本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及2',3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的制備方法。

背景技術(shù)：

卡培他濱(Capecitabine)由瑞士羅氏(Roche)制藥公司開發(fā)的一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒制劑，于1998年以商品名希羅達(dá)(Xeloda)在美國(guó)、加拿大和瑞典等國(guó)家上市銷售，用于治療多種惡性腫瘤?？ㄅ嗨麨I的化學(xué)名為5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，其結(jié)構(gòu)如下所示：

卡培他濱的制備方法中，Bioorganic&Medicinal Chemistry 8,2000,1697-1706公開了以消旋的三乙酰氧基呋喃核糖(Ⅱ)與5-氟胞嘧啶(Ⅲ)反應(yīng)得2',3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(Ⅳ)，式Ⅳ化合物與氯甲酸正戊酯反應(yīng)形成酰胺鍵得2',3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(Ⅴ)化合物，式Ⅴ化合物脫除乙?；Ｗo(hù)得卡培他濱(Ⅰ)：

上述路線中，式Ⅳ化合物與氯甲酸正戊酯反應(yīng)得式Ⅴ化合物的反應(yīng)以吡啶作為縮合劑，吡啶毒性較大，易造成溶劑殘留，給作為藥品的終產(chǎn)品的純化造成較大困難；同時(shí)，吡啶在有機(jī)相和水相中互溶，廢水不易處理，造成環(huán)境污染。

為了替換吡啶，CN102977169A公開了以無(wú)水碳酸鈉或無(wú)水碳酸鉀為堿，以季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑，以4﹣取代基吡啶為催化劑進(jìn)行反應(yīng)的方法；CN104744537A公開了以碳酸鉀或 碳酸鈉作為縛酸劑，二甲氨基吡啶催化存在下進(jìn)行反應(yīng)的方法。

本發(fā)明針對(duì)上述情況，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)一種新的制備由式Ⅳ化合物制備式Ⅴ化合物的方法，該方法以K₃PO₄作為縮合劑，不需添加催化劑，反應(yīng)收率高，產(chǎn)物純度高，避免了現(xiàn)有技術(shù)存在的吡啶殘留問(wèn)題，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種制備2',3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(Ⅴ)的方法，反應(yīng)方程式如下：

其特征在于，式Ⅳ化合物在K₃PO₄的作用下與氯甲酸正戊酯反應(yīng)得式Ⅴ化合物。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，式Ⅳ化合物與K₃PO₄的摩爾比為1.0:1.0～3.0，優(yōu)選1.0:1.0～2.0，更優(yōu)選1.0:1.2～1.8，進(jìn)一步優(yōu)選自1.0:1.5。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，式Ⅳ化合物與氯甲酸正戊酯的摩爾比為1.0:1.0～3.0，優(yōu)選1.0:1.0～1.5，更優(yōu)選1.0:1.1～1.3，進(jìn)一步優(yōu)選自1.0:1.2。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，反應(yīng)所用溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇的任選一種溶劑A與選自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺的任選一種溶劑B的混合溶劑，優(yōu)選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇的任選一種溶劑A與二氯甲烷的混合溶劑，更優(yōu)選自異丙醇與二氯甲烷的混合溶劑。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述溶劑A與溶劑B的體積比為1.0:1.0～3.0，優(yōu)選1.0:1.5～2.5，更優(yōu)選1.0:2.0。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，每1g式Ⅳ化合物對(duì)應(yīng)的反應(yīng)溶劑總量為5～20mL，優(yōu)選10mL。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，反應(yīng)溫度選自0～60℃，優(yōu)選自5～40℃，更優(yōu)選自15～25℃。

本發(fā)明另一方面提供了一種卡培他濱的制備方法，包括如下步驟：

步驟1，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在六甲基二硅氮烷(HMDS)和SnCl₄的存在下反應(yīng)得式Ⅳ化合物，

