例如小分子(例如藥品或熒光體),與高分子量的聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯亞胺(PEI)、甲基丙稀酸羥基丙基酯(HPMA)等),或者與蛋白質(zhì)、脂肪酸、糖部分結(jié)合,或者可以插入至膜中。為了檢驗在研究的抗體和本發(fā)明的抗體是否識別相同的表位,可以進(jìn)行以下競爭性研究:使用3moi(感染復(fù)數(shù))感染的Vero細(xì)胞在20h后與濃度變化的在研究抗體(作為競爭劑)溫育1小時。在次級溫育步驟中,以100nM的恒定濃度應(yīng)用本發(fā)明的抗體,并使用定向針對本發(fā)明的抗體的恒定結(jié)構(gòu)域的熒光標(biāo)記抗體以流式細(xì)胞分析的方式檢驗該抗體的結(jié)合。與在研究的抗體的濃度成反比的結(jié)合表明兩種抗體識別相同的表位。然而,許多其他的測試在可以使用的領(lǐng)域中是已知的。因此,在優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段與mAb2c識別相同的表位,其中所述的表位位于HSV-1和HSV-2的糖蛋白B的氨基酸172-195和295-315中。使用跨越由氨基酸31至505的gB區(qū)域的重疊的15-mer肽,在etal.,MedMicrobiolImmunol2011(200):85-97中已經(jīng)描述mAb2c能夠識別位于HSV-1和HSV-2的糖蛋白B的氨基酸175-195和298-315中的表位。使用高分辨率的13-mer肽微陣列,Krawczyketal.,JournalofVirology2011(85):1793-1803將mAb2c所識別的表位繪制于HSV-1和HSV-2的糖蛋白B的氨基酸172-195和295-313。HSV-1和/或HSV-2的糖蛋白B的序列被良好地表征,并且如上文定義,不限于具體的序列,多種HSV-1和HSV-2毒株的示例性序列分別示于SEQIDNO:11至16中。mAb2c抗體識別的表位在多種HSV-毒株中以及HSV-1和HSV-2之間是高度保守的。如本發(fā)明所公開可以用于治療的所述的抗體或其抗原結(jié)合片段不限于檢測HSV-1和HSV-2的糖蛋白B的上述表位的抗體。事實上,檢測糖蛋白B的另一個表位或者甚至HSV-1和HSV-2的另一種蛋白質(zhì)或多肽的表位的其他抗體也可以用于本發(fā)明的治療中,只要該抗體能夠具有根據(jù)本發(fā)明治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的作用,或者能夠抑制HSV由感染細(xì)胞向相鄰的次級非感染細(xì)胞的擴(kuò)散(細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散),或者能夠獨立于抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)和/或補體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)而抑制細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散,如本文中上文和下文所述。在本領(lǐng)域技術(shù)人員的正常技術(shù)范圍內(nèi)并通過常規(guī)的方法,本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地由本發(fā)明提供的序列推導(dǎo)出HSV的多肽的相關(guān)表位(還有其功能性片段),該表位可以用于抗體的生成,例如多克隆和單克隆抗體。而且,本領(lǐng)域的技術(shù)人員還能夠容易地提供改造的抗體(例如CDR接枝的抗體),或者還提供人源化的和全長人類抗體等。在本發(fā)明的內(nèi)容中,特別優(yōu)選的是單克隆抗體。就單克隆抗體的制備而言,可以使用任何提供通過連續(xù)的細(xì)胞系培養(yǎng)物生產(chǎn)的抗體的技術(shù)。用于該技術(shù)的實例包括雜交瘤技術(shù)、三源雜交瘤技術(shù)、人類B細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞和EBV雜交瘤技術(shù)來生產(chǎn)人類單克隆抗體(ShepherdandDean(2000),MonoclonalAntibodies:APracticalApproach,OxfordUniversityPress,GodingandGoding(1996),MonoclonalAntibodies:PrinciplesandPractice-ProductionandApplicationofMonoclonalAntibodiesinCellBiology,BiochemistryandImmunology,AcademicPrInc,USA)。還可以通過肽模擬物來生產(chǎn)抗體衍生物。此外,可以采用用于生產(chǎn)單鏈抗體所述的技術(shù)(尤其參見美國專利4,946,778)來生產(chǎn)特異性識別HSV的抗原的單鏈抗體。而且,可以使用轉(zhuǎn)基因動物來表達(dá)HSV的多肽的人源化抗體。本發(fā)明還設(shè)想了針對HSV-1和HSV-2的糖蛋白B或任何另一種蛋白質(zhì)或多肽的天然多肽和重組多肽的特異性抗體的生產(chǎn)。該生產(chǎn)是基于例如對動物(例如小鼠)的免疫。而且,本發(fā)明還設(shè)想了用于抗體/抗血清的生產(chǎn)的其他動物。例如單克隆和多克隆抗體可以由兔、小鼠、山羊、驢等生產(chǎn)??梢詫⒕幋aHSV-1或HSV-2的相應(yīng)的所選多肽的多核苷酸亞克隆至合適的載體中,其中所述的重組多肽是在有機體中表達(dá)的,所述的有機體能夠在例如細(xì)菌中表達(dá)。因此,表達(dá)的重組蛋白質(zhì)可以通過腹膜內(nèi)注射至小鼠中,并且所得的特異性抗體可以得自通過例如心臟內(nèi)血液穿刺而提供的小鼠血清。本發(fā)明還設(shè)想了通過使用在所附的實施例中舉例說明的DNA疫苗策略來生產(chǎn)針對天然多肽或重組多肽的特異性抗體。DNA疫苗策略是本領(lǐng)域公知的,并且涵蓋通過基因槍或噴射注射和肌肉內(nèi)或皮內(nèi)注射的脂質(zhì)體介導(dǎo)的遞送。因此,定向針對HSV-1和HSV-2的多肽或蛋白質(zhì)或表位的抗體可以通過肌肉內(nèi)直接注射載體而直接免疫動物來獲得,其中所述的載體表達(dá)所需的HSV-1和HSV-2的多肽或蛋白質(zhì)或表位,特別是gB的表位。使用ELISA可以定量所獲得的特異性抗體的量,其在本文的下文中還有所描述。用于抗體生產(chǎn)的其他方法是本領(lǐng)域公知的,例如參見HarlowandLane,"Antibodies,ALaboratoryManual",CSHPress,ColdSpringHarbor,1988。