本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及氘代的3-[(6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、及包含所述化合物或其晶型或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療由蛋白酪氨酸激酶，尤其是c-Met激酶信號(hào)介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：：已知的[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪類化合物是選擇性c-Met抑制劑，已經(jīng)在專利WO2007075567A1和WO2008155378A1中公開，用于治療酪氨酸激酶包括c-Met激酶失調(diào)引起的腫瘤疾病。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一類具有調(diào)節(jié)多種重要的生物學(xué)功能的一組酶，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、器官形成、新生血管形成、組織修復(fù)和再生等等。蛋白酪氨酸激酶通過(guò)催化蛋白酪氨酸殘基的磷酸化發(fā)揮它們的生物學(xué)效應(yīng)，然后調(diào)節(jié)底物蛋白的生物活性。一類蛋白酪氨酸激酶的失調(diào)可能導(dǎo)致腫瘤生成和增長(zhǎng)，并進(jìn)一步對(duì)腫瘤的生存和發(fā)展起著重要作用(BlumeJP,HunterT.Oncogenickinasesignaling[J].Nature,2001,411(6835):355-365)。因此，與腫瘤密切相關(guān)的蛋白酪氨酸激酶代表一類最重要的癌癥治療和藥物發(fā)展相關(guān)的蛋白靶點(diǎn)。c-Met是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(HGFR)，由MET原癌基因編碼。c-Met在絕大部分的癌及部分肉瘤中具有高表達(dá)且和預(yù)后差緊密相關(guān)，如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、腎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤等。c-Met通過(guò)與其配體HGF/SF相互作用或者通過(guò)其他途徑激活胞內(nèi)段的酪氨酸激酶，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、侵襲、遷移，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性，特別是具有c-Met抑制活性的藥物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種新的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性，特別是具有c-Met抑制活性的藥物。本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式(Ⅰ)所示的化合物：式中：D代表氘原子；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自獨(dú)立地為氫原子或氘原子；R10選自下組：CH3、CH2D、CHD2、或CD3。在另一優(yōu)選例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，較佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一優(yōu)選例中，式(I)化合物中的除H之外的其他元素(如N、C、F等)全部或基本上(>99wt％)為豐度最高的天然存在的元素，例如14N、12C和19F。在另一優(yōu)選例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9均為氫原子；R10為CH3。在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物為以下化合物Ⅱ。本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括步驟：將藥學(xué)上可接受的載體與如本發(fā)明第一方面所述的化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物進(jìn)行混合，從而形成藥物組合物。本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：治療有效量的如本發(fā)明第一方面所述的式I化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；和藥學(xué)上可接受的載體。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物包括治療有效量的式II化合物，即3-[(2-氘-6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：和藥學(xué)上可接受的載體。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物還包括治療有效量的其他活性成分，且所述的其他活性成分包括選自下組的一種或多種活性成分：細(xì)胞毒劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，和其他抗腫瘤物質(zhì)。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物是用于治療或預(yù)防與酪氨酸激酶活性或表達(dá)量相關(guān)的疾病，優(yōu)選為與c-Met的活性或表達(dá)量相關(guān)的疾病。在另一優(yōu)選例中，所述的疾病選自下組：乳頭狀瘤、芽狀神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、星細(xì)胞瘤、頭癌、頸癌、膀胱癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、白血病、淋巴瘤、血管瘤、瘢痕瘤、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移灶、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)腸癌、骨癌、腎癌、睪丸癌、皮膚癌、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物是選自下組的制劑：片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑或注射劑；優(yōu)選為片劑、膠囊劑，或靜脈注射劑。在另一優(yōu)選例中，當(dāng)所述的藥物組合物是片劑時(shí)，所述的藥物組合物包括選自下組的載體：膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、改性淀粉、微晶纖維素、乳糖，或其組合。在另一優(yōu)選例中，當(dāng)所述的藥物組合物是膠囊劑時(shí)，所述的藥物組合物包括選自下組的載體：淀粉、微晶纖維素，或其組合。在另一優(yōu)選例中，當(dāng)所述的藥物組合物是靜脈注射劑時(shí)，所述的藥物組合物包括選自下組的載體：無(wú)菌注射用水。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物是長(zhǎng)效制劑。本發(fā)明的第四方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的式(I)化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物用于制備治療酪氨酸激酶，尤其是c-Met介導(dǎo)的疾病的藥物組合物的用途。在另一優(yōu)選例中，所述的疾病選自下組：乳頭狀瘤、芽狀神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、星細(xì)胞瘤、頭癌、頸癌、膀胱癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、白血病、淋巴瘤、血管瘤、瘢痕瘤、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移灶、淋巴瘤、肉瘤、結(jié)腸癌、骨癌、腎癌、睪丸癌、皮膚癌、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌。