多氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3,5-雙(鹵代烷基)吡唑是殺真菌活性成分的有用前體(WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO 2012/025557)。

吡唑羧酸衍生物通常通過使具有兩個離去基團(tuán)的丙烯酸衍生物與肼反應(yīng)來制備(WO 2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468公開了一種通過使酰鹵與二烷基氨基丙烯酸酯反應(yīng)并隨后與烷基肼進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)來制備2-二鹵代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO 2008/022777記載了一種在路易斯酸的存在下，通過使α,α-二氟胺與丙烯酸衍生物反應(yīng)并隨后與烷基肼反應(yīng)來制備3-二鹵代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。

3,5-雙(氟烷基)吡唑通過雙全氟烷基二酮(如1,1,1,5,5,5-六氟乙酰基丙酮)與肼反應(yīng)來制備(參見Pashkevich等人,Zhurnal VsesoyuznogoKhimicheskogo Obshchestva im.D.I.Mendeleeva(1981),26(1),105-7)，收率僅為27-40％。多氟烷基二酮的合成、分離和純化非常復(fù)雜，原因在于該化合物通常非常容易揮發(fā)且毒性高。

鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種不具有上述缺點(diǎn)的方法，并因此給出了得到高收率的3,5-雙(鹵代烷基)吡唑衍生物的路線。

上述目的通過一種制備式(I)的3,5-雙(鹵代烷基)吡唑的方法而實(shí)現(xiàn)，

其中

R¹和R³各自獨(dú)立地選自C₁-C₆-鹵代烷基；

R²選自H、鹵素、COOH、(C＝O)OR⁵、CN和(C＝O)NR⁶R⁷；

R⁵選自C_1-12-烷基、C_3-8-環(huán)烷基、C_6-18-芳基、C_7-19-芳基烷基和C_7-19-烷基芳基；

R⁶和R⁷各自獨(dú)立地選自C_1-12-烷基、C_3-8-環(huán)烷基、C_6-18-芳基、C_7-19-芳基烷基和C_7-19-烷基芳基，或其中

R⁶和R⁷與它們所連接的氮原子一起可形成四、五或六元環(huán)，

其特征在于，在步驟(A)中，將式(II)的酸衍生物與式(III)的化合物反應(yīng)以形成式(IV)的化合物：

其中

R¹如上文定義；

X選自F、Cl、Br或–OC(O)R¹

其中

R⁹、R¹⁰各自獨(dú)立地選自C_1-12-烷基、C_3-8-環(huán)烷基、C_6-18-芳基、C_7-19-芳基烷基、C_7-19-烷基芳基；

R²和R³如上文定義；

其中

R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰如上文定義，

且在步驟(B)中進(jìn)行(IV)的環(huán)化反應(yīng)以形成(I)。

優(yōu)選本發(fā)明的方法，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的基團(tuán)定義如下：

R¹和R³各自獨(dú)立地選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF₃CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；

R²選自H、F、Cl、Br、COOCH₃、COOC₂H₅、COOC₃H₇、CN和CON(CH₃)₂、CON(C₂H₅)₂；

R⁹選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；

X獨(dú)立地選自F、Cl或–OC(O)R¹；

R¹⁰選自C_1-12-烷基、C_3-8-環(huán)烷基、C_7-19-芳基烷基。

更優(yōu)選本發(fā)明的方法，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的基團(tuán)定義如下：

R¹和R³各自獨(dú)立地選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；

R²選自H、Cl、CN、COO(C₂H₅)₂；

R⁹選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基；

X獨(dú)立地選自F、Cl或–OC(O)R¹；

R¹⁰選自C_1-12-烷基、C_3-8-環(huán)烷基。

甚至更優(yōu)選本發(fā)明的方法，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的基團(tuán)定義如下：

R¹和R³各自獨(dú)立地選自CF₂H、CF₃；

R²選自H或COOC₂H₅；

R⁹選自乙基、正丙基、異丙基、n-、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基；

X為F或–OC(O)R¹；

R¹⁰選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。

最優(yōu)選本發(fā)明的方法，其中式(I)、(II)、(III)和(IV)中的基團(tuán)定義如下：

R¹和R³各自獨(dú)立地選自CF₂H、CF₃；

R²為H；

X為F或–OC(O)R¹；

R⁹選自異丙基、芐基；

R¹⁰選自甲基、乙基。

出人意料地，式(I)的吡唑可在本發(fā)明的條件下以高的收率和高的純度進(jìn)行制備，這意味著本發(fā)明的方法克服了先前記載于現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法的上述缺點(diǎn)。

