本公開涉及一種作為選擇性雄激素受體激動劑有效的化合物、其制備方法以及包含藥物有效量的該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：雄激素受體(AR)為胞內(nèi)受體，具有作為配體的雄激素如睪酮或二氫睪酮和通過配體的結(jié)合而轉(zhuǎn)位到細胞核內(nèi)被激活的DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白(VitamHorm,55:309-352,1999)。雄激素在雄性表型的建立與保持中起著關(guān)鍵作用(VitamHorm,43:145-196,1986:EndocrRev8:1-28,1987)。即，雄激素在雄性性器官的分化與生長、精子發(fā)生的啟動與調(diào)控以及雄性性行為的調(diào)控方面發(fā)揮不可或缺的作用。此外，雄激素還在與除了性器官之外的組織(例如，肌肉、骨、毛發(fā)、喉、皮膚、脂肪組織或腎)的男性化有關(guān)的發(fā)展方面起著重要作用(JEndocrinol,126:17-25,1990)。雄激素在女性中的生理作用尚未明確揭示，但是已知雄激素的血液水平隨著衰老而下降，造成諸如以下癥狀：性欲和性行為減少、缺乏活力、幸福感降低、絕經(jīng)后婦女的骨礦物質(zhì)密度下降等(JClinEndocrinolMetab,81:2759-2763,1996；JClinEndocrinolMetab84:1886-1892,1999；JSteroidBiochemMolBiol,69:177-184,1999)。因此，雄激素的下降可能會在男性和女性中引起許多疾病，例如，男孩青春期延遲、貧血、骨質(zhì)疏松癥、遺傳性血管神經(jīng)性水腫、子宮內(nèi)膜異位、雌激素受體陽性乳腺癌、肌肉相關(guān)疾病、雄性生殖能力下降等(JPharmocolExpTher,304:1334-1340,2003)。目前雄激素替代療法為廣泛使用的療法，具有增加男性和女性骨密度、實際重量和性欲的效果(Menopause,13:387-396,2006:JClinEndocrinolMetab,85:2839-2853,2000:JClinEndocrinolMetab,85:2670-2677,2000)。然而，由于雄激素潛在的安全問題，這種療法在廣泛的臨床試驗中具有局限性(NEnglJMed350:482-492,2004)。該療法可能會造成肝臟毒性以及男子前列腺刺激和婦女男性化的嚴重副作用。選擇性雄激素受體激動劑(SARM激動劑)是具有組織選擇性作用的雄激素受體配體，表現(xiàn)出雄激素的積極治療效果，而不刺激前列腺和皮膚，并且它們口服施用是可能的(JClinEndocrinolMetab,84:3459-3462,1999)。換句話，SARM激動劑表現(xiàn)出治療效果，而沒有常見的促成雄性性狀的副作用，例如前列腺肥大、多毛癥或男性化。這些化合物組織選擇性地作用于雄激素受體以增強其活性，從而表現(xiàn)出促成雄性性狀的作用，同時消除或減小負面的或不希望的促成雄性性狀的性質(zhì)。因此，這些化合物在治療和預(yù)防癥狀可以通過增強雄激素受體的活性得到改善或可以通過增強雄激素受體的活性對治療做出反應(yīng)的疾病或病癥方面有效，即，包括下面列舉的那些疾病或病癥的失調(diào)：a)男性中與雄激素下降有關(guān)的癥狀，例如性功能障礙、性欲下降、男性勃起功能障礙、性腺機能減退、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認知與情緒變化、抑郁癥、貧血、毛發(fā)脫落、肥胖癥；b)女性中與雄激素下降有關(guān)的癥狀，例如性功能障礙、性欲下降、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認知與情緒變化、抑郁癥、貧血、毛發(fā)脫落、肥胖癥、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；c)因衰老造成的肌消耗癥、骨折、嚴重?zé)齻?、晚期腎病、癌癥、AIDS、慢性阻塞性肺病、中風(fēng)等；d)骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥、由肌細胞數(shù)量或質(zhì)量的減少造成的肌肉萎縮癥、肌肉萎縮癥、術(shù)后肌肉損失、由神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂造成的神經(jīng)肌肉疾病、風(fēng)濕性疾病、少肌性肥胖等。技術(shù)實現(xiàn)要素：技術(shù)問題在這方面，本發(fā)明的發(fā)明人制備了新型的選擇性雄激素受體激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，并且發(fā)現(xiàn)這些化合物結(jié)合至雄激素受體來激活其活性，因此，這些化合物可以有效地用于治療癥狀可以通過增強雄激素的活性得到改善或可以通過增強雄激素的活性對治療做出反應(yīng)的各種疾病或病癥。技術(shù)方案本發(fā)明的一方面涉及作為選擇性雄激素受體激動劑有效的唑烷基化合物、其制備方法以及包含藥物有效量的該雄激素受體激動劑的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及包含雄激素受體激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，用于治療和預(yù)防癥狀可以通過增強雄激素受體的活性得到改善或可以通過增強雄激素受體的活性對治療做出反應(yīng)的疾病或病癥。本發(fā)明的又一方面涉及包含唑烷基化合物的健康功能食品組合物，用于預(yù)防和/或改善可通過增強雄激素的活性得到改善或?qū)χ委熥龀龇磻?yīng)的疾病或病癥。本發(fā)明的再一方面涉及使用雄激素受體激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽治療和預(yù)防癥狀可以通過增強雄激素的活性得到改善或可以通過增強雄激素的活性對治療做出反應(yīng)的疾病或病癥的方法。本發(fā)明的一方面涉及由以下化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：[化學(xué)式1]在化學(xué)式1中，R1是具有以下化學(xué)式2或化學(xué)式3的取代基，R2是氫、氧基或C1-C6烷基，R3和R4各自獨立地包括選自由氫和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R5和R6各自獨立地包括選自由氫、鹵素和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R7是鹵素、氰基或硝基，所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基；[化學(xué)式2]-X(CH2)nR8在化學(xué)式2中，X為O、N、S或S(O)2，R8為氫、包含氮原子的C3-C7雜環(huán)、芳基或具有氮原子的雜芳基，所述雜環(huán)、芳基或雜芳基各自獨立地包括選自由氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亞氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、所組成的組中的一個或多個取代基，p為整數(shù)0或1，R10和R11各自獨立地包括選自由氫、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所組成的組中的一個或多個取代基，所述C1-C6烷基包括選自氫、羥基、氨基、氰基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基，n為0或1；[化學(xué)式3]在化學(xué)式3中，Y為C或N，m為整數(shù)0、1或2，R9為選自由氫、氧基、羥基、C1-C6烷基、氰基、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、NC(O)R13、NR12R13和NC(O)OR12所組成的組中的取代基，R12和R13各自獨立地包括選自由氫、羥基和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，并且所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基、鹵素和氰基所組成的組中的一個或多個取代基。在本發(fā)明的實施方式中，在化學(xué)式1中，R2為氫、氧基或C1-C6烷基，R3和R4各自獨立地包括選自由氫和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R5和R6各自獨立地包括選自由氫、鹵素和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R7是鹵素、氰基或硝基，并且所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，化學(xué)式1中的R3和R4可各自獨立地包括選自由氫和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，所述C1-C6烷基可包括選自由氫和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基，并且R7可以是鹵素、氰基或硝基。在本發(fā)明的實施方式中，化學(xué)式1的R1可以為具有化學(xué)式2或化學(xué)式3的取代基。如果化學(xué)式1為R1具有化學(xué)式2的取代基的化合物，則化學(xué)式2可以如下定義：[化學(xué)式2]-X(CH2)nR8在化學(xué)式2中，X為O、N、S或S(O)2，R8為氫、包含氮原子的C3-C7雜環(huán)、芳基或包含氮原子的雜芳基，所述雜環(huán)、芳基或雜芳基各自獨立地包括選自由氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亞氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、所組成的組中的一個或多個取代基，p為整數(shù)0或1，R10和R11各自獨立地包括選自由氫、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所組成的組中的一個或多個取代基，所述C1-C6烷基包括選自氫、羥基、氨基、氰基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基，n為0或1。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，在化學(xué)式2的R8中，所述雜環(huán)可以為哌啶，所述芳基可以為苯基，且所述雜芳基可以為吡啶。另外，如果化學(xué)式1為R1具有化學(xué)式3的取代基的化合物，則化學(xué)式3可以如下定義：[化學(xué)式3]在化學(xué)式3中，Y為C或N，m為整數(shù)0、1或2，R9為選自由氫、氧基、羥基、C1-C6烷基、氰基、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、NC(O)R13、NR12R13和NC(O)OR12所組成的組中的取代基，R12和R13各自獨立地包括選自由氫、羥基和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，并且所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基、鹵素和氰基所組成的組中的一個或多個取代基。下文中，除非另有規(guī)定，作為治療劑的活性成分的化學(xué)式1的化合物包括所有藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體，這些化合物應(yīng)該理解為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。然而，為了方面說明，所有這些化合物在本文中簡單地表示為“化學(xué)式1的化合物”。異構(gòu)體可以呈外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物或非對映異構(gòu)體的混合物的形式。將簡要描述本文所使用的術(shù)語。如本文所使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對施用該鹽的器官不引起重大刺激的化合物的鹽，并且不廢除該化合物的生物學(xué)活性和性質(zhì)。藥物鹽包括通過形成包含藥學(xué)上可接受的陰離子的無毒酸加成鹽的酸所形成的酸加成鹽，所述酸例如有：無機酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機碳酸，例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸等；磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。此外，藥學(xué)上可接受的鹽包括由鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等形成的堿金屬鹽或堿土金屬鹽；氨基酸的鹽，例如賴氨酸、精氨酸、胍；以及有機鹽，例如二環(huán)己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽堿、三乙胺等。如本文所使用的，術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)式或分子式但在光學(xué)方面或空間上不同的本發(fā)明的化合物或其鹽。其異構(gòu)體和鹽與異構(gòu)體的混合物(外消旋混合物)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文所使用的，術(shù)語“芳基”是指具有共軛π電子體系和至少一個環(huán)的碳環(huán)(例如苯基)基團。該術(shù)語包括單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)(即共用相鄰碳原子對的環(huán))基團。如本文所使用的，術(shù)語“雜芳基”是指具有共軛π電子體系和至少一個環(huán)的雜環(huán)芳基基團，舉例有呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、唑、異唑、二唑、四唑、噻唑、咪唑、吡唑、異噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等，但不限于它們。如本文所使用的，術(shù)語“烷基”是指脂肪族烴基。烷基部分可以是不含烯或炔部分的“飽和烷基”基團或含有至少一個烯或炔部分的“不飽和烷基”基團。“烯”部分是指由至少一個碳-碳雙鍵構(gòu)成的基團，“炔”部分是指由至少一個碳-碳三鍵構(gòu)成的基團。無論是飽和還是不飽和，烷基部分可以是支化的、線性的或環(huán)狀的。如本文所使用的，術(shù)語“雜環(huán)”是指環(huán)狀碳被氧、氮、硫等取代的基團，該基團可以包含任意雙鍵。雜環(huán)可以舉例有吡咯啉、吡咯烷、四氫呋喃、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等，但不限于它們。除了上面描述的術(shù)語之外的術(shù)語可以理解為本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義。根據(jù)本發(fā)明的實施方式，化學(xué)式1的R1可以為由以下化學(xué)式2表示的取代基，化學(xué)式1的化合物可以為選自由以下化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組的化合物：4-(5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(((4-氰基芐基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(((4-氰基芐基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，4-(5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸，4-(5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-氰基-2-氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)-5-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基)唑烷-3-基)芐腈，4-(5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)脲，1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基脲，4-(5-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，4-(5-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(((4-氰基苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，4-(5-((3-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺，4-(5-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，4-(5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)唑烷-3-基)芐腈，4-(5-((4-(2-氧唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)甲磺酰胺，3-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-1,1-二甲基脲，(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸乙酯，(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸異丙酯，(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯，5-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，5-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，4-(5-((3-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羥甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，2-氨基-N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸，4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈，N-(4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，5-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((吡啶-3-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-(甲磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈，4-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈，5-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷，4-(5-((4-(羥甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(((2-氯吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷，(E)-4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈，2-氯-4-(5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈，5-((3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，2-氯-4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈，2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈，2-氯-3-甲基-4-(5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈，5-((3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，2-氯-4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈，5-(((6-溴吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷，4-(((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈，4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈，2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈，2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈，4-(5-((4-((E)-(甲氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，(E)-4-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)氨基甲酸叔丁酯，4-(5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)乙酰胺，1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)脲，1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)-3-甲基脲，(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)氨基甲酸甲酯，N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-2-羥基乙酰胺，2-氰基-N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酰胺，4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((4-氰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，(5-氰基-2-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，4-(5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，N-(4-氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N,3-二(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氰基-2-乙基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-乙酰氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(3-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-丙酰氨基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-異丁基氨基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-羥基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-N-(4-脲基苯基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，N-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，4-(5-(((4-氰基苯基)磺?；?甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，和N-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺。根據(jù)本發(fā)明的實施方式，化學(xué)式1中的R1可以為由以下化學(xué)式3表示的取代基，化學(xué)式1的化合物可以為選自由以下化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽所組成的組中的化合物：4-(5-(4-異氰基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(4-乙?；哙?1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-腈，4-(5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯4-(3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯，4-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(5-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-三氟甲基)芐腈，1-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-腈，1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌啶-4-甲酰胺，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸乙酯，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-甲酰胺，4-(3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，4-(3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸甲酯，和((R)-1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯。根據(jù)本發(fā)明的實施方式，化學(xué)式1中的R1可以為由以下化學(xué)式2表示的取代基，化學(xué)式1的化合物可以為選自由以下化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的化合物的異構(gòu)體：4-((2R,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-(((4-氰基芐基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2S,5R)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2S,5R)-5-(((4-氰基芐基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，4-((2R,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸,4-((2R,5S)-5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，2-(三氟甲基)-4-((2R,5S)-2-(三氟甲基)-5-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基)唑烷-3-基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)脲，1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基脲，4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2S,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，4-((2R,5S)-5-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，N-(4-(((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，4-(2R,5S)-5-((3-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺，4-((2R,5S)-5-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，4-((2S,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，2-(三氟甲基)-4-((2R,5S)-2-(三氟甲基)-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)唑烷-3-基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)甲磺酰胺，3-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-1,1-二甲基脲，(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸乙酯，(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸異丙酯，(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯，5-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，5-(((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，4-((2R,5S)-5-((3-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羥甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，2-氨基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸,4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈，N-(4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，5-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，4-((2R,5S)-5-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((吡啶-3-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，(S)-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-(甲磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(((2R,5S)-3-(3,4-di氯苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈，4-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈，5-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷，4-((2R,5S)-5-((4-(羥甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-(((2-氯吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷，(E)-4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈，2-氯-4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈，5-(((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈，2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈，2-氯-3-甲基-4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈，5-(((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈，(2R,5S)-5-(((6-溴吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷，4-((2S,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(((2S,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈，4-(((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈，2-氯-4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈，2-氯-4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(甲氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，(E)-4-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)氨基甲酸叔丁酯，4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)乙酰胺，1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)脲，1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)烷-5-基)甲氧基)芐基)-3-甲基脲，(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)氨基甲酸甲酯，N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-2-羥基乙酰胺，2-氰基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酰胺，4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，(5-氰基-2-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N,3-二(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氰基-2-乙基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(3-氯-4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-丙酰氨基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-異丁基氨基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-羥基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-N-(4-脲基苯基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)磺?