本發(fā)明涉及藥物化學領域和有機合成領域，具體涉及到貝曲西班中間體N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制備方法。
背景技術：
心腦血管疾病已成為全球致病和致死率最高的疾病之一，血栓形成是心腦血管疾病的主要誘因。傳統(tǒng)的抗凝藥物以肝素和華法林為主，但存在出血、血小板減少的明顯不良反應。研究者發(fā)現(xiàn)抑制Xa因子比直接抑制凝血酶具有更強的抗凝作用，為抗凝藥物的發(fā)展提供了新的方向。貝曲西班是一種口服的直接Xa因子抑制劑，也是目前唯一經(jīng)腎臟排泄最少的藥物，在一系列研究中顯示出良好的治療前景。(Morganroth J等Expert Opin Pharmacother，2013，14(1)：5-13)其化學結構如式I所示，化學名為N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺。
專利文獻CN1391555A、CN101595092B、CN102762538A先后公布了貝曲西班的合成方法并對其進行了相應的保護。
主流的制備方法均具備先合成氰基化合物II，化學名為N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺，再將其轉化成含脒基的化合物貝曲西班(化合物I)這一特點。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在提供一種貝曲西班的重要中間體II的合成方法。
原有專利中起始原料均為含硝基的苯甲酸，在經(jīng)過一步酰胺化反應后需要利用還原劑將硝基還原成氨基繼續(xù)反應。此步反應中使用氯化亞錫還原不經(jīng)濟；使用鐵粉還原時存在反應不完全的問題；改進路線中使用鈀碳催化加氫，雖然產(chǎn)率高，但反應中需加入亞磷酸鈉抑制脫氯，控制不當容易生成脫氯產(chǎn)物雜質(zhì)，難以分離。綜上所述，對中間體II的合成方法進行優(yōu)化具有迫切的現(xiàn)實意義。
新方法采用了不同的起始原料、不同的反應條件、不同的反應路線，避免了原來專利中將硝基還原成氨基的步驟；羧基保護的運用大大降低了副產(chǎn)物的生成；鈀碳催化加氫時不存在脫氯產(chǎn)物。
在實施例中，本發(fā)明提供一種合成式II化合物的方法，其中包括：
a)使式G化合物與式F化合物在反應條件下接觸形成式E化合物，其中所述式G化合物為：
所述式F化合物為：
所述式E化合物為：
b)使式E化合物與式D化合物在反應條件下接觸形成式C化合物，其中所述式D化合物為：
所述式C化合物為：
c)使式C化合物暴露在反應條件下生成式B化合物，其中所述式B化合物為：
d)使式A化合物與式B化合物在反應條件下接觸以形成式II化合物或其鹽，其中所述式A化合物為：
所述式II化合物為：
具體實施方式
本發(fā)明包括式II化合物的改良合成方法，其中所述改良是相對于現(xiàn)有專利中貝曲西班中間體II的合成方法的改良，包括不同的起始化合物，不同的中間體，不同的反應路線。
定義：
如本文中所使用，術語“接觸”是指將兩種或兩種以上化學分子靠近以使這兩種或兩種以上化學分子發(fā)生反應。例如將兩種或兩種以上化學分子部分或全部溶于一種或多種溶劑體系中、將一種或多種溶劑中的化學物質(zhì)與另一種或多種固相或氣相化學物質(zhì)混合等本領域技術人員通常已知的其它方法。
如本文中所使用，術語“反應條件”是指化學反應進行的具體情況。包括(但不限于) 一個或一個以上的下列因素：溫度、溶劑、PH、壓力、反應時間、反應物摩爾比、催化劑等。反應條件可以按照使用這些條件的特定化學反應命名，比如酰胺化、酯化、氫化、還原等。
除非另有說明，否則在整個說明書中所使用的縮寫具有如下含義：
化合物I＝貝曲西班
化合物(中間體)II＝N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
Toluene＝甲苯；Ts-OH＝對甲苯磺酸；CH2Cl2＝二氯甲烷；THF＝四氫呋喃；Pd/C＝鈀碳；