步驟2，式Ⅳ化合物在K₃PO₄的作用下與氯甲酸正戊酯反應(yīng)得式Ⅴ化合物，

步驟3，式Ⅴ化合物在NaOH的作用下脫除保護(hù)基得式Ⅰ化合物卡培他濱，

在本發(fā)明的部分優(yōu)選方式中，所述步驟1的式Ⅲ化合物與HMDS的摩爾比為1:1.2～1.8，優(yōu)選自1:1.5～1.6。

在本發(fā)明的部分優(yōu)選方式中，所述步驟1的式Ⅱ化合物與SnCl₄的摩爾比為1:1.0～1.5，優(yōu)選自1:1.1～1.2。

在本發(fā)明的部分優(yōu)選方式中，所述步驟2的式Ⅳ化合物與K₃PO₄的摩爾比為1.0:1.0～3.0，優(yōu)選1.0:1.0～2.0，更優(yōu)選1.0:1.2～1.8，進(jìn)一步優(yōu)選自1.0:1.5。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述步驟2的式Ⅳ化合物與氯甲酸正戊酯的摩爾比為1.0:1.0～3.0，優(yōu)選1.0:1.0～1.5，更優(yōu)選1.0:1.1～1.3，進(jìn)一步優(yōu)選自1.0:1.2。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述步驟2的反應(yīng)所用溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇的任選一種溶劑A與選自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺的任選一種溶劑B的混合溶劑，優(yōu)選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇的任選一種溶劑A與二氯甲烷的混合溶劑，更優(yōu)選自異丙醇與二氯甲烷的混合溶劑。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述步驟2的溶劑A與溶劑B的體積比為1.0:1.0～3.0，優(yōu)選1.0:1.5～2.5，更優(yōu)選1.0:2.0。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述步驟2的每1g式Ⅳ化合物對(duì)應(yīng)的反應(yīng)溶劑總量為 5～20mL，優(yōu)選10mL。

在本發(fā)明的部分實(shí)施方式中，所述步驟2的反應(yīng)溫度選自0～60℃，優(yōu)選自5～40℃，更優(yōu)選自15～25℃。

在本發(fā)明的部分優(yōu)選方式中，所述步驟3還包括精制步驟，該精制步驟包括將步驟3得到的卡培他濱粗品溶于2.0～3.0倍量的二氯甲烷中，溶清后加入活性炭攪拌，濾除活性炭，濃縮至干，加入1.5～2.0倍量的乙酸乙酯，攪拌溶解，滴加1.2～1.8倍量的正己烷，滴畢，攪拌，靜置析晶，過(guò)濾，干燥得卡培他濱精制品。

在本發(fā)明的部分優(yōu)選方式中，所述精制步驟中，二氯甲烷優(yōu)選2.3倍量，乙酸乙酯優(yōu)選1.5倍量，正己烷優(yōu)選1.7倍量。

本發(fā)明所使用的所有溶劑是市售的，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。涉及對(duì)水和/或氧氣敏感的實(shí)驗(yàn)的所有操作都在預(yù)干燥玻璃儀器中于氮?dú)夥障逻M(jìn)行。除非另有說(shuō)明，所有原料均為商業(yè)原料，并且在使用前未作進(jìn)一步純化。

化合物經(jīng)手工或者Chem軟件命名，市售化合物采用供應(yīng)商目錄名稱。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在制備2',3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷時(shí)，用K₃PO₄作為縮合劑，可以顯著提高該步反應(yīng)收率、產(chǎn)物純度高，并且反應(yīng)條件溫和，避免了產(chǎn)物中吡啶殘留，適合工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)，該方法的應(yīng)用可以顯著提高制備卡培他濱的收率，降低生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)做進(jìn)一步的說(shuō)明，但具體的實(shí)施方式并不是對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。

實(shí)施例1

將式Ⅳ化合物(100g，0.30mol)、K₃PO₄(95.5g，0.45mol)、溶劑(800mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(54.2g，0.36mol)溶液(200mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入400mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用400mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用200mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，400mL飽和食鹽水洗一次、400mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、400mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用80mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(125.3g，0.28mol，94.2％)，HPLC含量99.09％。

實(shí)施例2

將式Ⅳ化合物(50g，0.15mol)、吡啶(17.8g，0.23mol)、溶劑(400mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(27.1g，0.18mol)溶液(100mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入200mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用200mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用100mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，200mL飽和食鹽水洗一次、200mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、200mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用40mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(55.9g，0.126mol，84.1％)，HPLC含量98.94％。

實(shí)施例3

將式Ⅳ化合物(50g，0.15mol)、三乙胺(23.3g，0.23mol)、溶劑(400mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(27.1g，0.18mol)溶液(100mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入200mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用200mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用100mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，200mL飽和食鹽水洗一次、200mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、200mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用40mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(40.8g，0.092mol，61.3％)，HPLC含量98.19％。

實(shí)施例4

將式Ⅳ化合物(50g，0.15mol)、二異丙基乙基胺(29.7g，0.23mol)、溶劑(400mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(27.1g，0.18mol)溶液(100mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入200mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用200mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用100mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，200mL飽和食鹽水洗一次、200mL5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、200mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用40mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(48.8g，0.11mol，73.5％)，HPLC含量99.15％。

實(shí)施例5

將式Ⅳ化合物(50g，0.15mol)、NaHCO₃(19.3g，0.23mol)、溶劑(400mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(27.1g，0.18mol)溶液(100mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入200mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用200mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用200mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，200mL飽和食鹽水洗一次、200mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、200mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用40mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(20.4g，0.046mol，30.6％)，HPLC含量99.02％。

實(shí)施例6

將式Ⅳ化合物(50g，0.15mol)、K₂CO₃(31.8g，0.23mol)、溶劑(400mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(27.1g，0.18mol)溶液(100mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入200mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用200mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用100mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，200mL飽和食鹽水洗一次、200mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、200mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用40mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(48.8g，0.11mol，72.9％)，HPLC含量98.87％。