；?甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，和(2R,5S)-N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺。根據(jù)本發(fā)明的實施方式，化學(xué)式1中的R1可以為由以下化學(xué)式3表示的取代基，化學(xué)式1的化合物可以為選自由以下化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的化合物的異構(gòu)體：4-((2R,5S)-5-(4-異氰基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-腈，4-((2R,5S)-5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-(4-乙?；哙?1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，4-((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯4-((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，(2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯，4-((2R,5S)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-((2R,5S)-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-三氟甲基)芐腈，1-(((2R,5R)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-腈，1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌啶-4-甲酰胺，4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸乙酯，4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-甲酰胺，4-((2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，4-((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸甲酯，和((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯。此外，本發(fā)明提供一種制備化學(xué)式1的化合物的方法。本發(fā)明領(lǐng)域的技術(shù)人員會基于化學(xué)式1的結(jié)構(gòu)通過各種方法制備該化合物，并且所有這些方法應(yīng)理解為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。即，化學(xué)式1的化合物可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)通過現(xiàn)有技術(shù)中公開的或本文描述的各種合成方法的任意組合制備。因此，根據(jù)本發(fā)明的制備方法不限于下面描述的那些方法。根據(jù)本發(fā)明的實施方式制備化學(xué)式1的化合物的方法可以具體包括根據(jù)以下反應(yīng)方案1的步驟；制備化學(xué)式1a的化合物的方法可以包括以下步驟：由化學(xué)式4的氟代苯化合物通過取代反應(yīng)制備化學(xué)式5的化合物；和由化學(xué)式5的化合物通過與醛、酮或其前體進行環(huán)化脫水反應(yīng)制備化學(xué)式1a的化合物，[化學(xué)式4][化學(xué)式5][化學(xué)式1a]在化學(xué)式1a中，R1為具有以下化學(xué)式2的取代基，R2為氫，[化學(xué)式2]-X(CH2)nR8在化學(xué)式2中，X為O，n為0，R8為氫，R3和R4各自獨立地包括選自由氫和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R5和R6各自獨立地包括選自由氫、鹵素和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R7是鹵素、氰基或硝基，且所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基。[反應(yīng)方案1](上述化學(xué)式中未明確限定的取代基與化學(xué)式1中限定的取代基相同)根據(jù)本發(fā)明的實施方式制備化學(xué)式1的化合物的方法可以包括根據(jù)以下反應(yīng)方案2的步驟，具體地，所述方法可以進一步包括由在反應(yīng)方案1中制備的化學(xué)式1a的化合物通過用苯酚或苯硫酚甲磺?；?mesylate)來制備化學(xué)式1b的化合物的步驟。具體地，制備化學(xué)式1的化合物的方法可以包括根據(jù)以下反應(yīng)方案2的步驟，所述方法包括以下步驟：由化學(xué)式4的氟代苯化合物通過取代反應(yīng)制備化學(xué)式5的化合物；由化學(xué)式5的化合物通過與醛、酮或其前體進行環(huán)化脫水反應(yīng)制備化學(xué)式1a的化合物；以及由化學(xué)式1a的化合物通過用苯酚或苯硫酚甲磺?；?mesylate)制備化學(xué)式1b的化合物，[化學(xué)式4][化學(xué)式5][化學(xué)式1a]在化學(xué)式1a中，R1為具有以下化學(xué)式2的取代基，R2為氫，[化學(xué)式2]-X(CH2)nR8在化學(xué)式2中，X為O，n為0，R8為氫，R3和R4各自獨立地包括選自由氫和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R5和R6各自獨立地包括選自由氫、鹵素和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R7是鹵素、氰基或硝基，所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基，[化學(xué)式1b]在化學(xué)式1b中，R1為具有以下化學(xué)式2的取代基，R2為氫，R3和R4各自獨立地包括選自由氫和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R5和R6各自獨立地包括選自由氫、鹵素和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R7是鹵素、氰基或硝基，所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基，[化學(xué)式2]-X(CH2)nR8在化學(xué)式2中，X為O或S，n為整數(shù)0或1，R8為氫、包含氮原子的C3-C7雜環(huán)、芳基或包含氮原子的雜芳基，所述雜環(huán)、芳基或雜芳基各自獨立地包括選自由氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亞氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、所組成的組中的一個或多個取代基，p為整數(shù)0或1，R10和R11各自獨立地包括選自由氫、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所組成的組中的一個或多個取代基，所述C1-C6烷基包括選自氫、羥基、氨基、氰基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基，并且n為0或1。[反應(yīng)方案2](上述化學(xué)式中尚未明確限定的取代基與在化學(xué)式1中限定的取代基相同)。根據(jù)本發(fā)明的實施方式制備化學(xué)式1的化合物的方法可以包括根據(jù)以下反應(yīng)方案3的步驟，具體地，所述方法包括以下步驟：由在反應(yīng)方案1中制備的化學(xué)式1a的化合物制備化學(xué)式6的化合物；以及通過化學(xué)式6的化合物與硅烷化合物反應(yīng)后用酸處理制備化學(xué)式1c的化合物。具體地，該制備方法包括以下步驟：由化學(xué)式4的氟代苯化合物通過取代反應(yīng)制備化學(xué)式5的化合物；由化學(xué)式5的化合物通過與醛、酮或其前體進行環(huán)化脫水反應(yīng)制備化學(xué)式1a的化合物；由化學(xué)式1a的化合物通過氧化反應(yīng)制備化學(xué)式6的化合物；以及通過化學(xué)式6的化合物與硅烷化合物反應(yīng)，然后用酸處理制備化學(xué)式1c的化合物，[化學(xué)式4][化學(xué)式5][化學(xué)式1a]在化學(xué)式1a中，R1為具有以下化學(xué)式2的取代基，R2為氫，[化學(xué)式2]-X(CH2)nR8在化學(xué)式2中，X為O，n為0，R8為氫，R3和R4各自獨立地包括選自由氫和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R5和R6各自獨立地包括選自由氫、鹵素和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R7是鹵素、氰基或硝基，所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基，[化學(xué)式6][化學(xué)式1c]在化學(xué)式1c中，R1是具有以下化學(xué)式2的取代基，R2為C1-C6烷基，所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基，[化學(xué)式2]-X(CH2)nR8在化學(xué)式2中，X為O，n為0，R8為氫，R3和R4各自獨立地包括選自由氫和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R5和R6各自獨立地包括選自由氫、鹵素和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R7是鹵素、氰基或硝基，所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基。[反應(yīng)方案3](上述化學(xué)式中未明確限定的取代基與在化學(xué)式1中限定的那些取代基相同)在本發(fā)明的另一具體實施方式中，制備化學(xué)式1的化合物的方法可以包括根據(jù)以下反應(yīng)方案4的步驟，具體地，所述方法包括以下步驟：由化學(xué)式4的氟代苯化合物通過取代反應(yīng)制備化學(xué)式7的化合物；由化學(xué)式7的化合物通過與醛、酮或其前體進行環(huán)化脫水反應(yīng)制備化學(xué)式8的化合物；以及由化學(xué)式8的化合物通過與胺進行酰胺形成反應(yīng)制備化學(xué)式1d的化合物，[化學(xué)式4][化學(xué)式7][化學(xué)式8][化學(xué)式1d]在化學(xué)式1d中，R1為具有以下化學(xué)式2或化學(xué)式3的取代基，R2為氧基，R3和R4各自獨立地包括選自由氫和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R5和R6各自獨立地包括選自由氫、鹵素和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，R7是鹵素、氰基或硝基，并且所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基，[化學(xué)式2]-X(CH2)nR8在化學(xué)式2中，X為N，n為整數(shù)0或1，R8為氫、包含氮原子的C3-C7雜環(huán)、芳基或包含氮原子的雜芳基，所述雜環(huán)、芳基或雜芳基各自獨立地包括選自由氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亞氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、所組成的組中的一個或多個取代基，p為整數(shù)0或1，R10和R11各自獨立地包括選自由氫、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所組成的組中的一個或多個取代基，所述C1-C6烷基包括選自氫、羥基、氨基、氰基和鹵素所組成的組中的一個或多個取代基，[化學(xué)式3]在化學(xué)式3中，Y為C或N，m為整數(shù)0、1或2，R9為選自由氫、氧基、羥基、C1-C6烷基、氰基、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、NC(O)R13、NR12R13和NC(O)OR12所組成的組中的取代基R12和R13各自獨立地包括選自由氫、羥基和C1-C6烷基所組成的組中的一個或多個取代基，并且所述C1-C6烷基包括選自由氫、羥基、鹵素和氰基所組成的組中的一個或多個取代基。[反應(yīng)方案4](上述化學(xué)式中未明確限定的取代基與化學(xué)式1中所限定那些取代基相同)根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物具有不同于已知的雄激素受體激動劑的結(jié)構(gòu)，如以下試驗例中所示，該化合物對雄激素受體具有優(yōu)異的促興奮作用，因此，其可用于治療和預(yù)防癥狀可以通過增強雄激素受體的活性得到改善或可以通過增強雄激素受體的活性對治療做出反應(yīng)的疾病或病癥，即男性和女性中的各種激素相關(guān)疾病、肌消耗癥和骨質(zhì)疏松癥。同時，根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式，提供的是一種藥物組合物，包含上述由化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為治療和預(yù)防癥狀可以通過增強雄激素受體的活性得到改善或可以通過增強雄激素受體的活性對治療做出反應(yīng)的疾病或病癥(即包括下面列舉的那些疾病或病癥的失調(diào))的活性成分。癥狀可以通過增強雄激素受體的活性得到改善或可以通過增強雄激素受體的活性對治療做出反應(yīng)的疾病可以選自由性功能障礙、性欲下降、男性勃起功能障礙、性腺機能減退、少肌癥、由肌細胞數(shù)量或質(zhì)量的減少造成的肌肉萎縮癥、惡病質(zhì)、肌肉萎縮癥、術(shù)后肌肉損失、由神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂造成的神經(jīng)肌肉疾病、風(fēng)濕性疾病、少肌性肥胖、認知與情緒變化、抑郁癥、貧血、毛發(fā)脫落、肥胖癥、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、肌消耗癥、骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥所組成的組。癥狀可以通過增強雄激素受體的活性得到改善或可以通過增強雄激素受體的活性對治療做出反應(yīng)的疾病或病癥可以選自由男性和女性中激素相關(guān)各種疾病、性功能障礙、性欲下降、男性勃起功能障礙、性腺機能減退、少肌癥、由肌細胞數(shù)量或質(zhì)量的減少造成的肌肉萎縮癥、惡病質(zhì)、認知與情緒變化、抑郁癥、貧血、毛發(fā)脫落、肥胖癥、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、肌消耗癥、骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥組成的組，例如，下面列舉的那些中的一個或多個：a)男性中與雄激素下降有關(guān)的癥狀，例如性功能障礙、性欲下降、男性勃起功能障礙、性腺機能減退、少肌癥、年齡相關(guān)的少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認知與情緒變化、抑郁癥、貧血、毛發(fā)脫落和肥胖癥；b)女性中與雄激素下降有關(guān)的癥狀，例如性功能障礙、性欲下降、少肌癥、年齡相關(guān)的少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認知與情緒變化、抑郁癥、貧血、毛發(fā)脫落、肥胖癥、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；c)肌消耗癥(因衰老造成的，骨折、嚴重?zé)齻?、晚期腎病、癌癥、AIDS、慢性阻塞性肺病、中風(fēng)等)；以及d)骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥(例如，由男性或女性的雄激素下降之外的因素造成的骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥，例如，女性激素下降)、由肌細胞數(shù)量或質(zhì)量的減少造成的肌肉萎縮癥、癌癥或慢性疾病相關(guān)的惡質(zhì)病、肌肉萎縮癥、術(shù)后肌肉損失(由肌肉切除術(shù)和切開術(shù)造成的肌肉損失)、由神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂造成的神經(jīng)肌肉疾病、風(fēng)濕性疾病、少肌性肥胖等。包含化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物可以通用藥物制劑的形式使用。藥物制劑可以以各種制劑的形式(例如，施用時為口服和非腸胃制劑)施用，且該制劑可以通過使用方法確定。該組合物可以使用一般稀釋劑或輔料如填料、膨脹劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑等制成各種口服和非腸胃制劑?？诜┯玫墓腆w制劑可以包括片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑等。固體制劑可以通過將活性成分與至少一種輔料如選自由淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、明膠等組成的組中的一種或多種混合來制備。除了這些簡單的輔料之外，還可以使用潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石?？诜┯玫囊后w制劑可以包括懸液劑、內(nèi)用的溶液劑、乳劑、糖漿劑等。除了通常使用的簡單的稀釋劑如水和/或液體石蠟，可以進一步包含不同的輔料，例如選自由潤濕劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑等組成的組中的一種或多種，以制備液體制劑。非腸胃施用可以通過靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑、皮下途徑、腹膜內(nèi)途徑、鼻內(nèi)途徑或經(jīng)皮途徑進行。非腸胃施用的制劑可以包括無菌水溶液、非水溶液、懸液劑、乳液劑、凍干制劑、栓劑等。用于制備非水溶液的非水溶劑和用于制備懸液劑的懸液溶劑可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、注射酯如油酸乙酯等。栓劑的基劑可以包括威特裴嗖(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐溫61、可可油、月桂精油、甘油膠凍等。藥物組合物中選自由化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種活性成分的含量可以為例如0.001～99.9重量％、0.01～90重量％或0.1～50重量％，但不限于此?？梢愿鶕?jù)制劑的類型、施用方法、施用目的等來適當(dāng)?shù)乜刂圃摵俊Ａ硗?，包含本發(fā)明的化學(xué)式1表示的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物可以在約0.1mg～約1000mg的施用范圍內(nèi)表現(xiàn)出有效量。根據(jù)患者的體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、施用時間、施用方法、排泄率以及疾病的嚴重程度，施用量或劑量可以每天施用一次或多次，并且可以用各種施用劑量和方法來施用組合物?；颊呖梢允遣溉閯游?，例如靈長類動物(包括人)、嚙齒動物(包括小鼠、大鼠等)，特別是人類。例如，患者可以是哺乳動物，例如需要增強雄激素活性的人或需要預(yù)防和/或治療可以通過增強雄激素的活性得到改善或可以通過增強雄激素的活性對治療做出反應(yīng)的疾病或病癥的人。再一方面提供一種健康功能食品組合物，包含選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種，用于增強雄激素活性或用于預(yù)防和/或改善可以通過增強雄激素的活性得到改善或可以通過增強雄激素的活性對治療做出反應(yīng)的疾病或病癥。該可以通過增強雄激素的活性得到改善或可以通過增強雄激素的活性對治療做出反應(yīng)的疾病或病癥與上面描述的相同。發(fā)明效果本公開提供一種新型雄激素受體激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述雄激素受體激動劑可以有用地用作雄激素受體介導(dǎo)的疾病或病癥(即男性和女性的各種激素相關(guān)疾病、肌消耗癥、骨質(zhì)疏松癥等)的治療和預(yù)防劑。具體實施方式下文中，為了更好地理解本發(fā)明，提供了優(yōu)選的實施例和試驗例。然而，這些實施例和試驗例是為了更好地理解本發(fā)明，本發(fā)明并不意圖受這些實施例和試驗例的限制。以下制備例和實施例中所使用的化合物的縮寫的描述如下。t-Boc：叔丁氧羰基CsF：氟化銫HATU：O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽EDC-HCl：N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽HOBt：羥基苯并三唑K2CO3：碳酸鉀LiOH：氫氧化鋰MgSO4：硫酸鎂NaBH4：硼氫化鈉NaCl：氯化鈉NaH：氫化鈉NaOH：氫氧化鈉NH4Cl：氯化銨Pd/C：鈀/活性炭Pd(OH)2/C：氫氧化鈀/活性炭制備例1：(S)-4-((2,3-二羥丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向2L的燒瓶中，加入180g(952mmol)4-氟-2-(三氟甲基)芐腈，再向其中加入1L二甲亞砜，接著攪拌。加入86.72g(952mmol，1當(dāng)量)(S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇，再加入267.6ml(1.90mol，2當(dāng)量)三乙胺，接著在120℃下攪拌約16小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(1L)稀釋反應(yīng)溶液，然后用水(1L)清洗3次。在層分離后，除去水層，有機層用飽和的NaCl水溶液清洗、用MgSO4脫水干燥、再在減壓下濃縮，得到223g(90％)標(biāo)題化合物。1HNMR(丙酮-d6,400MHz)δ7.66(d,1H),7.17(d,1H),6.99(dd,1H),6.44(s,1H),3.87(t,1H),3.59(t,2H),3.51～3.45(m,1H),3.30～3.23(m,1H)質(zhì)量[M+H]：261.22制備例2：4-((2S,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50mL的燒瓶中，加入20g(77mmol)由制備例1得到的(S)-4-((2,3-二羥丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈，再向其中加入600ml三氟乙酸，接著攪拌。向其中加入45ml(384mmol，5當(dāng)量)三氟乙醛乙基半縮醛，接著在100℃下攪拌約5小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，使用水(1L)和乙酸乙酯(1L)分離層，然后除去水層，接著用2N的NaOH水溶液(1L)清洗。有機層用水和飽和NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)過柱色譜法分離(2S,5S)-異構(gòu)體，由此得到8g(25％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.66(d,1H),7.02(d,1H),6.89(dd,1H),5.67(q,1H),4.44～4.38(m,1H),3.95～3.90(m,2H),3.84～3.77(m,1H),3.63(t,1H)質(zhì)量[M+H]：341.06制備例3：((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備向50mL的燒瓶中，加入1g(2.94mmol)由制備例2得到的化合物4-((2S,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈。向其中加入8ml二氯甲烷，接著攪拌。向反應(yīng)溶液中加入500μl(6.47mmol，2.2當(dāng)量)甲磺酰氯和990μl(7.06mmol，2.4當(dāng)量)三乙胺，接著在室溫下攪拌約4小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，使用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)分離層，然后分離出有機層，用NaCl水溶液清洗。