如本文所用,術(shù)語“特異性結(jié)合”是指確定所需的HSV-1和HSV-2的多肽或蛋白質(zhì)或表位(特別是gB的表位)的存在情況、以及在蛋白質(zhì)和其他生物制劑的異源群體存在下抗體的結(jié)合反應(yīng)。因此,在指定的測試條件下,HSV-1和HSV-2的特定抗體與相應(yīng)的多肽或蛋白質(zhì)或表位(特別是gB的表位)彼此結(jié)合,并且不會以顯著的量與樣品中存在的其他成分結(jié)合。在此類條件下與目標(biāo)分析物的特異性結(jié)合可以需要就其針對特定靶物分析物的特異性而選擇的結(jié)合部分。可以使用多種免疫測試形式來選擇與特定的抗原發(fā)生特異性反應(yīng)的抗體。例如,固相ELISA免疫測試通常用于選擇與分析物發(fā)生特異性免疫反應(yīng)的單克隆抗體。對于可以用于測定特異性免疫反應(yīng)的免疫測試的形式和條件的描述,參見ShepherdandDean(2000),MonoclonalAntibodies:APracticalApproach,OxfordUniversityPressand/orHowardandBethell(2000)BasicMethodsinAntibodyProductionandCharacterization,Crc.Pr.Inc。通常,特異性的或選擇性的反應(yīng)將為至少2倍的背景信噪比,更通常的是比背景高超過10至100倍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠提供并生成了定向針對新型多肽的特異性結(jié)合分子。就特異性結(jié)合測試而言,可以容易地使用以避免不理想的交叉反應(yīng)性,例如可以通過已知的方法容易地純化和選擇多克隆抗體(參見ShepherdandDean,loc.cit.)。根據(jù)本發(fā)明,術(shù)語“抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段”是指抗體分子或其抗原結(jié)合片段能夠特異性地識別或特異性地相互作用于和/或結(jié)合所需的HSV-1和HSV-2的多肽或蛋白質(zhì)或表位(特別是gB的表位)的至少兩個氨基酸。所述的術(shù)語涉及抗體分子的特異性,即,其區(qū)分特異性區(qū)域的能力,即,所需的HSV-1和HSV-2的多肽或蛋白質(zhì)或表位,特別是gB的表位。因此,可以通過本領(lǐng)域已知的方法和本文公開和描述的方法憑實驗測定特異性。此類方法包括但不限于Western印跡、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA檢驗和肽掃描。此類方法還包括尤其在所附的實施例中示意性說明的KD值的測定。通常使用肽掃描(pepspot測試),其用于繪制多肽抗原中的線性表位。在具有彼此重疊的肽的活化纖維素上,連續(xù)地合成多肽的一級序列。通過常規(guī)顯色(具有辣根過氧化物酶、4-氯萘酹和過氧化氫的二級抗體)、化學(xué)發(fā)光反應(yīng)或本領(lǐng)域已知的類似的手段對待檢驗的抗體對某些肽的識別進(jìn)行評分(針對所述的抗體檢測或識別特異性抗原/表位的能力)。尤其是在化學(xué)發(fā)光反應(yīng)的條件下,可以對所述的反應(yīng)定量。如果所述的抗體與某一組重疊肽反應(yīng),則可以推斷該反應(yīng)所需的最小的氨基酸序列。相同的測試可以表明反應(yīng)性肽的兩個遠(yuǎn)離的簇,其表明抗原性多肽中不連續(xù)的(即,構(gòu)造上的)表位的識別(Geysen(1986),Mol.Immunol.23,709-715)。如上文定義和下文中定義的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段的優(yōu)選表位是mAb2c所識別的那些。在優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體(或其抗原結(jié)合片段)為mAb2c抗體(或其抗原結(jié)合片段)。該單克隆抗體MAb2c在其他處有所描述,并且已經(jīng)證明會通過廢除病毒的細(xì)胞-至-細(xì)胞的擴(kuò)散(一種重要的機制來中和病毒,通過該機制,HSV-1/2逃脫了體液免疫監(jiān)視,而獨立于抗體依賴的免疫細(xì)胞毒性(ADCC)和/或補體依賴的細(xì)胞毒性(CDC);參見Eis-Hübingeretal.,Intervirology32:351-360(1991);Eis-Hübingeretal.,JournalofGeneralVirology74:379-385(1993);WO2011/038933A2;KrawczykA,etal.,Journalofvirology(2011);85(4):1793-1803;KrawczykA,etal.,ProcNatlAcadSciUSA(2013);110(17):6760-6765)。上文定義的抗體及其抗原結(jié)合片段特別用于與局部施用有關(guān)的醫(yī)藥環(huán)境中。因此,如上文提及,本發(fā)明涉及抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段的醫(yī)療用途,其中所述的抗體或其抗原結(jié)合片段是局部施用的。因此,本發(fā)明涉及用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗體是局部施用的。術(shù)語“治療”等在本文中通常用于指獲得所需的藥理學(xué)和/或生理學(xué)作用。如上文已經(jīng)描述的那樣,本發(fā)明的治療涉及急性感染的治療,因此在完全或部分預(yù)防疾病或其癥狀方面排除了所述的作用可以是預(yù)防性的。而且,術(shù)語“治療”在部分或完全治愈疾病和/或不利作用和/或癥狀(有助于上文定義的急性HSV感染的疾病)方面理解為是治療性的。因此,本發(fā)明的治療涉及急性感染的治療。在該方面中,“急性”是指受試對象顯示疾病的癥狀。換言之,待治療的受試對象急切地需要治療,并且在本發(fā)明的內(nèi)容中,術(shù)語“急性治療”涉及在疾病發(fā)作或疾病突發(fā)后實際治療疾病所采取的措施。如本發(fā)明的內(nèi)容中所指,術(shù)語“急性的”與預(yù)防性治療或預(yù)防治療(即,疾病預(yù)防所采取的措施,例如為了預(yù)防感染和/或疾病的發(fā)作)相對。更具體而言,預(yù)防性治療可以按以下方式理解:其防止游離的病毒顆粒(得自肌體的外部)附著于靶細(xì)胞上,并進(jìn)而防止病毒復(fù)制。相反,在急性感染(其可以是原發(fā)的或復(fù)發(fā)的感染)下,在HSV復(fù)制時,子代病毒已經(jīng)參與進(jìn)來。因此,在本發(fā)明中,“急性治療”是指明確地不涉及由HSV-1或HSV-2引起的感染的預(yù)防性或預(yù)防治療。