實(shí)施例7

將式Ⅳ化合物(10g，0.03mol)、K₃PO₄(7.64g，0.036mol)、溶劑(80mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(5.42g，0.036mol)溶液(20mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入40mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用40mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用20mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，40mL飽和食鹽水洗一次、40mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、40mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用8mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(12.5g，0.028mol，91.7％)。

實(shí)施例8

將式Ⅳ化合物(10g，0.03mol)、K₃PO₄(11.46g，0.054mol)、溶劑(80mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(5.42g，0.036mol)溶液(20mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入40mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用40mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用20mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，40mL飽和食鹽水洗一次、40mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、40mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用8mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(12.4g，0.028mol，93.2％)。

實(shí)施例9

將式Ⅳ化合物(10g，0.03mol)、K₃PO₄(9.55g，0.045mol)、溶劑(80mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(4.97g，0.033mol)溶液(20mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入40mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用40mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用20mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，40mL飽和食鹽水洗一次、40mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、40mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用8mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(11.97g，0.027mol，89.3％)。

實(shí)施例10

將式Ⅳ化合物(10g，0.03mol)、K₃PO₄(9.55g，0.045mol)、溶劑(80mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(5.87g，0.039mol)溶液(20mL，異丙醇:二氯甲烷＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入40mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用40mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用20mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，40mL飽和食鹽水洗一次、40mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、40mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用8mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(12.44g，0.028mol，93.5％)。

實(shí)施例11

將式Ⅳ化合物(10g，0.03mol)、K₃PO₄(9.55g，0.045mol)、溶劑(80mL，乙醇:丙酮＝1.0:2.0，體積比)投入反應(yīng)平瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0-10℃，攪拌下滴入氯甲酸正戊酯(5.87g，0.039mol)溶液(20mL，乙醇:丙酮＝1.0:2.0，體積比)，滴加過(guò)程控制溫度在0-10℃，1h滴 畢。滴畢后，自然升溫至20～25℃反應(yīng)4h，薄層檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。料液中加入40mL純化水，攪拌半小時(shí)后分液，有機(jī)層用40mL鹽酸溶液(1mol/L)洗一次，合并水層，用20mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，40mL飽和食鹽水洗一次、40mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗一次、40mL飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，濾液40℃減壓濃縮至干，殘余物用8mL乙醚打漿，過(guò)濾，烘干，得白色固體(10.20g，0.023mol，75.7％)。

實(shí)施例122',3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(Ⅳ)的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)釜中投入1.80Kg甲苯、125g式Ⅲ化合物、2g硫酸銨、247g HMDS，加畢，升溫回流反應(yīng)至溶清，繼續(xù)回流3小時(shí)，減壓濃縮回收溶劑，殘余物用1.40Kg CH₂Cl₂溶解，加入225g式Ⅱ化合物，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷至-5℃，滴加255g SnCl₄/200gCH₂Cl₂溶液，滴加過(guò)程控溫≤0℃，滴畢，自然升溫反應(yīng)至原料點(diǎn)消失。降溫至5℃左右，加入400g碳酸氫鈉，攪拌，滴入187.5g純化水，室溫?cái)嚢?。料液過(guò)濾，濾餅用500g CH₂Cl₂打漿洗滌，抽干。濾液用840g 5％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，840g飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃縮掉溶劑得白色固體。加入500g無(wú)水乙醇溶解析晶，過(guò)濾，干燥，得白色固體(242.3g，0.736mol，83.6％)，HPLC含量98.39％。

實(shí)施例13卡培他濱(Ⅰ)的合成

反應(yīng)釜中投入28.55g式Ⅴ化合物、48gMeOH，攪拌冷卻至-10～-5℃，滴加7.93g氫氧化鈉/65.5g純化水溶液，滴加過(guò)程控溫≤-5℃，滴畢，反應(yīng)1小時(shí)。滴入11g濃鹽酸調(diào)節(jié)料液pH＝5～6，滴加過(guò)程控溫≤-5℃。料液中加入103g二氯甲烷攪拌，靜置后分液，水層加入二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用純化水洗兩次，水層用二氯甲烷反萃一次。合并有機(jī)層，加入52g純化水?dāng)嚢?，分層，分液得有機(jī)層。有機(jī)層中加入活性炭，攪拌，過(guò)濾除去活性炭。濾液減壓濃縮至干，得21.3g卡培他濱粗品。

將所述卡培他濱粗品21.3g溶于于2.3倍量的二氯甲烷中，溶清后加入活性炭攪拌,濾除活性炭，濾液減壓濃縮至干，加入1.5倍量的乙酸乙酯，攪拌溶解，滴加1.7倍量的正己烷，滴畢，于室溫?cái)嚢?h，靜置析晶，過(guò)濾，濾餅干燥，得卡培他濱(20.1g，0.056mol，87.5％)，HPLC含量99.93％。