本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及一種苯基氨基嘧啶化合物或其鹽的多晶型物，更具體地，涉及N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽的多晶型物。
背景技術(shù)：
：N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d4-morpholino)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide),結(jié)構(gòu)如式I所示：式I式I化合物的分子式為C23H18D4N6O2，分子量為418.49，該化合物是一類非受體酪氨酸激酶如JAK激酶的抑制劑，適用于制備治療/預(yù)防癌癥、骨髓增殖性疾病、炎癥以及其它相關(guān)疾病的藥物。由于藥物的不同晶型和鹽型可能會(huì)影響其在體內(nèi)的溶出、吸收，進(jìn)而可能在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性，特別是一些難溶性口服固體或半固體制劑，晶型的影響會(huì)更大。目前沒有對(duì)式I化合物多晶型進(jìn)行研究，尚沒有開發(fā)出式I化合物的多晶型物。因此，研發(fā)式I化合物的多晶型物是十分必要的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物的多晶型物。本發(fā)明的第一方面提供了一種多晶型物，所述多晶型物是式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的多晶型物，式I。在另一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。在另一優(yōu)選例中，所述式I所示化合物的鹽酸鹽中，式I所示化合物和鹽酸的摩爾比約為1：1或1：2。在另一優(yōu)選例中，所述溶劑合物為式I所示化合物鹽酸鹽的一水合物。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物為式I所示化合物鹽酸鹽的多晶型物I，其中，所述多晶型物I具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：5.426±0.2°，9.985±0.2°，13.424±0.2°，14.765±0.2°，25.148±0.2°和26.566±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物I具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：8.827±0.2°，15.537±0.2°，17.193±0.2°，19.268±0.2°，20.862±0.2°和30.282±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物I具有基本如圖1a所示的X-射線粉末衍射特征峰。在另一優(yōu)選例中，，所述多晶型物I的差示掃描量熱法圖譜在233.19℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物I具有基本如圖1b所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物I中，式I化合物和鹽酸的摩爾比約為1：2。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物為式I所示化合物鹽酸鹽溶劑合物的多晶型物II，其中，所述多晶型物II具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：17.249±0.2°，19.224±0.2°，23.885±0.2°和29.488±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：7.578±0.2°，15.181±0.2°，18.515±0.2°，22.603±0.2°，25.581±0.2°和27.003±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II具有基本如圖2a所示的X-射線粉末衍射特征峰。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II的差示掃描量熱法圖譜在166.66℃±2℃(或 ±1℃，或±0.5℃)、207.84℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)和240.84℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II具有基本如圖2b所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II中，式I化合物、鹽酸和水的摩爾比約為1：2：1。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II為式I化合物二鹽酸鹽的一水合物。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物為式I所示化合物鹽酸鹽的多晶型物III，其中，所述多晶型物III具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：15.178±0.2°，20.705±0.2°，26.390±0.2°和28.088±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物III還具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：13.305±0.2°，16.204±0.2°，16.953±0.2°，18.809±0.2°，20.073±0.2°，22.937±0.2°，25.958±0.2°和31.837±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物III具有基本如圖3a所示的X-射線粉末衍射譜圖。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物III的差示掃描量熱法圖譜在249.49℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物III具有基本如圖3b所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物III中，式I化合物和鹽酸的摩爾比約為1：1。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物為式I所示化合物鹽酸鹽的多晶型物IV，其中，所述多晶型物IV具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：12.493±0.2°，14.447±0.2°，17.627±0.2°，19.519±0.2°，23.231±0.2°，23.805±0.2°和24.831±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物IV還具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：4.422±0.2°，12.986±0.2°，17.074±0.2°，22.344±0.2°，24.396±0.2°，25.778±0.2°，28.166±0.2°，28.738±0.2°，29.607±0.2°和31.741±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物IV具有基本如圖4a所示的X-射線粉末衍射譜圖。