專利名稱：喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的喹啉衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于治療肥胖癥和其它病癥。
具體地，本發(fā)明涉及以下通式的化合物， 其中R1選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)烷基或低級環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基、低級羥烷基和低級烷氧基烷基的一個或兩個基團取代，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，和低級雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基和鹵素的一個或兩個基團取代；R2選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)烷基或低級環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基、低級羥烷基和低級烷氧基烷基的一個或兩個基團取代，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，和低級雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基和鹵素的一個或兩個基團取代；或者R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、羥烷基、低級烷氧基、氧代基、苯基、芐基、吡啶基和氨基甲酰基；A選自 其中m是0、1或2；R3是低級烷基；n是0、1或2；R7是低級烷基；p是0、1或2；q是0、1或2；R5是氫或低級烷基；及其藥用鹽。
式I的化合物是組胺3受體(H3受體)的拮抗劑和/或反向激動劑。
組胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神經(jīng)遞質(zhì)中的一種，其廣泛分布在整個身體內(nèi)，例如胃腸道(Burks 1994，Johnson L.R.編輯，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242頁)。組胺調(diào)節(jié)各種各樣的消化病理生理事件，如胃酸分泌，腸運動性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185頁)，血管舒縮反應(yīng)，腸炎癥反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳動物的腦中，組胺是在組胺能細胞體中合成的，所述組胺能細胞體是在后底下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭狀核的中央發(fā)現(xiàn)的。從那，組胺能細胞體投射到不同腦區(qū)域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根據(jù)當前知識，組胺通過四種不同的組胺受體(組胺H1、H2、H3和H4受體)介導(dǎo)它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍中的所有作用。
H3受體主要定位在CNS中。作為自身受體，H3受體固有地抑制組胺從組胺能神經(jīng)元的合成和分泌(Arrang等，Nature 1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作為異源受體(heteroreceptor)，H3受體還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官如肺、心血管系統(tǒng)和胃腸道中(Clapham & Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等TheHistamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H編輯，1998，第27-40頁，Elsevier，Amsterdam，The Netherlands)。H3受體是固有活性的，意思是甚至在沒有外源組胺的情況下受體也被增強性(tonically)激活。在抑制性受體如H3受體的情形中，這種內(nèi)在活性導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增強抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗劑也將具有反向激動劑活性而阻斷外源組胺作用和將受體從其固有活性(抑制性)形式轉(zhuǎn)變?yōu)橹行誀顟B(tài)。
H3受體在哺乳動物CNS中的廣泛分布指示該受體的生理作用。因此，已經(jīng)提出作為各種適應(yīng)癥的新藥開發(fā)目標的治療潛力。
H3R配體-作為拮抗劑、反向激動劑、激動劑或部分激動劑-的施用可能影響腦和周圍中的組胺水平或神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，并因此可以用于治療數(shù)種病癥。這些病癥包括肥胖癥，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病癥如急性心肌梗死、癡呆和認知障礙如注意缺陷多動障礙(ADHD)和早老性癡呆，神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、抑郁、癲癇、帕金森病和癲癇發(fā)作或抽搐、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠癥、疼痛，胃腸病癥，前庭功能障礙如美尼爾氏癥，藥物濫用和暈動癥(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供選擇性的、直接作用的H3受體拮抗劑或者反向激動劑。這些拮抗劑/反向激動劑可用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
在本說明書中，術(shù)語″烷基″，單獨或者與其它基團組合，表示1-20個碳原子、優(yōu)選1-16個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
術(shù)語″低級烷基″或″C1-C8-烷基″，單獨或組合，表示1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8-烷基的實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、同分異構(gòu)的戊基、同分異構(gòu)的己基、同分異構(gòu)的庚基和同分異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
術(shù)語″低級鏈烯基″或″C2-C8-鏈烯基″，單獨或組合，表示包含烯鍵和至多8個、優(yōu)選至多6個、特別優(yōu)選至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。鏈烯基的實例有乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選的實例是2-丙烯基。
術(shù)語″烷氧基″是指基團R′-O-，其中R′是烷基。術(shù)語″低級烷氧基″指的是其中R′是低級烷基的R′-O-基，而術(shù)語″低級烷基″具有先前規(guī)定的含義。低級烷氧基的實例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語″低級烷氧基烷基″或″烷氧基-C1-C8-烷基″是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被如上定義的烷氧基替換。其中，優(yōu)選的低級烷氧基烷基是甲氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基甲基，特別優(yōu)選甲氧基甲基。
術(shù)語″鹵素″是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語″低級鹵代烷基″或″鹵素-C1-C8-烷基″是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被鹵素原子替換，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。優(yōu)選的鹵代低級烷基有三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基。
術(shù)語″低級鹵代烷氧基″或″鹵素-C1-C8-烷氧基″是指如上定義的低級烷氧基，其中所述低級烷氧基的至少一個氫原子被鹵素原子替換，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。優(yōu)選的鹵代低級烷基有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基。
術(shù)語″低級羥烷基″或″羥基-C1-C8-烷基″是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被羥基替換。低級羥烷基的實例有羥甲基或羥乙基。