根據(jù)本發(fā)明,局部施用涉及通過一大類施用形式(包括但不限于乳霜、泡沫、凝膠、洗劑和軟膏)而應(yīng)用于肌體表面(例如皮膚或粘膜)以治療上文所述的感染的藥物、應(yīng)用或施用。在優(yōu)選的實施方案中,局部施用理解為經(jīng)皮膚的,是指抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段直接應(yīng)用至皮膚上。不被理論所束縛并且提供一些其他的非限定性實例,局部應(yīng)用還可以為吸入的(例如哮喘藥物),或被應(yīng)用至除了皮膚以外的組織表面上,例如應(yīng)用至結(jié)膜的滴眼液,或放置于耳朵中的滴耳劑,或應(yīng)用于牙齒表面上的藥物。關(guān)于施用途徑,局部施用與腸內(nèi)(在消化道中)和血管內(nèi)/靜脈內(nèi)(注射至循環(huán)系統(tǒng)中)相對。廣義而言,局部作用可以以下方式理解:就藥效動力學(xué)而言,其與藥物的局部靶物而非系統(tǒng)性靶物有關(guān)。根據(jù)本發(fā)明,局部施用的方式(即,應(yīng)用于肌體表面(例如皮膚或粘膜)以治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的感染的藥物、藥物組合物或者應(yīng)用或施用,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹)沒有特別限定,并且技術(shù)人員知道可以適用于局部施用的多種形式和制備物。不被理論所束縛并且不是進(jìn)行限定,給出以下實例。具有許多的一般類別,并且在適用于局部藥物的相似的配制物之間沒有清晰分界線。例如可以使用局部溶液。局部溶液通常為低粘度,并且通常在堿中使用水或醇。另一個實例,洗劑可以用于局部施用抗HSV抗體。洗劑與溶液相似,但是更稠并且在天然狀態(tài)下往往比溶液更潤滑。它們通常為與水混合的油,并且更通常地不會比溶液具有更少的醇。另一個實例,乳霜可以用于局部施用抗HSV抗體。乳霜通常為油與水以大約相等的比例形成的乳液。其滲透過皮膚壁的角質(zhì)層外層。乳霜比洗劑更稠,并且在由其容器取出時保持其形狀。其在保濕趨勢中往往是中度的。另一個實例,軟膏可以用于局部施用抗HSV抗體。軟膏通常是均勻的、粘性的半固體制備物,最通常地是具有高粘度的油膩的稠油(油80%-水20%),其意圖用于外部應(yīng)用于皮膚或粘膜上。軟膏具有定義其可以包含的最大水量的水值。它們可以用作潤滑劑,或者為了保護(hù)、治療或預(yù)防,以及在需要一定程度的阻塞的情況下,用于將根據(jù)本發(fā)明的抗HSV抗體應(yīng)用于皮膚上。軟膏的媒介物已知為軟膏基材。基材的選擇取決于軟膏的臨床適應(yīng)癥,并且可以根據(jù)技術(shù)人員在本領(lǐng)域的知識而適當(dāng)?shù)剡x擇。不同類型的軟膏基材可以為烴基材,例如硬石蠟、軟石蠟、微晶蠟和地蠟;吸收基材,例如羊毛脂、蜂蠟;水溶性基材,例如聚乙二醇200、300、400;乳化基材,例如乳化石蠟、溴棕三甲銨;植物油,例如橄欖油、椰子油、芝麻油、杏仁油和花生油。通常,藥劑(即,本發(fā)明的抗HSV抗體)分散于基材中,而后,在藥品滲透至皮膚的活細(xì)胞中后,它們開始分離。通常,軟膏是使用疏水性、親水性或水乳化的基材配制的,從而提供與皮膚分泌物不可混合的、易混合的或可乳化的制備物。它們還可以由烴(脂肪)、吸收物、水可除去的或水溶性基材衍生。另一個實例,凝膠可以用于局部施用抗HSV抗體。凝膠通常比溶液更稠。凝膠通常為在醇基材中的半固體乳液。一些凝膠在體溫融化。凝膠往往是切割醇或丙酮的纖維素。另一個實例,泡沫可以用于局部施用抗HSV抗體。另一個實例,經(jīng)皮貼劑可以用于局部施用抗HSV抗體。經(jīng)皮貼劑可以是遞送藥品的極精確的時間釋放的方法?;钚猿煞钟山?jīng)皮遞送系統(tǒng)(貼劑)的釋放可以通過擴(kuò)散通過覆蓋整個貼劑的粘合劑、通過擴(kuò)散通過膜(其在貼劑邊緣上僅具有粘合劑)來控制,或者藥品釋放可以由聚合物基質(zhì)的釋放來控制。另一個實例,粉末可以用于局部施用抗HSV抗體。粉末本身是純的藥品(滑石粉),或者由混合于載體(例如玉米淀粉或玉米棒粉)中的藥品制備得到(ZeosorbAF-咪康唑粉)。另一個實例,固體形式可以用于局部施用抗HSV抗體。因此,抗HSV抗體可以放置在固體形式中。實例為除臭劑、止汗劑、收斂劑和止血劑。在優(yōu)選的實施方案中,特別是在局部施用用于治療由生殖器單純性皰疹的HSV-1或HSV-2引起的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體的內(nèi)容中,抗HSV抗體可以以栓劑的形式施用。栓劑為藥品遞送系統(tǒng),在生殖器單純皰疹的治療的內(nèi)容中,所述的藥品遞送系統(tǒng)包含抗HSV抗體,并且可以插入至陰道中(即,陰道栓劑的形式),其中所述的藥品遞送系統(tǒng)溶解或融化,并釋放抗HSV抗體,因此起到表面局部遞送抗HSV抗體的作用。另一個實例,蒸發(fā)裝置可以用于局部遞送抗HSV抗體。因此,抗HSV抗體可以以軟膏或凝膠的形式應(yīng)用,并通過蒸發(fā)到達(dá)粘膜。另一個實例,糊劑可以用于局部施用抗HSV抗體。糊劑結(jié)合了3種試劑—油、水和粉末。其為其中懸浮有粉末的軟膏。最后一個非限定性實例,酊劑可以用于局部施用抗HSV抗體。酊劑為具有高百分比的醇的皮膚制備物。在另一個實施方案中,用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段將局部應(yīng)用于感染的粘膜或上皮組織,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹。應(yīng)用抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段的區(qū)域沒有特別限定。優(yōu)選地,選擇展現(xiàn)出由HSV-1或HSV-2引起的感染的急性癥狀的粘膜或上皮組織區(qū)域。優(yōu)選地,受試對象肌體的這些區(qū)域或部分為嘴唇、生殖器、鼻、耳朵、眼睛、手指、腳趾和遍及整個肌體的皮膚區(qū)域,優(yōu)選地在頭部、下頜區(qū)、頸部、胸部、面部、胃部和/或腿上。具體而言,在上文所述的皮膚單純皰疹感染中,遍及整個肌體的普通的(更大的)皮膚區(qū)域在上文所述的外傷性皰疹的同時受到影響,其通常發(fā)生于頭部,最通常地發(fā)生在下頜區(qū)、頸部、胸部、面部、胃部和腿。因此,在這些疾病中,優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的局部施用在這些肌體的部分或粘膜或上皮組織的區(qū)域上起作用。在另一個優(yōu)選的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明使用的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段將局部應(yīng)用于圍繞被感染的粘膜或上皮組織的區(qū)域。