用MgSO4使有機層脫水干燥，再在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)過柱色譜法得到1.15g(90％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.03(d,1H),6.91(dd,1H),5.70(q,1H),4.62～4.57(m,1H),4.44(d,1H),4.05(t,1H),3.62(t,1H),3.09(s,3H)質(zhì)量[M+H]：419.04制備例4：(S)-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇的制備在100ml的燒瓶中，使用1ml(8.2mmol)4-氟-2-甲基-1-硝基苯與822mg(9.02mmol，1.1當(dāng)量)(S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇以與制備例1相同的方式得到1.4g(75％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.04(d,1H),6.44(dd,1H),6.39(d,1H),4.71(br,1H),4.00～3.97(m,1H),3.81～3.78(m,1H),3.67～3.64(m,1H),3.39～3.35(m,1H),3.27～3.23(m,1H),2.59(s,3H),2.34(d,1H)質(zhì)量[M+H]：227.10制備例5：((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇的制備使用制備例4中的到的化合物(S)-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇以與制備例2相同的方式得到反應(yīng)產(chǎn)物，將該反應(yīng)產(chǎn)物施加到硅膠柱上以分離(2R,5S)-異構(gòu)體，由此得到400mg(21％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.09(d,1H),6.57(dd,1H),6.52(d,1H),5.56(q,1H),4.77～4.74(m,1H),3.95(dd,1H),3.76(t,1H),3.71(dd,1H),3.58(t,1H),2.64(s,3H)質(zhì)量[M+H]：307.08制備例6：((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備使用制備例5中得到的化合物((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇以與制備例3相同的方式得到302mg(60％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.09(d,1H),6.59(dd,1H),6.53(d,1H),5.61(q,1H),4.90～4.88(m,1H),4.42(dd,1H),4.33(dd,1H),3.87(t,1H),3.57(t,1H),3.00(s,3H),2.64(s,3H)質(zhì)量[M+H]：385.06制備例7：(S)-3-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇的制備在100ml的燒瓶中，使用5g(23.9mmol)4-氟-2-三氟甲基-1-硝基苯和2.18g(23.9mmol,1.0當(dāng)量)(S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇以與制備例1相同的方式得到5.8g(87％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：281.07制備例8：((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇的制備使用制備例7中得到的化合物(S)-3-((3-三氟甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇以與制備例5相同的方式得到5.3g(71％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：361.05制備例9：((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備使用制備例8中得到的化合物((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇以與制備例3相同的方式得到302mg(60％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：439.03制備例10：(4-羥基芐基)氨基甲酸叔丁酯的制備向100mL的燒瓶中，加入500mg(4.06mmol)4-羥基芐胺，再向其中加入9.4ml四氫呋喃和4ml水，接著攪拌。然后，向其中加入570μl((4.06mmol，1.0當(dāng)量)三乙胺，接著攪拌。向反應(yīng)溶液中加入886mg(4.06mmol，1.0當(dāng)量)二碳酸二叔丁酯，接著在室溫下攪拌16小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，使用乙酸乙酯(10mL)稀釋，并用水(20mL)清洗。在層分離后，所述層用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到550mg(70％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：224.12制備例11：4-((2R,5S)-5-(疊氮甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50mL的燒瓶中，加入185mg(0.442mmol)由實施例7的步驟1中得到的((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和5mlN,N-二甲基甲酰胺，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中加入40mg(0.601mmol，1.36當(dāng)量)疊氮化鈉，在80℃回流16小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，使用乙酸乙酯(10mL)稀釋，并用水(20mL)清洗。在層分離后，有機層用飽和的NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到150mg(85％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：366.07制備例12：4-((2R,5R)-5-(氨基甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25ml的燒瓶中，加入150mg(0.41mmol)在制備例11中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(疊氮甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入8ml甲醇，接著攪拌。加入30mg(20％wt)Pd/C，用氫氣替換氣氛，接著在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)完成后，使用硅藻土進行過濾，濃縮濾液得到100mg(72％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：340.08制備例13：(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羥基丙酸的制備向250mL的燒瓶中，加入20g(105.7mmol)4-氟-2-(三氟甲基)芐腈，再向其中加入106ml二甲亞砜和46ml水，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中加入13.34g(126.9mmol，1.2當(dāng)量)(S)-異絲氨酸和44.6ml(317.1mmol，3.0當(dāng)量)三乙胺，接著在120℃下攪拌16小時。在反應(yīng)完成后，反應(yīng)產(chǎn)物用150ml乙酸乙酯稀釋，并用200ml水清洗3次。在層分離后，所述層用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到28g(95％)標(biāo)題化合物。1HNMR(丙酮-d6,400MHz)δ7.66(d,1H),7.22(d,1H),7.04(dd,1H),6.49(s,1H),4.43(q,1H),3.72～3.575(m,2H)質(zhì)量[M+H]：275.06制備例14：(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羥基丙酸乙酯的制備向250mL的燒瓶中，加入28g(102.1mmol)由制備例13得到的化合物(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羥基丙酸，再加入196ml乙醇，接著攪拌。使反應(yīng)溶液冷卻至0℃，然后滴加22.3ml(306.3mmol，3.0當(dāng)量)SOCl2，在100℃下回流4小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用250ml乙酸乙酯稀釋，并用200ml水清洗。在層分離后，用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所述層。有機層用NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脫水干燥，然后在減壓下濃縮，得到28.7g(93％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.54(d,1H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),4.87(t,1H),4.40(q,1H),4.30～4.19(m,2H),3.63～3.50(m,2H),3.19(d,1H),1.29(t,3H)質(zhì)量[M+H]：303.09制備例15：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯的制備向250ml的燒瓶中，加入28.7g(94.9mmol)在制備例14中得到的化合物(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羥基丙酸乙酯，再加入150ml甲苯，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中，加入22ml(190mmol,2.0當(dāng)量)三氟乙醛乙基半縮醛和3.6ml(28.5mmol,0.3當(dāng)量)BF3·Et2O，接著在110℃下攪拌16小時。在完反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用250ml乙酸乙酯稀釋，并用200ml水清洗。在層分離后，有機層用NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮。使用硅膠柱分離(2R,5S)-異構(gòu)體，得到16g(45％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.00(d,1H),6.90(dd,1H),5.75(q,1H),5.02(q,1H),4.25～4.19(m,2H),4.02(q,1H),3.85(q,1H),1.25(t,3H)質(zhì)量[M+H]：383.08制備例16：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯的制備向250ml的燒瓶中，加入16g(42.7mmol)制備例15中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯，再加入300ml四氫呋喃，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中，加入3g(128.1mmol,3.0當(dāng)量)LiOH和30ml水，接著在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用200ml水稀釋，并用2N的鹽酸水溶液酸化，然后用100ml乙酸乙酯萃取2次。有機層用200ml水清洗，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到14g(90％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.71(d,1H),7.01(d,1H),6.91(dd,1H),5.77(q,1H),5.07(q,1H),4.09～4.05(m,1H),3.92(q,1H)質(zhì)量[M+H]：355.04制備例17：(S)-3-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)-2-羥基丙酸的制備使用2-氯-4-氟芐腈和(S)-異絲氨酸以與制備例13相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：241.03制備例18：(S)-3-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)-2-羥基丙酸乙酯的制備使用制備例17中得到的化合物(S)-3-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)-2-羥基丙酸以與制備例14相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：269.06制備例19：(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯的制備使用制備例18中得到的化合物(S)-3-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)-2-羥基丙酸乙酯以與制備例15相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：349.05制備例20：(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸的制備使用制備例19中得到的化合物(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯以與制備例16相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：321.02制備例21：(S)-2-羥基-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙酸的制備使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯和(S)-異絲氨酸以與制備例13相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：241.07制備例22：(S)-2-羥基-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙酸乙酯的制備使用制備例21中得到的化合物(S)-2-羥基-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙酸以與制備例14相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：269.11制備例23：(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯使用制備例22中得到的化合物(S)-2-羥基-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙酸乙酯以與制備例15相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：349.09制備例24：(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸的制備使用制備例23中得到的化合物(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯以與制備例16相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：321.06制備例25：(S)-3-((3-氯-4-硝基苯基)氨基)-2-羥基丙酸的制備使用2-氯-4-氟-1-硝基苯與(S)-異絲氨酸以與制備例13相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：261.02制備例26：(S)-3-((3-氯-4-硝基苯基)氨基)-2-羥基丙酸乙酯的制備使用制備例25中得到的化合物(S)-3-((3-氯-4-硝基苯基)氨基)-2-羥基丙酸以與制備例14相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：289.05制備例27：(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯的制備使用制備例26中得到的化合物(S)-3-((3-氯-4-硝基苯基)氨基)-2-羥基丙酸乙酯以與制備例15相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：369.04制備例28：(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸的制備使用制備例27中得到的化合物(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯以與制備例16相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：341.01制備例29：(S)-2-羥基-3-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸的制備使用4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯和(S)-異絲氨酸以與制備例13相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：295.05制備例30：(S)-2-羥基-3-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸乙酯的制備使用制備例29中得到的化合物(S)-2-羥基-3-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸以與制備例14相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：323.08制備例31：(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯的制備使用制備例30中得到的化合物(S)-2-羥基-3-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸乙酯以與制備例15相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：403.07制備例32：(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸的制備使用制備例31中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯以與制備例16相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：375.03制備例33：((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇的制備使用制備例4中得到的化合物(S)-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇以與制備例2相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：306.08制備例34：((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備使用制備例33中得到的化合物((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇以與制備例3相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：385.06制備例35：(S)-2-氯-4-((2,3-二羥丙基)氨基)芐腈的制備使用2-氯-4-氟芐腈以與制備例1相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：227.05制備例36：2-氯-4-((2S,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈的制備使用制備例35中得到的化合物(S)-2-氯-4-((2,3-二羥丙基)氨基)芐腈以與制備例2相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：307.04制備例37：((2S,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備使用制備例36中得到的化合物2-氯-4-((2S,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈以與制備例3相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：385.02制備例38：2-氯-4-((2R,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈的制備使用制備例35中得到的化合物(S)-2-氯-4-((2,3-二羥丙基)氨基)芐腈以與制備例5相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：307.04制備例39：((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備使用制備例38中得到的化合物2-氯-4-((2R,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈以與制備例3相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：385.02制備例40：(S)-2-氯-4-((2,3-二羥丙基)氨基)-3-甲基芐腈的制備使用2-氯-4-氟-3-甲基芐腈以與制備例1相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：241.07制備例41：2-氯-4-((2S,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈的制備使用制備例40中得到的化合物(S)-2-氯-4-((2,3-二羥丙基)氨基)-3-甲基芐腈以與制備例2相同的方式得到標(biāo)題化合物。.質(zhì)量[M+H]：321.05制備例42：((2S,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備使用制備例41中得到的化合物2-氯-4-((2S,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈以與制備例3相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：399.03制備例43：2-氯-4-((2R,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈的制備使用制備例40中得到的化合物(S)-2-氯-4-((2,3-二羥丙基)氨基)-3-甲基芐腈以與制備例5相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：321.05制備例44：((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備使用制備例43中得到的化合物2-氯-4-((2R,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈以與制備例3相同的方式得到標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：399.03制備例45：((2S,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇的制備使用制備例7中得到的化合物(S)-3-((3-三氟甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇以與制備例2相同的方式得到2g(35％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：361.05制備例46：((2S,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備使用制備例45中得到的化合物((2S,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇以與制備例3相同的方式得到100mg(24％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：439.03制備例47：(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯的制備在25ml的燒瓶中，使用100mg(0.33mmol)制備例14中得到的化合物(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羥基丙酸乙酯以與制備例15相同的方式得到反應(yīng)產(chǎn)物，將產(chǎn)物施加到硅膠柱上以分離(2S,5S)-異構(gòu)體，由此得到27mg(21％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.30(d,1H),6.91(dd,1H),5.70(q,1H),4.88(dd,1H),4.36～4.25(m,2H),4.12～4.08(m,1H),4.02～3.99(m,1H),1.33(t,3H)質(zhì)量[M+H]：383.08制備例48：(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸的制備在25ml的燒瓶中，使用27mg(0.07mmol)制備例47中得到的化合物(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯以與制備例16相同的方式得到11mg(44％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),7.04(d,1H),6.92(dd,1H),5.74(q,1H),4.93(t,1H),4.19(t,1H),3.98(dd,1H)質(zhì)量[M+H]：355.04實施例1：4-((2R,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50ml的燒瓶中，加入30g(115mmol)制備例1中得到的(S)-4-((2,3-二羥丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入600ml三氟乙酸，接著攪拌。向其中加入68ml(575mmol,5當(dāng)量)三氟乙醛乙基半縮醛，接著在100℃下攪拌約5小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，使用水(1L)和乙酸乙酯(1L)進行層分離。然后除去水層，接著用2N的NaOH(1L)清洗。有機層用水和飽和NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，然后在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)過柱色譜法分離(2R,5S)-異構(gòu)體，由此得到15g(38％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(d,1H),6.99(d,1H),6.87(dd,1H),5.57(q,1H),4.79～4.77(m,1H),3.98～3.96(m,1H),3.78(t,1H),3.74～3.70(m,1H),3.59(t,1H),1.87(t,1H)質(zhì)量[M+H]：341.06實施例2：4-((2R,5S)-5-(((4-氰基芐基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向10ml的燒瓶中，加入100mg(0.294mmol)實施例1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入3mlN,N-二甲基甲酰胺，接著攪拌。向其中加入13mg(0.323mmol,1.1當(dāng)量)NaH，接著攪拌30分鐘。然后，加入4-溴甲基-芐腈，接著在室溫下攪拌約12小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(10ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(10ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，然后用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮。濃縮物通過柱分離得到25mg(19％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.62(d,2H),7.37(d,2H),6.99(d,1H),6.87(dd,1H),5.57(q,1H),4.88～4.83(m,1H),4.62(s,2H),3.85(t,1H),3.72(qd,2H),3.54(t,1H)質(zhì)量[M+H]：456.11實施例3：4-((2S,5R)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：(R)-4-((2,3-二羥丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備在100ml的燒瓶中，使用1g(5.29mmol)4-氟-2-(三氟甲基)芐腈和722mg(1.5當(dāng)量)(R)-3-氨基丙烷-1,2-二醇以與制備例1相同的方式得到1.1g(80％)標(biāo)題化合物。1HNMR(丙酮-d6,400MHz)δ7.66(d,1H),7.17(d,1H),6.99(dd,1H),6.45(s,1H),3.88(br,1H),3.59(t,2H),3.51～3.46(m,1H),3.29～3.23(m,1H)質(zhì)量[M+H]：261.22步驟2：4-((2S,5R)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備加入3g(11.5mmol)實施例3的步驟1中得到的化合物(R)-4-((2,3-二羥丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入60ml三氟乙酸，接著攪拌。加入6.8ml(57.5mmol,5當(dāng)量)三氟乙醛乙基半縮醛，接著在100℃下攪拌約5小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物。在使用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)分離層后，除去水層，接著用2N的NaOH水溶液(100ml)清洗。有機層用水和飽和NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，然后在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)過柱色譜法分離(2S,5R)-異構(gòu)體，由此得到1.5g(38％)標(biāo)題化合物。以與制備例2相同的方式得到76mg(46％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.01(s,1H),6.89(d,1H),5.59(q,1H),4.81(t,1H),4.02～3.98(m,1H),3.81(t,1H),3.77～3.71(m,1H),3.61(t,1H),1.80(q,1H)質(zhì)量[M+H]：341.06實施例4：4-((2S,5R)-5-(((4-氰基芐基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例3的步驟2中得到的化合物4-((2S,5R)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和4-溴甲基-芐腈以與實施例2相同的方式得到30mg(20％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(d,1H),7.59(d,2H),7.35(d,2H),6.97(d,1H),6.86(dd,1H),5.56(q,1H),4.86～4.81(m,1H),4.60(s,2H),3.83(t,1H),3.71(qd,2H),3.52(t,1H)質(zhì)量[M+H]：456.11實施例5：4-((2R,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：(R)-4-(3-(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)-2-羥基丙氧基)芐腈的制備向500ml的燒瓶中，加入5g(24.6mmol)(R)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺，再加入150mlN,N-二甲基甲酰胺，接著攪拌。