一般定義

在本發(fā)明的上下文中，除非有不同的定義，術(shù)語“鹵素”包含選自氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴，更優(yōu)選氟和氯的那些元素。

任選取代的基團(tuán)可被單取代或多取代，其中在多取代的情況下取代基可相同或不同。

鹵代烷基：具有1至6個且優(yōu)選1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基(如上所述)，其中在這些基團(tuán)中的部分或全部氫原子可被如上所述的鹵素原子取代，例如(但不限于)C₁-C₃-鹵代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非另有說明，該定義還適用于作為復(fù)合取代基的一部分的鹵代烷基，例如鹵代烷基氨基烷基等。優(yōu)選被一個或多個鹵素原子取代的烷基，例如三氟甲基(CF₃)、二氟甲基(CHF₂)、CF₃CH₂、CF₂Cl或CF₃CCl₂。

除非有不同的定義，在本發(fā)明上下文中，烷基為直鏈或支鏈的飽和烴基。定義C₁-C₁₂-烷基包括本文對烷基所定義的最寬范圍。具體而言，該定義包括例如以下基團(tuán)的含義：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。

環(huán)烷基：具有3至8個且優(yōu)選3至6個碳環(huán)成員的單環(huán)飽和烴基，例如(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。除非另有說明，該定義還適用于作為復(fù)合取代基的一部分的環(huán)烷基，例如環(huán)烷基烷基等。

除非有不同的定義，在本發(fā)明的上下文中，芳基為可具有一個、兩個或多個選自O(shè)、N、P和S的雜原子的芳族烴基。定義C_6-18-芳基包括本文對具有5至18骨架原子的芳基所定義的最寬范圍，其中碳原子可被雜原子替換。具體而言，該定義包括例如以下基團(tuán)的含義：苯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。

除非有不同的定義，在本發(fā)明的上下文中，芳基烷基(芳烷基)為被芳基取代的烷基，其可具有一個C_1-8-亞烷基鏈且在芳基骨架中可具有一個或多個選自O(shè)、N、P和S的雜原子。定義C_7-19-芳烷基包括本文對在所述骨架和亞烷基鏈中具有共計7至19個原子的芳基烷基所定義的最寬范圍。具體而言，該定義包括例如芐基和苯乙基的含義。

除非有不同的定義，在本發(fā)明的上下文中，烷基芳基(烷芳基)為被烷基取代的芳基，其可具有一個C_1-8-亞烷基鏈且在芳基骨架中可具有一個或多個選自O(shè)、N、P和S的雜原子。定義C_7-19-烷基芳基包括本文對在所述骨架和亞烷基鏈中具有共計7至19個原子的烷基芳基所定義的最寬范圍。具體而言，該定義包括例如甲苯基或2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基的含義。

在本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語中間體描述的是這樣的物質(zhì)：其出現(xiàn)在本發(fā)明的方法中，且被制備以用于進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)處理，且在其中被消耗或使用以轉(zhuǎn)化成另一物質(zhì)。中間體通?？杀环蛛x并中間儲存或不用預(yù)先分離即可用于隨后的反應(yīng)步驟中。術(shù)語“中間體”還包括通常不穩(wěn)定且保質(zhì)期短的中間體，其在多階段反應(yīng)(分階段反應(yīng))中短暫出現(xiàn)并且在反應(yīng)的能量圖中分配了局部最小值。

本發(fā)明化合物可以以任何可能的不同異構(gòu)形式的混合物存在，特別是立體異構(gòu)體(例如E和Z異構(gòu)體、蘇式和赤式異構(gòu)體、以及光學(xué)異構(gòu)體)的混合物，但如果合適也可為互變異構(gòu)體的混合物。E和Z異構(gòu)體均被公開并要求保護(hù)，蘇式和赤式異構(gòu)體、以及光學(xué)異構(gòu)體、這些異構(gòu)體的任意混合物以及可能的互變異構(gòu)體形式也被公開并要求保護(hù)。

方法說明

方法示于方案1中：

方案1:

步驟A:

步驟B:

步驟A:

在步驟A中，在堿的存在下，首先將式(II)的酸衍生物與式(III)的化合物反應(yīng)。

優(yōu)選的通式(II)的化合物為三氟乙酰氯、三氟乙酰氟、二氟乙酰氟、二氟乙酰氯、三氟乙酰溴。也可例如使用三氟乙酸、新戊酰氯和吡啶原位產(chǎn)生式(II)的化合物(參見WO 2003/051820)。