圍繞被感染的粘膜或上皮組織的區(qū)域應(yīng)該理解為圍繞組織的給定被感染位置的區(qū)域。圍繞區(qū)域的程度沒有特別的限定,但是可以覆蓋例如與被感染的組織相鄰/圍繞被感染的組織的區(qū)域,其為被感染區(qū)的域大小的大約0.5倍,與被感染的區(qū)域的大小相同,是被感染的區(qū)域的大小的1.5倍,優(yōu)選為2倍或者甚至更優(yōu)選為3、4或5倍。用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段可以與抑制病毒生長劑組合施用,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段是局部應(yīng)用的。優(yōu)選地,此類組合治療賦予根據(jù)本發(fā)明的治療以協(xié)同效果。如本文所用,術(shù)語“組合”涉及上文概括的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段與本文中下文所述的抑制病毒生長劑的組合。在優(yōu)選的實施方案中,設(shè)想了同時應(yīng)用。然而,所述的組合還涵蓋兩種成分的依次應(yīng)用,即,上文概括的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段以及本文中下文所述的抑制病毒生長劑。因此,這些成分中的一種可以在所述的組合中的另一種之前、同時或之后施用,或者反之。因此,如本文所用,“組合中”并未限定施用上文概括的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段以及本文中下文所述的抑制病毒生長劑之間的時間。因此,當(dāng)兩種成分未一起/同時地施用時,所述的施用可以分開1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時或者由本領(lǐng)域的任一技術(shù)人員容易確定的和/或本文所述的任何合適的不同時間。抑制病毒生長劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的,并且通常還稱為抗病毒藥品,其為特定用于治療病毒感染的一類藥物。特定的抗病毒藥用于特定的病毒。與大部分的抗生素不同,抗病毒藥品不會破壞它們的目標(biāo)病原體;相反它們抑制它們的發(fā)展。就HSV感染而言,技術(shù)人員能夠選擇適用于抑制病毒發(fā)展的根據(jù)本發(fā)明的合適的抑制病毒生長劑。例如,抑制病毒生長劑可以選自核苷類似物、焦磷酸鹽類似物、核苷酸類似物、金剛烷胺衍生物和解旋酶-引發(fā)酶抑制劑的藥品種類。因此,本發(fā)明涉及用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段與抑制病毒生長劑組合而局部應(yīng)用,其中所述的抑制病毒生長劑選自核苷類似物、焦磷酸鹽類似物、核苷酸類似物和解旋酶-引發(fā)酶抑制劑的藥品種類。核苷類似物是本領(lǐng)域已知的,并且涉及在DNA合成中起類似于核苷作用的分子。它們包括用于防止被感染的細(xì)胞中病毒復(fù)制的多種抗病毒產(chǎn)品。一旦它們被磷酸化,它們便通過足夠類似于引入至生長DNA鏈的核苷酸的方式起到抗代謝物的作用,而且它們還作為鏈的終止劑并終止病毒DNA聚合酶。核苷、核苷酸和焦磷酸鹽類似物通常已知為抑制病毒核酸的合成,從而阻斷病毒的復(fù)制。核苷、核苷酸類似物為抗代謝藥品。焦磷酸鹽類似物(例如膦甲酸)在結(jié)構(gòu)上模擬了陰離子焦磷酸鹽,并通過在不影響細(xì)胞DNA聚合酶的濃度下選擇性抑制病毒特異性DNA聚合酶上的焦磷酸鹽結(jié)合位點而發(fā)揮抗病毒活性。核苷酸和焦磷酸鹽類似物不需要在被吸收至細(xì)胞中之前通過胸苷激酶或其他激酶而進(jìn)行初始活化(磷酸化)。解旋酶-引發(fā)酶抑制劑是靶向病毒解旋酶-引發(fā)酶的非核苷抑制劑。優(yōu)選地,通常已知的并且批準(zhǔn)的抑制病毒生長劑可以概括如下。關(guān)于核苷類似物,可以示例性地提及選自阿昔洛韋、噴西洛維、伐昔洛韋和法昔洛韋中的化合物,并且與上文所述的組合療法使用。關(guān)于焦磷酸鹽類似物,可以使用膦甲酸。關(guān)于核苷酸類似物,可以使用西多福韋。關(guān)于解旋酶-引發(fā)酶抑制劑,示例性地提及Pritelivir。關(guān)于金剛烷胺衍生物,可以使用Tromantandin。阿昔洛韋(還稱為無環(huán)鳥苷(ACV)或2-氨基-9-(2-羥乙基甲基)-3H-嘌呤-6-酮)為鳥苷類似物抗病毒藥品,商品名為例如Aciclovir、AciVision、Cyclovir、Herpex、Virzin、Zovir和噴西洛維(2-氨基-9-[4-羥基-3-(羥甲基)丁基]-6,9-二羥-3H-嘌呤-6-酮)為鳥嘌呤類似物抗病毒藥品,商品名為例如Denavir和Fenistil。法昔洛韋(2-[(乙酰氧基)甲基]-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯)是具有改善的口服生物利用度的噴西洛維的前藥。膦甲酸為具有式HO2CPO3H2的化學(xué)化合物的共軛堿,并且商品名為和伐昔洛韋(還稱為(S)-2-[(2-氨基-6-氧基-6,9-二氫-3H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-2-氨基-3-甲基丁酸酯)為鳥苷類似物抗病毒藥品ACV的前藥,商品名為例如Cidovovir(CDV)(還稱為(S)-1-[3-羥基-2-(膦酰基甲氧基丙基)]胞核嘧啶)為核苷酸類似物抗病毒藥品,其商品名為Pritelevir是一種噻唑基酰胺,還稱為AIC-316或BAY57-1293,是一種用于治療生殖器HSV-2感染的臨床II期試驗的解旋酶-引發(fā)酶抑制劑。表面局部治療藥品Tromantandin(Viru-MerzSerol凝膠)明確地用于表面局部治療HSV皮膚感染。Tromantandin是一種金剛烷胺衍生物。Griffin美國專利No.4,351,847公開了金剛烷胺衍生物有效對抗單純皰疹病毒。此外,本發(fā)明涉及藥物組合物,其包含根據(jù)上文所述的有效量的抗體或其抗原結(jié)合片段,以及至少一種藥物可接受的賦形劑。賦形劑是與活性組分(即,根據(jù)上文所述的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段)一起配制的非活性物質(zhì),以便形成包含有效的活性組分的膨脹配制物。賦形劑通常稱為“膨脹劑”、“填料”或“稀釋劑”。膨脹允許在生產(chǎn)劑型時方便且精確地分散藥品物質(zhì)。它們還可以發(fā)揮多種增強治療的目的,例如促進(jìn)藥品的吸收或溶解,或者其他藥代動力學(xué)考慮。賦形劑除了有助于體外穩(wěn)定性(例如防止在預(yù)期的保質(zhì)期內(nèi)變性)以外,還可以用于制備工藝,從而通過例如促進(jìn)粉末的流動性或不粘性而有助于處理所關(guān)注的活性物質(zhì)。