加入2.93g(24.6mmol,1當(dāng)量)4-氰基苯酚，再加入10.2g(73.8mmol,3當(dāng)量)K2CO3，接著在120℃下攪拌16小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(200ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(200ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，然后用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)過柱色譜法得到3.37g(43％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.87～7.85(m,2H),7.75～7.73(m,2H),7.57(d,2H),6.94(d,2H),4.31(q,1H),4.29～3.96(m,4H),2.87(d,1H)質(zhì)量[M+H]：323.10步驟2：(R)-4-(3-氨基-2-羥基丙氧基)芐腈的制備向500ml的燒瓶中，加入3.37g(10.5mmol)實施例5的步驟1中得到的化合物(R)-4-(3-(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)-2-羥基丙氧基)芐腈，再加入250ml乙醇，接著在室溫下攪拌。向反應(yīng)溶液中，滴加19.6ml(262mmol,25當(dāng)量)一水合肼，接著在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，得到2.02g(95％)標(biāo)題化合物。步驟3：(R)-4-((3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向250ml的燒瓶中，加入2.02g(10.5mmol,1.1當(dāng)量)實施例5的步驟2中得到的化合物(R)-4-(3-氨基-2-羥基丙氧基)芐腈，再加入100ml二甲亞砜，接著攪拌。向其中加入1.81g(9.55mmol,1當(dāng)量)4-氟-2-(三氟甲基)芐腈和1.6ml(11.5mmol,1.2當(dāng)量)三乙胺，接著在60℃下攪拌16小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應(yīng)溶液，并用水(200ml)清洗3次。在層分離后，除去水層，有機層用飽和NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到2.6g(70％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(d,2H),7.56(d,1H),7.72(s,1H),6.96(d,2H),6.91(d,1H),6.74(dd,1H),4.91(t,1H),4.31(br,1H),4.12～4.04(m,2H),3.50～3.47(m,1H),3.40～3.37(m,1H)質(zhì)量[M+H]：362.10步驟4：4-((2R,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備加入70mg(0.19mmol)實施例5的步驟3中得到的化合物(R)-4-((3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈，再向其中加入20ml三氟乙酸，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中，加入1g(1當(dāng)量)NaBH4，接著在100℃下攪拌。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，用2N的NaOH水溶液堿化，再用10ml乙酸乙酯萃取3次。在減壓下濃縮萃取液，經(jīng)過柱色譜法分離(2R,5R)-異構(gòu)體，由此得到17mg(20％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.61(d,2H),7.05(d,1H),6.98(d,2H),6.93(dd,1H),5.72(q,1H),4.73～4.66(m,1H),4.34～4.31(m,1H),4.23～4.18(m,1H),4.16～4.07(m,1H),3.72～3.66(m,1H)質(zhì)量[M+H]：442.09實施例6：4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50ml的燒瓶中，加入200mg(0.478mmol)制備例3中得到的化合物((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯，再加入10mlN,N-二甲基甲酰胺，接著攪拌。向其中加入57mg(0.478mmol,1當(dāng)量)4-氰基苯酚和79mg(0.574mmol,1.2當(dāng)量)K2CO3，接著在120℃下攪拌約4小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(200ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(20ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，然后用水清洗。分離出有機層，并用NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。通過柱色譜法分離濃縮物得到50mg(24％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(d,1H),7.62(d,2H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),6.96(dd,1H),5.73(q,1H),4.75～4.68(m,1H),4.36～4.33(m,1H),4.25～4.21(m,1H),4.16～4.12(m,1H),3.74～3.69(m,1H)質(zhì)量[M+H]：442.09實施例7：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的制備步驟1：((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯使用實施例1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈以與制備例3相同的方式得到6.6g(90％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),6.99(d,1H),6.88(dd,1H),5.62(q,1H),4.40(qd,2H),3.90(t,1H),3.56(t,1H),3.01(s,3H)質(zhì)量[M+H]：419.04步驟2：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-羥基苯甲酸甲酯以與實施例6相同的方式得到250mg(73％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(d,2H),7.71(d,1H),7.01(s,1H),6.90(dd,1H),6.81(d,2H),5.62(q,1H),5.02～5.01(m,1H),4.22(qd,2H),3.95(t,1H),3.87(s,3H),3.71(t,1H)質(zhì)量[M+H]：475.10實施例8：4-((2R,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-硝基苯酚以與實施例6相同的方式得到40mg(36％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.19(d,2H),7.73(d,1H),7.03(d,1H),6.92～6.88(m,3H),5.63(q,1H),5.05(m,1H),4.27(pd,2H),3.98(t,1H),3.69(t,1H)質(zhì)量[M+H]：462.08實施例9：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸的制備向50ml的燒瓶中，加入230mg(0.485mmol)實施例7的步驟2中得到的化合物4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，再加入5ml乙醇，接著攪拌。向其中加入47mg(1.94mmol,4當(dāng)量)LiOH，接著在60℃下攪拌約8小時。在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用20ml水稀釋，并用2N鹽酸水溶液酸化。該溶液用乙酸乙酯萃取，并用水和飽和的NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，然后在減壓下濃縮。濃縮物通過柱色譜法分離，得到100mg(45％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(d,2H),7.72(d,1H),7.02(d,1H),6.91(dd,1H),6.84(d,2H),5.63(q,1H),5.03(m,1H),4.24(pd,2H),3.96(t,1H),3.71(t,1H)質(zhì)量[M+H]：461.09實施例10：4-((2R,5S)-5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3,4-二氟苯酚以與實施例6相同的方式得到34mg(33％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),7.08～7.01(m,2H),6.90(dd,1H),6.67～6.62(m,1H),6.52～6.49(m,1H),5.61(q,1H),4.99～4.97(m,1H),4.15～4.07(m,2H),3.93(t,1H),3.66(t,1H)質(zhì)量[M+H]：453.08實施例11：4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3-氟-4-羥基芐腈以與實施例6相同的方式得到50mg(48％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),7.39(d,1H),7.32(d,1H),7.02～6.98(m,2H),6.90(dd,1H),5.64(q,1H),5.04～5.02(m,1H),4.29(qd,2H),3.98(t,1H),3.75(t,1H)質(zhì)量[M+H]：460.08實施例12：4-((2R,5S)-5-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和2-氯-4-硝基苯酚以與實施例6相同的方式得到45mg(38％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.23(dd,1H),8.12(dd,1H),7.69(d,1H),7.02～6.98(m,2H),6.91(dd,1H),5.69(q,1H),5.09～5.07(m,1H),4.35(qd,2H),4.01(t,1H),3.86(t,1H)質(zhì)量[M+H]：496.04實施例13：2-(三氟甲基)-4-((2R,5S)-2-(三氟甲基)-5-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基)唑烷-3-基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和2,4,5-三氟苯酚以與實施例6相同的方式得到45mg(40％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.01(s,1H),6.97～6.78(m,3H),5.63(q,1H),4.98～4.97(m,1H),4.22～4.14(m,2H),3.94(t,1H),3.74(t,1H)質(zhì)量[M+H]：471.07實施例14：4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25ml的燒瓶中，加入45mg(0.098mmol)實施例8中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入5ml乙醇，接著攪拌。向其中加入9mg(20％wt)Pd/C，用氫氣替換氣氛，接著在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)完成后，使用硅藻土進行過濾，濃縮濾液得到42mg(99％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.00(dd,1H),6.86(d,1H),6.63～6.58(m,4H),5.61(q,1H),4.99～4.93(m,1H),4.12～4.05(m,2H),3.91(dd,1H),3.70(t,1H)質(zhì)量[M+H]：432.11實施例15：1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)脲的制備向10ml的燒瓶中，加入60mg(0.14mmol)實施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入2ml甲苯，接著攪拌。向其中加入22.6mg(0.28mmol,2當(dāng)量)氰酸鉀和15μl(0.196mmol,1.4當(dāng)量)三氟乙酸，接著在60℃下攪拌約4小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，通過柱分離，得到25mg(37％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.17(d,2H),7.01(s,1H),6.90(d,1H),6.74(d,2H),6.67(s,1H),5.62(q,1H),4.98～4.96(m,1H),4.78(s,2H),4.16～4.08(m,2H),3.93(t,1H),3.69(t,1H)質(zhì)量[M+H]：475.11實施例16：1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基脲的制備步驟1：4-((2R,5S)-5-((4-異氰酸基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向10ml的燒瓶中，加入100mg(0.232mmol)實施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入3ml二氯甲烷，接著攪拌。使該反應(yīng)溶液冷卻至0℃，然后加入69mg(0.232mmol,1當(dāng)量)三光氣和36μl(0.255mmol,1.1當(dāng)量)三乙胺，接著在室溫下攪拌約24小時。濃縮該反應(yīng)溶液，得到90mg標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：458.09步驟2：1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基脲的制備向10ml的燒瓶中，加入90mg(0.19mmol)在實施例16的步驟1得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-異氰酸基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入5ml二氯甲烷，接著攪拌。加入28μl(0.19mmol,1當(dāng)量)三乙胺和14mg(0.19mmol,1當(dāng)量)甲胺鹽酸鹽，接著在室溫下攪拌約4小時。在反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)分離層。分離出有機層，用飽和NaCl水溶液清洗。有機層用MgSO4脫水干燥，在減壓下濃縮，通過柱分離，得到20mg(21％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.68(d,1H),7.13(d,2H),7.00(s,1H),6.89(d,1H),6.75(br,1H),6.68(d,2H),5.62(d,1H),4.95(br,1H),4.13～4.05(m,2H),3.91(t,1H),3.68(t,1H),2.75(d,3H)質(zhì)量[M+H]：489.13實施例17：4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：4-溴-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)丁酰胺的制備向10ml的燒瓶中，加入60mg(0.14mmol)實施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入3ml二氯甲烷，接著攪拌。加入16.2μl(0.14mmol,1當(dāng)量)4-溴丁酰氯和14μl(0.168mmol,1.2當(dāng)量)吡啶，接著在室溫下攪拌約14小時。在反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，并用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)分離層。然后，分離出有機層，并用飽和NaCl水溶液清洗。有機層用MgSO4脫水干燥，在減壓下濃縮，通過柱分離，得到80mg(96％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：580.06步驟2：4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向10ml的燒瓶中，加入80mg(0.14mmol)實施例17的步驟1中得到的化合物4-溴-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)丁酰胺，再加入5mlN,N-二甲基甲酰胺，接著攪拌。向其中加入7mg(0.28mmol,2當(dāng)量)NaH，接著在室溫下攪拌約4小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(20ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(20ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，然后用水清洗。分離出有機層，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。濃縮物通過柱分離，得到50mg(70％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.47(d,2H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.77(d,2H),5.62(q,1H),4.98～4.97(m,1H),4.14(qd,2H),3.92(t,1H),3.79(t,2H),3.70(t,1H),2.57(t,2H),2.13(t,2H)質(zhì)量[M+H]：500.13實施例18：4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-(1,3,4-二唑-2-基)苯酚以與實施例6相同的方式得到45mg(40％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.40(s,1H),7.99(d,2H),7.11(d,1H),7.66～7.63(m,1H),7.44(td,1H),7.03(d,1H),6.92(d,2H),5.64(q,1H),5.05～5.02(m,1H),4.24(qd,2H),3.97(t,1H),3.72(t,1H)質(zhì)量[M+H]：485.10實施例19：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚以與實施例6相同的的方式得到116mg(70％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.72(d,1H),7.57(d,2H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),6.87(d,2H),5.62(q,1H),5.04～5.02(m,1H),4.25～4.18(m,2H),3.96(dd,1H),3.68(t,1H)質(zhì)量[M+H]：442.09實施例20：4-((2S,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：((2S,5R)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備在50ml的燒瓶中，使用實施例3中得到的化合物4-((2S,5R)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈以與制備例3相同的方式得到123mg(>99％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)7.71(d,1H),6.99(d,1H),6.88(dd,1H),5.62(q,1H),4.94～4.91(m,1H),4.45(dd,1H),4.34(dd,1H),3.90(t,1H),3.58(t,1H),3.01(s,3H)質(zhì)量[M+H]：419.04步驟2：4-((2S,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備在50ml的燒瓶中，使用實施例20的步驟1中得到的化合物((2S,5R)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚以與實施例6相同的方式的得到98.5mg(62％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(d,1H),7.57(d,2H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),6.87(d,2H),5.62(q,1H),4.26～4.18(m,2H),3.98～3.94(m,1H),3.68(t,1H)質(zhì)量[M+H]：442.09實施例21：4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：4-((2S,5R)-5-甲?；?2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25ml的燒瓶中，加入160mg(0.470mmol)實施例1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入4ml二氯甲烷，接著攪拌。使該反應(yīng)溶液冷卻至0℃，然后加入481mg(0.705mmol,1.5當(dāng)量)戴斯-馬丁高碘烷(DessMartinperiodinane)，接著在室溫下攪拌約1小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(70ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，并用水清洗。分離出有機層，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到106.5mg(66％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：339.05步驟2：4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25ml的燒瓶中，加入106.5mg(0.315mmol)實施例21的步驟1中得到的化合物4-((2S,5R)-5-甲?；?2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和2ml四氫呋喃，在攪拌下用氮氣替換氣氛，并注入239mg(1.57mmol,5.0當(dāng)量)CsF。使該反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，并向其中滴加70μl(0.473mmol,1.5當(dāng)量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使反應(yīng)溶液的溫度緩慢升至室溫，并攪拌16小時。向該反應(yīng)溶液中加入16ml乙醇，接著攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中，加入30ml乙酸乙酯和30ml1N的鹽酸水溶液，接著攪拌并分離層。除去水層，分離出有機層，并用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)過柱色譜法分離(R)-異構(gòu)體，由此得到13.4mg(10％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),7.00(s,1H),6.90(dd,1H),5.60(q,1H),4.90～4.86(m,1H),4.42～4.38(m,1H),3.88～3.75(m,2H),3.08(d,1H)質(zhì)量[M+H]：409.05實施例22：4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25ml的燒瓶中，加入106.5mg(0.315mmol)實施例21的步驟1中得到的化合物4-((2S,5R)-5-甲?；?2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和2ml四氫呋喃，在攪拌下用氮氣替換氣氛，并注入239mg(1.57mmol,5.0當(dāng)量)CsF。使反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，并向該溶液中滴加70μl(0.473mmol,1.5當(dāng)量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使該反應(yīng)溶液的溫度緩慢升至室溫，并攪拌16小時。向反應(yīng)溶液中加入16ml乙醇，接著攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中注入30ml乙酸乙酯和30ml1N的乙酸水溶液，接著攪拌并分離層。除去水層，分離出有機層，并用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。將濃縮物施加到柱上分離(S)-異構(gòu)體，由此得到14.8mg(11％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),6.99(s,1H),6.88(d,1H),5.64(s,1H),4.96(s,1H),4.05(s,1H),3.93(t,1H),3.66(t,1H)質(zhì)量[M+H]：409.05實施例23：4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：4-((2R,5S)-5-甲?；?2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備在25ml的燒瓶中，使用實施例1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(羥甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈以與實施例21的步驟1相同的方式得到254mg(>99％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：339.05步驟2：4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25ml的燒瓶中，加入254mg(0.757mmol)實施例23的步驟1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-甲?；?2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和2ml四氫呋喃，在攪拌下用氮氣替換氣氛，并注入576mg(3.79mmol,5.0當(dāng)量)CsF。使該反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，并向其中滴加0.17ml(1.34mmol,1.5當(dāng)量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使反應(yīng)溶液的溫度緩慢升至室溫，并攪拌16小時。向反應(yīng)溶液中加入16ml乙醇，接著攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入30ml乙酸乙酯和30ml1N的鹽酸水溶液，接著攪拌并分離層。去除水層，分離出有機層，用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)過柱色譜法分離(R)-異構(gòu)體，由此得到12.4g(4％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),5.60(q,1H),4.90～4.86(m,1H),4.41～4.40(m,1H),3.88～3.75(m,2H),2.94(s,1H)質(zhì)量[M+H]：409.05實施例24：4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25ml的燒瓶中，加入254mg(0.757mmol)實施例23的步驟1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-甲?；?2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和2ml四氫呋喃，在攪拌下用氮氣替換氣氛，并注入576mg(3.79mmol,5.0當(dāng)量)CsF。使該反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，并向其中滴加0.17ml(1.34mmol,1.5當(dāng)量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使反應(yīng)溶液的溫度緩慢地升至室溫，并攪拌16小時。向該反應(yīng)溶液中加入16ml乙醇，接著攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中，加入30ml乙酸乙酯和30ml1N的鹽酸水溶液，接著攪拌并分離層。