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物IV的差示掃描量熱法圖譜在242.73℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物IV具有基本如圖4b所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物IV中，式I化合物和鹽酸的摩爾比約為1：1。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物為式I所示化合物的多晶型物V，其中，所述多晶型物V具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：13.621±0.2°，18.634±0.2°，20.331±0.2°，21.675±0.2°，22.621±0.2°和28.048±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物V還具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：7.263±0.2°，17.647±0.2°，21.179±0.2°，23.509±0.2°，24.852±0.2°，25.148±0.2°，27.179±0.2°，和30.181±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物V具有基本如圖5a所示的X-射線粉末衍射譜圖。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物V的差示掃描量熱法圖譜在258.31℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物V具有基本如圖5b所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物為式I所示化合物的多晶型物VI，其中，所述多晶型物VI具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：4.084±0.2°，18.832±0.2°，19.542±0.2°，20.529±0.2°，和26.468±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物VI還具有1個(gè)或多個(gè)選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：12.277±0.2°，17.589±0.2°，20.032±0.2°，21.003±0.2°，24.870±0.2°和27.597±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物VI具有基本如圖6a所示的X-射線粉末衍射譜圖。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物VI的差示掃描量熱法圖譜在259.38℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物VI具有基本如圖6b所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。本發(fā)明第二方面提供了一種本發(fā)明第一方面所述的多晶型物的用途，用于制備非受體酪氨酸激酶(如JAK激酶)的藥物組合物。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于治療和預(yù)防癌癥、骨髓增殖性和炎癥疾病。本發(fā)明第三方面提供了一種藥物組合物，包含：(a)本發(fā)明第一方面所述的多晶型物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明第四方面提供了一種本發(fā)明第一方面所述的多晶型物的制備方法，包括步驟：將式I所示化合物和酸在惰性溶劑中成鹽結(jié)晶，或?qū)⑹絀所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物在惰性溶劑中重結(jié)晶，從而得到本發(fā)明第一方面所述的多晶型物。在另一優(yōu)選例中，所述重結(jié)晶在添加晶種或不添加晶種的條件下進(jìn)行。在另一優(yōu)選例中，所述的酸為鹽酸。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物I的制法，包括步驟：將式I化合物和鹽酸在惰性溶劑中成鹽結(jié)晶，從而得到本發(fā)明所述的多晶型物I。在另一優(yōu)選例中，所述惰性溶劑選自下組：乙醇、甲醇、異丙醇、醋酸、甲酸、水、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物與鹽酸的摩爾比約為1:2－1:5。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物I的制法，包括步驟：將式I化合物和鹽酸在乙醇和/或甲醇中成鹽結(jié)晶，從而得到本發(fā)明所述的多晶型物I。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物I的制法，包括步驟：將式I化合物和鹽酸在醋酸和乙醇混合溶劑中成鹽結(jié)晶，從而得到本發(fā)明所述的多晶型物I。在另一優(yōu)選例中，所述乙醇和甲醇的體積比為1:50－50:1。在另一優(yōu)選例中，所述醋酸和乙醇的體積比為1:5－5:1，較佳地，1:2－2:1。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II的制法，包括步驟：將式I化合物在和鹽酸在二甲亞砜和乙醇混合溶劑、二甲亞砜和甲醇混合溶劑、或二甲亞砜和丙酮混合溶劑中成鹽結(jié)晶，從而得到本發(fā)明所述多晶型物II。在另一優(yōu)選例中，所述二甲亞砜和乙醇的體積比為1:5-5:1；所述二甲亞楓和甲醇的體積比為1:5-5:1；所述二甲亞楓和丙酮的體積比為1:5-5:1。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II的制法，包括步驟：將制得的多晶型物I懸浮在丙酮和水混合溶劑中攪拌，從而得到本發(fā)明所述多晶型物II。在另一優(yōu)選例中，所述丙酮和水的體積比為10:1－50:1，較佳地，20:1。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II的制法，包括步驟：將制得的多晶型物I放置于高濕度(如濕度90％)環(huán)境中一段時(shí)間，從而得到本發(fā)明所述多晶型物II。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物III的制法，包括步驟：將式I化合物和鹽酸 在N-甲基吡咯烷酮和乙醇混合溶劑中成鹽結(jié)晶，從而得到本發(fā)明所述多晶型物III。在另一優(yōu)選例中，所述N-甲基吡咯烷酮和乙醇的體積比為1:1－1:10。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物III的制法，包括步驟：將制得的多晶型物II在無水甲醇中重結(jié)晶，從而得到本發(fā)明所述多晶型物III。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物IV的制法，包括步驟：將制得的多晶型物I在水中重結(jié)晶，從而得到本發(fā)明所述多晶型物IV。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物IV的制法，包括步驟：將式I化合物在鹽酸水溶液中成鹽結(jié)晶，從而得到本發(fā)明所述的多晶型物IV。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物V的制法，包括步驟：將式I化合物在N、N-二甲基甲酰胺(或DMSO)和水混合溶劑中重結(jié)晶，從而得到本發(fā)明所述多晶型物V。