本發(fā)明的第五方面，提供了一種制備如本發(fā)明第一方面所述的式II化合物3-[(2-氘-6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的方法，其特征在于，包括步驟：在有機(jī)溶劑中，用式(VII)化合物和式(VIII)化合物進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到式(II)化合物。在另一優(yōu)選例中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)在二氧六環(huán)和甲烷磺酸存在下進(jìn)行。在另一優(yōu)選例中，所述的有機(jī)溶劑是選自下組的溶劑：二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、冰醋酸，或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)在60-130℃下進(jìn)行。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)時(shí)間為8-16小時(shí)。在另一優(yōu)選例中，所述的式(VII)化合物是通過(guò)以下方法制備的：在有機(jī)溶劑中，用式(VI)化合物與二氟溴乙酸乙酯和水合肼反應(yīng)，得到式(VII)化合物。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)在銅粉存在下進(jìn)行；優(yōu)選地，化合物(Ⅵ)在銅粉存在下與二氟溴乙酸乙酯縮合，然后與水合肼反應(yīng)得到式(Ⅶ)化合物。在另一優(yōu)選例中，所述的有機(jī)溶劑是選自下組的溶劑：二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、冰醋酸，或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)在60-100℃下進(jìn)行。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)時(shí)間為18-30小時(shí)。在另一優(yōu)選例中，所述的式(VI)化合物是通過(guò)以下方法制備的：在有機(jī)溶劑中，用式(V)化合物與碘化試劑反應(yīng)，得到式(VI)化合物；優(yōu)選地，所述的碘化試劑為碘化鈉、碘化亞銅和N,N-二甲基乙二胺。在另一優(yōu)選例中，所述的有機(jī)溶劑是選自下組的溶劑：二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、冰醋酸，或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)在80-140℃下進(jìn)行。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)時(shí)間為8-16小時(shí)。在另一優(yōu)選例中，所述的式(V)化合物是通過(guò)以下方法制備的：在有機(jī)溶劑中，用式(IV)化合物與還原試劑進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式(V)化合物；優(yōu)選地，所述的還原試劑是鐵粉；更佳地，所述的還原反應(yīng)在冰醋酸存在下進(jìn)行。在另一優(yōu)選例中，所述的有機(jī)溶劑是選自下組的溶劑：二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、冰醋酸，或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)在80-140℃下進(jìn)行。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)時(shí)間為1-5小時(shí)。在另一優(yōu)選例中，所述的式(IV)化合物是通過(guò)以下方法制備的：在有機(jī)溶劑中，用式(III)化合物進(jìn)行氘代反應(yīng)，得到式(IV)化合物；優(yōu)選地，所述的氘代反應(yīng)在重水和/或叔丁醇鈉存在下進(jìn)行。在另一優(yōu)選例中，所述的有機(jī)溶劑是選自下組的溶劑：二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、冰醋酸，或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)在70-130℃下進(jìn)行。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)時(shí)間為8-16小時(shí)。在另一優(yōu)選例中，所述的式(III)化合物是通過(guò)以下方法制備的：在有機(jī)溶劑中，用6-溴喹啉進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物(Ⅲ)；優(yōu)選地，所述的氧化反應(yīng)使用間氯過(guò)氧苯甲酸作為氧化劑。在另一優(yōu)選例中，所述的有機(jī)溶劑是選自下組的溶劑：二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、冰醋酸，或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)在10-40℃下進(jìn)行。在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)時(shí)間為8-16小時(shí)。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附圖說(shuō)明圖1食蟹猴分別灌胃10mg/kg化合物Ⅱ和JNJ38877605后的血漿濃度-時(shí)間曲線；圖2化合物Ⅱ和JNJ38877605對(duì)人肺癌EBC-1裸小鼠移植瘤的生長(zhǎng)抑制作用。具體實(shí)施方式本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)，氘代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪類化合物在具有良好的蛋白酪氨酸激酶抑制活性的同時(shí)，在藥代動(dòng)力學(xué)上有顯著的改善，給藥后能夠在動(dòng)物體內(nèi)的暴露量更高，因此具有更好的治療效果?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。術(shù)語(yǔ)除非特別說(shuō)明，本發(fā)明中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，較佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。氘代的3-[(6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪本發(fā)明提供了一類新型的具有c-Met抑制活性和更好藥效學(xué)性能的化合物及其用途，即式(Ⅰ)所示的氘代的3-[(6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：式中：D代表氘原子；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自獨(dú)立地為氫原子或氘原子；R10為CH3、CH2D、CHD2、或CD3；優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9均為氫原子，R10為CH3，所述化合物為以下化合物Ⅱ：氘代的3-[(6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的制備本發(fā)明所述的氘代的3-[(6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪可以通過(guò)本領(lǐng)域常用的制備氘代化合物的方法制備，例如，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，制備所述的化合物Ⅱ的方法包括如下步驟：從6-溴喹啉出發(fā)，經(jīng)氧化、氘代、還原、碘取代、偶聯(lián)和肼代得到中間體(Ⅶ)，接著與化合物(Ⅷ)關(guān)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物。