除去水層，分離出有機層，用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)過柱色譜法分離(S)-異構(gòu)體，由此得到11.6mg(4％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),6.99(s,1H),6.89(d,1H),5.65(q,1H),4.95(t,1H),4.37(s,1H),4.07～4.04(m,1H),3.93(t,1H),3.66(t,1H)質(zhì)量[M+H]：409.05實施例25：N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-乙酰氨基苯酚以與實施例6相同的方式得到2.56g(87％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.54(d,2H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.73(d,2H),5.62(q,1H),4.97(s,1H),4.17～4.07(m,2H),3.92(t,1H),3.68(t,1H),2.13(s,3H)質(zhì)量[M+H]：474.12實施例26：4-((2R,5S)-5-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氯苯硫酚以與實施例6相同的方式得到200mg(60％)的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),7.32～7.25(m,4H),6.93(d,1H),6.82(dd,1H),5.50(q,1H),4.83～4.76(m,1H),3.87(dd,1H),3.40(t,1H),3.29～3.24(m,1H),3.10～3.05(m,1H)質(zhì)量[M+H]：467.03實施例27：4-((2R,5S)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-甲氧基苯酚以與實施例6相同的方式得到39.2mg(37％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.01(d,1H),6.91(dd,1H),6.08～6.71(m,4H),5.61(q,1H),4.99～4.93(m,1H),4.12～4.07(m,2H),3.94～3.90(m,1H),3.74(s,1H),3.73～3.68(m,1H)質(zhì)量[M+H]：447.11實施例28：4-((2R,5S)-5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3-甲氧基苯酚以與實施例6相同的方式得到30.3mg(29％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.15(t,1H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),6.52(dd,1H),3.37(dd,1H),6.29(t,1H),5.63(q,1H),4.99～4.96(m,1H),4.18～4.10(m,2H),3.93(dd,1H),3.78～3.68(m,1H),3.73(s,3H)質(zhì)量[M+H]：447.11實施例29：4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯硫酚以與實施例6相同的方式得到88mg(27％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(d,1H),7.53(d,2H),7.36(d,2H),6.95(d,1H),6.85(dd,1H),5.55(q,1H),4.93～4.86(m,1H),3.92(dd,1H),3.48(t,1H),3.39～3.35(m,1H),3.28～3.23(m,1H)質(zhì)量[M+H]：458.07實施例30：N-(4-(((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制備在25ml的燒瓶中，使用制備例3中得到的化合物((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-乙酰氨基苯酚以與實施例6相同的方式得到23mg(40％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),7.40(d,2H),7.18(br,1H),6.92(dd,1H),6.86(d,2H),5.71～5.68(m,1H),4.68～4.61(m,1H),4.28～4.24(m,1H),4.12～4.07(m,2H),3.68～3.63(m,1H),2.14(s,3H)質(zhì)量[M+H]：474.12實施例31：4-(2R,5S)-5-((3-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3-氟-4-硝基苯酚以與實施例6相同的方式得到28.5mg(25％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(t,1H),7.72(d,1H),7.02(d,1H),6.91(dd,1H),6.70(dd,2H),5.65～5.61(m,1H),5.07～5.01(m,1H),4.30～4.21(m,2H),4.00～3.96(m,1H),3.68～3.64(m,1H)質(zhì)量[M+H]：480.07實施例32：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺的制備加入100mg(0.217mmol,1.04當(dāng)量)實施例9中得到的化合物4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸和2mlN,N-二甲基甲酰胺并攪拌。向其中加入17.7mg(0.261mmol,1.25當(dāng)量)甲胺鹽酸鹽，再加入0.16ml(0.962mmol,4.6當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺和80mg(0.209mmol,1.0當(dāng)量)HATU，接著在室溫下攪拌約16小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(70ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，然后用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。通過柱分離濃縮物得到31mg(30％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.72～7.64(m,3H),7.01(s,1H),6.89(dd,1H),6.81(d,2H),6.02(br,1H),5.64～5.61(m,1H),5.02～4.99(m,1H),4.24～4.16(m,2H),3.97～3.93(m,1H),3.73～3.69(m,1H),3.00(d,3H)質(zhì)量[M+H]：474.12實施例33：4-((2R,5S)-5-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和2-氟-4-硝基苯酚以與實施例6相同方式得到37mg(32％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.04～7.94(m,2H),7.71(d,1H),7.10～6.99(m,2H),6.91(d,1H),5.64(q,1H),5.08～5.02(m,1H),4.38～4.30(m,2H),4.00(t,1H),3.76(t,1H)質(zhì)量[M+H]：480.07實施例34：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的制備使用100mg(0.217mmol,1.04當(dāng)量)實施例9中得到的化合物4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸和2M的二甲胺以與實施例32相同的方式得到35mg(33％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),3.36(d,2H),7.02(s,1H),6.91(dd,1H),6.79(d,2H),5.63(q,1H),5.02～4.99(m,1H),4.22～4.09(m,2H),3.94(t,1H),3.69(t,1H),3.05(br,3H),2.98(br,3H)質(zhì)量[M+H]：488.13實施例35：4-((2S,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備在25ml的燒瓶中，使用制備例3中得到的化合物((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-硝基苯酚以與實施例6相同的方式得到87mg(40％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.22(d,2H),7.71(d,1H),7.05(s,1H),7.00(d,2H),6.94(d,1H),5.72(q,1H),4.77～4.67(m,1H),4.39～4.35(m,1H),4.28～4.07(t,1H),3.74～3.69(t,1H)質(zhì)量[M+H]：462.08實施例36：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯的制備使用實施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和氯甲酸甲酯以與實施例17的步驟1相同的方式得到21mg(88％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.25(d,2H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.74～6.71(m,2H),6.49(br,1H),5.61(q,1H),4.99～4.95(m,1H),4.16～4.07(m,2H),3.94～3.88(m,1H),3.75～3.68(m,1H),3.74(s,3H)質(zhì)量[M+H]：490.11實施例37：2-(三氟甲基)-4-((2R,5S)-2-(三氟甲基)-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)唑烷-3-基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯與4-(三氟甲基)苯酚以與實施例6相同的方式得到65mg(50％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.71(d,1H),7.52(d,2H),7.02(d,1H),6.91(dd,1H),6.86(d,2H),5.63(q,1H),5.05～5.01(m,1H),4.24～4.18(m,2H),4.96(dd,1H),3.70(t,1H)質(zhì)量[M+H]：485.08實施例38：4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：4-((2R,5S)-5-((4-((2-羥乙基)氨基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25ml的燒瓶中，加入200mg(0.464mmol)實施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，并使其溶解于4ml甲苯中，接著攪拌。向其中加入0.26ml(0.927mmol,4.0當(dāng)量)三乙胺和0.1ml(1.4mmol,3.0當(dāng)量)2-溴乙醇，接著在100℃下攪拌7小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(70ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，然后用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到45mg(20％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.00(d,1H),6.89(dd,1H),6.66～6.64(m,2H),6.58～6.56(m,2H),5.61(q,1H),4.95～4.93(m,1H),4.11～4.05(m,2H),3.90(dd,1H),3.81～3.79(m,2H),3.71～3.68(m,1H),3.23～3.22(m,2H)質(zhì)量[M+H]：476.13步驟2：4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25ml的燒瓶中，加入45mg(0.173mmol)實施例38的步驟1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-((2-羥乙基)氨基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，并使其溶解于4ml甲苯中，接著攪拌。向其中加入0.15ml(0.12mmol,0.6當(dāng)量)0.5M-甲醇鈉和0.1ml(0.78mmol,4.5當(dāng)量)碳酸二乙酯，接著在105℃下攪拌7小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(70ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，再用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到34mg(40％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.71(d,1H),4.41(d,2H),7.02(s,1H),6.90(d,1H),6.79(d,2H),5.62(q,1H),4.99～4.98(m,1H),4.46(t,2H),4.18～4.12(m,2H),4.00(t,2H),3.93(t,1H),3.71(t,1H)質(zhì)量[M+H]：502.11實施例39：N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)甲磺酰胺的制備使用實施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和甲磺酸酐以與實施例17的步驟1相同的方式得到98mg(82％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.71(t,1H),7.15(d,1H),7.01(dd,1H),6.90(td,1H),6.78(d,1H),6.63～6.58(m,2H),5.63～5.59(m,1H),5.02～4.94(m,1H),3.95～3.89(m,1H),3.70(t,1H),2.93(s,3H)質(zhì)量[M+H]：510.08實施例40：3-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-1,1-二甲基脲的制備使用實施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈與N,N-二甲基氨基甲?；纫耘c實施例17的步驟1相同的方式得到52mg(45％)標(biāo)題化合物。1HNMR(丙酮-d6,600MHz)δ7.87(d,1H),7.57(br,1H),7.35～7.33(m,3H),7.28(dd,1H),6.70～6.68(m,2H),6.23(q,1H),5.04～5.02(m,1H),4.22(dd,1H),4.14(dd,1H),3.90(dd,1H),2.97(s,3H),2.85(s,3H)質(zhì)量[M+H]：503.14實施例41：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸乙酯的制備使用實施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和氯甲酸乙酯以與實施例17的步驟1相同的方式得到95mg(82％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.26(br,2H),7.01(d,1H),6.89(dd,1H),6.90～6.71(m,2H),6.50(br,1H),6.20(q,1H),4.98～4.96(m,1H),4.20～4.10(m,4H),3.91(dd,1H),3.69(t,1H)質(zhì)量[M+H]：504.13實施例42：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸異丙酯的制備使用實施例14中的得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和氯甲酸異丙酯以與實施例17的步驟1相同的方式得到100mg(83％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.26(br,2H),7.01(s,1H),6.90(dd,1H),6.73(d,2H),6.38(br,1H),5.62(q,1H),4.98～4.95(m,2H),4.16～4.10(m,2H),3.92(t,1H),3.70(t,1H),1.27(d,6H)質(zhì)量[M+H]：518.14實施例43：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯使用實施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈與氯甲酸苯酯以與實施例17的步驟1相同的方式得到114mg(89％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.38～7.34(m,3H),7.32(br,1H),7.22(t,1H),7.15(d,2H),7.01(s,1H),6.89(d,2H),6.76(d,2H),5.62(q,1H),4.99～4.96(m,1H),4.17～4.10(m,2H),3.92(t,1H),3.69(t,1H)質(zhì)量[M+H]：552.13實施例44：5-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈的制備使用實施例7的步驟1得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和5-羥基吡啶-2-甲腈以與實施例6相同的方式得到65mg(50％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.31(d,1H),7.71(d,1H),7.63(d,1H),7.22(dd,1H),7.02(d,1H),6.91(dd,1H),5.63(q,1H),5.08～5.04(m,1H),4.34～4.26(m,2H),3.98(dd,1H),3.68(t,1H)質(zhì)量[M+H]：443.09實施例45：5-(((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈的制備在25ml的燒瓶中，加入制備例3中得到的化合物((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和5-羥基吡啶-2-甲腈以與實施例6相同的方式得到75mg(71％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.41(d,1H),7.71(d,1H),7.64(d,1H),7.30(dd,1H),7.05(d,1H),6.93(dd,1H),5.72(q,1H),4.74～4.70(mm,1H),4.38(dd,1H),4.31(dd,1H),4.14(t,1H),3.72(t,1H)質(zhì)量[M+H]：443.09實施例46：4-((2R,5S)-5-((3-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3-氰基苯酚以與實施例6相同的方式得到69mg(66％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.71(d,1H),7.40(t,1H),7.27(dd,1H),7.09(dd,1H),7.04～7.02(m,2H),6.91(dd,1H),5.64(q,1H),5.03～5.01(m,1H),4.22～4.16(m,2H),3.96(dd,1H),3.68(t,1H)質(zhì)量[M+H]：442.09實施例47：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羥甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：4-((2R,5S)-2-((芐氧基)甲基)-5-(羥甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備加入2g(7.69mmol)制備例1中得到的化合物(S)-4-((2,3-二羥丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈，并使其溶解于40ml二氯甲烷中，接著攪拌。加入146mg(0.769mmol,0.1當(dāng)量)對甲苯磺酸一水合物和1.08ml(7.69mmol,1.0當(dāng)量)芐氧基乙醛，并在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(70ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，然后用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到3.01g(>99％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：393.13步驟2：((5S)-2-((芐氧基)甲基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備使用實施例47的步驟1中得到的化合物4-((2R,5S)-2-((芐氧基)甲基)-5-(羥甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈以與制備例3相同的方式得到3.6g(99％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：471.11步驟3：4-((2R,5S)-2-((芐氧基)甲基)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例47的步驟2中得到的化合物((5S)-2-((芐氧基)甲基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚以與實施例6相同的方式分離(S)-異構(gòu)體，由此得到400mg(11％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.58～7.56(m,3H),7.28～7.26(m,3H),7.17～7.16(m,2H),6.90～6.89(m,3H),6.67(dd,1H),5.51(t,1H),4.63～4.61(m,1H),4.50～4.45(m,2H),4.25(dd,1H),4.17(dd,1H),3.82(t,1H),3.67(ddd,2H),3.55(t,1H)質(zhì)量[M+H]：494.16步驟4：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羥甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使400mg(0.811mmol)實施例47的步驟3中得到的化合物4-((2R,5S)-2-((芐氧基)甲基)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈溶解于20ml四氫呋喃中，接著攪拌。向其中加入80mg(20wt％)Pd(OH)2/C，再向其中加入5滴三氟乙酸。然后，用氫氣替換氣氛，接著在室溫下攪拌16小時。在反應(yīng)完成后，使用硅藻土進行過濾，濾液在減壓下濃縮得到200mg(61％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.64(d,1H),7.63～7.60(m,2H),7.00～6.98(m,2H),6.88(d,1H),5.50(t,1H),4.67～4.63(m,1H),4.36(dd,1H),4.26(dd,1H),3.86～3.83(m,3H),3.73(t,1H)質(zhì)量[M+H]：404.11實施例48：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-甲?；蛲?3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用200mg(0.496mmol)實施例47的步驟4中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羥甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈以與實施例21的步驟1相同的方式得到58mg(25％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ9.37(d,1H),7.65～7.53(m,3H),7.00～6.91(m,3H),6.80(dd,1H),5.28(d,1H),4.92～4.86(m,1H),4.34(dd,1H),4.24(dd,1H),3.94(t,1H),3.80(dd,1H)質(zhì)量[M+H]：402.10步驟2：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備加入58mg(0.145mmol)實施例48的步驟1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-甲?；蛲?3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和2ml四氫呋喃，在攪拌下用氮氣替換氣氛，并注入110mg(0.723mmol,5.0當(dāng)量)CsF。使該反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，再滴加32μl(0.218mmol,1.5當(dāng)量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使反應(yīng)溶液的溫度緩慢升至室溫，并攪拌16小時。向該反應(yīng)溶液中加入16ml乙醇，接著攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中加入30ml乙酸乙酯和30ml1N的鹽酸水溶液，接著攪拌并分離層。除去水層，分離出有機層，用MgSO4脫水干燥，然后在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)過柱色譜法分離(R)-異構(gòu)體，由此得到5.8mg(8.5％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.67(d,1H),7.60(dd,2H),6.99(dd,2H),6.94(d,2H),6.74(dd,1H),5.66(s,1H),4.68～4.64(m,1H),4.37(dd,1H),4.24～4.20(m,2H),3.93(dd,1H),3.51(t,1H)質(zhì)量[M+H]：472.10實施例49：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備加入58mg(0.145mmol)實施例48的步驟1得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-甲?；蛲?3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和2ml四氫呋喃，在攪拌下用氮氣替換氣氛，并注入110mg(0.723mmol,5.0當(dāng)量)CsF。使該反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，并向其中滴加32μl(0.218mmol,1.5當(dāng)量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使反應(yīng)溶液的溫度緩慢升至室溫，并攪拌16小時。向該反應(yīng)溶液中加入16ml乙醇，接著攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中加入30ml乙酸乙酯和30ml1N-鹽酸水溶液，接著攪拌并分離層。除去水層，分離出有機層，用MgSO4脫水干燥，然后在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)過柱色譜法分離(S)-異構(gòu)體，由此得到22.4mg(33％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.63(d,1H),7.61(d,2H),7.10(d,1H),6.95(d,2H),6.94(dd,1H),5.64(d,1H),4.59～4.56(m,1H),4.27(dd,1H),4.21(dd,1H),4.03～3.98(m,2H),3.67(dd,1H)質(zhì)量[M+H]：472.10實施例50：2-氨基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸酯的制備步驟1：(2-((4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的制備向25ml的燒瓶中，加入200mg(0.464mmol)實施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，并使其溶解于2ml二甲亞砜中，接著攪拌。向其中加入162mg(0.927mmol,2.0當(dāng)量)N-(t-Boc)甘氨酸、0.13ml(0.927mmol,2.0當(dāng)量)三乙胺和176mg(0.464mmol,1.0當(dāng)量)HATU，接著在室溫下攪拌約1小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應(yīng)溶液，并用水(250ml)清洗三次。在層分離后，除去水層，有機層用飽和NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到201mg(74％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.00(br,1H),7.70(d,1H),7.38(d,2H),7.01(d,1H),6.89(dd,1H),6.74(d,2H),5.62(q,1H),5.17(br,1H),4.18～4.10(m,1H),3.94～3.88(m,2H),3.70(t,1H),2.78(s,2H),1.44(d,9H)質(zhì)量[M+H]：589.18步驟2：2-氨基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸酯的制備向25ml的燒瓶中，加入實施例50的步驟1中得到的(2-((4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，并使其溶解于3ml二氯甲烷中，接著攪拌。加入3ml三氟乙酸，接著在室溫下攪拌約20分鐘。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，得到187mg(91％)標(biāo)題化合物。1HNMR(丙酮-d6,400MHz)δ7.90(d,1H),7.54～7.50(m,2H),7.37(d,2H),7.31(dd,1H),6.83～6.79(m,2H),6.29(q,1H),5.09～5.04(m,1H),4.79(s,2H),4.29(dd,1H),4.20(dd,1H),4.12(dd,1H),3.92(dd,1H)質(zhì)量[M+H]：489.13實施例51：(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯的制備步驟1：(S)-2-((4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制備在25ml的燒瓶中，使用實施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈和N-(t-Boc)-L-脯氨酸以與實施例49的步驟1相同的方式得到248mg(85％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.38(br,1H),7.70(d,1H),7.39(d,2H),7.01(d,1H),6.89(dd,1H),6.73(d,2H),5.61(q,1H),4.98～4.94(m,1H),4.4(br,1H),4.17～4.10(m,3H),3.92(t,1H),3.69(t,1H),3.42～3.35(m,2H),2.50(br,1H),1.96～1.86(m,2H),1.47(br,9H)質(zhì)量[M+H]：629.21步驟2：(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯的制備使用實施例51的步驟1中得到的(S)-2-((4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以與實施例49的步驟2相同的方式得到237mg(58％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.12(s,1H),7.70(d,1H),7.36(d,2H),7.01(d,1H),6.99(dd,1H),6.72(d,2H),5.62(q,1H),5.02～4.95(m,2H),4.18～4.10(m,2H),3.92(t,1H),3.70(t,1H),3.51～3.45(m,2H),2.53～2.48(m,1H),2.17～2.05(m,3H)質(zhì)量[M+H]：529.16實施例52：2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸的制備步驟1：2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯以與實施例6相同的方式得到200mg(70％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.15(d,2H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.73(d,2H),5.62(q,1H),4.98～4.96(m,1H),4.16～4.11(m,2H),3.91(dd,1H),3.70(t,1H),3.66(s,3H),3.54(s,2H)質(zhì)量[M+H]：489.12步驟2：2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸的制備向100ml的燒瓶中，加入實施例52的步驟1中得到的化合物2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯，再加入10ml四氫呋喃，接著攪拌。