本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種抗癌藥物中間體的制備方法，特別是涉及3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)：

3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，結(jié)構(gòu)式如下：

它是合成抗癌藥物的中間體，如鹽酸埃羅替尼。

反應(yīng)路線之一如下：

反應(yīng)路線之二如下：

現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制備路線如下：

其中，大多使用碳酸鉀為縛酸劑。如國際專利申請WO2005012264中，使用碳酸鉀為縛酸劑，使用DMF為溶劑。如Molecules,11(4),286-297；2006中，使用碳酸鉀為縛酸劑，使用四丁基碘化銨為催化劑，使用丙酮為溶劑。如國際專利申請WO2008122776中，使用碳酸鉀為縛酸劑，使用18-冠醚-6為催化劑，使用乙腈為溶劑。

考慮到現(xiàn)有技術(shù)中需要用到DMF，丙酮或者是乙腈等溶劑，有溶劑參與的反應(yīng)不綠色環(huán)保。本發(fā)明提供了一種無需使用DMF，丙酮或者是乙腈等溶劑的工藝，在3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制備上是一種綠色環(huán)保的工藝路線，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種綠色環(huán)保的不同于已經(jīng)存在于現(xiàn)有技術(shù)中的工藝路線的制備3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的方法。這種制備方法沒有使用現(xiàn)有技術(shù)中已使用的DMF，丙酮或者乙腈等溶劑。這種制備方法綠色環(huán)保，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制備方法，反應(yīng)路線如下：

其中X為鹵素，優(yōu)選地，為氯。

較優(yōu)選地，本發(fā)明3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制備方法反應(yīng)路線如下：

由3,4-二羥基苯甲酸乙酯與1-氯-2-甲氧基乙烷反應(yīng)制備3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。上述制備方法中，反應(yīng)在縛酸劑存在的條件下進(jìn)行。

進(jìn)一步地，反應(yīng)在縛酸劑和催化劑的存在條件下進(jìn)行。

其中，所述縛酸劑為金屬碳酸鹽。所述催化劑為4-二甲氨基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1,1,3,3-四甲基胍。進(jìn)一步地，所述催化劑為覆蓋硅膠的4-二甲氨基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或1,1,3,3-四甲基胍。

其中，所述金屬碳酸鹽為碳酸鉀，碳酸鈉等。

上述制備方法中，反應(yīng)溫度為60℃～100℃，優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度為90℃～95℃。

具體地，3,4-二羥基苯甲酸乙酯與1-氯-2-甲氧基乙烷反應(yīng)制備3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。

其中，所述3,4-二羥基苯甲酸乙酯與1-氯-2-甲氧基乙烷的摩爾比為1：1～10。所述催化劑4-甲氨基吡啶與3,4-二羥基苯甲酸乙酯的摩爾比為0.3～0.35:1。

另外，1-氯-2-甲氧基乙烷在反應(yīng)結(jié)束后，可以回收套用。

本發(fā)明比較優(yōu)選的一種實(shí)施方式為：3,4-二羥基苯甲酸乙酯，碳酸鉀，1-氯-2-甲氧基乙烷和4-甲氨基吡啶在90℃～95℃反應(yīng)，制備得到3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯后，經(jīng)降溫冷卻，靜置分層，蒸餾，抽濾，淋洗和烘干 的后處理過程后得到3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯干品。

本發(fā)明提供的制備方法有下述有益效果。首先，相比于現(xiàn)有技術(shù)中使用有機(jī)溶劑如DMF，乙腈或丙酮，本發(fā)明無需使用。第二，本發(fā)明的制備方法中，原料1-氯-2-甲氧基乙烷在反應(yīng)結(jié)束后可以回收套用。第三，本發(fā)明中使用的催化劑4-甲氨基吡啶沒有在現(xiàn)有技術(shù)中被使用去制備3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。因而，本發(fā)明提供的制備方法綠色環(huán)保，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

在干燥潔凈的500ml反應(yīng)瓶中投入36.4g 3,4-二羥基苯甲酸乙酯、82.4g碳酸鉀、6.0g 4-甲氨基吡啶、145.6g 1-氯-2-甲氧基乙烷攪拌升溫至90-95℃，回流保溫，反應(yīng)完畢，降溫冷卻至20-30℃，加入水?dāng)嚢?，靜置分層，水層提取一次，合并有機(jī)層，蒸餾、蒸畢，降溫冷卻。加入異丙醇和水，抽濾，濾餅用異丙醇和水淋洗，抽干得濕品，真空烘干獲得產(chǎn)品57g，收率95％，HPLC純度99％。實(shí)施例2：

在干燥潔凈的500ml反應(yīng)瓶中投入36.4g 3,4-二羥基苯甲酸乙酯、82.4g碳酸鉀、4.0g 4-甲氨基吡啶、145.6g 1-氯-2-甲氧基乙烷攪拌升溫至85-90℃，回流保溫，反應(yīng)完畢，降溫冷卻至20-30℃，加入水?dāng)嚢瑁o置分層，水層提取一次，合并有機(jī)層，蒸餾、蒸畢，降溫冷卻。加入異丙醇和水，抽濾，濾餅用異丙醇和水淋洗，抽干得濕品，真空烘干獲得產(chǎn)品57g，收率95％，HPLC純度99％。實(shí)施例3：

在干燥潔凈的500ml反應(yīng)瓶中投入36.4g 3,4-二羥基苯甲酸乙酯、82.4g碳酸鉀、145.6g 1-氯-2-甲氧基乙烷攪拌升溫至85-90℃，回流保溫，反應(yīng)完畢，降 溫冷卻至20-30℃，加入水?dāng)嚢?，靜置分層，水層提取一次，合并有機(jī)層，蒸餾、蒸畢，降溫冷卻。加入異丙醇和水，抽濾，濾餅用異丙醇和水淋洗，抽干得濕品，真空烘干獲得產(chǎn)品54g，收率90％，HPLC純度97％。