在另一優(yōu)選例中，所述N、N-二甲基甲酰胺或DMSO和水的體積比為1:2－1:10，較佳地，1:3。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物VI的制法，包括步驟：將制得的多晶型物II在pH6.8磷酸緩沖液中攪拌，從而得到本發(fā)明所述的多晶型物VI。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附圖說明圖1a顯示了多晶型物I的X-射線粉末衍射圖。圖1b顯示了多晶型物I的差示掃描量熱法圖。圖1c顯示了多晶型物I的1HNMR圖。圖2a顯示了多晶型物II的X-射線粉末衍射圖。圖2b顯示了多晶型物II的差示掃描量熱法圖。圖2c顯示了多晶型物II的1HNMR圖。圖3a顯示了多晶型物III的X-射線粉末衍射圖。圖3b顯示了多晶型物III的差示掃描量熱法圖。圖3c顯示了多晶型物III的1HNMR圖。圖4a顯示了多晶型物IV的X-射線粉末衍射圖。圖4b顯示了多晶型物IV的差示掃描量熱法圖。圖4c顯示了多晶型物IV的1HNMR圖。圖5a顯示了多晶型物V的X-射線粉末衍射圖。圖5b顯示了多晶型物V的差示掃描量熱法圖。圖5c顯示了多晶型物V的1HNMR圖。圖6a顯示了多晶型物VI的X-射線粉末衍射圖。圖6b顯示了多晶型物VI的差示掃描量熱法圖。圖6c顯示了多晶型物VI的1HNMR圖。圖7顯示了晶型N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的分子結(jié)構(gòu)。具體實(shí)施方式本發(fā)明人通過長(zhǎng)期而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其溶劑合物的多種多晶型物，所述多晶型物具有更佳的藥物生物利用度，且所述多晶型物純度高，且非常穩(wěn)定，適合用于制備抑制非受體酪氨酸激酶(如JAK激酶)的藥物組合物，從而更有利于治療癌癥、骨髓增殖性和炎癥等疾病。此外，本發(fā)明的多晶型物在分裝等藥品制造過程中，不易揚(yáng)起，易收集，不易造成浪費(fèi)，且有助于保護(hù)操作人員的身體健康。在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人完成了本發(fā)明。如本文所用，“式I化合物”是指結(jié)構(gòu)式如式I所示的N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺。如本文所用，“惰性溶劑”是指甲醇、乙醇、異丙醇、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、醋酸、甲酸、正己烷、正庚烷、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、水或上述溶劑的混合物。N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺鹽酸鹽本發(fā)明所述的N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺鹽酸鹽包括式I化合物的各種鹽酸鹽形式。優(yōu)選地，N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽，是指式I化合物與鹽酸摩爾比為1：2的鹽；或N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物，是指式I化合物與鹽酸、水的摩爾比為1：2：1的鹽。N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺單鹽酸鹽，是指式I化合物與鹽酸摩爾比為1：1的鹽。多晶型物固體不是以無定形的形式就是以結(jié)晶的形式存在。在結(jié)晶形式的情況下，分子定位于三維晶格格位內(nèi)。當(dāng)化合物從溶液或漿液中結(jié)晶出來時(shí)，它可以不同的空間點(diǎn)陣排列結(jié)晶(這種性質(zhì)被稱作“多晶型現(xiàn)象”)，形成具有不同的結(jié)晶形式的晶體，這各種結(jié)晶形式被稱作“多晶型物”。給定物質(zhì)的不同多晶型物可在一個(gè)或多個(gè)物理屬性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆積方式、流動(dòng)性和/或固態(tài)穩(wěn)定性)彼此不同。結(jié)晶可以通過操作溶液，使得感興趣化合物的溶解度極限被超過，從而完成生產(chǎn)規(guī)模的結(jié)晶。這可以通過多種方法來完成，例如，在相對(duì)高的溫度下溶解化合物，然后冷卻溶液至飽和極限以下?；蛘咄ㄟ^沸騰、常壓蒸發(fā)、真空干燥或通過其它的一些方法來減小液體體積。可通過加入抗溶劑或化合物在其中具有低的溶解度的溶劑或這樣的溶劑的混合物，來降低感興趣化合物的溶解度。另一種可選方法是調(diào)節(jié)pH值以降低溶解度。有關(guān)結(jié)晶方面的詳細(xì)描述請(qǐng)參見Crystallization,第三版,JWMullens,Butterworth-HeinemanLtd.，1993,ISBN0750611294。假如期望鹽的形成與結(jié)晶同時(shí)發(fā)生，如果鹽在反應(yīng)介質(zhì)中比原料溶解度小，那么加入適當(dāng)?shù)乃峄驂A可導(dǎo)致所需鹽的直接結(jié)晶。同樣，在最終想要的形式比反應(yīng)物溶解度小的介質(zhì)中，合成反應(yīng)的完成可使最終產(chǎn)物直接結(jié)晶。結(jié)晶的優(yōu)化可包括用所需形式的晶體作為晶種接種于結(jié)晶介質(zhì)中。另外，許多結(jié)晶方法使用上述策略的組合。一個(gè)實(shí)施例是在高溫下將感興趣的化合物溶解在溶劑中，隨后通過受控方式加入適當(dāng)體積的抗溶劑，以使體系正好在飽和水平之下。此時(shí)，可加入所需形式的晶種(并保持晶種的完整性)，將體系冷卻以完成結(jié)晶。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“室溫”一般指4-30℃，較佳地指20±5℃。本發(fā)明的多晶型物如本文所用，術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的多晶型物”包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(如鹽酸鹽)，或其各種溶劑合物的多晶型物，還包括相同的鹽酸鹽或溶劑合物的不同多晶型物。優(yōu)選的本發(fā)明多晶型物包括(但并不限于)：式I化合物的多晶型物V式I化合物的多晶型物VI；式I化合物的二鹽酸鹽的多晶型物I；式I化合物的二鹽酸鹽一水合物的多晶型物II；式I化合物的單鹽酸酸鹽的多晶型物III和IV；其中，所述多晶型物I中，式I化合物和鹽酸的摩爾比為1：2；所述多晶型物II中，式I化合物、鹽酸和水的摩爾比為1：2：1；所述多晶型物III和IV中，式I化合物和鹽酸的摩爾比為1：1。其中，式I化合物晶型的分子結(jié)構(gòu)式如圖7所示。多晶型物的鑒定和性質(zhì)本發(fā)明在制備式I化合物的多晶型物后，采用如下多種方式和儀器對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行了研究。X射線粉末衍射測(cè)定晶型的X射線粉末衍射的方法在本領(lǐng)域中是已知的。例如使用RigakuD/max2550VB/PC型號(hào)的X射線粉末衍射儀，以2°每分鐘的掃描速度，采用銅輻射靶獲取圖譜。本發(fā)明的式I化合物的多晶型物，具有特定的晶型形態(tài)，在X-射線粉末衍射(XRPD)圖中具有特定的特征峰。