向反應(yīng)產(chǎn)物中，加入10ml過飽和LiOH水溶液，接著攪拌約1小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應(yīng)溶液，再用1N鹽酸水溶液中和，接著用水(150ml)清洗。在層分離后，除去水層，有機層用飽和NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到178mg(91％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.15(d,2H),7.01(s,1H),6.89(d,1H),6.73(d,2H),5.62(d,1H),4.97(br,1H),4.16～4.10(m,2H),3.92(t,1H),3.70(t,1H),3.56(s,2H)質(zhì)量[M+H]：475.10實施例53：4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈的制備使用制備例6中得到的化合物((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚以與實施例6相同的方式得到139mg(87％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.10(d,1H),7.56(d,2H),6.87(d,2H),6.61(dd,1H),6.54(d,1H),5.61(q,1H),5.00～4.98(m,1H),4.22～4.17(m,2H),3.93(t,1H),3.68(t,1H),2.65(s,3H)質(zhì)量[M+H]：408.11實施例54：N-(4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制備使用制備例6得到的化合物((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-乙酰氨基苯酚以與實施例6相同的方式得到42mg(53％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.10(d,1H),7.36(dd,2H),7.00(br,1H),6.76(dd,2H),6.61(dd,1H),6.54(d,1H),5.62(q,1H),4.96～4.93(m,1H),4.11(d,2H),3.89(dd,1H),3.69(t,1H),2.64(s,3H),2.14(s,3H)質(zhì)量[M+H]：440.10實施例55：5-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈的制備使用制備例6中得到的化合物((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和5-羥基吡啶-2-甲腈以與實施例6相同的方式得到38mg(51％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.31(d,1H),8.10(d,1H),7.62(d,1H),7.21(dd,1H),6.61(dd,1H),6.55(d,1H),5.62(q,1H),5.04～5.00(m,1H),4.30(dd,1H),4.25(dd,1H),3.95(dd,1H),3.67(t,1H),2.65(s,3H)質(zhì)量[M+H]：409.10實施例56：4-((2R,5S)-5-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氯苯酚以與實施例6相同的方式得到86mg(80％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),7.21(d,2H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.72(dd,2H),5.61(q,1H),4.99～4.97(m,1H),4.17～4.09(m,2H),3.93(t,1H),3.69(t,1H)質(zhì)量[M+H]：451.06實施例57：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：4-羥基苯甲醛肟的制備向100ml的燒瓶中，加入500mg(4.09mmol)4-羥基苯甲醛，并使其溶解于10ml乙醇中，接著攪拌。向其中加入1ml(12.3mmol,3.0當(dāng)量)吡啶和427mg(6.14mmol,1.5當(dāng)量)羥胺鹽酸鹽，并在80℃攪拌回流1小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(70ml)清洗。在層分離后，有機層夠用NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到550mg(98％)標(biāo)題化合物。1HNMR(二甲亞砜-d4,600MHz)δ10.83(s,1H),9.75(br,1H),7.99(s,1H),7.38(d,2H),6.75(d,2H)質(zhì)量[M+H]：138.05步驟2：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例57的步驟1中得到的化合物4-羥基苯甲醛肟以與實施例6相同的方式得到128mg(78％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.05(s,1H),7.70(d,1H),7.47(d,2H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),6.78(d,2H),5.62(q,1H),5.01～4.99(m,1H),4.22～4.15(m,2H),3.94(t,1H),3.71(t,1H)質(zhì)量[M+H]：460.10實施例58：4-((2R,5S)-5-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和苯酚以與實施例6相同的方式得到38g(49％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(dd,1H),7.25(dd,2H),7.02(d,1H),6.97(t,1H),6.90(dd,1H),6.77(d,2H),5.62(q,1H),5.00～4.98(m,1H),4.19～4.13(m,2H),3.93(dd,1H),3.72(t,1H)質(zhì)量[M+H]：417.10實施例59：4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-羥基吡啶以與實施例6相同的方式得到41mg(52％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.43(d,2H),7.71(d,1H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),6.72(dd,2H),5.62(q,1H),5.04～5.00(m,1H),4.24(dd,1H),4.19(dd,1H),3.95(dd,1H),3.68(t,1H)質(zhì)量[M+H]：418.09實施例60：4-((2R,5S)-5-((吡啶-3-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3-羥基吡啶以與實施例6相同的方式得到41mg(47％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.25(d,2H),7.71(d,1H),7.21(dd,1H),7.13(ddd,1H),7.02(d,1H),6.91(dd,1H),5.63(q,1H),5.04～5.00(m,1H),4.26～4.20(m,2H),3.96(dd,1H),3.70(t,1H)質(zhì)量[M+H]：418.09實施例61：(S)-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：(S)-4-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羥基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向100ml的燒瓶中，加入1g(3.84mmol)制備例4中得到的化合物(S)-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇，并使其溶解于10ml二氯甲烷中，接著攪拌。向其中加入0.6ml(4.23mmol,1.1當(dāng)量)三乙胺、637mg(4.23mmol,1.1當(dāng)量)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和47mg(0.384mmol,0.1當(dāng)量)4-(二甲基氨基)吡啶，接著在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(70ml)清洗。在層分離后，有機層用飽和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分離出有機層，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到1.41g(98％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(d,1H),6.85(d,1H),6.68(dd,1H),4.95(br,1H),3.92～3.87(m,1H),3.71(dd,1H),3.72(dd,1H),3.35～3.29(m,1H),3.21～3.15(m,1H),2.49(d,1H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)質(zhì)量[M+H]：375.16步驟2：(S)-4-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備在100ml的燒瓶中，使700mg(1.87mmol)實施例61的步驟1中得到的化合物(S)-4-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羥基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈溶解于10ml二氯甲烷中，然后冷卻至0℃。向其中加入3ml(24.4mmol,13當(dāng)量)2,2-二甲氧基丙烷和36mg(0.187mmol,0.1當(dāng)量)對甲苯磺酸一水合物，接著在室溫下攪拌16小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(70ml)清洗。在層分離后，有機層用飽和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分離出有機層，用NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。濃縮物通過柱色譜法純化，得到160mg(21％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(d,1H,6.89(d,1H),6.74(dd,1H),4.32～4.28(m,1H),3.86～3.75(m,2H),3.53(dd,1H),3.42(t,1H),1.61(d,6H),0.88(s,9H),0.8(s,6H)質(zhì)量[M+H]：415.20步驟3：(S)-4-(5-(羥甲基)-2,2-二甲基唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50ml的燒瓶中，加入160mg(0.386mmol)實施例61的步驟2中得到的化合物(S)-4-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，并使其溶解于2ml四氫呋喃中，接著攪拌。加入2ml四丁基氟化銨(1.0M)，接著在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，得到116mg(>99％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.58(d,1H),6.89(d,1H),6.75(dd,1H),4.41～4.36(m,1H),3.94(d,1H),3.74(d,1H),3.50(dd,2H),1.86(br,1H),1.64(d,6H)質(zhì)量[M+H]：301.11步驟4：(S)-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備在25ml的燒瓶中，使用實施例61的步驟3中得到的化合物(S)-4-(5-(羥甲基)-2,2-二甲基唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈以與制備例3相同的方式得到146mg(>99％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(d,1H),6.90(d,1H),6.77(dd,1H),4.59～4.50(m,1H),4.46～4.36(m,2H),3.62(dd,1H),3.46(t,1H),3.08(s,3H),1.6(d,6H)質(zhì)量[M+H]：379.09步驟5：(S)-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備在25ml的燒瓶中，使用實施例61的步驟4中得到的化合物(S)-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚，以與實施例6相同的方式得到71mg(56％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(d,3H),6.98(d,2H),6.91(d,1H),6.79(dd,1H),4.71～4.53(m,1H),4.26～4.19(m,2H),3.70(dd,1H),3.52(t,1H),1.65(d,6H)質(zhì)量[M+H]：402.14實施例62：4-((2R,5S)-5-((4-(甲磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-(甲磺?；?苯酚以與實施例6相同的方式得到114mg(70％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(d,2H),7.72(d,1H),7.04(d,1H),6.97～6.92(m,3H),5.65(q,1H),5.07～5.64(m,1H),4.30～4.22(m,2H),3.98(t,1H),3.71(t,1H),3.01(s,3H)質(zhì)量[M+H]：495.07實施例63：4-(((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈的制備步驟1：(S)-3-((3,4-二氯苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇的制備向100ml的燒瓶中，加入1g(6.17mmol)3,4-二氯苯胺，并使其溶解于20ml甲醇中，接著在室溫下攪拌。向其中加入0.7ml(10.5mmol,1.7當(dāng)量)(R)-縮水甘油，再在90℃下攪拌回流18小時。向其中加入0.86ml(6.17mmol,1.0當(dāng)量)三乙胺，接著攪拌6小時。在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯稀釋(70ml)，并用水(180ml)清洗。在層分離后，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，在減壓下濃縮，并通過柱色譜法純化，得到520mg(36％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.17(d,1H),6.69(d,1H),6.46(dd,1H),4.11(br,1H),3.94(m,1H),3.79～3.77(m,1H),3.65～3.62(m,1H),3.26～3.22(m,1H),3.16～3.11(m,1H),2.38(d,1H),1.83(br,1H)質(zhì)量[M+H]：236.02步驟2：4-(((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇的制備使用實施例63的步驟1中得到的化合物(S)-3-((3,4-二氯苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇以與制備例2相同的方式得到20mg(3％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.29(d,1H),6.79(d,1H),6.55(dd,1H),5.40(q,1H),4.72～4.70(m,1H),3.95～3.92(m,1H),3.71～3.67(m,2H),3.42(t,1H),1.74(t,1H)質(zhì)量[M+H]：316.00步驟3：((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制備使用實施例63的步驟2中得到的化合物4-(((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇以與制備例3相同的方式得到25mg(>99％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.31(d,1H),6.79(d,1H),6.56(dd,1H),5.45(q,1H),3.86～4.82(m,1H),4.42～4.29(m,2H),3.79(t,1H),3.42(t,1H),3.00(s,3H)質(zhì)量[M+H]：393.98步驟4：4-(((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈的制備使用實施例63的步驟3中得到的化合物((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚以與實施例6相同的方式得到16mg(80％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.56(d,2H),7.31(d,1H),6.87(d,2H),6.82(d,1H),6.58(dd,1H),5.46(q,1H),4.96～4.92(m,1H),4.20～4.10(m,2H),3.85(t,1H),3.54(t,1H)質(zhì)量[M+H]：317.03下表1的實施例64～實施例79的各化合物分別由制備例9中得到的((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制備例6中得到的((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制備例39中得到的((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制備例44中得到的((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、實施例7的步驟1中得到的((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯以與實施例6相同的方式制備。[表1的通式][表1]表1中描述的每個實施例的化合物的結(jié)構(gòu)名稱如下：實施例64.4-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈實施例65.5-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈實施例66.(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷實施例67.4-((2R,5S)-5-((4-(羥甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈實施例68.4-((2R,5S)-5-(((2-氯吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈實施例69.(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷實施例70.(E)-4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟實施例71.2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈實施例72.2-氯-4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈實施例73.5-(((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈實施例74.2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈實施例75.2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈實施例76.2-氯-3-甲基-4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈實施例77.5-(((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈實施例78.2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈實施例79.(2R,5S)-5-(((6-溴吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷此外，下表2的實施例80～實施例84的各化合物分別由制備例3中得到的((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制備例46中得到的((2S,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制備例34中得到的((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制備例37中得到的((2S,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制備例42中得到的((2S,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯以與實施例6相同的方式制備。[表2]表2中描述的各實施例的化合物的結(jié)構(gòu)名稱如下：實施例80.4-((2S,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈實施例81.4-(((2S,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈實施例82.4-(((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐腈實施例83.2-氯-4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)芐腈實施例84.2-氯-4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基芐腈實施例85：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(甲氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：O-甲基-4-羥基苯甲醛肟的制備向100ml的燒瓶中，加入500mg(4.09mmol)4-羥基苯甲醛，并使其溶解于10ml甲醇中，接著攪拌。向其中加入1.34g(16.4mmol,4.0當(dāng)量)乙酸鈉和0.62ml(8.19mmol,2.0當(dāng)量)甲氧基胺鹽酸鹽，并在80℃下攪拌回流1小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(70ml)清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到550mg(98％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：152.06步驟2：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(甲氧基亞氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例85的步驟1中得到的化合物O-甲基-4-羥基苯甲醛肟，以與實施例6相同的方式得到50mg(78％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：474.12實施例86：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用實施例57的步驟1中得到的4-羥基苯甲醛肟以與實施例6相同的方式得到60mg(70％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：460.10實施例87：(E)-4-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟的制備使用制備例9中得到的((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和實施例57的步驟1中得到的化合物4-羥基苯甲醛肟以與實施例6相同的方式得到60mg(70％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：480.09實施例88：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)氨基甲酸叔丁酯的制備使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和制備例10中得到的(4-羥基芐基)氨基甲酸叔丁酯以與實施例6相同的方式得到80mg(70％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：546.17實施例89：4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽的制備使100mg實施例88中得到的化合物((4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)氨基甲酸叔丁酯溶解于4N鹽酸1,4-二烷溶液中，接著在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，得到50mg標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：446.12實施例90：N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)乙酰胺的制備向50ml的燒瓶中，加入50mg(0.104mmol)實施例89中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽和3ml二氯甲烷，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中，加入67μl(0.832mmol,8.0當(dāng)量)吡啶和39μl(0.415mmol,4.0當(dāng)量)無水乙酸，接著在室溫下攪拌16小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，并用水(20ml)清洗。分離出有機層，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到35mg(76％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：488.13實施例91：1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)脲的制備使用實施例89中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽以與實施例15相同的方式得到30mg(50％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：489.13實施例92：1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)-3-甲基脲的制備使用實施例89中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽以與實施例16的步驟1和2相同的方式得到30mg(50％)標(biāo)題化合物質(zhì)量[M+H]：503.14實施例93：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)芐基)氨基甲酸甲酯的制備使用實施例89中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽以與實施例17的步驟1相同的方式得到35mg(65％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：504.13實施例94：N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-2-羥基乙酰胺的制備向25ml的燒瓶中，加入100mg(0.232mmol)實施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，并使其溶解于1ml二氯甲烷中，接著攪拌。向其中加入0.04ml(0.278mmol,1.2當(dāng)量)三乙胺和0.03ml(0.255mmol,1.1當(dāng)量)乙酰氧基乙酰氯，接著在室溫下攪拌。1小時后，濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，并使其溶解于1mlTHF中，向其中加入20mgLiOH，接著在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(70ml)清洗。在層分離后，有機層用飽和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到98mg(86％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：490.11實施例95：2-氰基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制備向25ml的燒瓶中，加入20mg(0.232mmol,1.0當(dāng)量)氰基乙酸，并使其溶解于1mlN,N-二甲基乙酰胺中，接著攪拌。向其中加入0.05ml(0.696mmol,3.0當(dāng)量)SOCl2，接著在室溫下攪拌。