術(shù)語″環(huán)烷基″或″C3-C7-環(huán)烷基″表示含有3-7個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。如本說明書所定義，所述環(huán)烷基環(huán)可以任選被取代。特別優(yōu)選的是環(huán)丙基。
術(shù)語″低級環(huán)烷基烷基″或″C3-C7-環(huán)烷基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被如上定義的環(huán)烷基替換。優(yōu)選的低級環(huán)烷基烷基的實例是環(huán)丙基甲基或其中環(huán)丙基被低級烷基、低級羥烷基或低級烷氧基烷基，優(yōu)選甲氧基甲基取代的環(huán)丙基甲基。
術(shù)語″雜環(huán)基″是指結(jié)合了一個、兩個或三個選自氮、氧或硫的雜原子的一價飽和或部分不飽和環(huán)。如本說明書所定義，雜環(huán)基環(huán)可以任選被取代。雜環(huán)基部分的實例包括氮雜環(huán)丁烷基，氧雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，異噁唑烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，二氫吡啶基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或硫代嗎啉基，氮雜?；?，二氫吡咯基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，二氫呋喃基，二氫吡喃基或四氫吡喃基。特別優(yōu)選氧雜環(huán)丁烷基，哌啶基和嗎啉基。
術(shù)語″低級雜環(huán)基烷基″或″雜環(huán)基-C1-C8-烷基″是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被如上定義的雜環(huán)基替換。優(yōu)選的低級雜環(huán)基烷基的實例是3-氟氧雜環(huán)丁烷-3-基。
術(shù)語″任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)″是指飽和或部分不飽和的N-雜環(huán)，其可以任選含有另外的氮、氧或硫原子，如2，5-二氫吡咯烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或3，6-二氫-2H-吡啶基。所述雜環(huán)可以是未取代的或者被獨立地選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素的一個、兩個或三個基團取代。
術(shù)語″氨基甲?；迨侵富鶊F-CO-NH2。
術(shù)語″藥用鹽″是指保留游離堿或游離酸的生物學(xué)效力和性能的那些鹽，從生物學(xué)或其它觀點看來它們不是不合乎需要的。形成這些鹽使用的是無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，馬來酸，丙二酸，水楊酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無機堿或有機堿加入游離酸來制備。來源于無機堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來源于有機堿的鹽包括但不限于以下各項的鹽伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)樹脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I的化合物也可以是溶劑化的，例如水合的。可以在制備過程中進行溶劑化，或例如可以因最初無水的式I化合物的吸濕特性而進行(水合)。術(shù)語藥用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。
″異構(gòu)體″是具有相同分子式但是性質(zhì)或它們原子的結(jié)合順序或它們原子的空間排列不同的化合物。其原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱為″立體異構(gòu)體″。彼此非鏡像的立體異構(gòu)體被稱為″非對映異構(gòu)體″，而非可重疊的鏡像立體異構(gòu)體被稱為″對映體″，或者有時稱為光學(xué)異構(gòu)體。與四個不全同的取代基結(jié)合的碳原子被稱為″手性中心″。
詳細地，本發(fā)明涉及以下通式的化合物， 其中R1選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)烷基或低級環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基、低級羥烷基和低級烷氧基烷基的一個或兩個基團取代，
低級羥烷基，低級烷氧基烷基，和低級雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基和鹵素的一個或兩個基團取代；R2選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)烷基或低級環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基、低級羥烷基和低級烷氧基烷基的一個或兩個基團取代，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，和低級雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基和鹵素的一個或兩個基團取代；或者R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、羥烷基、低級烷氧基、氧代基、苯基、芐基、吡啶基和氨基甲?；?；A選自 其中m是0、1或2；R3是低級烷基；n是0、1或2；R7是低級烷基；p是0、1或2；q是0、1或2；
R5是氫或低級烷基；及其藥用鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明的式I化合物是那些化合物，其中R1選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基、低級羥烷基或低級烷氧基烷基、低級羥烷基、低級烷氧基烷基和低級雜環(huán)基烷基的一個或兩個基團取代，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基或鹵素的一個或兩個基團取代，和R2是氫或低級烷基。
更優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1選自低級烷基，環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被低級烷氧基烷基取代，低級烷氧基烷基，和低級雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基或鹵素的一個或兩個基團取代，并且R2是氫或低級烷基。
特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R1和R2是低級烷基。
另一組優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被一個、兩個或三個基團取代，所述基團獨立地選自低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、羥烷基、低級烷氧基、氧代基、苯基、芐基、吡啶基和氨基甲?；?。
優(yōu)選的式I化合物是那些式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被一個、兩個或三個基團取代，所述基團獨立地選自低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、低級烷氧基、氧代基、苯基、芐基、吡啶基和氨基甲?；?。
更優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被一個、兩個或三個基團取代，所述基團獨立地選自低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、低級烷氧基和氧代基。
還更優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自嗎啉，哌啶，2，5-二氫吡咯，吡咯烷，氮雜環(huán)庚烷，哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，硫代嗎啉和3，6-二氫-2H-吡啶，所述雜環(huán)是未取代的或者被一個、兩個或三個基團取代，所述基團獨立地選自低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、低級烷氧基和氧代基。
特別優(yōu)選的是這樣的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自嗎啉基，硫代嗎啉基，1，1-二氧代硫代嗎啉基，3，6-二氫-2H-吡啶基，哌啶基，2-甲基哌啶基，3-甲基哌啶基，4-羥基哌啶基，4，4-二氟哌啶基，2，5-二氫吡咯基，4-甲基哌啶基，吡咯烷基，2-甲基吡咯烷基，2-三氟甲基吡咯烷基，2-氰基吡咯烷基，3-羥基吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。