本發(fā)明的步驟A在0至+120℃的溫度、優(yōu)選+20℃至+100℃的溫度、更優(yōu)選20℃至+60℃的溫度和標(biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行。常規(guī)的堿為三烷基胺、吡啶、烷基吡啶、甲基吡啶、DBU。優(yōu)選的堿為烷基吡啶。

反應(yīng)時間不是關(guān)鍵的并且其可根據(jù)批量大小和溫度在幾分鐘至幾小時之間的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇。

對于本發(fā)明的方法而言，將1至2摩爾、優(yōu)選1至1.5摩爾、最優(yōu)選1至1.2摩爾的式(II)的酸衍生物與1摩爾的式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

合適的溶劑為例如脂族、脂環(huán)族或芳族烴，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫化萘；和鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類，如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苯甲腈；酰胺類，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亞砜類，如二甲亞砜；或砜類，如環(huán)丁砜。特別優(yōu)選例如THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環(huán)己烷或甲基環(huán)己烷，且非常特別優(yōu)選例如二氯甲烷、醚或二氯甲烷。所形成的式(V)的中間體可不用預(yù)先處理而用于環(huán)化反應(yīng)步驟中。

或者，所述中間體可通過合適的處理步驟進(jìn)行分離、表征和任選地進(jìn)一步純化。

式(III)的化合物可根據(jù)下文所示的方案由式(V)的醛或酮進(jìn)行制備：

方案2:

式(V)的化合物(其中基團(tuán)如上文定義)和式(VI)的化合物(其中基團(tuán)如上文定義)的反應(yīng)在-40℃至+120℃的溫度、優(yōu)選+20℃至+100℃的溫度、更優(yōu)選20℃至+60℃的溫度和標(biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行。

對于該方法而言，將0.9至1.8摩爾、優(yōu)選1至1.6摩爾、最優(yōu)選1至1.4摩爾的式(V)的化合物與1摩爾的式(VI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。

優(yōu)選具有的比例為1:1。

反應(yīng)時間不是關(guān)鍵的并且其可根據(jù)批量大小和溫度在幾分鐘至幾小時之間的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇。通常的反應(yīng)時間為1-5小時。

合適的溶劑為例如脂族、脂環(huán)族或芳族烴，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫化萘；和鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類，如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苯甲腈；酰胺類，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亞砜類，如二甲亞砜；或砜類，如環(huán)丁砜；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇。特別優(yōu)選例如THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環(huán)己烷或甲基環(huán)己烷、乙醇且非常特別優(yōu)選例如乙腈、THF、醚、二氯甲烷、乙醇。

步驟B:

在步驟(B)中，式(IV)的化合物的環(huán)化反應(yīng)在-40℃至+80℃的溫度、優(yōu)選+20℃至+70℃的溫度、更優(yōu)選+60℃的溫度和標(biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行。

反應(yīng)時間不是關(guān)鍵的并且其可根據(jù)批量大小在相對寬的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇。

通常，環(huán)化步驟(B)在不改變?nèi)軇┑那闆r下進(jìn)行。

式(IV)的化合物的環(huán)化反應(yīng)通常在酸性條件下進(jìn)行。

優(yōu)選無機(jī)酸，例如H₂SO₄、HCl、HF、HBr、HI、H₃PO₄，或有機(jī)酸，例如CH₃COOH、CF₃COOH、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。對于1摩爾的式(IV)的化合物，使用0.1摩爾至2摩爾、優(yōu)選0.1至1.5摩爾的酸。

合適的溶劑為例如脂族、脂環(huán)族或芳族烴，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫化萘；和鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類，如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；腈類，如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苯甲腈；酰胺類，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亞砜類，如二甲亞砜；或砜類，如環(huán)丁砜。特別優(yōu)選例如乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環(huán)己烷或甲基環(huán)己烷，且非常特別優(yōu)選例如乙腈、THF、甲苯或二甲苯。在反應(yīng)結(jié)束后，例如，除去溶劑并通過過濾分離產(chǎn)物，或首先將產(chǎn)物用水洗滌并萃取，除去有機(jī)相并在減壓下除去溶劑。

然后可將其中R²為(C＝O)OR⁵的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R²為COOH的式(I)的吡唑酸。