1小時后，向反應(yīng)產(chǎn)物中加入實施例14中得到的100mg(0.464mmol,1.0當(dāng)量)4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，接著在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(70ml)清洗。在層分離后，有機層用飽和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到103mg(89％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：499.11實施例96：2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制備向25ml的燒瓶中，加入73mg(0.154mmol)實施例52中得到的2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸，并使其溶解于2mlN,N-二甲基甲酰胺中，接著攪拌。向其中加入35.5mg(0.185mmol,1.2當(dāng)量)EDC-HCl、25mg(0.185mmol,1.2當(dāng)量)HOBt、0.055ml(0.385mmol,2.5當(dāng)量)三乙胺和9mg(0.154mmol,1.0當(dāng)量)氨水(～28％水溶液)，接著在室溫下攪拌18小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(70ml)清洗。在層分離后，有機層用飽和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到45mg(62％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]:474.12實施例97：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酰胺的制備在25-mg燒瓶中，使用45mg實施例9中得到的化合物4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸，以與實施例96相同的方式得到21mg(47％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：460.10實施例98：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：4-((2R,5S)-5-((4-甲?；?2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備在25-mg燒瓶中，使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-羥基-3-硝基苯甲醛以與實施例6相同的方式得到420mg(73％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：490.08步驟2：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25mL的燒瓶中，加入250mg(0.511mmol)實施例98的步驟1中得到的4-((2R,5S)-5-((4-甲?；?2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，并使其溶解于4ml乙醇中，接著攪拌。向其中加入53mg(0.766mmol,1.5eq)羥胺鹽酸鹽和0.124ml(1.53mmol,3.0當(dāng)量)吡啶，并在90℃下攪拌回流1小時。使反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并在減壓下濃縮，向其中注入50ml2N的鹽酸水溶液，接著攪拌并分離層。除去水層，分離出有機層，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮。濃縮物通過柱色譜法純化，得到164mg(64％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：505.09實施例99：4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備在25ml的燒瓶中，使150mg(0.295mmol)實施例98中得到的4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈溶解于6ml二氯甲烷中，接著攪拌。向其中加入0.25ml(1.77mmol,6.0當(dāng)量)三乙胺和0.25ml(1.77mmol,6.0當(dāng)量)三氟乙酸酐，在60℃下攪拌回流24小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(40ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(70ml)清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。通過柱色譜法純化，得到125mg(87％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：487.08實施例100：4-((2R,5S)-5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備在25ml的燒瓶中，使用110mg(0.226mmol)實施例99中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈以與實施例14相同的方法得到87mg(85％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：457.10實施例101：N-(5-氰基-2-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制備在25ml的燒瓶中，使用22mg(0.048mmol)實施例100中得到的4-((2R,5S)-5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈以與實施例S-44相同的方式得到18mg(75％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：499.11實施例102：(5-氰基-2-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯的制備在25ml的燒瓶中，使22mg(0.048mmol)實施例100中得到的4-((2R,5S)-5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈溶解于1ml二氯甲烷中，接著攪拌。向其中加入5.8μl(0.072mmol,1.5當(dāng)量)吡啶和3.7μl(0.048mmol,1.0當(dāng)量)氯甲酸甲酯，接著在室溫下攪拌1小時。使反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮，然后向其中注入50ml乙酸乙酯和50ml2N-鹽酸水溶液，接著攪拌并分離層。除去水層，分離出有機層，用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。濃縮物通過柱色譜法純化，得到19mg(77％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：515.11實施例103：4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50ml的燒瓶中，加入100mg(0.295mmol)制備例12中得到的化合物4-((2R,5R)-5-(氨基甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，再加入3ml甲苯，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中，加入54mg(0.295mmol,1.0當(dāng)量)4-溴芐腈，并向其中注入288mg(0.885mmol,3.0當(dāng)量)Cs2CO3、8.1mg(0.0088mmol,0.03當(dāng)量)Pd2(dba)3和16.4mg(0.026mmol,0.09當(dāng)量)外消旋BINAP。在140℃下使反應(yīng)溶液回流16小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，并用水(20ml)清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，脫水并用MgSO4干燥，再在減壓下濃縮，得到70mg(57％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：441.11實施例104：4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50ml的燒瓶中，加入100mg(0.14mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸，再加入2mlN,N-二甲基乙酰胺，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中加入100μl(1.41mmol,10.0當(dāng)量)SOCl2，接著在室溫下攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中加入22mg(0.14mmol,1.0當(dāng)量)2-氟-4-硝基苯胺，接著在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(10ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(20ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，然后用水清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到90mg(80％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.64(s,1H),8.58(t,1H),8.08(d,1H),8.28(dd,1H),7.73(d,1H),7.04(d,1H),6.92(dd,1H),5.86(q,1H),5.24(t,1H),4.21(t,1H),4.00(t,1H)質(zhì)量[M+H]：493.07實施例105：(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在50ml的燒瓶中，使用50mg(0.14mmol)實施例104中得到的4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，以與實施例14相同的方式得到35mg(80％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：463.09實施例106：(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在50ml的燒瓶中，使用50mg(0.16mmol)實施例105中得到的化合物(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，以與實施例90相同的方式得到45mg(83％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：505.10此外，下表3中的實施例107～實施例150的各化合物分別由制備例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸、制備例28中得到的(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸、制備例32中得到的(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸、制備例24中得到的(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸、制備例20中得到的(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸以與實施例104相同的方式制備。[表3的化學(xué)式][表3]表3中描述的各實施例的化合物的結(jié)構(gòu)名稱如下：實施例107.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例108.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例109.(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例110.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例111.(2R,5S)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例112.(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例113.(2R,5S)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例114.(2R,5S)-N-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例115.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例116.(2R,5S)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例117.(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例118.(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例119.(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例120.(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例121.(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例122.(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例123.(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例124.(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例125.(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例126.(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例127.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例128.(2R,5S)-N-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)烷酮-5-甲酰胺實施例129.(2R,5S)-N-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例130.(2R,5S)-N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例131.(2R,5S)-N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例132.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例133.(2R,5S)-N-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例134.(2R,5S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例135.(2R,5S)-N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例136.(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例137.(2R,5S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例138.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例139.(2R,5S)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例140.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例141.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例142.(2R,5S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例143.(2R,5S)-N-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例144.(2R,5S)-N,3-二(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例145.(2R,5S)-N-(4-氰基-2-乙基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例146.(2R,5S)-N-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例147.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例148.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羥基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例149.(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例150.(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺實施例151：(2R,5S)-N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在100ml的燒瓶中，使用500mg(1.41mmol)制備例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和243mg(1.41mmol,1.0當(dāng)量)2-氯-4-硝基苯胺以與實施例104相同的方式得到300mg(42％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：509.04實施例152：(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在500ml的燒瓶中，使用300mg(0.59mmol)實施例151中得到的(2R,5S)-N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺以與實施例14相同的方式得到100mg(36％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：479.06實施例153：(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備Ina25ml的燒瓶中，使用21mg(0.044mmol)實施例152中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺和3μl(0.44mmol,1.0當(dāng)量)乙酰氯以與實施例102相同的方式得到17mg(77％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：521.07實施例154：(3-氯-4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯的制備在25ml的燒瓶中，使用21mg(0.044mmol)實施例152中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺和3.4μl(0.44mmol,1.0當(dāng)量)氯甲酸甲酯以與實施例102相同的方式得到19mg(79％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：537.07實施例155：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在100ml的燒瓶中，使用550mg(1.55mmol)制備例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和214mg(1.55mmol,1.0當(dāng)量)4-硝基苯胺以與實施例104相同的方式得到615mg(84％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：475.08實施例156：(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在100ml的燒瓶中，使用615mg(1.3mmol)實施例155中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺以與實施例14相同的方式得到511mg(88％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：445.10實施例157：(4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯的制備在25ml的燒瓶中，使用50mg(0.113mmol)實施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺和氯甲酸甲酯以與實施例102相同的方式得到37mg(65％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：503.11實施例158：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-丙酰氨基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在25ml的燒瓶中，使用50mg(0.113mmol)實施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺和丙酰氯以與實施例102相同的方式得到35mg(61％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：501.13實施例159：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-異丁基氨基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在25ml的燒瓶中，使用50mg(0.113mmol)實施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺和異丁酰氯以與實施例102相同的方式得到42mg(72％)標(biāo)題化合。質(zhì)量[M+H]：515.14實施例160：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-羥基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在25ml的燒瓶中，使用70mg(0.158mmol)實施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺以與實施例94相同的方式得到68mg(87％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：503.11實施例161：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-N-(4-脲基苯基)唑烷-5-甲酰胺的制備在25ml的燒瓶中，使用50mg(0.113mmol)實施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺以與實施例15相同的方式得到32mg(58％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：488.11實施例162：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在25ml的燒瓶中，使用25mg(0.056mmol)實施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺和氰基乙酸以與實施例32相同的方式得到17mg(59％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：512.11實施例163：(2R,5S)-N-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺鹽酸鹽的制備在25ml的燒瓶中，使用25mg(0.056mmol)實施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺和甘氨酸以與實施例50相同的方式得到13mg(43％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：502.12實施例164：(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在25ml的燒瓶中，使用11mg(0.031mmol)制備例48中得到的(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和4mg(0.031mmol,1.0當(dāng)量)4-氰基苯胺以與實施例104相同的方式得到9mg(64％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ8.29(s,1H),7.74(d,1H),7.69～7.65(m,4H),7.07(d,1H),6.95(dd,1H),5.86(q,1H),4.96(t,1H),4.34(t,1H),3.96(dd,1H)質(zhì)量[M+H]：455.09實施例165：4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)磺?；?甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向25ml的燒瓶中，加入70mg(0.15mmol)實施例29中得到的4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈，并使其溶解于2ml二氯甲烷中，然后冷卻至0℃。向其中加入84mg(0.37mmol,2.5當(dāng)量)3-氯過苯甲酸，接著在室溫下攪拌。2小時后，將得到的產(chǎn)物用30ml二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。濃縮物通過柱色譜法純化，得到61mg(84％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.04(d,2H),7.88(d,2H),7.67(d,1H),6.95(d,1H),6.85(dd,1H),5.38(q,1H),5.12～5.05(m,1H),4.12～4.04(m,1H),3.61～3.56(m,1H),3.49～3.43(m,2H)質(zhì)量[M+H]：490.06實施例166：4-((2R,5S)-5-(1-羥基-2-苯乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備步驟1：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備在100ml的燒瓶中，使用1g(2.82mmol)制備例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和275mg(2.82mmol,1.0當(dāng)量)N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽以與實施例104相同的方式得到688mg(61％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.67(d,1H),6.99(d,1H),6.89(dd,1H),5.78(q,1H),5.33(t,1H),3.67(t,1H),3.88～3.86(m,1H),3.78(s,3H),3.20(s,3H)質(zhì)量[M+H]：398.09步驟2：4-((2R,5S)-5-(2-苯乙酰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50ml的燒瓶中，加入200mg(0.503mmol)實施例166的步驟1中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，并使其溶解于2ml四氫呋喃中，然后使其冷卻至0℃。向該反應(yīng)溶液中，注入1.7ml(1.51mmol,3.0當(dāng)量)0.9M芐基溴化鎂溶液，接著在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(70ml)清洗。在層分離后，有機層用飽和的NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分離出有機層并用NaCl水溶液清洗，脫水并用MgSO4干燥，接著在減壓下濃縮。濃縮物通過柱色譜法進行純化，以得到112mg(52％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(d,1H),7.35(d,1H),7.21～7.11(m,4H),6.76(d,1H),6.70(dd,1H),5.40(q,1H),4.67(dd,1H),3.98(d,1H),3.86(d,1H),3.81(d,1H),3.72(dd,1H)質(zhì)量[M+H]：429.10步驟3：4-((2R,5S)-5-(1-羥基-2-苯乙基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備在25ml的燒瓶中，使110mg(0.257mmol)實施例166的步驟2中得到的4-((2R,5S)-5-(2-苯乙?；?-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈溶解于2ml乙醇中，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中，加入10mg(0.257mmol,1.0當(dāng)量)NaBH4，接著在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(70ml)清洗。在層分離后，有機層用飽和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分離出有機層，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，接著在減壓下濃縮。