此外，優(yōu)選這樣的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中A表示 并且其中m是0、1或2，R3是低級烷基。
在這一組中，優(yōu)選其中m是0的那些式I化合物，從而意味著吡咯烷基是優(yōu)選的。
進一步優(yōu)選的組包括那些式I化合物，其中m是1，從而意味著哌啶基也是優(yōu)選的。
同樣優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中A表示
并且其中n是0、1或2；和R4是低級烷基，更優(yōu)選其中n是0的那些化合物，從而意味著吡咯烷衍生物是更優(yōu)選的。
進一步優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些式I化合物，其中A表示 其中p是0、1或2，q是0、1或2，并且R5是氫或低級烷基。
這一組中，優(yōu)選那些式I化合物，其中p是1，從而意味著哌啶基是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中p是1并且q是1。
此外，優(yōu)選其中R5是氫的化合物。
優(yōu)選的式I化合物的實例如下[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸叔丁基酰胺，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(4-羥基-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1鹽酸鹽，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-酰胺，6-(1-異丙基(iopropyl)-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-環(huán)丙基甲基)-酰胺，{6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸二甲基酰胺(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，([6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，([6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸叔丁基酰胺，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺，{[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸異丙基-甲基-酰胺，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-酰胺，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-環(huán)丙基甲基)-酰胺，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(4-甲基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮嗎啉-4-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(2-甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺，[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-環(huán)丙基甲基)-酰胺，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-酰胺，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，
6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，(2-甲基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，(1，1-二氧代--硫代嗎啉-4-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(4-甲基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-吡咯烷-2-腈，(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，(4-甲氧基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮，氮雜環(huán)丁烷-1-基-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-酰胺，(2-甲基-吡咯烷-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，(S)-1-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(4-羥甲基-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸異丁基-酰胺，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺，及其藥用鹽。
本發(fā)明特別優(yōu)選的式I化合物如下-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(I-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-酰胺，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-環(huán)丙基甲基)-酰胺，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(R)-1-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，(S)-1-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，及其藥用鹽。
另外，式I化合物的藥用鹽和式I化合物的藥用酯單獨地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
式I化合物可以與酸如常規(guī)藥用酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，酒石酸鹽，和甲磺酸鹽。優(yōu)選鹽酸鹽。式I化合物的溶劑化物以及水合物和它們的鹽也形成本發(fā)明的一部分。
式I化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子并且可以以光學(xué)純對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、光學(xué)純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物或非對映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物可以獲得光學(xué)活性形式。本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當理解本發(fā)明通式I的化合物可以在官能團上衍生以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回為母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理學(xué)上可接受和代謝不穩(wěn)定的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面是制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括將式II化合物 其中R是低級烷基，與式III的醇HO-AIII其中A如此前所定義，在三烷基膦或三苯基膦的存在下和在重氮化合物的存在下反應(yīng)，獲得式IV的化合物 和在酸性或堿性條件下將式IV的酯轉(zhuǎn)化成式V的酸 和在堿性條件下，在偶聯(lián)劑的幫助下將式V化合物與式VI的胺偶聯(lián)H-NR1R2VI其中R1和R2如此前所定義，獲得式I化合物 其中A、R1和R2如此前所定義，
并且如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
用于式V化合物與式VI的胺的反應(yīng)的偶聯(lián)劑是，例如N，N′-羰二咪唑(CDI)、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)。
更具體地，式I化合物可以通過以下提供的方法、通過實施例提供的方法或通過類似方法制備。對于單個反應(yīng)步驟的適當?shù)姆磻?yīng)條件對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。原材料或者可商購，或者可以通過類似于以下提供的方法的方法、通過本文引用的參考文獻中或?qū)嵤├忻枋龅姆椒ā⒒蛲ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備。