H2＝氫氣；CH3OH＝甲醇；Pyridine＝吡啶；mmol＝毫摩爾；mL＝毫升；h＝小時
方法：
本發(fā)明提供了一種改良的中間體II的合成方法，合成的路線如下所示：
包括
使式G化合物與至少1.5倍當量的式F化合物在反應條件下接觸形成式E化合物，其中所述式G化合物為：
所述式F化合物為：
所述式E化合物為：
酯化反應的溫度為60℃至130℃之間。羧基保護試劑為芐醇，形成的酯在酸性和堿性條件下均能保持穩(wěn)定，僅在催化加氫反應中被還原成酸。催化劑可以為濃硫酸、對甲苯磺酸等，在優(yōu)選實施例中，使用對甲苯磺酸可以避免濃硫酸帶來的焦化或其它副反應。所得化合物E用正己烷∶乙醚混合溶劑體系結晶，溶劑比例在18∶1至25∶1之間。
使式E化合物與1.3至2倍當量的式D化合物在反應條件下接觸形成式C化合物，其中所述式D化合物為：
所述式C化合物為：
酰胺化反應可以采用二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等溶劑?？`酸劑可以是三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
使式C化合物暴露在氫化反應條件下生成式B化合物，其中所述式B化合物為：
氫化反應用于解除對羧基的保護。使用鈀碳、鉑碳等做催化劑，反應一般在25℃至30℃下進行，壓力為常壓至0.3MPa之間，在優(yōu)選實施例中選用5％的鈀碳作為催化劑。
使1.5至2倍當量的式A化合物與式B化合物在反應條件下接觸以形成式II化合物或其鹽，其中所述式A化合物為：
所述式II化合物為：
當使用吡啶作為縛酸劑時，其用量為化合物B的3至5倍當量，反應條件包含非質(zhì)子性溶劑，在優(yōu)選實施例中，非質(zhì)子性溶劑是四氫呋喃。
實施例一：(優(yōu)選實施例)
第一步：式G化合物與式F化合物生成式E化合物
在一個配有磁力攪拌棒，分水器和冷凝回流裝置的300mL單口圓底燒瓶中加入3.34g(20mmol)的化合物G，3.25g(30mmol)的芐醇F，47.5mg(0.25mmol)的對甲苯磺酸和40mL甲苯。上述混合體系在130℃冷凝回流13h，在此期間理論上可以收集到0.31mL的水。反應完成后待反應體系冷卻到室溫，加入乙醚稀釋，倒入50mL的飽和碳酸氫鈉水溶液中，取有機相，剩下的水相用20mL的乙醚萃取兩次。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發(fā)，除去溶劑。產(chǎn)物磨碎，用正己烷∶乙醚＝20∶1的混合體系結晶，過濾得到化合物E的晶體，剩余溶液濃縮后繼續(xù)結晶。
第二步：式E化合物與式D化合物生成式C化合物
在一個配有磁力攪拌棒，和冷凝回流裝置的300mL單口圓底燒瓶中加入10mmol的化合物E和40mmol的無水吡啶。將20mmol的化合物D溶解于無水二氯甲烷中，緩慢滴加至上述體系中，室溫下反應2h。反應液分別用10％HCl和10％NaHCO3水溶液洗一遍，無水MgSO4干燥，旋轉蒸發(fā)，除去溶劑。所得產(chǎn)物用乙醇重結晶得到純凈的化合物C。
第三步：式C化合物生成式B化合物
在連通著雙排管的150mL具支管茄形反應瓶中加入10mmol的化合物C和50mL的無水甲醇，稱取5％的鈀碳，用甲醇打濕轉移入茄形瓶中，用橡膠塞塞緊，打開泵抽真空，用氮氣置換空氣3次，待體系中無氣泡后再抽2min換氫氣球反應。將反應體系緩慢加熱至28℃，最高不超過30℃，HPLC監(jiān)測原料點反應完全，過濾除去鈀碳得化合物B。
第四步：式B化合物與式A化合物生成式II化合物
在一個配有磁力攪拌棒，和冷凝回流裝置的300mL單口圓底燒瓶中加入10mmol的化合物B和30mmol的無水吡啶。將20mmol的化合物A溶解于100mL無水四氫呋喃中，緩慢滴加至上述體系中，室溫下反應2h。反應液分別用10％HCl和10％NaHCO3水溶液洗一遍，無水MgSO4干燥，旋轉蒸發(fā)，除去溶劑。所得產(chǎn)物用乙醇重結晶得到純凈的化合物II。