具體地說(shuō)，所述制備方法包括：從6-溴喹啉出發(fā)，經(jīng)間氯過(guò)氧苯甲酸氧化，得到化合物(Ⅲ)；化合物(Ⅲ)經(jīng)重水與叔丁醇鈉反應(yīng)，得到氘代的化合物(Ⅳ)；化合物(Ⅳ)被鐵粉在冰醋酸存在下還原成化合物(Ⅴ)；化合物(Ⅴ)在碘化鈉、碘化亞銅和N,N-二甲基乙二胺存在下轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅵ)；化合物(Ⅵ)在銅粉存在下與二氟溴乙酸乙酯縮合，然后與水合肼反應(yīng)得到中間體(Ⅶ)；中間體(Ⅶ)和中間體(Ⅷ)在甲烷磺酸存在下關(guān)環(huán)得到化合物(Ⅱ)?；钚猿煞秩绫疚乃?，術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”指式(Ⅰ)所示的化合物。該術(shù)語(yǔ)還包括式(Ⅰ)化合物的各種晶型形式、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物與酸或堿所形成的適合用作藥物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鹽。一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物與酸形成的鹽。適合成鹽的酸包括但不限于：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸等有機(jī)酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。化合物Ⅱ的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)評(píng)價(jià)(與原型藥物JNJ38877605比較)JNJ38877605是由Johnson&Johnson公司研發(fā)的c-Met抑制劑，本發(fā)明人在此基礎(chǔ)上通過(guò)氘化制備的化合物Ⅱ與化合物JNJ38877605相比具有明顯更優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)性能，因此更適合作為抑制c-Met激酶的化合物，進(jìn)而更適用于制備治療癌癥以及相關(guān)疾病的藥物。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，同等給藥劑量下化合物Ⅱ在食蟹猴體內(nèi)的血漿達(dá)峰濃度Cmax和暴露量AUC0-t分別為JNJ38877605的1.56倍和2.29倍；在人肺癌EBC-1裸小鼠移植模型進(jìn)行的藥效學(xué)結(jié)果顯示，在5mg/kg每日兩次的治療劑量下連續(xù)給藥21天，化合物Ⅱ?qū)δ[瘤增長(zhǎng)抑制率(TGI)為90.4％，同等劑量下明顯優(yōu)于JNJ38877605(TGI為83.8％)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。以上結(jié)果表明，化合物Ⅱ具有明顯優(yōu)于JNJ38877605的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)，具有開發(fā)被人體接受的抗腫瘤藥物的潛在價(jià)值。使用方法本發(fā)明提供了能調(diào)節(jié)涉及蛋白酪氨酸激酶,尤其是c-Met激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物。c-Met是參與包括細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞存活和侵入在內(nèi)的許多重要的細(xì)胞過(guò)程的調(diào)控的重要的信號(hào)分子。HGF/c-Met這條信號(hào)通路存在于大部分腫瘤細(xì)胞中。c-Met信號(hào)通路失調(diào)是人類癌癥中最為普遍發(fā)生的。c-Met信號(hào)的錯(cuò)亂在許多實(shí)體瘤和血液瘤中均得到了證實(shí)。聯(lián)系c-Met和癌癥的最有力的證據(jù)是最初發(fā)現(xiàn)的幾乎所有患有遺傳性腎乳頭瘤(PRCC)的病人機(jī)體中都存在著c-Met的過(guò)度表達(dá)。承載HGF和c-Met基因的7號(hào)染色體三體在PRCC病人中普遍存在。也有報(bào)道c-Met突變?cè)谠S多癌癥中有所發(fā)生，如胃癌、腦瘤、肝癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺癌等。多個(gè)c-Met突變體潛在的致癌性已在臨床前模型中得到了確證。這里所描述的化合物可以用于抑制其活性。術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”是指與所述化合物不存在時(shí)的正常活性相比改變了所述途徑(或其組分)的功能活性。這一作用包括任何數(shù)量或程度上的調(diào)節(jié)，這包括提高、刺激、激活、增強(qiáng)、增加、促進(jìn)、降低、減少、減小、阻礙、抑制、拮抗等等。本發(fā)明所述化合物也可以調(diào)節(jié)以下一個(gè)或多個(gè)過(guò)程，這些過(guò)程包括但不限于例如細(xì)胞生長(zhǎng)(包括例如分化、細(xì)胞存活和/或增殖)、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)(包括例如分化、細(xì)胞存活和/或增殖)、腫瘤消退等等。雖然不希望受到任何作用機(jī)理或機(jī)制的束縛，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述化合物具有調(diào)節(jié)激酶活性的能力。然而，本發(fā)明所述的方法不局限于任何具體機(jī)制或所述化合物如何實(shí)現(xiàn)其治療作用。術(shù)語(yǔ)“激酶活性”是指其中將一個(gè)γ磷酸根從三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)移到蛋白底物中的一個(gè)氨基酸殘基(例如絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸)上的催化活性。化合物可以調(diào)節(jié)激酶活性，例如通過(guò)直接與ATP競(jìng)爭(zhēng)激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制其活性、通過(guò)在酶的結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生構(gòu)象變化影響其活性(例如通過(guò)破壞具有生物學(xué)活性的三維結(jié)構(gòu))等等。本發(fā)明所述化合物可以用于治療和/或預(yù)防涉及蛋白酪氨酸激酶，尤其是c-Met激酶介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常所導(dǎo)致的任何疾病或病癥。術(shù)語(yǔ)“治療”按照其常規(guī)意義使用，例如出于抗擊、減輕、降低、解除、改善疾病或功能紊亂的癥狀等等目的對(duì)患者進(jìn)行處理或照顧。所述化合物也可以以用于預(yù)防和/或治療由所述信號(hào)分子介導(dǎo)的疾病和/或病癥進(jìn)行描述。術(shù)語(yǔ)“介導(dǎo)”表示例如所述信號(hào)分子是在所述疾病和/或病癥中異?；蚴С５耐緩降囊徊糠帧？梢灾委煹募膊『筒“Y包括任何上面和下面所提及的疾病以及包括例如細(xì)胞增殖紊亂、癌癥、腫瘤等等的c-Met異常導(dǎo)致的相關(guān)疾病。所述疾病包括乳頭狀瘤、芽狀神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、黑素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、星細(xì)胞瘤、頭癌、頸癌、膀胱癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、白血病、淋巴瘤、血管瘤、瘢痕瘤。本發(fā)明所述方法包括調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖，這包括抑制細(xì)胞增殖。后者表示腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或分化得到降低、減少、削弱、減緩等等。術(shù)語(yǔ)“增殖”包括涉及細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的任何過(guò)程，并包括分化和凋亡。