優(yōu)選如下：(1)多晶型物I所述多晶型物I具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：5.426±0.2°，9.985±0.2°，13.424±0.2°，14.765±0.2°，25.148±0.2°和26.566±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物I具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：8.827±0.2°，15.537±0.2°，17.193±0.2°，19.268±0.2°，20.862±0.2°和30.282±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物I具有基本如圖1a所示的X-射線粉末衍射譜圖。(2)多晶型物II所述多晶型物II具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：17.249±0.2°，19.224±0.2°，23.885±0.2°和29.488±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：7.578±0.2°，15.181±0.2°，18.515±0.2°，22.603±0.2°，25.581±0.2°和27.003±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II具有基本如圖2a所示的X-射線粉末衍射譜圖。(3)多晶型物III所述多晶型物III具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：15.178±0.2°，20.705±0.2°，26.390±0.2°和28.088±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物III具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：13.305±0.2°，16.204±0.2°，16.953±0.2°，18.809±0.2°，20.073±0.2°，22.937±0.2°，25.958±0.2°和31.837±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物III具有基本如圖3a所示的X-射線粉末衍射譜圖。(4)多晶型物IV所述多晶型物IV具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：12.493±0.2°，14.447±0.2°，17.627±0.2°，19.519±0.2°，23.231±0.2°，23.805±0.2°和24.831±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物IV具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：4.422±0.2°，12.986±0.2°，17.074±0.2°，22.344±0.2°，24.396±0.2°，25.778±0.2°，28.166±0.2°，28.738±0.2°，29.607±0.2°和31.741±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物IV具有基本如圖4a所示的X-射線粉末衍射譜圖。(5)多晶型物V所述多晶型物V具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：13.621±0.2°，18.634±0.2°，20.331±0.2°，21.675±0.2°，22.621±0.2°和28.048±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物V具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：7.263±0.2°，17.647±0.2°，21.179±0.2°，23.509±0.2°，24.852±0.2°，25.148±0.2°， 27.179±0.2°，和30.181±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物V具有基本如圖5a所示的X-射線粉末衍射譜圖。(6)多晶型物VI所述多晶型物VI具有3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：4.084±0.2°，18.832±0.2°，19.542±0.2°，20.529±0.2°，和26.468±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物VI具有選自下組的X-射線粉末衍射特征峰：12.277±0.2°，17.589±0.2°，20.032±0.2°，21.003±0.2°，24.870±0.2°和27.597±0.2°。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物VI具有基本如圖6a所示的X-射線粉末衍射譜圖。示差掃描量熱分析又稱“差示量熱掃描分析”(DSC)，是在加熱過程中，測(cè)量被測(cè)物質(zhì)與參比物之間的能量差與溫度之間關(guān)系的一種技術(shù)。DSC圖譜上的峰位置、形狀和峰數(shù)目與物質(zhì)的性質(zhì)有關(guān)，故可以定性地用來鑒定物質(zhì)。本領(lǐng)域常用該方法來檢測(cè)物質(zhì)的相變溫度、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、反應(yīng)熱等多種參數(shù)。DSC測(cè)定方法在本領(lǐng)域中是已知的。例如可使用NETZSCHDSC204F1差示掃描量熱計(jì)，以10℃每分鐘的升溫速率，從25℃升溫至300℃，獲得晶型的DSC掃描圖譜。本發(fā)明的式I化合物的多晶型物，在差示量熱掃描分析(DSC)圖中具有特定的特征峰。(1)多晶型物I所述多晶型物I的差示掃描量熱法圖譜在233.19℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物I具有基本如圖1b所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。(2)多晶型物II所述多晶型物II的差示掃描量熱法圖譜在166.66℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物II具有基本如圖2b所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。(3)多晶型物III所述多晶型物III的差示掃描量熱法圖譜在249.49℃±2℃(或±1℃，或±0.5 ℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物III具有基本如圖3b所示的差示掃描量熱法圖譜。(4)多晶型物IV所述多晶型物IV的差示掃描量熱法圖譜在242.73℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物IV具有基本如圖4b所示的差示掃描量熱法圖譜。(5)多晶型物V所述多晶型物V的差示掃描量熱法圖譜在258.31℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物V具有基本如圖5b所示的差示掃描量熱法圖譜。(6)多晶型物VI所述多晶型物VI的差示掃描量熱法圖譜在259.38℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物VI具有基本如圖6b所示的差示掃描量熱法圖譜。也可采用核磁共振(NMR)來輔助確定晶型結(jié)構(gòu)，其測(cè)定方法在本領(lǐng)域中是已知的。本發(fā)明優(yōu)選地采用BrukerAvanceIIIplus-400MHz?；钚猿煞秩绫疚乃?