方案1 式II化合物可以由可商購的6-甲氧基-喹啉(1)開始制備，6-甲氧基-喹啉(1)可以通過在回流條件下與過氧化氫和溶劑如乙酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成N-氧化物2。通過Reisset’sche反應(yīng)(Ber.，38，1610(1905)的改進方法，將6-甲氧基-喹啉-1-氧化物與氰化銀和苯甲酰氯反應(yīng)，獲得6-甲氧基-喹啉-2-腈3?？梢允褂盟嵝曰驂A性介質(zhì)影響氰基的水解。我們發(fā)現(xiàn)使用堿如氫氧化鈉是方便的，并且在混合物的酸處理后，我們獲得了相應(yīng)的6-甲氧基-喹啉-2-羧酸4。用酸，如48％的氫溴酸水溶液除去甲基，得到6-羥基-喹啉-2-羧酸(5)?？梢杂么既缫掖己退崛缌蛩釋⒃撍狨セ?，得到6-羥基-喹啉-2-羧酸酯II，例如6-羥基-喹啉-2-羧酸乙酯(IIa)。
本發(fā)明式I化合物的制備可以以順序或者匯集合成路線進行。本發(fā)明的合成在下列方案中顯示。進行反應(yīng)和純化所獲產(chǎn)物所需的技術(shù)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。下列方法描述中使用的取代基和符號具有以上提供的含義，除非有相反指示。
方案2 通式I的化合物可以按照如下方案2制備a)醚的合成是文獻中廣泛敘述的，且其方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(關(guān)于文獻中所述的影響這類反應(yīng)的反應(yīng)條件可參閱例如ComprehensiveOrganic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations，2ndEdition，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。采用在所謂“Mitsunobu反應(yīng)”中通常采用的反應(yīng)條件可以影響該轉(zhuǎn)化反應(yīng)，Mitsunobu反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知且廣為述及的(Hughes，DavidL.The Mitsunobu reaction.Organic Reactions(John Wiley&Sons，NewYork，1992，42，335-656)。我們發(fā)現(xiàn)，式II的酯與式III的醇(或者是商購的，或者是按照參考文獻中所述方法或本領(lǐng)域已知方法可制備的；視情況而定)在如下條件下可方便地偶聯(lián)采用膦如三烷基膦例如三丁基膦((n-Bu)3P)、三苯膦(Ph3P)等以及重氮化合物如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(任選地聚合物結(jié)合)、四甲基偶氮二羧酰胺等，并采用一種通常用于這類轉(zhuǎn)化的溶劑，如四氫呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷等。對所用溶劑的性質(zhì)無特別限制，只要它對反應(yīng)或涉及的試劑無不良影響以及它能溶解所述試劑(至少達一定程度)即可。該反應(yīng)可在廣泛的溫度范圍內(nèi)進行，準確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并非關(guān)鍵。我們發(fā)現(xiàn)，在從環(huán)境溫度加熱到回流溫度的條件下，反應(yīng)可方便地進行。反應(yīng)所需的時間也可有很大的變化，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，從0.5小時至數(shù)天的時間通常足以產(chǎn)生式IV化合物。
b)酯的水解在文獻中廣泛描述并且其方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(關(guān)于文獻中描述的影響該反應(yīng)的反應(yīng)條件參見例如)。采用酸性或堿性介質(zhì)可以影響該轉(zhuǎn)化。我們發(fā)現(xiàn)使用采用酸如HCl的酸性條件和溶劑如二噁烷、THF等是方便的。對所用溶劑的性質(zhì)無特別限制，只要它對反應(yīng)或涉及的試劑無不良影響以及它能溶解所述試劑(至少達一定程度)即可。該反應(yīng)可在廣泛的溫度范圍內(nèi)進行，準確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并非關(guān)鍵。我們發(fā)現(xiàn)，在從環(huán)境溫度加熱到回流溫度的條件下，反應(yīng)可方便地進行。反應(yīng)所需的時間也可有很大的變化，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，從0.5小時至數(shù)天的時間通常足以產(chǎn)生式VI化合物。
c)羧酸與胺的偶聯(lián)在文獻中廣泛描述并且方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(關(guān)于文獻中描述的影響該反應(yīng)的反應(yīng)條件參見例如ComprehensiveOrganic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations，2ndEdition，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。式IV的6-烷氧基-喹啉-2-羧酸可以通過使用偶聯(lián)劑與胺V(或者可商購，或者可以通過參考文獻描述的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法獲得；視情況而定)偶聯(lián)方便地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。例如，可以同樣良好地使用偶聯(lián)劑如N，N′-羰二咪唑(CDI)、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)等來進行該轉(zhuǎn)化。我們發(fā)現(xiàn)，在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中和在堿的存在下反應(yīng)可方便地進行。對于采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要它對反應(yīng)或涉及的試劑沒有不利影響并且它可以至少在某種程度上溶解所述試劑即可。適當?shù)娜軇┑膶嵗―MF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。對于該階段使用的堿的性質(zhì)沒有特別限制，通常用于該類型反應(yīng)的任何堿可以同等地在此使用。這些堿的實例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進行，并且精確的反應(yīng)溫度對于本發(fā)明不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)，在從環(huán)境溫度加熱至回流下的條件下反應(yīng)可方便地進行。反應(yīng)所需的時間也可以在寬范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。然而，0.5小時至數(shù)天的時間通常足以產(chǎn)生式I的酰胺衍生物。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物可作為藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病。這類疾病的實例有肥胖癥，代謝綜合癥(綜合癥X)，神經(jīng)疾病包括早老性癡呆，癡呆，與年齡相關(guān)的記憶功能障礙、輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。優(yōu)選作為治療和/或預(yù)防肥胖癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔藥。
此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。這些疾病的實例有肥胖癥，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法。這些疾病的實例有肥胖癥，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。治療和/或預(yù)防肥胖癥的方法是優(yōu)選的。