合適的賦形劑的選擇還取決于施用途徑和劑型、以及活性組分和其他因素。因此,根據(jù)上文所述,包含有效量的抗體或其抗原結(jié)合片段的藥物組合物可以是固體、液體或氣體形式,并且尤其為一種或多種粉末、一種或多種片劑、一種或多種溶液或一種或多種噴霧劑。優(yōu)選的是,所述的藥物組合物可任選地包含藥物可接受的載體和/或稀釋劑。合適的藥物載體、賦形劑和/或稀釋劑的實例是本領(lǐng)域公知的,并且包括磷酸鹽緩沖的生理鹽水溶液、水、乳液(例如油/水乳液)、多種類型的潤濕劑、無菌溶液等。包含此類載體的組合物可以通過公知的傳統(tǒng)方法來配制。這些藥物組合物可以以合適的劑量施用受試對象,即,技術(shù)人員通過本領(lǐng)域已知的方法可以容易地確定的“有效量”。合適的藥物組合物的施用是根據(jù)本發(fā)明通過局部施用實施的。劑量方案是由主治醫(yī)師和臨床因素確定的。如醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公知的那樣,用于任何一個患者的劑量取決于許多因素,包括患者或受試對象的尺寸、肌體表面積、年齡、待施用的特定化合物、性別、施用時間和途徑、一般健康狀態(tài)和同時施用的其他藥品。蛋白質(zhì)性質(zhì)的藥物活性物質(zhì)以0.1–10μg/kg體重/劑量的量存在;但是,特別考慮上述因素后,可以預(yù)期低于或高于該示例性范圍的劑量。就局部施用而言,由于其在本發(fā)明的內(nèi)容中是特別優(yōu)選的,所以特別預(yù)期如本文中上文和下文進(jìn)一步定義的適用于局部施用的藥物活性物質(zhì)(包含抗體濃度為0.1至10mg/ml,優(yōu)選為0.5至5mg/ml)。這相當(dāng)于下文進(jìn)一步舉例說明的實施例中使用的范圍,其中使用處于液體溶液(PBS)中的或者與乳霜以1:2混合的抗體(濃度為0.5至5mg/ml),其相當(dāng)于在PBS中0.5至5mg/g,或者相當(dāng)于具有與PBS相同密度的乳霜。因此,優(yōu)選地,包含有效量的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或抑制病毒生長劑。術(shù)語“有效量”是指在受試對象中足以誘導(dǎo)可檢測的治療應(yīng)答的量,其中對所述的受試對象施用了藥物組合物。根據(jù)上文所述,抗體在藥物組合物中的含量沒有限定,只要其用于上文所述的治療即可,但是優(yōu)選地,包含0.0000001-10重量%/總組合物。此外,本文所述的抗體優(yōu)選地在載體中使用。通常,載體中可以使用適量的藥物可接受的鹽,從而賦予組合物以等滲性。載體的實例包括但不限于生理鹽水、Ringer溶液和葡萄糖溶液。優(yōu)選地,可接受的賦形劑、載體或穩(wěn)定劑在所使用的劑量和濃度下是無毒性的,包括緩沖劑,例如檸檬酸鹽、磷酸鹽和其他有機酸;形成鹽的抗衡離子,例如鈉和鉀;低分子量(>10個氨基酸殘基)多肽;蛋白質(zhì),例如血清白蛋白或膠質(zhì);親水性聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,例如組氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、天冬酰氨、精氨酸或賴氨酸;碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;單糖;二糖;其他糖,例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;螯合劑,例如EDTA;非離子表面活性劑,例如Tween、Pluronics或聚乙二醇;抗氧化劑,包括甲硫氨酸、抗壞血酸和生育酚;和/或防腐劑,例如十八烷基芐基二甲基氯化銨;氯化六烴季銨;殺藻胺,芐索氯銨;苯酚、丁醇或苯甲醇;對羥基苯甲酸烷基酯,例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯;兒茶酚;間苯二酚;環(huán)己醇;3-戊醇;和m-甲酚)。合適的載體和它們的配制物在Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.,1985,MackPublishingCo中更詳細(xì)地描述??梢酝ㄟ^周期性評估來監(jiān)測所述的工藝。本發(fā)明的抗體、或其抗原結(jié)合片段或藥物組合物如上文定義地以表面局部方式施用,與系統(tǒng)性施用相對。用于局部施用的制備物已經(jīng)在上文中描述,并且尤其包括無菌水性或非水性溶液、懸液、乳液,以及乳霜和栓劑。非水性溶劑的實例為丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)、和有機酯(例如油酸乙酯)。水性載體包括水、醇/水性溶液、乳液或懸液,包括生理鹽水和緩沖的介質(zhì)。防腐劑和其他添加劑也可以存在,例如殺菌劑、抗氧化劑、螯合劑和惰性氣體等。此外,本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)該藥物組合物的預(yù)期用途而包含其他試劑。所述的試劑可以為適用于藥物組合物的預(yù)期用途的例如Tween、EDTA、檸檬酸鹽、蔗糖以及其他試劑,這些試劑都是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公知的。根據(jù)本發(fā)明,術(shù)語“藥物組合物”涉及用于施用患者的組合物,優(yōu)選為人類患者。在本發(fā)明的內(nèi)容中,根據(jù)本發(fā)明將所述的藥物/藥物組合物局部施用患有由HSV-1或HSV-2引起的粘膜或上皮組織急性感染的患者。在本發(fā)明的內(nèi)容中,所述的受試對象(即,患者)是指人類患者。因此,本發(fā)明還涉及藥物組合物,其包含用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的、有效量的抗體或其抗原結(jié)合片段,以及至少一種藥物可接受的賦形劑,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹。關(guān)于藥物組合物的優(yōu)選的實施方案,在細(xì)節(jié)上作出適當(dāng)修改后,與上述內(nèi)容所列情況相同:用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體或其抗原結(jié)合片段(其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗體是局部施用的),以及上文定義的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的方法,其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,所述的方法包括局部施用上文定義的抗體或抗原結(jié)合片段的步驟。