，術(shù)語(yǔ)“活性成分”或“活性化合物”指本發(fā)明的多晶型物，即式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(如其鹽酸鹽)，或其溶劑合物的多晶型物。藥物組合物和施用方法由于本發(fā)明的多晶型物具有優(yōu)異的對(duì)非受體酪氨酸激酶例如JAK激酶的抑制活性，因此本發(fā)明的多晶型物以及含有本發(fā)明的多晶型物為主要活性成分的藥物組合物可用于治療、預(yù)防以及緩解由對(duì)非受體酪氨酸激酶例如JAK激酶介導(dǎo)的疾病。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所述的多晶型物可用于治療以下疾?。喊┌Y， 骨髓增殖性和炎癥等等。本發(fā)明的藥物組合物包含安全有效量范圍內(nèi)的本發(fā)明的多晶型物及藥學(xué)上可以接受的賦形劑或載體。其中，“安全有效量”指的是：化合物(或多晶型物)的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發(fā)明的多晶型物/劑，更佳地，含有10-200mg本發(fā)明的多晶型物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個(gè)膠囊或藥片?！八帉W(xué)上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組份能和本發(fā)明的活性成分以及它們之間相互摻和，而不明顯降低活性成分的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤(rùn)滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫)、潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。本發(fā)明的多晶型物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤內(nèi)、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、和局部給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性成分與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，微晶纖維素、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備， 如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。必要時(shí)，活性成分也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性成分外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用于局部給藥的本發(fā)明的多晶型物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需要的推進(jìn)劑一起混合。本發(fā)明的多晶型物可以單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥。使用藥物組合物時(shí)，是將安全有效量的本發(fā)明的多晶型物適用于需要治療的哺乳動(dòng)物(如人)，其中施用時(shí)劑量為藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，對(duì)于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000mg，優(yōu)選10～500mg。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：1.提供了一系列新穎的N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基 氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其溶劑合物的多晶型物。本發(fā)明所述多晶型物包括多晶型物I～VI。2.還提供了多種多晶型物的用途，可用于制備抑制非受體酪氨酸激酶(如JAK激酶)的藥物組合物，從而用于治療癌癥、骨髓增殖性和炎癥等疾病。下面結(jié)合具體實(shí)施，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。除非另外指明，所有包括數(shù)量、百分比、分?jǐn)?shù)和比例的量被理解為由詞“約”所修飾，并且量并不旨在表示有效數(shù)字。實(shí)施例1制備N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽的多晶型物I取500mgN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入無水乙醇5.0ml，室溫懸浮攪拌。室溫下滴入新制備的鹽酸乙醇溶液2.3ml(氯化氫濃度為40mg/ml)，滴完后懸浮混合液室溫下繼續(xù)攪拌2.5h。過濾，無水乙醇洗滌，固體40±5℃高真空干燥6h，得黃色固體。取樣經(jīng)1HNMR、X-射線粉末衍射、DSC等檢測(cè)證明為標(biāo)題晶型化合物，稱重512mg,收率：87％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.59(t,J＝4.0Hz,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,2H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),4.36(d,J＝4.0Hz,2H),4.10(s,4H)。元素分析：C：55.89％H：5.79％N：16.74％，其X-射線粉末衍射圖見圖1a，各個(gè)峰的參數(shù)如表1所示，差示掃描量熱法圖(DSC)見圖1b，1HNMR的圖譜見1c。表1峰號(hào)2θ(°)峰高相對(duì)強(qiáng)度(I％)峰號(hào)2θ(°)峰高相對(duì)強(qiáng)度(I％)15.426101451.31926.21775338.128.82751826.22026.566135868.839.985183592.92127.09876238.6412.87040820.72228.09456828.8513.42493947.52328.48552726.7614.765141771.72428.94047624.1715.53781541.32529.52964232.5816.46264432.62629.74561531.1917.19385443.22730.28279440.21017.92372236.62831.20643522.01118.12273137.02931.92539920.21219.26884842.93034.18439720.11320.86275538.23137.84127714.01421.12764732.83239.22528014.21522.01949525.13340.78432916.71622.89673037.03441.11129715.01723.25352226.43541.11129715.01825.1481975100.0實(shí)施例2制備N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽的多晶型物I取1.0gN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入4.0ml冰醋酸，室溫?cái)嚢柚寥芮?，室溫滴入新制備的鹽酸乙醇溶液5.2ml(氯化氫濃度為40mg/ml)，滴完后繼續(xù)攪拌2h，固體析出，過濾，無水乙醇洗滌，固體55±5℃高真空干燥6h，得黃色固體即為標(biāo)題晶型化合物，稱重1.1g,收率：94％。