本發(fā)明另外涉及如上定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。這些疾病的實例有肥胖癥，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。如上定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防肥胖癥中的應(yīng)用是優(yōu)選的。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這些疾病的實例有肥胖癥，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認知損傷，認知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。如上定義的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肥胖癥的藥物中的應(yīng)用是優(yōu)選的。
式I化合物和它們的藥用鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是良好的組胺3受體(H3R)拮抗劑和/或反向激動劑。
進行下列試驗以測定式(I)化合物的活性。
與3H-(R)α-甲基組胺的結(jié)合測定使用HR3-CHO膜進行飽和結(jié)合實驗，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制備所述HR3-CHO膜。
將適當量的膜(60至80μg蛋白/孔)與遞增濃度的3H(R)α-甲基組胺二鹽酸鹽(0.10至10nM)溫育。使用200倍過量的冷(R)α-甲基組胺二氫溴酸鹽(500nM終濃度)來測定非特異性結(jié)合。在室溫下進行溫育(在深-孔平板中振蕩3小時)。每孔中的終體積為250μl。溫育后接著在GF/B濾器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI預(yù)先浸透，在200rpm振蕩2小時)上快速過濾。使用細胞收獲器進行過濾，然后將濾板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗滌緩沖液洗滌5次。在收獲后，將該板在55℃干燥60分鐘，然后我們加入閃爍液(Microscint 40，每孔40μl)，在室溫在200rpm振蕩平板2小時后，在Packard top-counter中測定濾器上的放射量。
結(jié)合緩沖液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2×6H2O pH 7.4。洗滌緩沖液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2×6H2O和0.5M NaCl pH7.4。
H3R反向激動劑的親和力的間接測量12個遞增濃度(范圍從10μM至0.3nM)的所選化合物始終在使用人HR3-CHO細胞系的膜的競爭結(jié)合實驗中測試。適量的蛋白，例如約500cpm在Kd結(jié)合的RAMH，以250μl的終體積在96-孔板中在3H(R)α-甲基組胺(1nM終濃度＝Kd)的存在下室溫溫育1小時。使用200倍過量的冷(R)α-甲基組胺二氫溴酸鹽來測定非特異性結(jié)合。
所有化合物在單一濃度下一式兩份進行測試。顯示[3H]-RAMH的抑制超過50％的化合物再次進行試驗以在系列稀釋實驗中測定IC50。Ki′s由IC50基于Cheng-Prusoff方程式的IC50計算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)Biochem Pharmacol 22，3099-3108)。
本發(fā)明的化合物顯示的Ki值的范圍為約1nM至約1000nM，優(yōu)選約1nM至約100nM，更優(yōu)選約1nM至約30nM。下表顯示本發(fā)明的一些選擇的化合物的測量值。
下表顯示本發(fā)明的一些選擇的化合物的測量值。
式(I)的化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物制劑的制備可以是以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進行的，將所述的式(I)化合物及其可藥用的及合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，與普通的藥物輔藥一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可能不需要載體)。制備溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔藥。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的日劑量為約1mg到約1000，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量以數(shù)個劑量單位施用是方便的。
藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式(I)化合物。
如下實施例用于更詳細地說明本發(fā)明。然而，它們不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例中間體16-羥基-喹啉-2-羧酸乙酯a)6-甲氧基-喹啉1-氧化物 將6-甲氧基喹啉(15g，0.094mol)溶解在乙酸(97ml)中并且用過氧化氫(37ml)處理。將混合物在100℃攪拌2小時。在蒸發(fā)至干后，向殘余物中加入100ml水直至出現(xiàn)沉淀物。過濾并且用水洗滌，得到黃色沉淀物，將其在真空下干燥，得到13.5g的標題化合物，為淡黃色固體(82％)。MS(m/e)176.3(M+H)+。
b)6-甲氧基-喹啉-2-腈 將30ml氯仿中的6-甲氧基-喹啉-1-氧化物(13.48g，0.076mol)用3.87g(0.028mol)的苯甲酰氯和3.65g(0.027mol)的氰化銀處理。將混合物在室溫攪拌4小時，并且攪拌至回流另外的14h。在蒸發(fā)溶劑至一半體積時，將混合物冷卻到0℃，出現(xiàn)銀鹽沉淀物。過濾混合物并且濃縮溶液，將固體殘余物用乙醚洗滌并且在真空下干燥，得到11g(82％)的標題化合物，為淺棕色固體。MS(m/e)＝185.3(M+H)+。
c)6-甲氧基-喹啉-2-羧酸 將在96ml甲醇中的6-甲氧基-喹啉-2-腈(9.3g，0.050mol)用240ml的20％NaOH處理，將混合物在密封管中加熱到120℃過夜。在冷卻到0℃后出現(xiàn)沉淀物。過濾混合物，將得到的鈉鹽懸浮在水中。加入25％HCl直至pH 3-4，得到沉淀物形式的酸，將其過濾并且在真空下干燥。將第一次過濾的母液用25％HCl酸化到pH 3-4直至出現(xiàn)沉淀物。過濾沉淀物，將固體用水洗滌并且在真空下干燥，得到9.6g(86％)的標題化合物，為淺棕色固體。MS(m/e)＝204(M+H)+。
d)6-羥基-喹啉-2-羧酸 將6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4g，0.019mol)懸浮在48％的氫溴酸水溶液(80ml)中，并且將混合物在125℃加熱過夜。在冷卻到0℃后，加入氫氧化銨直至pH 6-7，接著加入HCl直至pH 3-4，使化合物沉淀。過濾固體，用水洗滌并且在真空下干燥，得到3.5g(0.0185mol，97％理論值)的標題化合物，為黃色固體。MS(m/e)＝190.1(M+H)+。
e)6-羥基-喹啉-2-羧酸乙酯 將6-羥基-喹啉-2-羧酸(2.3g，0.012mol)溶解在無水乙醇(150ml)中。加入硫酸(0.550ml，0.0096mol)，并且將混合物回流16小時。在冷卻到室溫后，蒸發(fā)乙醇，并且加入60ml的乙酸乙酯、50ml的冷水。用固體NaHCO3將pH調(diào)節(jié)到7。萃取并且濃縮有機相，得到標題產(chǎn)物，為淡黃色固體，該產(chǎn)物不經(jīng)純化地用于下一步驟(2.1g，81％理論值)。MS(m/e)＝218.4(M+H)+。
中間體2(6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽a)6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯 將1g(0.0046mol)的6-羥基-喹啉-2-羧酸乙酯、2.4g(0.0092mol)的三苯膦(Fluka)、2.4g(0.0092mol)的1-異丙基-哌啶-4-醇和1.6ml(0.0092mol)的40％氮雜二羧酸二叔丁酯的甲苯溶液在100ml THF中的混合物在35℃長時間攪拌?；旌衔锿ㄟ^二氧化硅墊過濾并且用30ml THF洗滌。將混合物蒸發(fā)至干并且在二氧化硅上純化，用DCM/MeOH 98/2的梯度洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物部分，并且用乙醚研磨殘余物，在真空干燥后得到1.3mg(83％)的標題化合物，為白色固體。MS(m/e)343.3(M+H)+。
b)6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽 將6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯(1.1g，0.0033mol)溶解在二噁烷(25ml)中。加入37％HCl(2.06ml，0.066mol)，將混合物在85℃攪拌16小時。蒸發(fā)二噁烷，并且使用甲苯(3×15ml)通過共沸蒸餾除去剩余的水。在蒸發(fā)甲苯后，獲得標題化合物，真空干燥后為黃色固體(1.3g，100％理論值)。MS(m/e)＝315.2(M+H)+。