如上所述，c-Met激酶在涉及細(xì)胞增殖、分化和凋亡的細(xì)胞質(zhì)信號(hào)級(jí)聯(lián)的活化中發(fā)揮重要作用。本發(fā)明所述方法中包括使用包括或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，及其組合物在內(nèi)的上述化合物(式(I)所述化合物)以治療哺乳動(dòng)物過(guò)度增殖性疾病的方法，所述方法包括對(duì)包括需要的人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給予有效治療所述疾病的量的本發(fā)明所述化合物、其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。過(guò)度增殖性疾病包括但不限于實(shí)體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移灶。這些疾病也包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。可以對(duì)任何腫瘤進(jìn)行治療，這些腫瘤包括但不限于在c-Met及其所參與的信號(hào)途徑的任何上游或下游成員中具有一個(gè)或多個(gè)突變的腫瘤。如先前所述，腫瘤可以用本發(fā)明所述化合物進(jìn)行治療而不考慮其所對(duì)應(yīng)的機(jī)制?？梢詫?duì)任何器官的腫瘤進(jìn)行治療，這包括但不限于例如結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、腎癌、肺癌、睪丸癌、乳癌、皮膚癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、黑素瘤等等。乳癌的例子包括但不限于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌。呼吸道癌的例子包括但不限于小細(xì)胞及非小細(xì)胞肺癌、以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細(xì)胞瘤。腦癌的例子包括但不限于腦干和垂體神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、小腦和大腦星細(xì)胞瘤、室鼓膜瘤以及神經(jīng)外胚瘤和松果腺瘤。男性生殖器官腫瘤包括但不限于前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括但不限于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、直腸癌、胃癌、小腸癌以及唾液腺癌。眼癌包括但不限于眼內(nèi)黑素瘤和成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。肝癌的例子包括但不限于肝細(xì)胞癌(具有或不具有纖維板層形式的肝細(xì)胞癌)、膽管細(xì)胞癌以及混合型肝細(xì)胞膽管細(xì)胞癌。皮膚癌包括但不限于卡波西肉瘤、鱗狀細(xì)胞瘤、惡性黑素瘤、梅克爾細(xì)胞皮膚癌以及非黑素瘤皮膚癌。頭頸癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌和/或口咽癌以及嘴唇和口腔癌。淋巴瘤包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、AIDS相關(guān)淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟骨肉瘤、組織肉瘤、惡性纖維性組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤以及橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限于急性成淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓白血病、慢性骨髓性白血病以及絨毛細(xì)胞白血病。除了抑制腫瘤細(xì)胞增殖，本發(fā)明所述化合物也能引起腫瘤消退，例如腫瘤大小的減小或腫瘤在體內(nèi)分布范圍的降低?；诒景l(fā)明所述化合物的藥物組合物本發(fā)明也涉及含本發(fā)明所述化合物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。可以給予有此需要的患者這些組合物以達(dá)到所期望的藥理學(xué)效果?；颊呤切枰獙?duì)具體癥狀或疾病進(jìn)行治療的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物是本發(fā)明所要達(dá)到的目的。因此，本發(fā)明包括含有藥學(xué)上可接受的載體和本發(fā)明所述化合物或其鹽的藥物有效量的藥物組合物。藥學(xué)上可接受的載體是以與所述活性成分的有效活性相匹配的濃度對(duì)于患者相對(duì)無(wú)毒無(wú)害從而使載體引起的任何副作用不損害活性成分的有益作用的任何載體。化合物的藥物有效量是對(duì)所治療的具體癥狀產(chǎn)生效果或發(fā)揮作用的量。本發(fā)明所述化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域所熟知的藥學(xué)上可接受的載體使用包括快速釋放制劑、緩釋和定時(shí)釋放制劑在內(nèi)的任何有效的常規(guī)劑量單位形式經(jīng)口服、非腸道、局部、眼部、眼球、鼻部、舌下、直腸、陰道等等方式給藥。對(duì)于口服給藥，所述化合物可以配制成諸如膠囊、藥丸、片劑、糖錠、錠劑、粉末、熔體、溶液、乳狀液或懸浮液等固體或液體制劑，并且可以按照本領(lǐng)域內(nèi)已知的用于生產(chǎn)藥物組合物的方法進(jìn)行制備。固體單位劑量形式可以是普通的軟殼或硬殼的明膠類膠囊，包含例如表面活性劑、滑潤(rùn)劑以及諸如蔗糖、乳糖、玉米淀粉和磷酸鈣的惰性填充劑。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述化合物可以用諸如乳糖、蔗糖和玉米淀粉等常規(guī)藥片基質(zhì)與諸如阿拉伯樹膠、明膠或玉米淀粉等粘合劑；諸如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、褐藻酸、以及瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠、黃芪膠等用于給藥后幫助藥片分裂與溶解的崩解劑；例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、鈣或鋅等用于提高藥片制粒流并防止藥片原料與藥片模具及壓片機(jī)粘連的滑潤(rùn)劑；用于提高藥片外觀質(zhì)量并使其更為患者所接受的染料、著色劑、以及諸如冬青油、薄荷油、或櫻桃調(diào)味劑等的調(diào)味劑組合制備片劑。用于口服固體劑型的適當(dāng)?shù)馁x形劑包括磷酸二鈣和諸如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇)的包含或不含藥學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑的稀釋劑。各種其他材料可以以糖衣形式或是為了以其他方式對(duì)劑型的物理形式進(jìn)行修飾而存在。例如，藥片、藥丸或膠囊可以用蟲膠、糖或這兩者包被?？煞稚⒎勰┖皖w粒適于制備水性懸浮液。它們提供了與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當(dāng)?shù)臐駶?rùn)劑或分散劑和懸浮劑通過(guò)上面已經(jīng)提到的內(nèi)容舉例。也可以存在額外的賦形劑，例如上述的那些甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明所述藥物組合物也可以是水包油乳劑形式的。油相可以是諸如液體石蠟的植物油或是植物油混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允?1)諸如大豆磷脂和卵磷脂的天然磷脂，(2)諸如阿拉伯樹膠和黃芪膠的天然樹膠，(3)所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯單油酸山梨醇酐，(4)酯或部分酯衍生形式脂肪酸和己糖醇酐，例如單油酸山梨醇酐。所述乳劑也可以包含甜味劑和調(diào)味劑。油性懸浮液可以通過(guò)將活性成分在例如橄欖油、花生油、椰子油或芝麻油等植物油或諸如液體石蠟等礦物油中懸浮配制。油性懸浮液可以包含諸如例如硬石蠟、蜂蠟或鯨蠟醇等增稠劑。所述懸浮液也可以包括一種或多種例如對(duì)羥基苯甲酸正丙酯或?qū)αu基苯甲酸乙酯的防腐劑；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；以及一種或多種諸如糖精或蔗糖的甜味劑?？