其X-射線粉末衍射圖與圖1a相同。實(shí)施例3N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽的多晶型物I取1.0gN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入40ml無水甲醇，室溫?cái)嚢?，滴入新制備的鹽酸乙醇溶液4.8ml(氯化氫濃度為40mg/ml)，滴完后，過濾，濾液在室溫繼續(xù)攪拌2h，析出固體，過濾，無水甲醇淋洗，固體55±5℃高真空干燥6h，得黃色固體，即為標(biāo)題晶型化合物，稱重0.88g,收率：85.5％。其X-射線粉末衍射圖與圖1a相同。實(shí)施例4制備N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物的多晶型物II取34.0gN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入二甲亞砜109ml，室溫?cái)嚢柚寥芮濉Ｊ覝叵碌稳胄轮苽涞柠}酸乙醇溶液177ml(氯化氫濃度為40mg/ml)，滴完后，室溫下繼續(xù)攪拌2h，固體析出。過濾，無水乙醇洗滌，55±5℃高真空干燥6h，得黃色固體。取樣經(jīng)1HNMR、X-射線粉末衍射、DSC等檢測(cè)證明為標(biāo)題晶型化合物，稱重38.1g,收率：92％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.55(t,J＝4.0Hz,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,2H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.0(brs,3H),4.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.09(s,4H)。元素分析：C：54.77％H：4.64％N：16.35％其X-射線粉末衍射圖見圖2a，各個(gè)峰的參數(shù)如表2所示，差示掃描量熱法圖(DSC)見圖2b，1HNMR的圖譜見2c。表2峰號(hào)2θ(°)峰高相對(duì)強(qiáng)度(I％)峰號(hào)2θ(°)峰高相對(duì)強(qiáng)度(I％)17.57878613.52326.62486714.929.1944026.92427.003146825.339.9124057.02527.81171012.2412.08266211.42628.26564811.2512.4285399.32729.488227839.3613.3703936.82830.20186414.9715.181108818.72931.02671312.3816.64287715.13032.13369011.9917.249195333.73132.6275779.91017.487113919.63233.4224978.61118.515129322.33334.4644988.61219.224188832.53434.9575699.81319.91772212.43536.2615168.91420.48776813.23636.6444768.21521.0365259.03737.0494628.01621.5764978.63837.5054688.11722.323137423.73938.5884097.01822.603165728.64039.5375249.01923.8855803100.04140.8183395.82024.575121120.94241.70959710.32125.06178813.64344.1323195.52225.581159227.4實(shí)施例5制備N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物的多晶型物II取302.0gN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(多晶型物I)樣品，研缽研細(xì)后置于濕度大于90％環(huán)境中保存4天，得到黃色固體。取樣經(jīng)1HNMR、X-射線粉末衍射、DSC等檢測(cè)證明為標(biāo)題晶型化合物，稱重312g，收率：99.7％。其X-射線粉末衍射圖與圖2a一致。實(shí)施例6制備N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物的多晶型物II取880gN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入二甲亞砜3.15L，35℃攪拌至溶清。室溫下加入新制備的鹽酸丙酮溶液4.14L(氯化氫濃度為40mg/ml)，然后加入25g多晶型物II晶種，室溫下繼續(xù)攪拌2h，固體析出。過濾，丙酮淋洗，55±5℃高真空干燥6h，得黃色固體。取樣經(jīng)1HNMR、X-射線粉末衍射、DSC等檢測(cè)證明為標(biāo)題晶型化合物，稱重885.0g,收率：82％。其X-射線粉末衍射圖與圖2a一致。實(shí)施例7制備N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物的多晶型物II取1.0gN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(多晶型物I)樣品，加入10ml丙酮和0.5ml純化水，室溫?cái)? 拌5h，過濾，丙酮淋洗，室溫高真空干燥3h，得黃色固體950mg。取樣經(jīng)1HNMR、X-射線粉末衍射、DSC等檢測(cè)證明為標(biāo)題晶型化合物。其X-射線粉末衍射圖與圖2a一致。實(shí)施例8制備N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物的多晶型物II向四口燒瓶中加入N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(2.0g)、二甲亞砜(5ml)，室溫?cái)嚢柚寥芮澹覝叵孪蚱渚徛稳胄轮苽涞柠}酸甲醇溶液10ml(氯化氫濃度為40mg/ml)，滴完后繼續(xù)攪拌5h，過濾，濾餅用無水甲醇快速淋洗，55±5℃高真空干燥6h，得黃色固體即為標(biāo)題晶型化合物，稱重1.92g,收率：79％。其X-射線粉末衍射圖與圖2a相同。實(shí)施例9N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺單鹽酸鹽的多晶型物III取300mgN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入1mlN-甲基吡咯烷酮，溶清，加入4.0ml無水乙醇，攪拌，室溫下滴入新制備的鹽酸乙醇溶液1.0ml(氯化氫濃度為40mg/ml)，滴完后攪拌2分鐘，溶清，室溫繼續(xù)攪拌3h，固體析出，過濾，無水乙醇淋洗，室溫高真空干燥6h，得灰白固體。取樣經(jīng)1HNMR、X-射線粉末衍射、DSC等檢測(cè)證明為標(biāo)題晶型化合物，稱重285mg,收率：70％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.54(t,J＝4.0Hz,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,2H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.72-7.55(m,3H),4.37(d,J＝4.0Hz,2H),4.05(s,4H)。元素分析：C:60.42％H:6.23％N:17.90％。其X-射線粉末衍射圖見圖3a，各個(gè)峰的參數(shù)如表3所示，差示掃描量熱法圖(DSC)見圖3b，1HNMR的圖譜見3c。