胺(IV)可再用于制備化合物(III)?；蛘撸淇赏ㄟ^使用酸洗滌反應(yīng)混合物進(jìn)行收集。

通過以下實(shí)施例說明本發(fā)明：

實(shí)施例1

二苯甲酮腙(1)。將二苯甲酮(10g,54.9mmol)、一水合肼(3.78mL,76.8mmol)和無水乙醇(20mL)的混合物回流12小時。在減壓下除去溶劑并將粗產(chǎn)物在無水乙醇中重結(jié)晶，得到白色針狀的1(8.78g,82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.52-7.38(m,5H),7.29-7.20(m,5H),5.42(br,2H)；¹³C(101MHz,CDCl₃)149.1,138.5,133.1,129.5,128.9,128.8,128.2,128.1,126.5；HRMS(ESI)計算值：C₁₃H₁₃N₂[M+H]⁺197.107,實(shí)測值：197.107

實(shí)施例2

1-(二苯基亞甲基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-亞基)肼(2a)。將二苯甲酮腙1(2g,10.2mmol)和1,1,1-三氟丙酮(2.3mL,25.5mmol)的混合物在40℃下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物在乙醚中稀釋，通過Na₂SO₄干燥，過濾并在減壓下濃縮以除去揮發(fā)物。得到黃色油狀的純產(chǎn)物2a(2.93g,98％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.69-7.63(m,2H),7.47-7.33(m,6H),7.21-7.13(m,2H),2.08(s,3H)；¹³C(101MHz,CDCl₃)159.8,148.2(q,J_C-F＝34Hz),137.2,134.0,132.4,130.5,129.5,128.9,128.3,128.1,120.4(q,J_C-F＝276Hz),12.8；¹⁹F(376MHz,CDCl₃)-72.3(s,3F)；HRMS(ESI)計算值：C₁₆H₁₄F₃N₂[M+H]⁺291.111,實(shí)測值：291.110。

實(shí)施例3

1-(1,1-二氟丙-2-亞基)-2-(二苯基亞甲基)肼(2b)。將二苯甲酮腙1(2g,10.2mmol)和1,1-二氟丙酮(2.07mL,25.5mmol)的混合物在40℃下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物在乙醚中稀釋，通過Na₂SO₄干燥，過濾并在減壓下濃縮以除去揮發(fā)物。得到黃色油狀的純產(chǎn)物2b(2.59g,93％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.70-7.62(m,2H),7.46-7.30(m,6H),7.20-7.10(m,2H),5.92(t,1H,J＝56Hz),2.04(s,3H)；¹³C(101MHz,CDCl₃)160.1,154.5(t,J_C-F＝32Hz),137.4,134.4,132.4,130.4,129.3,128.8,128.3,128.1,114.4(t,J_C-F＝239Hz),11.0；¹⁹F(376MHz,CDCl₃)-120.1(d,2F,J＝55Hz)；HRMS(ESI)計算值：C₁₆H₁₄F₂N₂Na[M+Na]⁺295.102,實(shí)測值：295.102。

實(shí)施例4

1-(1-氯-1,1-二氟丙-2-亞基)-2-(二苯基亞甲基)肼(2c)。將二苯甲酮腙1(1g,5.09mmol)和1-氯-1,1-二氟丙酮(1.25mL,12.7mmol)的混合物在40℃下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物在乙醚中稀釋，通過Na₂SO₄干燥，過濾并在減壓下濃縮以除去揮發(fā)物。得到黃色油狀的純產(chǎn)物2c(1.52g,97％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.83-7.76(m,4H),7.62-7.54(m,2H),7.51-7.44(m,4H),2.03(s,3H)；¹³C(75MHz,CDCl₃)196.75,152.5(t,J_C-F＝28Hz),137.6,132.4,130.1,128.3,123.0(t,J_C-F＝289Hz),12.5；¹⁹F(376MHz,CDCl₃)-60.1(s,2F)；HRMS(ESI)計算值：C₁₆H₁₃ClF₂N₂Na[M+Na]⁺329.063,實(shí)測值：329.063

實(shí)施例5

1-(二苯基亞甲基)-2-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-亞基)肼。

將二苯甲酮腙1(1g,5.09mmol)和3,3,4,4,4-五氟丁-2-酮(1.6mL,12.7mmol)的混合物在40℃下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物在乙醚中稀釋，通過Na₂SO₄干燥，過濾并在減壓下濃縮以除去揮發(fā)物。得到黃色油狀的純產(chǎn)物2d(1.60g,92％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.70-7.64(m,2H),7.45-7.33(m,6H),7.20-7.12(m,2H),2.09(s,3H)；¹³C(75MHz,CDCl₃)196.7,159.8,148.6(t,J_C-F＝27Hz),137.7,137.0,134.1,132.4,130.6,130.1,129.4,128.9,128.6,128.4,128.0,118.7(qt,J_C-F＝286Hz,J_C-F＝35Hz),110.6(tq,J_C-F＝254Hz,J_C-F＝38Hz),12.9；¹⁹F(376MHz,CDCl₃)-81.9(3F),-117.5(2F)；HRMS(ESI)計算值：C₁₇H₁₃F₅N₂Na[M+Na]⁺363.089,實(shí)測值：363.089