梢杂弥T如例如丙二醇、甘油、蔗糖或山梨醇等甜味劑配制糖漿或酏劑。這樣的制劑也可以包含緩和劑和防腐劑(諸如對(duì)羥基苯甲酸丙酯和對(duì)羥基苯甲酸甲酯)以及調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明所述的化合物也可以以生理上可接受的稀釋劑中該化合物的注射劑量非腸道給藥，即皮下注射、靜脈內(nèi)注射、眼內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥或腹膜給藥，所述稀釋劑包含可以是諸如水、鹽水、水性葡萄糖和相關(guān)糖溶液、諸如乙醇、異丙醇或十六醇的醇、諸如丙二醇或聚乙二醇的甘醇、諸如2,2-甲基-1,1-惡茂烷-4-甲醇的甘油縮酮、諸如聚乙二醇400的醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯、或乙?；闹舅岣视王サ臒o(wú)菌液體或液體混合物的藥物載體，其中包含或不含諸如脂肪酸鹽的藥學(xué)上可接受的表面活性劑或去垢劑、諸如卡波姆、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素的懸浮劑、或乳化劑以及其他藥物佐劑?？梢栽诒景l(fā)明的非腸道劑型中使用的油的例子是石油、合成來(lái)源的油、動(dòng)物油或植物油，例如軟石蠟、礦物油、花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄欖油。適當(dāng)?shù)闹舅岚ㄓ退?、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。適當(dāng)?shù)闹舅狨ナ抢缛舛罐⑺岙惐ズ陀退嵋阴?。適當(dāng)?shù)闹舅猁}包括脂肪酸堿金屬、脂肪酸銨和脂肪酸三乙胺，并且適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┌?yáng)離子表面活性劑，例如鹵化烷基吡啶和醋酸烷基胺、鹵化二甲基二烷基銨；陰離子表面活性劑，例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽、烷基、烯烴、乙醚和單酸甘油脂硫酸鹽以及磺基琥珀酸鹽；非離子型表面活性劑，例如氧化脂肪胺、鏈烷醇酰胺脂肪酸、和聚(氧乙烯-氧丙基)或氧乙烯或氧丙烯共聚物；以及兩性表面活性劑，例如2-烷基咪唑啉季銨鹽和烷基-β-氨基丙酸鹽，及其混合物。本發(fā)明所述非腸道組合物通常應(yīng)在溶液中包含重量比從約0.5％到約25％的活性成分。也可以方便地使用防腐劑和緩沖液。為了最小化或消除注射位置上的刺激，這樣的組合物可以包含具有介于約12到約17之間的親水-親脂平衡常數(shù)(HLB)的非離子表面活性劑。在這樣的劑型中的表面活性劑的含量介于重量比約5％到約15％之間。所述表面活性劑可以是具有以上HLB的單一組分或可以是具有所需HLB的兩種或更多組分的混合物。在所述非腸道劑型中使用的表面活性劑的例子是聚乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類表面活性劑，例如山梨糖醇單油酸酯和氧乙烯與疏水堿通過(guò)丙二醇與過(guò)氧丙烯縮合形成的高分子量加合物。所述藥物組合物可以是無(wú)菌注射用水性懸浮液形式的。這樣的懸浮液可以按照已知方法進(jìn)行配制，其中使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑和諸如例如羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠的懸浮劑；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是諸如卵磷脂的天然磷脂、例如聚氧乙烯硬脂酸酯的烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物、例如十七-乙烯氧十六醇的氧乙烯與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物、諸如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯的氧乙烯與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物、或是例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯的乙烯氧與從脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物。所述無(wú)菌的注射用制劑也可以是位于無(wú)毒的非腸道給藥允許的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌的注射用溶液或懸浮液?？梢允褂玫南♂寗┗蛉軇┦抢缢?、林格溶液、等壓葡萄糖溶液和等壓氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的不揮發(fā)油通常被用作溶劑或懸浮用媒介。為此目的，可以使用包括合成的甘油單酯或甘油二酯在內(nèi)的任何無(wú)刺激性的不易揮發(fā)的油。此外，諸如油酸的脂肪酸可以用于注射劑的制備。本發(fā)明所述組合物也可以以用于直腸給藥的栓劑形式進(jìn)行給藥。這些組合物可以通過(guò)將藥物與適當(dāng)?shù)臒o(wú)刺激賦形劑混合進(jìn)行制備，其中所述賦形劑在通常溫度下是固體但在直腸溫度下是液體并從而能在直腸中熔解以釋放藥物。這樣的材料例如是可可油和聚乙二醇。本發(fā)明所述方法中使用的另一種劑型采用透皮遞藥裝置(“藥膏”)。這樣的透皮藥膏可以用于提供受控量的本發(fā)明所述化合物的連續(xù)或間斷灌注。用于藥物遞送的透皮藥膏的構(gòu)建和使用是本領(lǐng)域內(nèi)所熟知的(參見(jiàn)例如通過(guò)參考結(jié)合在本說(shuō)明書中的1991年6月11日出版的美國(guó)專利No.5,023,252)?？梢詷?gòu)建這樣的藥膏用于連續(xù)、脈沖、或按要求的藥物遞送?？赡芤蠡蛐枰獙⑺鏊幬锝M合物通過(guò)機(jī)械遞送裝置向患者給藥。用于藥物遞送的機(jī)械遞送裝置的構(gòu)建和使用是本領(lǐng)域內(nèi)所熟知的。例如直接向腦部給藥的直接遞藥技術(shù)通常包括將給藥導(dǎo)管置于患者腦室系統(tǒng)以繞過(guò)血腦屏障。1991年4月30日出版的美國(guó)專利No.5,011,472中描述了這樣一種用于向身體的特定解剖學(xué)區(qū)域運(yùn)輸物質(zhì)的植入遞藥系統(tǒng)。用于非腸道給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域內(nèi)已知的脂質(zhì)體、聚合物微粒和聚合物膠體制劑。在需要或希望的情況下本發(fā)明所述組合物也可以包含通常稱為載體或稀釋劑的常規(guī)的藥學(xué)上可接受的混合成分?？梢圆捎弥苽溥m當(dāng)劑量形式的這樣的組合物的常規(guī)工藝。這樣的成分和工藝包括以下通過(guò)參考組合在本說(shuō)明書中的參考文獻(xiàn)中所描述的內(nèi)容：Powell,M.F.等《非腸道劑型賦形劑概述》(CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations)，PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311；Strickley,R.G《美國(guó)市場(chǎng)交易的小分子藥劑的非腸道劑型,1999年第一部分》(ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-l),PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999,53(6),324-349；以及Nenia,S.等《注射用產(chǎn)品中的賦形劑及其使用》(ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts),PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997,51(4),166-171。針對(duì)其設(shè)計(jì)的給藥路線與組合物劑型相匹配的常用藥物成分包括：●酸化劑(例子包括但不限于醋酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；●堿化劑(例子包括但不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺)；●吸附劑(例子包括但不限于粉末狀纖維素和活性碳)；●氣溶膠噴射劑(例子包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2、以及CClF3)；●空氣置換劑(例子包括但不限于氮?dú)夂蜌鍤?