表3實(shí)施例10N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺單鹽酸鹽的多晶型物III取150mgN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物(多晶型物II)懸浮于6ml無水甲醇中，室溫?cái)嚢?4h，過濾，無水甲醇洗滌，固體55±5℃高真空干燥6h，得灰白固體即為標(biāo)題晶型化合物，稱重130mg,收率：93％。其X-射線粉末衍射圖與圖3a相同。實(shí)施例11N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺鹽酸鹽的多晶型物IV取200mgN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(多晶型物I)，加入2ml純化水，室溫?cái)嚢?2h，晶體析出， 過濾，丙酮淋洗，固體室溫高真空干燥6h，得灰白固體。取樣經(jīng)1HNMR、X-射線粉末衍射、DSC等檢測(cè)證明為標(biāo)題晶型化合物，稱重156mg,收率：70％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.0(s,1H),9.49(t,J＝4.0Hz,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.63-7.54(m,3H),4.37(d,J＝4.0Hz,2H),4.01(s,4H)。元素分析：C:60.96％H:6.04％N:18.36％。其X-射線粉末衍射圖見圖4a，各個(gè)峰的參數(shù)如表4所示，差示掃描量熱法圖(DSC)見圖4b，1HNMR的圖譜見4c。表4峰號(hào)2θ(°)峰高相對(duì)強(qiáng)度(I％)峰號(hào)2θ(°)峰高相對(duì)強(qiáng)度(I％)14.422127525.82227.04095119.328.9023607.32327.55692518.7312.493398480.72428.166125125.3412.986181536.82528.738166833.8513.77983917.02629.607129526.2614.447404081.92730.18095419.3716.58298920.02830.74763812.9817.074193739.32931.741116023.5917.627397080.43033.53456711.51018.36654711.13134.2514449.01119.519290758.93235.01796419.51220.58658411.83335.72785717.41320.98464213.03437.36655711.31421.90686017.43539.12450910.31522.344155931.63639.81165613.31623.2314935100.03741.1764749.61723.805472495.73841.98456911.51824.396126025.53942.8144469.01924.831425186.14043.5264118.32025.778121324.64144.6914689.52126.569107321.7實(shí)施例12N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺鹽酸鹽的多晶型物IV取600mgN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物(多晶型物II)樣品，加入24.0ml純化水，攪拌下樣品溶清，室溫?cái)嚢?h，白色固體析出，過濾，四氫呋喃洗滌，室溫干燥3h，得白色固體即為標(biāo)題晶型化合物，稱重478mg,收率：89％。其X-射線粉末衍射圖與圖4a相同。實(shí)施例13N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺鹽酸鹽的多晶型物IV取1.0gN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入5.0ml1M鹽酸，室溫?cái)嚢柽^夜，白色固體析出，過濾，四氫呋喃洗滌，室溫高真空干燥3h，得白色固體即為標(biāo)題晶型化合物，稱重為0.8g,收率：82.8％。其X-射線粉末衍射圖與圖4a相同。實(shí)施例14N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的多晶型物V向反應(yīng)瓶中加入N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(50.0g)和二甲亞砜(150mL)，攪拌溶解。將上述溶液緩慢滴加到純水(500mL)中，室溫?cái)嚢?h后過濾，濾餅用純水(0.5Lx3)淋洗，盡量抽干。固體70℃下高真空干燥6h，得黃色固體。取樣經(jīng)1HNMR、X-射線粉末衍射、DSC等檢測(cè)證明，即為標(biāo)題晶型化合物，稱重45.0g，收率：90％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.34(t,J＝4.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,2H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),4.36(d,J＝8.0Hz,2H),3.73(s,4H)。元素分析：C:66.08％H:5.40％N:19.91％其X-射線粉末衍射圖見圖5a，各個(gè)峰的參數(shù)如表5所示，差示掃描量熱法 圖(DSC)見圖5b，1HNMR的圖譜見5c。表5實(shí)施例15N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的多晶型物VI取1.5gN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物(多晶型物II)，加入到150mlpH6.8的磷酸緩沖液中(按藥典方法配制)，磁力攪拌16h；過濾，用pH6.8磷酸緩沖液(5.0mlx2)洗滌固體，50℃下真空干燥8h,得黃色固體1.1g。取樣經(jīng)1HNMR、X-射線粉末衍射、DSC等檢測(cè)證明為標(biāo)題晶型化合物，收率：88％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.35(t,J＝4.0Hz,1H),8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,2H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),4.35(d,J＝8.0Hz,2H),3.72(s,4H)。元素分析：C：65.63％H：5.59％N：20.05％其X-射線粉末衍射圖見圖6a，各個(gè)峰的參數(shù)如表6所示，差示掃描量熱法圖(DSC)見圖6b，1HNMR的圖譜見6c。表6峰號(hào)2θ(°)峰高相對(duì)強(qiáng)度(I％)峰號(hào)2θ(°)峰高相對(duì)強(qiáng)度(I％)14.084531933.62325.93711617.328.1704532.92426.468316220.0312.035157810.02527.597232014.7412.277180511.42628.5039996.3512.8319526.02729.3497664.8613.28615009.52829.8469806.2713.6796994.42930.2378985.7814.922165310.53031.2247104.5916.4034903.13132.3666003.81017.589177211.23233.2895943.81118.25715469.83334.2026784.31218.832295118.73435.2945353.41319.542334221.13535.8855463.51420.032181811.53637.0156314.01520.52915807100.03737.4267444.71621.003233214.83838.6336694.21721.475161910.23939.7864302.71821.85614068.94040.7044492.81923.2318295.24142.3787134.52023.6447845.04242.9317404.72124.2009616.14343.7444342.72224.870197512.5實(shí)施例16N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽的多晶型物I的穩(wěn)定性在經(jīng)過6個(gè)月的加速試驗(yàn)(試驗(yàn)條件40±2℃、75％±5％RH)后，結(jié)果表明：多晶型物I的晶型十分穩(wěn)定，且相比較新制備的(0月)多晶型物I而言，多晶型物I的純度基本沒有變化，始終在99％以上，未見明顯降解雜質(zhì)。