因此,本發(fā)明涉及治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的方法,其中所述的急性感染選自受試對象中的唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中向受試對象局部施用治療有效量的抗體或其抗原結(jié)合片段。關(guān)于用于治療的方法的優(yōu)選的實施方案,在細(xì)節(jié)上作出適當(dāng)修改后,與上述內(nèi)容所列情況相同:用于治療由HSV-1或HSV-2引起的受試對象中的粘膜或上皮組織急性感染的抗HSV抗體、其抗原結(jié)合片段或藥物組合物(其中所述的急性感染選自唇單純性皰疹、生殖器單純性皰疹、慢性或播散性皮膚單純皰疹病毒感染、外傷性皰疹和皰疹性濕疹,其中所述的抗體是局部施用的),以及上文定義的藥物組合物。在本發(fā)明中,在優(yōu)選的實施方案中,受試對象為哺乳動物,例如狗、貓、豬、牛、綿羊、馬、嚙齒動物(例如大鼠、小鼠和豚鼠)或靈長類動物(例如大猩猩、黑猩猩和人類)。在最優(yōu)選的實施方案中,受試對象為人類。本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點將在以下實施例中描述,其給出是為了說明的目的,并且不是限定性的方式。在本申請中所述的各個公開文獻(xiàn)、專利、專利申請或其他的文件均以引用方式全文并入本文。圖1:比較在使用人源化的單克隆抗體hu2c或阿昔洛韋進(jìn)行局部處理后,患有急性生殖器HSV-2感染的免疫缺陷型小鼠的生存。在病毒攻擊前的7天,使用長效孕酮(Depo-Clinovir,Pharmacia)處理雌性小鼠(NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd),從而增加對HSV-2感染的易感性,并消除由動情周期引起的差異。使用致死劑量5x105PFU的HSV-2G(20μl)陰道內(nèi)攻擊麻醉的小鼠。在病毒攻擊后1天,使用(A)一次40μlhu2c(5mg/ml)(●)或40μl對照IgG(5mg/ml)(□)或者(B)使用40μlACV(25mg/ml)(Δ)或40μlPBS(x)在4天內(nèi)每天2次,對展示可見的感染(會陰脫毛、發(fā)紅、腫脹)的小鼠進(jìn)行處理。將藥品溶液或PBS局部應(yīng)用于外部生殖器上皮。在病毒接種后36天內(nèi)監(jiān)測小鼠。殺死展現(xiàn)出嚴(yán)重的系統(tǒng)性跡象和/或嚴(yán)重的病變/帶狀皰疹的小鼠。在第36天處死生存的小鼠。每個試驗組均包含8只動物,每個對照組均包含5只動物。通過對數(shù)秩類型檢驗(Mantel-Cox)分析Kaplan-Meier生存曲線。使用雙尾顯著性檢驗來比較兩組之間的顯著水平。所有的方案由theAnimalCareandUseCommittee批準(zhǔn)。圖2:示出在使用人源化的單克隆抗體hu2c或阿昔洛韋進(jìn)行局部處理后,急性生殖器HSV-2感染的臨床分類。使用致死劑量5x105PFU的HSV-2G(20μl)陰道內(nèi)攻擊后1天,對展示可見的感染(會陰脫毛、發(fā)紅、腫脹)的小鼠使用(A)40μlPBS或(C)40μlACV(25mg/ml)在4天內(nèi)每天2次進(jìn)行處理(A和C),或者使用(B)40μlhu2c(5mg/ml)或(D)40μl對照IgG(5mg/ml)在感染后24h處理1次(B和D)。將藥品溶液或PBS局部應(yīng)用于外部生殖器上皮。每天觀察感染的動物,并將它們的臨床狀態(tài)評分如下:0,缺少癥狀,無病變;1-2,發(fā)紅和/或腫脹(腐爛);3,局部病變<1mm;4-5,局部病變2-3mm;6-7,局部病變4-5mm;8-9,嚴(yán)重充血、上皮破壞和基質(zhì)壞死;10,系統(tǒng)性跡象,死亡。將等級>8的動物殺死,以防止過度的痛苦。每個試驗組均包含8只動物,每個對照組均包含5只動物。箭頭表明處理的時間點。實施例實施例1:人源化抗HSV抗體的局部應(yīng)用1.受試對象、材料、方法1.1HSV中和性人源化單克隆抗體的生成和生產(chǎn)近來,已經(jīng)證明HSV-1/2的高度保守的糖蛋白B表位通過鼠科單克隆抗體mAb2c的交聯(lián)不僅可以高效率中和游離的病毒顆粒,而且還抑制病毒由被感染的細(xì)胞向非感染細(xì)胞的直接擴(kuò)散(KrawczykA,etal.,Journalofvirology2011;85(4):1793-1803)。為了研究用于在人類中實施治療用途的這些獨特的性質(zhì),我們生成mAb2c的人源化衍生物。對于巨大量的人源化抗體而言,通常需要在人類框架中保留一組有效的免疫原性鼠科殘基,以用于保持接枝抗原結(jié)合環(huán)的結(jié)構(gòu)完整性。為了生成具有最低可能的免疫原性潛力的人源化抗體,通過仔細(xì)地選擇合適的人類種系序列并同時使用我們之前所述的多序列比對方法(sequencemulti-alignmentapproach)來避免任何框架的操縱(KraussJ,etal.,ProteinEng2003;16(10):753-759)。為了鑒定用于接枝mAb2c互補性決定區(qū)(CDR)的合適的人類種系受體支架,將mAb2c的可變結(jié)構(gòu)域框架序列與VBase數(shù)據(jù)庫(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)的相應(yīng)的人類序列比對。相應(yīng)的鼠科mAb2c可變輕鏈(VL)和可變重鏈(VH)序列的最高框架序列特征分別顯示人類種系序列DP28(88.5%)和DPK13(88.9%)。因此,將鼠科供體-抗體2c的CDR編碼基因片段(即,2cVL-CDR1/2/3和2cVH-CDR1/2/3)分別接枝到編碼DP28和DPK13的受體框架中。隨后將嵌合的且人源化的VL鏈和VH鏈的可變結(jié)構(gòu)域編碼基因克隆至分別包含人類恒定重γ1鏈和人類恒定κ鏈的免疫球蛋白表達(dá)載體中。在無血清的條件下,由穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的Sp2/0小鼠骨髓瘤細(xì)胞系或瞬間轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞生產(chǎn)人源化的抗體,并通過蛋白質(zhì)A層析由培養(yǎng)物上清液純化達(dá)到均勻性。通過凝膠過濾層析(Superdex200GL,GEHealthcare)來評估純度為≥95%(KrawczykA,etal.,ProcNatlAcadSciUSA2013;110(17):6760-6765)。1.2試驗描述在2010-2013年間,對患有口腔皰疹感染(感冒瘡)急性復(fù)發(fā)的12名健康的30-59歲的老年志愿者(7名女性,5名男性)進(jìn)行治療。當(dāng)最初的HSV癥狀(嘴唇發(fā)癢,嘴唇或口區(qū)域附近發(fā)熱或有刺痛感)發(fā)作,或者在外部嘴唇上發(fā)展成可見的皮膚紊亂時,志愿者介紹自己。