；●抗氧化劑(例子包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸鹽、次磷酸、硫代甘油、丁羥茴醚、丁羥甲苯、丙基沒(méi)食子酸、抗壞血酸鈉、重亞硫酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；●抗真菌防腐劑(例子包括但不限于苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸鈉)；●抗菌防腐劑(例子包括但不限于芐烷氯銨、芐索氯銨、三氯叔丁醇、苯甲基醇、苯乙醇、氯化十六烷基吡啶、苯酚、硝酸苯汞和硫柳汞鈉)；●緩沖劑(例子包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、醋酸鈉、無(wú)水檸檬酸鈉、二水檸檬酸鈉)；●粘合材料(例子包括但不限于嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚亞胺酯、硅樹脂、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；●承載劑(例子包括但不限于阿拉伯樹膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、橙味糖漿、糖漿、可可糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑及抑菌注射用水)；●螯合劑(例子包括但不限于依地酸和依地酸二鈉)；●著色劑(例子包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖以及氧化鐵紅)；●澄清劑(例子包括但不限于阿拉伯樹膠、聚乙二醇、十六烷基醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、單油酸聚山梨醇酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；●膠囊劑(例子包括但不限于明膠及纖維醋法酯)；●食用香精(例子包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、桔油、胡椒薄荷油和香蘭素)；●保濕劑(例子包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；●研磨劑(例子包括但不限于礦物油和甘油)；●油膏基質(zhì)(例子包括但不限于羊毛脂、親水油膏、聚乙二醇油膏、礦脂、親水礦脂、白油膏、黃油膏以及玫瑰紅水油膏)；●油(例子包括但不限于落花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油和植物油)；●滲透增強(qiáng)劑(透皮遞藥)(例子包括但不限于單羥基或多羥基醇、單價(jià)或多價(jià)醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧基酸、香精油、磷脂酰衍生物、腦磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；●溶劑(例子包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、注射用無(wú)菌水和輸液用無(wú)菌水)；●可塑劑(例子包括但不限于鄰苯二酸二乙酯和甘油)；●硬化劑(例子包括但不限于十六烷基醇、十六烷基酯、蠟、微晶蠟、石蠟、硬酯醇、白蠟和黃蠟)；●栓劑基質(zhì)(例子包括但不限于可可油和聚乙二醇(混合物))；●表面活性劑(例子包括但不限于芐烷氯銨、壬苯聚醇10、oxtoxynol9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉和山梨聚醇單棕櫚酸酯)；●懸浮劑(例子包括但不限于瓊脂、膨潤(rùn)土、卡波姆、羧乙基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃芪膠和硅酸鎂鋁(veegum))；●甜味劑(例子包括但不限于阿斯巴甜糖、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨醇和蔗糖)；●藥片粘合劑(例子包括但不限于阿拉伯樹膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓性蔗糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素和明膠化淀粉)；●藥片防粘劑(例子包括但不限于硬脂酸鎂和滑石粉)；●藥片及膠囊稀釋劑(例子包括但不限于磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末化纖維素、沉淀的碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨醇和淀粉)；●藥片包被劑(例子包括但不限于液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、纖維醋法酯和蟲膠)；●藥片直接壓縮賦形劑(例子包括但不限于磷酸氫鈣)；●藥片崩裂劑(例子包括但不限于海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacrillinpotassium)、藻酸鈉、羥乙酸鈉淀粉和淀粉)；●藥片滑潤(rùn)劑(例子包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；●藥片滑動(dòng)劑(例子包括但不限于膠體硅、玉米淀粉和滑石粉)；●藥片拋光劑(例子包括但不限于棕櫚蠟和白蠟)；●藥片/膠囊不透明劑(例子包括但不限于二氧化鈦)；●增稠劑(例子包括但不限于蜂蠟、十六烷醇和石蠟)；●粘性增強(qiáng)劑(例子包括但不限于海藻酸、膨潤(rùn)土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、藻酸鈉和黃芪膠)；●張性劑(例子包括但不限于右旋糖和氯化鈉)；●增濕劑(例子包括但不限于十七烷乙烯氧十六醇、卵磷脂、山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。本發(fā)明所述藥物組合物的劑量在已知的對(duì)可以用于治療任何上述疾病的化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過(guò)常規(guī)毒性測(cè)試和通過(guò)用于確定哺乳動(dòng)物中上述癥狀療效的常規(guī)藥理學(xué)檢測(cè)方法，并通過(guò)將這些結(jié)果與用于治療這些癥狀的已知藥物的結(jié)果進(jìn)行比較，可以方便地確定本發(fā)明所述化合物對(duì)治療每種所需指征治療的有效劑量。在對(duì)這些病癥中的一種進(jìn)行治療中所述活性成分的給藥量可以大范圍地變化，這取決于諸如所使用的具體化合物和劑量單位、給藥方式、療程、所治療患者的年齡和性別以及所治療病癥的特征和程度等因素。所述活性成分總的給藥量可以介于約0.01毫克/千克到約50毫克/千克之間，并且優(yōu)選地介于每天約0.1毫克到約10毫克每千克體重之間。單位劑量可以優(yōu)選地含約1毫克到約300毫克活性成分，并可以每天一次或多次給藥。口服給藥的每日劑量應(yīng)優(yōu)選地介于0.1到5毫克每千克體重。通過(guò)注射給藥(包括靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射和非腸道注射)以及使用灌注技術(shù)給藥的每日劑量應(yīng)優(yōu)選地介于0.1到5毫克每千克體重。每日直腸給藥方案應(yīng)優(yōu)選地介于0.1到15毫克每千克體重。每日局部給藥方案應(yīng)優(yōu)選介于0.1到5毫克/千克每日給藥1到4次。透皮濃度應(yīng)優(yōu)選需要維持0.1到3毫克/千克的日劑量。每日吸入給藥方案應(yīng)優(yōu)選0.1到5毫克每千克體重。其他劑量和數(shù)量可以按常規(guī)選擇。具體的初始及持續(xù)劑量方案對(duì)于每位患者有所不同，這取決于主治醫(yī)生所確定的病癥的特征及嚴(yán)重程度、所使用具體化合物的活性、患者的年齡及身體狀況、給藥時(shí)間、給藥路線、藥物排泄速度、藥物組合等等。治療所需的模式以及本發(fā)明所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或組合物的劑量數(shù)可以由精通本領(lǐng)域的人員使用常規(guī)治療檢測(cè)加以確定。