實(shí)施例6

3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑。

將22g(75mmol)1-(1,1-二氟丙-2-亞基)-2-(二苯基亞甲基)肼和12g吡啶于100mL二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃。在該溫度和劇烈攪拌下分批加入19.5g二氟乙酸酐，并將該混合物在10℃下最終攪拌6小時。將50mL HCl(5％的水溶液)緩慢加入反應(yīng)溶液中以保持溫度在40℃下，并將混合物在40℃下攪拌5小時。加入100mL水和100mL二氯甲烷，并分離有機(jī)層，用水洗滌，通過MgSO₄干燥并在真空下濃縮，得到油狀產(chǎn)物。在92-95℃/1毫巴下進(jìn)行真空蒸餾得到10g(80％)白色固體的純3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑b)，熔點(diǎn)70-71℃。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)12.5(br,1H),6.77(t,2H,J＝54.8Hz),6.74(s,1H)ppm。

實(shí)施例7

5-(氯二氟甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，收率55％。

其由1-(1-氯-1,1-二氟丙-2-亞基)-2-(二苯基亞甲基)肼和二氟乙酸酐制備。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)12.7(br,1H),6.78(s,1H),6.74(t,1H,J＝54.7Hz)；¹³C(75MHz,CDCl₃)145.5,141.1,121.3(t,J_C-F＝284Hz),108.5(t,J_C-F＝239Hz),103.2；¹⁹F(376MHz,CDCl₃)-47.6(s,2F),-113.7(d,2F,J＝54.0Hz)。

實(shí)施例8

類似地制備3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑，收率63％。

NMR(400MHz,CDCl₃)12.6(br,1H),6.81(s,1H),6.76(t,1H,J＝54.5Hz)；¹³C(101MHz,CDCl₃)140.7,128.8,120.3(q,J_C-F＝266Hz),108.5(t,J_C-F＝237Hz),103.8；¹⁹F(376MHz,CDCl₃)-61.7(s,3F),-112.9(d,2F,J＝54.7Hz)；HRMS(ESI)計算值：C₅H₄F₅N₂[M+H]⁺187.029,實(shí)測值：187.029

實(shí)施例9

3-(二氟甲基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑，收率58％。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)12.3(br,1H),6.83(s,1H),6.77(t,1H,J＝53.9Hz)；¹³C(101MHz,CDCl₃)141.7,128.3,118.6(qt,J_C-F＝285Hz,J_C-F＝37Hz),109.9(tq,J_C-F＝251Hz,J_C-F＝40Hz),108.4(t,J_C-F＝239Hz),105.1；

¹⁹F(376MHz,CDCl₃)-85.0(s,3F),-113.4(s,2F),-113.8(d,2F,J＝54.7Hz)；

實(shí)施例10

4-[(二苯基亞甲基)亞肼基]-1,1,5,5-四氟戊-2-烯-2-醇

將2.2g(7.5mmol)的1-(1,1-二氟丙-2-亞基)-2-(二苯基亞甲基)肼和1.2g吡啶于50mL二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃。在該溫度和劇烈攪拌下分批加入19.5g二氟乙酸酐，并將該混合物在10℃下最終攪拌6小時。加入50mL水，分離CH₂Cl相并用水洗滌兩次，通過MgSO₄干燥并在真空下濃縮得到緩慢固化的淺黃色油狀物。

分析數(shù)據(jù)證實(shí)了結(jié)構(gòu)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)12.6(s,1H),7.78-7.25(m,10H),7.19(t,1H,J＝54.8Hz),5.91(s,1H),5.70(t,1H,J＝54.8Hz)；

¹³C(101MHz,CDCl₃)187.5(t,J_C-F＝25Hz),156.1,154.0(t,J_C-F＝25Hz),136.2,131.3,130.6,130.5,130.0,128.5,128.2,128.1,110.3(t,J_C-F＝253Hz),108.2(t,J_C-F＝243Hz),86.1；

¹⁹F(376 MHz,CDCl₃)-123.9(d,2F,J＝52.6 Hz),-125.2(d,2F,J＝54.6 Hz)。