中間體36-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽a)6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯 將0.960g(0.0044mol)的6-羥基-喹啉-2-羧酸乙酯、2.32g(0.0088mmol)的三苯膦(Fluka)、0.739g(0.0057mmol)的1-異丙基-3-吡咯烷醇和1.61ml(0.0088mmol)的40％氮雜二羧酸二叔丁酯的甲苯溶液在100mlTHF中的混合物在35℃長時間攪拌。混合物通過二氧化硅墊過濾并且用30ml的THF洗滌。將混合物蒸發(fā)至干并且在二氧化硅上純化，用DCM/MeOH 98/2的梯度洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物部分，并且用乙醚研磨殘余物，在真空干燥后得到1.35g(94％)的標題化合物，為白色固體。MS(m/e)329.3(M+H)+。
b)6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽
將6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯(0.5g，0.002mol)溶解在二噁烷(20ml)中。加入37％HCl(0.94ml，0.03mol)，將混合物在85℃攪拌16小時。蒸發(fā)二噁烷，并且使用甲苯(3×15ml)通過共沸蒸餾除去剩余的水。在蒸發(fā)甲苯后，獲得標題化合物，真空干燥后為黃色固體(0.570g，100％理論值)。MS(m/e)＝301.2(M+H)+。
中間體46-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽a)6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯 將0.400g(0.002mol)的6-羥基-喹啉-2-羧酸乙酯、0.966g(0.004mmol)的三苯膦(Fluka)、0.396g(0.003mmol)的3-哌啶-1-基-丙-1-醇和0.68ml(0.004mmol)的40％氮雜二羧酸二叔丁酯的甲苯溶液在40ml THF中的混合物在35℃長時間攪拌。混合物通過二氧化硅墊過濾并且用30ml的THF洗滌。將混合物蒸發(fā)至干并且在二氧化硅上純化，用97/3/0.5至90/10/0.5的DCM/MeOH/NH4OH梯度洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物部分，并且用乙醚研磨殘余物，在真空干燥后得到0.600g(93％)的標題化合物，為白色固體。MS(m/e)343.3(M+H)+。
b)6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽
將6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸乙酯(0.6g，0.002mol)溶解在二噁烷(20ml)中。加入37％HCl(1.08ml，0.035mol)，將混合物在85℃攪拌16小時。蒸發(fā)二噁烷，并且使用甲苯(3×10ml)通過共沸蒸餾除去剩余的水。在蒸發(fā)甲苯后，獲得標題化合物，真空干燥后為黃色固體(0.592g，96％理論值)。MS(m/e)＝315.3(M+H)+。
中間體56-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽a)6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸乙酯 將0.400g(0.002mol)的6-羥基-喹啉-2-羧酸乙酯、0.966g(0.004mmol)的三苯膦(Fluka)、0.396g(0.003mmol)的1-甲基-2-吡咯烷乙醇和0.68ml(0.004mmol)的40％氮雜二羧酸二叔丁酯的甲苯溶液在40ml THF中的混合物在35℃長時間攪拌。混合物通過二氧化硅墊過濾并且用30ml THF洗滌。將混合物蒸發(fā)至干并且在二氧化硅上純化，用97/3/0.5至90/10/0.5的DCM/MeOH/NH4OH梯度洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物部分，并且用乙醚研磨殘余物，在真空干燥后得到0.317g(53％)的標題化合物，為白色固體。MS(m/e)329.2(M+H)+。
b)6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽
將6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸乙酯(0.310g，0.001mol)溶解在二噁烷(10ml)中。加入37％HCl(0.580ml，0.019mol)，將混合物在85℃攪拌16小時。蒸發(fā)二噁烷，并且使用甲苯(3×10ml)通過共沸蒸餾除去剩余的水。在蒸發(fā)甲苯后，獲得標題化合物，真空干燥后為黃色固體(0.395g，96％理論值)。MS(m/e)＝301.3(M+H)+。
實施例1(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮將6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽(30mg，0.086mmol，參見中間體2)溶解在DMF(0.300ml)中。加入1，1′-羰基-二咪唑(17mg，0.10mmol)，將混合物攪拌半小時。加入4-甲氧基-哌啶(6mg，0.014mmol)，并且將混合物攪拌過夜。將混合物用0.4ml甲醇稀釋，并且在反相材料的制備型HPLC上進行純化，用乙腈/水/三乙胺梯度洗脫。將產(chǎn)物部分蒸發(fā)至干，得到4.7mg(14％)的標題化合物，為淺棕色固體。MS(m/e)412.4(MH+，100％)。
按照實施例1的合成所描述的方法，從6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽和相應(yīng)的胺合成更多的衍生物。結(jié)果示于表1中，包括實施例2至26。
表1
實施例27(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮按照實施例1的合成所描述的方法，從6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽(中間體3)和2，5-二氫吡咯(可商購)合成(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮。標題化合物的產(chǎn)率為18％(5.7mg)，為灰白色固體。MS(m/e)352.5(MH+，100％)。
據(jù)此，從6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽和相應(yīng)的胺合成更多的衍生物。結(jié)果示于表2中，包括實施例28至46。
表2
實施例47(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮按照實施例1的合成所描述的方法，從6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽(中間體4)和4-甲氧基-哌啶(可商購)合成(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮。標題化合物的產(chǎn)率為22％(7.8mg)，為灰白色固體。MS(m/e)412.4(MH+，100％)。
據(jù)此，從6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽和相應(yīng)的胺合成更多的衍生物。結(jié)果示于表中3，包括實施例48至66。
表3
實施例67(4-甲基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮按照實施例1的合成所描述的方法，從6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽(中間體5)和4-甲基-哌啶(可商購)合成(4-甲基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮。標題化合物的產(chǎn)率為13％(4.2mg)，為白色固體。MS(m/e)382.4(MH+，100％)。
按照實施例67的合成所描述的方法，從6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽和相應(yīng)的胺合成更多的衍生物。結(jié)果示于表4中，包括實施例68至76。
表4
實施例77(S)-1-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈按照實施例1的合成所描述的方法，從6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽、(S)-氰基吡咯烷(可商購)和代替1，1′-羰基-二咪唑的O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，合成(S)-1-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈。標題化合物的產(chǎn)率為45％(50mg)，為無色泡沫。MS(m/e)392.9(M)。