實(shí)施例17N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物的多晶型物II的穩(wěn)定性在經(jīng)過6個(gè)月的加速試驗(yàn)(試驗(yàn)條件40±2℃、75％±5％RH)后，結(jié)果表明：多晶型物II的晶型十分穩(wěn)定，且相比較新制備的(0月)多晶型物II而言，多晶型物II的純度基本沒有變化，始終在99％以上，未見明顯降解雜質(zhì)。實(shí)施例18N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺單鹽酸鹽的多晶型物III的穩(wěn)定性在經(jīng)過6個(gè)月的加速試驗(yàn)(試驗(yàn)條件40±2℃、75％±5％RH)后，結(jié)果表明：多晶型物III的晶型十分穩(wěn)定，且相比較新制備的(0月)多晶型物III而言，多晶型物III的純度基本沒有變化，始終在99％以上，未見明顯降解雜質(zhì)。實(shí)施例19N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺鹽酸鹽的多晶型物IV的穩(wěn)定性在經(jīng)過6個(gè)月的加速試驗(yàn)(試驗(yàn)條件40±2℃、75％±5％RH)后，結(jié)果表明：多晶型物IV的晶型十分穩(wěn)定，且相比較新制備的(0月)多晶型物IV而言，多晶型物IV的純度基本沒有變化，始終在99％以上，未見明顯降解雜質(zhì)。實(shí)施例20N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的多晶型物V的穩(wěn)定性在經(jīng)過6個(gè)月的加速試驗(yàn)(試驗(yàn)條件40±2℃、75％±5％RH)后，結(jié)果表明：多晶型物V的晶型十分穩(wěn)定，且相比較新制備的(0月)多晶型物V而言，多晶型物V的純度基本沒有變化，始終在99％以上，未見明顯降解雜質(zhì)。實(shí)施例21N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的多晶型物VI的穩(wěn)定性在經(jīng)過6個(gè)月的加速試驗(yàn)(試驗(yàn)條件40±2℃、75％±5％RH)后，結(jié)果表明：多晶型物VI的晶型十分穩(wěn)定，且相比較新制備的(0月)多晶型物VI而言，多晶型物VI的純度基本沒有變化，始終在99％以上，未見明顯降解雜質(zhì)。實(shí)施例22藥物組合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽的多晶型物I(實(shí)施例1-3)120g淀粉180g微晶纖維素40g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。實(shí)施例23藥物組合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物的多晶型物II(實(shí)施例4-8)120g淀粉180g微晶纖維素40g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。實(shí)施例24藥物組合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺鹽酸鹽的多晶型物III(實(shí)施例9-10)120g淀粉180g微晶纖維素40g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。實(shí)施例25藥物組合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽的多晶型物IV(實(shí)施例11-13)120g淀粉180g微晶纖維素40g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。實(shí)施例26藥物組合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的多晶型物V(實(shí)施例14)120g淀粉180g微晶纖維素40g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。實(shí)施例27藥物組合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-嗎啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的多晶型物VI(實(shí)施例15)120g淀粉180g微晶纖維素40g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。實(shí)施例28多晶型物引濕性實(shí)驗(yàn)按照藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIXJ)進(jìn)行。1.取4只干燥的帶蓋的玻璃稱量瓶(外徑為60mm，高為30mm)，于試驗(yàn)前一天置于25℃±1℃的恒溫恒濕箱內(nèi)的下部放置硫酸銨飽和溶液的玻璃干燥器(“恒溫恒濕干燥器”)中。2.各空的稱量瓶連同蓋在“恒溫恒濕干燥器”內(nèi)放置24小時(shí)后，以套(稱量瓶+蓋)為單位精密穩(wěn)定各自重量，計(jì)為m1。3.取多晶型物II樣品適量，平鋪置于已稱重的玻璃稱量瓶?jī)?nèi)(樣品厚度約1mm)，蓋好蓋，精密稱定此時(shí)各稱量瓶(稱量瓶+蓋+樣品)重量，計(jì)為m2。3.各樣品在“恒溫恒濕干燥器”內(nèi)放置24小時(shí)后精密稱定此時(shí)的各稱量瓶的(稱量瓶+蓋+樣品)重量，計(jì)為m3。4.計(jì)算各樣品的引濕增重百分率(計(jì)算公式如下)，當(dāng)引濕增重百分率小于0.2％，界定為無或幾乎無引濕性。引濕增重百分率大于等于0.2％，但小于2.0％ 時(shí)，界定為略有引濕性。增重百分率＝[(m3-m2)/(m2-m1)]×100％按上述步驟，測(cè)定本發(fā)明所述多晶型物II的引濕性，結(jié)果表明：多晶型物II的增重百分率[(35.2826-35.2801)/(35.2801-34.2546)]×100％＝0.24％?？梢?，多晶型物II略有引濕性。重復(fù)實(shí)施例28操作，不同的是采用本發(fā)明所述的多晶型物I、III～VI代替多晶型物II，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述的多種多晶型物均非常穩(wěn)定，基本上無引濕性，僅多晶型物I略有引濕性。因此，本發(fā)明所述的多晶型物非常適合用于藥物組合物。而且本發(fā)明的多晶型物在分裝等藥品制造過程中，不易揚(yáng)起，易收集，不易造成浪費(fèi)，有助于保護(hù)操作人員的身體健康。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3