與其他活性成分的組合用藥本發(fā)明所述化合物可以以單一藥劑形式或與一種或多種其他藥劑組合給藥，其中所述的組合不引起不能接受的有害結(jié)果。這對(duì)于治療諸如癌癥的過(guò)度增殖性疾病可能是尤其實(shí)用的。在這種情況下，本發(fā)明所述化合物可以與已知的細(xì)胞毒劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、或與其他抗腫瘤物質(zhì)及其混合物和組合物組合使用。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述化合物可以與細(xì)胞毒抗腫瘤物質(zhì)組合使用。所述物質(zhì)的例子可以參見(jiàn)《墨克索引》第11版(MerckIndex(1996))。這些物質(zhì)包括但不限于天冬酰胺酶、左旋門冬酰胺酶、博萊霉素、卡鉑、順鉑、氮芥、卡氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放射菌素D、柔紅霉素、表阿霉素、阿霉素、依托泊苷、6-巰基嘌呤、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、六甲密胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、甲酰四氫葉酸、洛莫司汀、美司鈉、絲裂霉素C、鹽酸米托蒽醌、甲芐肼、雷洛昔芬、鏈脲菌素、它莫西芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、伊利替康、潑尼松龍、波尼松、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛。其他適于與本發(fā)明所述化合物組合使用的細(xì)胞毒藥物包括但不限于Goodman和Oilman所著《藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(NinthEdition,1996,McGraw-Hill))中所述的公認(rèn)的用于治療腫瘤疾病的那些化合物。這些物質(zhì)包括但不限于氨魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2’,2’-雙氟去氧胞苷、普卡霉素、多烯紫杉醇、赤羥壬基腺嘌呤、雌三醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達(dá)拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、紫杉醇、去甲氧柔紅霉素、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、N-二氧磷乙酰-L-天冬氨酸鹽(PALA)、噴司他丁、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睪酮、噻替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶以及長(zhǎng)春瑞濱。其他適于與本發(fā)明所述化合物組合使用的細(xì)胞毒抗腫瘤物質(zhì)也包括新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞毒劑，諸如吉西他濱、卡培他濱、埃博霉素、奧沙利鉑及其天然和合成的衍生物、替莫唑胺、托西莫單抗(Bexxar)、trabedectin、以及驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白Eg5的抑制劑。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述化合物可以與其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑組合使用。特別感興趣的是針對(duì)EGFR家族(諸如EGFR、HER-2和HER-4)及其各自的配體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。這樣的物質(zhì)的例子包括但不限于諸如赫賽汀(曲妥珠單抗)、艾比特思(西妥昔單抗)和波替珠單抗(pertuzumab)的抗體藥物。這樣的藥物的例子也包括但不限于小分子激酶抑制劑，諸如ZD-1839/Iressa、CM033、OSI-774/Tarceva、CP-724,714、EKB-569及GW-2016。本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)中已知的不攜帶氘的化合物相比，具有一系列的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：(1)本發(fā)明化合物對(duì)酪氨酸激酶諸如c-Met具有優(yōu)異的抑制活性。(2)本發(fā)明的化合物相較于未氘化的化合物相比，在動(dòng)物體內(nèi)更不容易被代謝，這導(dǎo)致首過(guò)效應(yīng)的降低，因此可以改變劑量并形成長(zhǎng)效制劑，其也可以長(zhǎng)效制劑的形式改善適用性。(3)通過(guò)氘化還改變了藥代動(dòng)力學(xué)作用，使得本發(fā)明的化合物在生物體中的分布明顯不同于未氘代的化合物。(4)本發(fā)明的化合物在動(dòng)物體內(nèi)的藥物濃度更高，從而提高了藥效。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。實(shí)施例13-[(2-氘-6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(Ⅱ)的制備步驟1：6-溴喹啉-1-氧(Ⅲ)將20克6-溴喹啉溶于200毫升二氯甲烷中，于冰浴攪拌下滴加含21.5克間氯過(guò)氧苯甲酸的200毫升二氯甲烷溶液，加完后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)液以飽和硫代硫酸鈉溶液洗，有機(jī)相濃縮至干，得淺棕色固體19.4克，收率90％。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6)δ:8.63(d,J＝6.3Hz,1H),8.42-8.47(m,2H),7.89-7.96(m,2H),7.51-7.56(m,1H).步驟2：2-氘-6-溴喹啉-1-氧(Ⅳ)將10克6-溴喹啉-1-氧,10.7克叔丁醇鈉，氘水33毫升的混合物于100℃油浴加熱12小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，以二氯甲烷萃取，有機(jī)層濃縮至干，得淺黃色固體6.7克，收率67％。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6)δ:7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.89-7.97(m,2H),8.42-8.47(m,2H).LRMS(ESI)m/z[M+H]+:225.3.步驟3：2-氘-6-溴喹啉(Ⅴ)將4克2-氘-6-溴喹啉-1-氧溶于70毫升冰醋酸中，分批加入8克鐵粉，加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮至干，殘余物加水溶解，以碳酸鈉固體調(diào)pH＝8，以二氯甲烷萃取，有機(jī)層濃縮至干，得淺棕色油狀物2.5克，收率67％。1H-NMR(300Hz,CDCl3)δ:8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.97-8.00(m,2H),7.81(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H).步驟4：2-氘-6-碘喹啉(Ⅵ)將1克2-氘-6-溴喹啉，碘化亞銅182毫克，碘化鈉1.43克，N,N-二甲基乙二胺0.22毫升，1,4-二氧六環(huán)10毫升的混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅乙酸乙酯洗，濾液濃縮至干，得淺黃色固體1.1克，收率90％。1H-NMR(300Hz,CDCl3)δ:8.23(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(dd,J＝1.2,8.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H).步驟5：2-(2-氘-6-喹啉基)-2,2-二氟乙酰肼(Ⅶ)將2-氘-6-碘喹啉3克，二氟溴乙酸乙酯3毫升，納米銅粉2.08克，二甲亞砜30毫升，于80℃加熱攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，以飽和食鹽水洗之，有機(jī)層濃縮至干，得棕色油狀物。