實施例78[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮按照實施例1的合成所描述的方法，從6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽、4-甲基哌啶(可商購)和1，1′-羰基-二咪唑合成[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮。MS(m/e)396.6(M+H)。
實施例79(4-羥甲基-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮按照實施例1的合成所描述的方法，從6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽、4-羥甲基哌啶(可商購)和1，1′-羰基-二咪唑合成(4-羥甲基-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮。MS(m/e)412.5(M+H)。
實施例806-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸異丁基-酰胺按照實施例1的合成所描述的方法，從6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽、異丁胺(可商購)和1，1′-羰基-二咪唑合成(6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸異丁基-酰胺。MS(m/e)370.6(M+H)。
實施例816-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺按照實施例27的合成所描述的方法，從6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸1∶1鹽酸鹽(中間體3)、N-甲基環(huán)己胺(可商購)和1，1′-羰基-二咪唑合成6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺。MS(m/e)396.4(M+H)。
實施例A可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑成分 每片核式(I)化合物10.0mg200.0mg微晶纖維素 23.5mg43.5mg無水乳糖 60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg15.0mg淀粉羥乙酸鈉 12.5mg17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃色)0.8mg1.6mg二氧化鈦0.8mg1.6mg篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物與聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊成分 每膠囊式(I)化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實施例C注射液可以具有下列組成式(I)化合物3.0mg明膠 150.0mg酚 4.7mg碳酸鈉 至獲得最終pH為7注射液用水 加至1.0ml
實施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊膠囊內(nèi)容物式(I)化合物5.0mg黃蠟 8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化植物油 34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內(nèi)容物重量 165.0mg明膠膠囊明膠 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦 0.4mg氧化鐵黃 1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物填充到適當尺寸的軟明膠膠囊中。按照通常方法處理填充的軟明膠膠囊。
實施例E可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊式(I)化合物50.0mg乳糖，細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg調(diào)味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混和并裝入小藥囊。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物， 其中R1選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)烷基或低級環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基、低級羥烷基和低級烷氧基烷基中的一個或兩個基團取代，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，和低級雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基和鹵素中的一個或兩個基團取代；R2選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)烷基或低級環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基、低級羥烷基和低級烷氧基烷基中的一個或兩個基團取代，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，和低級雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基和鹵素中的一個或兩個基團取代；或者R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)是未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下組的基團取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、羥烷基、低級烷氧基、氧代基、苯基、芐基、吡啶基和氨基甲?；?；A選自 其中m是0、1或2；R3是低級烷基；n是0、1或2；R7是低級烷基；p是0、1或2；q是0、1或2；R5是氫或低級烷基；及其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)烷基或低級環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基，低級羥烷基或低級烷氧基烷基中的一個或兩個基團取代，低級羥烷基，低級烷氧基烷基，和低級雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基或鹵素的一個或兩個基團取代，并且R2是氫或低級烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1選自低級烷基，環(huán)烷基或低級環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或者被低級烷氧基烷基取代，低級烷氧基烷基，和低級雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或者被選自低級烷基或鹵素中的一個或兩個基團取代，并且R2是氫或低級烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中R1和R2是低級烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被獨立地選自低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、低級烷氧基、氧代基、苯基、芐基、吡啶基和氨基甲?；械囊粋€、兩個或三個基團取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子的4-、5-、6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被獨立地選自低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、低級烷氧基和氧代基中的一個、兩個或三個基團取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成選自嗎啉、哌啶、2，5-二氫吡咯、吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉和3，6-二氫-2H-吡啶的雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被獨立地選自低級烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、低級烷氧基和氧代基中的一個、兩個或三個基團取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、3，6-二氫-2H-吡啶基、哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、4-羥基哌啶基、4，4-二氟哌啶基、2，5-二氫吡咯基、4-甲基哌啶基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-氰基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的式I化合物，其中A表示 其中m是0、1或2，并且R3是低級烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的式I化合物，其中m是0。