觀察到的皮膚紊亂包括小的至大的填充澄清的淺黃色液體的水泡,或者外部的皰疹性病變(包括滲出紅色的水泡)??趨^(qū)域的口腔皰疹感染主要是由1型單純皰疹病毒(HSV-1)引起的。但是,有時,HSV-2在口交過程中擴(kuò)散至口中,引起口腔皰疹。HSV感染的類型(HSV-1或HSV-2)未進(jìn)行分析。將抗體包裝成處于PBS或PBS/灰霜(1:1)中的濃度為0.7-1mg/ml的無菌溶液。參與者局部應(yīng)用大約10μl抗體1次,2天內(nèi)每天1次,或者總計最多3次。2.結(jié)果在2個雙盲隨機安慰劑(媒介物)-對照試驗中評價ZOVIRAX乳霜(參見ZoviraxN-.ZoviraxPrescribingInformation.http://wwwaccessdatafdagov/drugsatfda_docs/label/2002/21478_zovirax_lblpdf#page=1&zoom=auto,0,792)。在Zovirax研究中,在注意到跡象或癥狀的1個小時內(nèi),指導(dǎo)受試對象開始治療,并持續(xù)治療4天,而且每天應(yīng)用研究藥物5次。在2個研究中,與使用安慰劑處理的受試對象(n=703)相比,在使用ZOVIRAX乳霜處理的受試對象(n=682)中,復(fù)發(fā)性唇皰疹經(jīng)歷的平均持續(xù)時間短大約半天(分別為大約4.5天與5天)。在感冒瘡病變進(jìn)展的預(yù)防中,在接受ZOVIRAX乳霜或媒介物的受試對象之間未觀察到顯著的差異。與已經(jīng)使用阿昔洛維(Zoviraxcrème)進(jìn)行治療的之前的HSV突發(fā)相比,使用抗體溶液的所有參與者均報告在應(yīng)用抗體后的24h內(nèi)快速地減輕癥狀和疼痛。與使用阿昔洛維治療的經(jīng)歷相反,當(dāng)使用所述的抗體進(jìn)行局部治療時,活躍的水泡退化并且沒有成為漏液的水泡。當(dāng)在可見的外部皰疹病變階段開始抗體治療時,參與者報告陳舊的區(qū)域快速治愈并消失。與使用Zovirax的經(jīng)歷相反,所有參與者均報告被感染的區(qū)域在抗體治療時未擴(kuò)散。1名志愿者在上唇和下唇同時發(fā)生了唇皰疹,并且上唇開始抗體治療(3次),下唇開始Zovirax治療(3天,每天3-4次)。在治療時,可見多個小的水泡。對于抗體治療的HSV感染而言,觀察到快速的恢復(fù)。上唇的水泡在24h內(nèi)消失,腫脹在48h內(nèi)退去,并且未發(fā)生病變。使用Zovirax治療的下唇的感染持續(xù)疼痛3天,水泡長在一起形成更大的水泡,其最終破開。發(fā)生的病變經(jīng)歷2周治愈。所述的治療的效力似乎與抗體配制物(PBS或PBS/灰霜)無關(guān)。有趣地,參與者具有這樣的感覺:臨床再活化的總體比率往往降低。實施例2:在動物試驗中抗HSVmAbhu2c的局部應(yīng)用研究免疫缺陷型小鼠在使用200μgmAbhu2c(5mg/ml)進(jìn)行單次局部處理后人源化單克隆抗體hu2c改變急性生殖器HSV-2感染的臨床病程的能力。為了感染100%的小鼠(其可通過可視病變和陰道沖洗的培養(yǎng)物來評估),將5x105PFU的HSV-2G的病毒接種物遞送至被麻醉小鼠的陰道中。盡管與免疫活性小鼠的70-90%死亡率相比時,在100%的患有嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷的小鼠中,急性HSV-1或HSV-2感染導(dǎo)致致命的結(jié)果,還是選擇免疫缺陷型模型來區(qū)分治療的可能臨床效力與病毒感染的消除(由于小鼠的免疫效應(yīng)器細(xì)胞)(Minagawaetal.,ArchVirol103,73-82(1988);Nagafuchietal.,JGenVirol44,715-723(1979))。在生殖器粘膜內(nèi),HSV-2的擴(kuò)張速率極快。在病毒攻擊后24h,被感染的小鼠在被感染區(qū)域局部接受1mg阿昔洛韋(ACV)(25mg/ml)或40μl緩沖劑(PBS)達(dá)4天,每天2次,或者接受200μgmAbhu2c(5mg/ml)或200μg對照mAb(5mg/ml)的單次處理。通過Kaplan-Meier生存曲線以及生殖器和肛門區(qū)粘膜臨床狀態(tài)的每天評估,將HSV特異性mAb的臨床效力與無關(guān)的mAb(同型對照)、ACV和PBS處理進(jìn)行比較。評價感染后24h,由展示可視感染(會陰脫毛、發(fā)紅、腫脹)和可檢測的外周復(fù)制的小鼠得到的結(jié)果。如所預(yù)計的那樣,在使用不相關(guān)的mAb和PBS處理的對照組中,未觀察到整體生存的顯著差異,并且所有的小鼠在感染后第7天死亡(圖1A和B)。令人吃驚的,與對照組相比,向外部生殖器感染的上皮單次局部應(yīng)用mAbhu2c得到生存曲線的統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P=0.003)(圖1A),并且甚至在1只小鼠中防止了感染的致死結(jié)果。抗體hu2c處理組(圖1A)和ACV處理組(圖1B)的生存曲線未顯示顯著性差異(P>0.5),但是在4天內(nèi)每天2次應(yīng)用ACV。當(dāng)在14天時間內(nèi)評價急性生殖器感染的臨床狀態(tài)時,局部抗體療法超過使用ACV的標(biāo)準(zhǔn)療法的醫(yī)學(xué)優(yōu)點變得甚至更明顯(圖2)??梢岳门R床得分等級來研究感染的臨床病程在處理時是否可以改變(Minagawaetal.,ArchVirol103,73-82(1988);Sannaetal.,Virology215,101-106(1996))。陰道炎/外陰炎的臨床狀態(tài)評分如下:0,缺少癥狀,無病變;1-2,發(fā)紅和/或腫脹(腐爛);3,局部病變<1mm;4-5,局部病變2-3mm;6-7,局部病變4-5mm;8-9,嚴(yán)重充血、上皮破壞和基質(zhì)壞死;10,系統(tǒng)性跡象,死亡。在使用抗HSVmAbhu2c進(jìn)行單次局部處理后的48h內(nèi),8只小鼠中的7只(88%)解決了急性生殖器HSV-2感染(圖2D)。相反,使用ACV處理的動物展示出特別混亂的臨床等級。在使用ACV持續(xù)治療的48h(4天,每天2次),8只小鼠中僅1只解決了局部生殖器癥狀(13%),并且在ACV處理開始后的72h,8只小鼠中僅5只沒有局部跡象(63%)(圖2C)。盡管有上述兩種情況,但是hu2c抗體和ACV僅局部應(yīng)用,并且在2種情況中,8只小鼠中的1只可以防止HSV-2致死的腦炎。使用緩沖劑或無關(guān)對照mAb處理的小鼠具有擴(kuò)散至生殖器和肛門區(qū)的進(jìn)行性局部HSV-2感染,并且病毒的系統(tǒng)性擴(kuò)散使得所有的動物在第7天死亡(圖2A和B)。