濃縮物通過柱色譜法純化，得到41mg(37％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(dd,1H),7.35～7.22(m,4H),6.96(dd,1H),6.84(ddd,1H),5.60～5.55(m,1H),4.63～4.55(m,1H),4.10～4.07(m,0.5H),3.90～3.87(m,0.5H),3.73(t,0.5H),3.69～3.61(m,1H),3.53(t,0.5H),3.01～2.88(m,1.5H),2.76(dd,0.5H)1.94(d,1H)質(zhì)量[M+H]：431.11實施例167：4-((2R,5S)-5-(4-異氰基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用50mg(0.14mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和4-氰基哌啶以與實施例104相同的方式得到42mg(83％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：447.12實施例168：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備使用194mg(0.55mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶(4-amino-1-boc-piperidine)以與實施例104相同的方式得到122mg(65％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：537.19實施例169：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備使用118mg(0.22mmol)實施例168中得到的化合物4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以與實施例89相同的方式得到92mg(95％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：437.13實施例170：(2R,5S)-N-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺的制備使用88mg(0.20mmol)實施例169中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺以與實施90相同的方式得到48mg(50％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.63(d,1H),6.98(d,1H),6.87(t,1H),6.68(t,1H),5.77(s,1H),4.98(q,1H),4.49(dd,1H),4.09～4.05(m,1H),3.95(br,1H),3.81～3.71(m,2H),3.10(td,1H),2.63(q,1H),2.04(s,3H),1.86(t,1H),1.36～1.20(m,3H)質(zhì)量[M+H]：479.14實施例171：4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽的制備步驟1：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備使用499mg(1.41mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和N-叔丁氧基羰基-哌嗪(N-boc-piperazine)以與實施例104相同的方式得到270mg(37％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：523.17步驟2：4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽的制備使用270mg(0.52mmol)實施例171中得到的化合物4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以與實施例89相同的方式得到250mg(99％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：423.12實施例172：4-((2R,5S)-5-(4-乙?；哙?1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用50mg(0.11mmol)實施例171中的得到的化合物4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽以與實施例90相同的方式得到43mg(84％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：465.13實施例173：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯的制備使用50mg(0.11mmol)實施例171中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽以與實施例17的步驟1相同的方式得到30mg(57％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.41(d,1H),6.92(dd,1H),5.63(q,1H),5.23(t,1H),4.37(q,1H),3.85(q,1H),3.80～3.60(m,7H),3.52～3.30(m,4H)質(zhì)量[M+H]：481.12實施例174：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-腈的制備向50ml的燒瓶中，加入50mg(0.11mmol)實施例171中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽，再加入3ml二氯甲烷，接著攪拌。向該反應(yīng)產(chǎn)物中，加入17.3mg(0.163mmol,1.5當(dāng)量)溴化氰和57μl(0.327mmol,3.0當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺，接著在室溫下攪拌2小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，并用水(20ml)清洗。分離出有機層，并用NaCl水溶液清洗，然后脫水并用MgSO4干燥，接著在減壓下濃縮。濃縮物通過柱分離，得到2.7mg(5％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：448.11實施例175：4-((2R,5S)-5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽的制備步驟1：(1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制備使用306mg(0.86mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和4-(N-叔丁氧基羰基-氨基)哌啶(4-(N-boc-amino)piperidine)以與實施例104相同的方式得到113mg(24％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：537.19步驟2：4-((2R,5S)-5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽的制備使用113mg(0.21mmol)實施例175的步驟1中得到的(1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯以與實施例89相同的方式得到103mg(99％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：437.13實施例176：4-((2R,5S)-5-(4-乙?；哙?1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備使用83mg(0.18mmol)實施例175中得到的4-((2R,5S)-5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽以與實施例90相同的方式得到60mg(71％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：479.14實施例177：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備向50ml的燒瓶中，加入85.3mg(0.024mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸，再加入3mlN,N-二甲基乙酰胺。然后，向其中加入176μl(2.41mmol,10.0當(dāng)量)SOCl2，接著攪拌1小時(1)。向另一50ml的燒瓶中，加入31mg(0.229mmol,0.95當(dāng)量)4-哌啶酮鹽酸鹽和2mlN,N-二甲基乙酰胺，然后向其中加入38μl(0.265mmol,1.1當(dāng)量)三乙胺，接著攪拌5分鐘。將該溶液滴加到燒瓶(1)中，并在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(10ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(20ml)清洗。在層分離后，有機層用飽和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分離出有機層，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到40mg(38％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：436.10實施例178：4-((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯的制備使用98mg(0.31mmol)制備例20中得到的化合物(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和哌嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽以與實施例104相同的方式得到50mg(43％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：447.10實施例179：4-((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯的制備使用100mg(0.31mmol)制備例24中得到的化合物(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和哌嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽以與實施例104相同的方式得到70mg(50％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：447.14實施例180：(2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯的制備步驟1：(2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制備向100ml的燒瓶中，加入1.46g(4.12mmol)制備例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸，再加入21ml四氫呋喃，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中，加入460μl(4.938mmol,1.2當(dāng)量)N,N-二甲基乙酰胺，使該溶液冷卻至0℃。加入360μl(4.938mmol,1.eq)SOCl2，接著攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中，加入649μl(4.115mmol,1.0當(dāng)量)N-叔丁氧基羰基-乙二胺(N-boc-ethylenediamine)，接著在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮溶液，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，并用水(20ml)清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，然后在減壓下濃縮，得到1.94g(95％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：467.15步驟2：(2R,5S)-N-(2-氨基乙基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺鹽酸鹽的制備使用實施例180的步驟1中的得到的化合物(2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯以與實施例89相同的方式得到1.7g(99％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：397.50步驟3：(2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯的制備使用300mg(0.69mmol)實施例180的步驟2中得到的化合物(2R,5S)-N-(2-氨基乙基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺鹽酸鹽和氯甲酸甲酯以與實施例17的步驟1相同的方式得到137mg(44％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.16(s,1H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),5.79(d,1H),4.99(t,1H),4.93(s,1H),4.05(t,1H),3.89(t,1H),3.57(s,3H),3.44(br,1H),3.33～3.27(m,3H)質(zhì)量[M+H]：456.11實施例181：4-((2R,5S)-5-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50ml的燒瓶中，加入300mg(0.65mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸，再加入10ml二氯甲烷，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中，加入275μl(1.962mmol,3.0當(dāng)量)三乙胺，再加入50μl(0.65mmol,1.0當(dāng)量)甲磺酰氯，接著在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮得到的化合物，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，并用水(20ml)清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，在減壓下濃縮，得到261mg(80％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：501.10實施例182：4-((2R,5S)-5-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50ml的燒瓶中，加入300mg(0.65mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸，再加入10ml乙醇，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中，加入208mg(1.962mmol,3.0當(dāng)量)Na2CO3，再滴加62μl(0.65mmol,1.0當(dāng)量)2-溴丙烷，并在100℃下回流16小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，并用水(20ml)清洗。分離出有機層，然后用NaCl水溶液，并用MgSO4脫水干燥，然后在減壓下濃縮，得到43mg(10％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：465.16實施例183：4-((2R,5S)-5-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈的制備向50ml的燒瓶中，加入300mg(0.65mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸，再加入10mlN,N-二甲基甲酰胺，接著攪拌。向該反應(yīng)溶液中，加入346μl(1.962mmol,3.0當(dāng)量)N,N-二異丙基乙胺，并滴加54μl(0.65mmol,1.0當(dāng)量)3-溴丙腈，在100℃下回流16小時。在反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯(10ml)稀釋反應(yīng)產(chǎn)物，并用水(20ml)清洗。在層分離后，用飽和NH4Cl水溶液清洗有機層，然后用水清洗。分離出有機層，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，然后在減壓下濃縮，得到100mg(36％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：476.14實施例184：4-((2R,5S)-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-三氟甲基)芐腈的制備使用300mg(0.65mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和2-溴乙醇以與實施例181相同的方式得到150mg(34％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：467.14質(zhì)量[M+H]：490.06實施例185：1-(((2R,5R)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-腈的制備在25ml的燒瓶中，使用實施例7的步驟1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基哌啶以與實施例6相同的方式得到133mg(93％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：433.14實施例186：1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌啶-4-甲酰胺的制備在25ml的燒瓶中，使用100mg(0.282mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和109mg(0.847mmol,3.0當(dāng)量)異哌啶甲酰胺以與實施例32相同的方式得到114mg(84％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：481.12實施例187：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制備步驟1：哌嗪-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯在50ml的燒瓶中，使用300mg(1.61mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和0.18ml(1.93mmol,1.2當(dāng)量)氯甲酸乙酯以與實施例102相同的方式得到415mg(99％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：259.16步驟：哌嗪-1-羧酸乙酯鹽酸鹽的制備在50ml的燒瓶中，使用實施例187的步驟1中得到的415mg(1.6mmol)哌嗪-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯以與實施例50的步驟2相同的方式得到302mg(97％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：159.11步驟3：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制備在25ml的燒瓶中，使用100mg(0.282mmol)制備例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和55mg(0.282mmol,1.0當(dāng)量)實施例187的步驟2中得到的哌嗪-1-羧酸乙酯鹽酸鹽以與實施例104相同的方式得到118mg(85％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：495.14實施例188：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-甲酰胺的制備步驟1：4-氨基甲?；哙?1-羧酸叔丁酯的制備在100ml的燒瓶中，使500mg(2.68mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解于5ml水中，接著攪拌。加入1.6ml乙酸和溶解于水中的1.09g(13.4mmol,5.0當(dāng)量)氰酸鉀，接著在室溫下攪拌4小時。在反應(yīng)完成后，通過過濾得到固體，同時用水清洗固體。使由此得到的固體溶解于二氯甲烷中，然后用水清洗。分離出有機層，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脫水干燥，再在減壓下濃縮，得到282mg(46％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：230.14步驟2：哌嗪-1-甲酰胺的制備在50ml的燒瓶中，使用280mg(1.22mmol)實施例188的步驟1中得到的4-氨基甲?；哙?1-羧酸叔丁酯以與實施例50的步驟2相同的方式得到183mg(91％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：166.07步驟3：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-甲酰胺的制備在25ml的燒瓶中，使用100mg(0.282mmol)制備例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和47mg(0.282mmol,1.0當(dāng)量)實施例188的步驟2中得到的哌嗪-1-甲酰胺以與實施例104相同的方式得到87mg(66％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：466.12實施例189：4-((2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯的制備在25ml的燒瓶中，使用100mg(0.294mmol)制備例28中得到的(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和53mg(0.294mmol)哌嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽，以與實施例104相同的方式得到119mg(87％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：467.09實施例190：4-((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯的制備在25ml的燒瓶中，使用100mg(0.267mmol)制備例32中得到的((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和48mg(0.267mmol)哌嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽以與實施例104相同的方式得到109mg(82％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：501.11實施例191：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸甲酯的制備步驟1：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯的制備在25ml的燒瓶中，使用500mg(1.41mmol)制備例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和0.28ml(1.41mmol,1.0當(dāng)量)1-Boc-六氫-1,4-二氮雜以與實施例104相同的方式得到755mg(99％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：537.19步驟2：4-((2R,5S)-5-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽的制備在50ml的燒瓶中，使用755mg(1.41mmol)制備例191的步驟1中得到的4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯，以與實施例50的步驟2相同的方式得到652mg(98％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：437.13步驟3：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸甲酯的制備在25ml的燒瓶中，使用100mg(0.211mmol)實施例191的步驟2中得到的4-((2R,5S)-5-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽和33μl(0.423mmol,2.0當(dāng)量)氯甲酸甲酯以與實施例102相同的方式得到98mg(94％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.70～7.66(m,1H),7.03(s,1H),6.91(dd,1H),5.68～5.62(m,1H),5.26～5.19(m,1H),4.30～4.21(m,1H),3.94～3.10(m,11),1.99～1.78(m,2H)質(zhì)量[M+H]：495.14實施例192：((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的制備步驟1：((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)唑烷-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制備在25ml的燒瓶中，使用500mg(1.41mmol)制備例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸和263mg(1.41mmol,1.0當(dāng)量)(R)-3-(叔丁氧基羰基-氨基)吡咯烷以與實施例104相同的方式得到530mg(72％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：523.17步驟2：4-((2R,5S)-5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽的制備在50ml的燒瓶中，使用530mg(1.02mmol)實施例192的步驟1中得到的((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯以與實施例50的步驟2相同的方式得到378mg(81％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量[M+H]：423.12步驟3：((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的制備在25ml的燒瓶中，使用100mg(0.218mmol)實施例192的步驟2中得到的4-((2R,5S)-5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽和34μl(0.436mmol,2.0當(dāng)量)氯甲酸甲酯以與實施例102相同的方式得到90mg(86％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.68(d,1H),6.93(s,1H),6.90(dd,1H),5.65(q,1H),5.16～5.08(m,1H),4.82～4.74(m,1H),4.32～4.21(m,2H),3.88～3.80(m,2H),3.71～3.36(m,6H),2.32～2.15(m,1H),1.86～1.81(m,1H)質(zhì)量[M+H]：481.12[試驗例1]與雄激素受體的結(jié)合能力的測試為了檢測本發(fā)明的激動劑與雄激素受體的結(jié)合能力，進行了以下體外試驗。將非洲綠猴腎纖維母細胞系COS-7(ATCC,#CRL-1651)按2.5x104個細胞/孔接種于48孔板上，并培養(yǎng)24小時。然后，向其中加入質(zhì)粒hAR混合培養(yǎng)基。用1nM[3H]MIB和0.1～10,000nMSARM衍生物處理轉(zhuǎn)染的細胞系，然后使其反應(yīng)2小時。之后，使細胞溶解，并使用輻射劑量計測量與胞內(nèi)雄激素受體結(jié)合的[3H]MIB的量。結(jié)果以相對于未經(jīng)處理的對照組的50％抑制濃度(IC50)在表4中示出。[表4]化合物IC50[nM]化合物IC50[nM](平均值±SE)(平均值±SE)實施例164.4實施例221869.8實施例223.9實施例2344.3實施例31091.9實施例24141.4實施例4657.3實施例258.5實施例591.6實施例5675.1實施例611.0實施例2643.6實施例715.7實施例2722.4實施例813.7實施例2877.2實施例9366.9實施例2914.1實施例106.3實施例30142.2實施例1110.5實施例3114.1實施例12145.0實施例3232.7實施例1314.5實施例3310.4實施例197.6實施例3424.1實施例201079.2實施例35184.7實施例211057.9試驗結(jié)果證實了新型激動劑結(jié)合至雄激素受體，表示本發(fā)明的激動劑結(jié)合至雄激素受體以影響雄激素受體的作用。[試驗例2]轉(zhuǎn)錄活性測試為了檢測本發(fā)明的激動劑的轉(zhuǎn)錄活性，進行了以下體外試驗。將CHO(中國倉鼠卵巢)細胞系(ATCC,#CCL-61)以1.5×104個細胞/孔接種于96孔板上，并培養(yǎng)24小時。然后，向其中加入質(zhì)粒hAR與質(zhì)粒ARE-Luc-的混合培養(yǎng)基。用0.1～10,000nMSARM衍生物處理轉(zhuǎn)染的細胞系，然后使其反應(yīng)24小時。之后，進行雙熒光素酶分析，并使用SpectraMAXL測量培養(yǎng)基中的熒光。結(jié)果以未經(jīng)處理的對照組的活性被視為0％，而10nMDHT-處理的陽性對照組的活性視為100％的情況下50％轉(zhuǎn)錄活性(EC50)的濃度在表5中示出。[表5]試驗結(jié)果證實了激動劑作用于雄激素受體而增強雄激素的活性。[試驗例3]在去勢雄性大鼠中的功效測試SD(Sprague-Dawley)雄性大鼠(7周齡)在氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉劑的作用下去勢，并隨機指定5只大鼠為1組。從第二天開始，將激動劑溶解于溶媒溶液中，并以5ml/kg的劑量口服施用，一天一次，持續(xù)14天。作為溶媒，DMSO、共溶劑和DW按4:80:16的比(體積比)制成，通過以80:10:5(體積比)的比混合PEG400、乙醇和吐溫80制備共溶劑。在最后施用藥物后24小時，測量大鼠的體重，并殺死它們。之后，去除肛提肌、腹側(cè)前列腺和精囊，并稱重(Hershberger測定)。結(jié)果，在下表6中給出它們相對于完好對照組的器官重量的重量％。下表6表示去勢雄性大鼠的功效測試結(jié)果。[表6]試驗結(jié)果表明，如表6所示，去勢大鼠表現(xiàn)出與完好大鼠相比肛提肌、腹側(cè)前列腺和精囊重量的下降。然而，口服施用SARM激動劑14天的大鼠表現(xiàn)出與去勢組相比肛提肌重量的顯著增加。此外，與腹側(cè)前列腺或精囊重量相比，肛提肌重量顯著增加，表示本發(fā)明的SARM衍生物化合物作用于雄激素受體增強雄激素活性，并且還具有優(yōu)異的組織選擇性藥理作用。當(dāng)前第1頁1 2 3