將以上得到的棕色油狀物溶于30毫升甲醇中，加入0.7毫升水合肼(85％)，80℃反應(yīng)1小時(shí)，將反應(yīng)液濃縮至干，殘余物柱層析，得淺黃色固體1.1克，收率39.4％。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6)δ:10.39(brs,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(dd,J＝1.8,8.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(brs,2H)步驟6：3-[(2-氘-6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(Ⅱ)將2-(2-氘-6-喹啉基)-2,2-二氟乙酰肼3克，3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噠嗪1.64克，甲烷磺酸1.5克，正丁醇33毫升置封管中，90℃加熱攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液濃縮至干，加水溶解，以氨水調(diào)pH＝8，以二氯甲烷萃取，有機(jī)層濃縮至干，殘余物柱層析，得黃色固體2.5克，收率79％。1H-NMR(300Hz,CDCl3)δ:8.24-8.28(m,3H),8.16(d,J＝10.0Hz,1H),8.09(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),4.01(s,3H).LRMS(EI)m/z[M]+:378.實(shí)施例2化合物Ⅱ在猴肝S9中代謝研究每個(gè)體外孵化體系總體積為200μL，介質(zhì)為100mM磷酸緩沖液(PBS，pH7.4)，包括終濃度為3μM的JNJ38877605或化合物Ⅱ和2mM的NADPH，采用37℃水浴進(jìn)行孵化。預(yù)孵化3min后，向緩沖液-底物-輔助因子混合物中分別加入猴肝S9蛋白起始反應(yīng)，反應(yīng)60min后加入同體積冰冷乙腈終止反應(yīng)。對(duì)照組別實(shí)驗(yàn)條件同上，但NADPH以PBS代替；此外，空白對(duì)照組中，S9蛋白經(jīng)過(guò)高溫失活處理。所有孵化樣本均為雙樣本。取雙樣本各取200μL合并，加入400μL乙腈，渦流混合1min，離心5min(14000rpm)，全部上清液取出，轉(zhuǎn)移至10mL塑料管中，40℃氮?dú)饬飨麓蹈?，殘留物?0μL乙腈-水(10:90,v/v)溶解，取10μL進(jìn)行UPLC-UV/Q-TOFMS分析。采用UPLC-UV/Q-TOFMS法鑒定了JNJ38877605和化合物Ⅱ猴肝S9孵化體系中可能的代謝產(chǎn)物，結(jié)果顯示化合物Ⅱ的原型藥物的比例比JNJ38877605高31.8％。表明化合物Ⅱ的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)明顯優(yōu)于JNJ38877605。實(shí)施例3化合物Ⅱ灌胃給藥后在食蟹猴體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)食蟹猴4只，分別灌胃給予受試化合物，具體安排如下：給藥前(0h)及給藥后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12和24h經(jīng)四肢靜脈取靜脈血0.8mL，置EDTA抗凝試管中，3500rpm離心10min，分離血漿，–70℃冰箱中冷凍保存待測(cè)。采用LC/MS/MS法測(cè)定血漿中的濃度，采用UPLC-Q/TOF-MS法鑒定血漿、和尿中可能代謝物。采用WinNonlin6.3軟件(美國(guó)Pharsight公司)的非房室模型計(jì)算給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。食蟹猴分別灌胃給予10mg/kg化合物Ⅱ和JNJ38877605后的血漿濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖1。灌胃給藥后，化合物Ⅱ在食蟹猴的暴露量Cmax和AUC0-t分別為JNJ38877605的1.56倍和2.29倍。從上面結(jié)果看出，本發(fā)明化合物在動(dòng)物體內(nèi)具有更好的藥物動(dòng)力學(xué)，因而將具有更好的藥效學(xué)和治療效果。實(shí)施例4化合物Ⅱ?qū)θ朔伟〦BC-1裸小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)抑制作用BALB/cA裸小鼠。每組動(dòng)物數(shù)：陰性對(duì)照組6只，給藥組6只。人肺癌EBC-1細(xì)胞株接種裸小鼠右側(cè)腋窩皮下，細(xì)胞接種量為5×106/只，形成移植瘤后再在裸小鼠體內(nèi)傳1代后使用。取生長(zhǎng)旺盛期的瘤組織剪切成1.5mm3左右，在無(wú)菌條件下，接種于裸小鼠右側(cè)腋窩皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游標(biāo)卡尺測(cè)量移植瘤直徑，待腫瘤平均體積生長(zhǎng)至176mm3左右后動(dòng)物隨機(jī)分組?；衔铫蚝蚃NJ38877605以5mg/kg為給藥劑量，每天口服給藥兩次，連續(xù)給藥21天。溶劑對(duì)照組給等量溶劑。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，每周2次測(cè)量移植瘤直徑，同時(shí)稱量小鼠體重。腫瘤體積(tumorvolume,TV)的計(jì)算公式為：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分別表示長(zhǎng)、寬。根據(jù)測(cè)量的結(jié)果計(jì)算出相對(duì)腫瘤體積(relativetumorvolume，RTV)，計(jì)算公式為：RTV＝Vt/V0。其中V0為分籠給藥時(shí)(即d0)測(cè)量所得腫瘤體積，Vt為每一次測(cè)量時(shí)的腫瘤體積?？鼓[瘤活性的評(píng)價(jià)指標(biāo)為：1)相對(duì)腫瘤增殖率T/C(％)，計(jì)算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性對(duì)照組RTV；2)腫瘤體積增長(zhǎng)抑制率GI％，計(jì)算公式如下：TGI％＝[1-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)]×100％，TVt為治療組每次測(cè)量的瘤體積；TV0為治療組分籠給藥時(shí)所得瘤體積；CVt為對(duì)照組每次測(cè)量的瘤體積；CV0為對(duì)照組分籠給藥時(shí)所得瘤體積；3)瘤重抑制率，計(jì)算公式如下：瘤重抑制率％＝(WC-WT)/WC×100％，WC：對(duì)照組瘤重，WT：治療組瘤重。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示?；衔铫蚝蚃NJ38877605在5mg/kg給藥劑量下，每天口服給藥兩次，連續(xù)給藥21天，對(duì)人肺癌EBC-1裸小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)均有極其顯著的抑制作用。其中化合物Ⅱ在第21天所得T/C百分?jǐn)?shù)為9.98％，腫瘤增長(zhǎng)抑制率(TGI)為90.4％，而JNJ38877605第21天所得T/C百分?jǐn)?shù)21.56％，腫瘤增長(zhǎng)抑制率(TGI)為83.8％。實(shí)驗(yàn)治療期間各給藥組小鼠均狀態(tài)良好。實(shí)施例5藥物組合物藥片將上述物質(zhì)混合均勻，通過(guò)常規(guī)工藝制備1000片藥片?？梢允褂眠m當(dāng)?shù)乃曰蚍撬园乱蕴岣哌m口程度、改善外觀和穩(wěn)定性或延緩吸收。膠囊化合物Ⅱ(實(shí)施例1)30g淀粉140g微晶纖維素60g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻，裝入普通明膠膠囊，制備1000顆膠囊。無(wú)菌IV溶液化合物Ⅱ(實(shí)施例1)0.2g無(wú)菌注射用水50mL將化合物Ⅱ用無(wú)菌的注射用水配制成4毫克/毫升溶液并按需要調(diào)節(jié)pH。用5％無(wú)菌右旋糖稀釋至1.5-2.0毫克/毫升靜脈輸液給藥。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3