序列表<110>DeutschesKrebsforschungszentrum,Ruprecht-Karls-Universit?tHeidelberg<120>抗HSV抗體的局部應(yīng)用<130>X1447PCTS3<150>EP14174174.4<151>2014-06-26<160>16<170>BiSSAP1.2<210>1<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVHCDR1<400>1ThrSerGlyMetSerValGly15<210>2<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVHCDR2<400>2HisIleTrpTrpAsnAsnAspLysTyrTyrLysProAlaLeuLysSer151015<210>3<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVHCDR3<400>3IleTyrTyrGlyTyrArgProTyrAlaMetAspTyr1510<210>4<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVLCDR1<400>4ArgSerSerGlnSerIleValHisSerAsnGlyAsnThrTyrLeuGlu151015<210>5<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVLCDR2<400>5LysValSerAsnArgPheSer15<210>6<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVLCDR3<400>6PheGlnGlySerHisValProTrpSer15<210>7<211>122<212>PRT<213>人工序列<220><223>人生殖系VH框架<220><221>變體<222>100..107<223>Xaa可以是任何天然發(fā)生的氨基酸<400>7GlnValThrLeuLysGluSerGlyProAlaLeuValLysProThrGln151015ThrLeuThrLeuThrCysThrPheSerGlyPheSerLeuSerThrSer202530GlyMetArgValSerTrpIleArgGlnProProGlyLysAlaLeuGlu354045TrpLeuAlaArgIleAspTrpAspAspAspLysPheTyrSerThrSer505560LeuLysThrArgLeuThrIleSerLysAspThrSerLysAsnGlnVal65707580ValLeuThrMetThrAsnMetAspProValAspThrAlaThrTyrTyr859095CysAlaArgXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaTyrPheAspTyrTrp100105110GlyGlnGlyThrLeuValThrValSerSer115120<210>8<211>114<212>PRT<213>人工序列<220><223>人生殖系VL框架<400>8AspIleValMetThrGlnThrProLeuSerLeuProValThrProGly151015GluProAlaSerIleSerCysArgSerSerGlnSerLeuLeuAspSer202530AspAspGlyAsnThrTyrLeuGluTrpTyrLeuGlnLysProGlyGln354045SerProGlnLeuLeuIleTyrThrLeuSerTyrArgAlaSerGlyVal505560ProAspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuLys65707580IleSerArgValGluAlaGluAspValGlyValTyrTyrCysMetGln859095ArgIleGluPheProTrpThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIle100105110LysArg<210>9<211>122<212>PRT<213>人工序列<220><223>人源化的mAbhu2c抗體的VH<400>9GlnValThrLeuLysGluSerGlyProAlaLeuValLysProThrGln151015ThrLeuThrLeuThrCysThrPheSerGlyPheSerLeuSerThrSer202530GlyMetSerValGlyTrpIleArgGlnProProGlyLysAlaLeuGlu354045TrpLeuAlaHisIleTrpTrpAsnAsnAspLysTyrTyrLysProAla505560LeuLysSerArgLeuThrIleSerLysAspThrSerLysAsnGlnVal65707580ValLeuThrMetThrAsnMetAspProValAspThrAlaThrTyrTyr859095CysAlaArgIleTyrTyrGlyTyrArgProTyrAlaMetAspTyrTrp100105110GlyGlnGlyThrLeuValThrValSerSer115120<210>10<211>113<212>PRT<213>人工序列<220><223>人源化的mAbhu2c抗體的VL<400>10AspIleValMetThrGlnThrProLeuSerLeuProValThrProGly151015GluProAlaSerIleSerCysArgSerSerGlnSerIleValHisSer202530AsnGlyAsnThrTyrLeuGluTrpTyrLeuGlnLysProGlyGlnSer354045ProGlnLeuLeuIleTyrLysValSerAsnArgPheSerGlyValPro505560AspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuLysIle65707580SerArgValGluAlaGluAspValGlyValTyrTyrCysPheGlnGly859095SerHisValProTrpSerPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLys100105110Arg<210>11<211>903<212>PRT<213>HSV1毒株F<400>11MetArgGlnGlyAlaAlaArgGlyCysArgTrpPheValValTrpAla151015LeuLeuGlyLeuThrLeuGlyValLeuValAlaSerAlaAlaProSer202530SerProGlyThrProGlyValAlaAlaAlaThrGlnAlaAlaAsnGly354045GlyProAlaThrProAlaProProAlaProGlyProAlaProThrGly505560A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