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的式I化合物，其中m是1。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的式I化合物，其中A表示 其中n是0、1或2；并且R4是低級烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的式I化合物，其中n是0。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的式I化合物，其中A表示 其中p是0、1或2，q是0、1或2，并且R5是氫或低級烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的式I化合物，其中p是1。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的式I化合物，其中R5是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸叔丁基酰胺，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(4-羥基-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-萘-2-基]-甲酮1∶1鹽酸鹽，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-酰胺，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-環(huán)丙基甲基)-酰胺，{6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸二甲基酰胺，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，([6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，([6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸叔丁基酰胺，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺，{[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸異丙基-甲基-酰胺，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3，6-二氫-2H！-吡啶-1-基)-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-酰胺，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-環(huán)丙基甲基)-酰胺，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(4-甲基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，嗎啉-4-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(2-甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺，[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(3，6-二氫-2H！-吡啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-環(huán)丙基甲基)-酰胺，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-酰胺，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羧酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，(2-甲基-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，(1，1-二氧代--硫代嗎啉-4-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(4-甲基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羰基}-吡咯烷-2-腈，(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，(4-甲氧基-哌啶-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮，氮雜環(huán)丁烷-1-基-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺，6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-酰胺，(2-甲基-吡咯烷-1-基)-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-甲酮，(S)-1-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(4-羥甲基-哌啶-1-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸異丁基-酰胺，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺，及其藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(3-氟-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-酰胺，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羧酸(1-甲氧基甲基-環(huán)丙基甲基)-酰胺，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，(R)-1-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮，(R)-1-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，(S)-1-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-羰基]-吡咯烷-2-腈，及其藥用鹽。
19.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物的方法，該方法包括a)將式II化合物 其中R是低級烷基，在三烷基膦或三苯膦的存在下和重氮化合物的存在下與式III的醇反應(yīng)，HO-AIII其中A如權(quán)利要求1所定義，獲得式IV化合物 并且在酸性或堿性條件下將式IV的酯轉(zhuǎn)化成式V的酸 并且在堿性條件下，在偶聯(lián)劑的幫助下將式V化合物與式VI的胺偶聯(lián)H-NR1R2VI其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，獲得式I化合物 其中A、R1和R2如權(quán)利要求1所定義，并且如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
20.通過根據(jù)權(quán)利要求19的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物。
21.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項的化合物以及藥用載體和/或輔藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項的化合物，其用作治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
25.一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動物施用根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項的化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防肥胖癥。
28.基本上如本文以上所述的新化合物、工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中R
文檔編號C07D215/20GK101044135SQ200580035690
公開日2007年9月26日 申請日期2005年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月19日
發(fā)明者西爾維婭·加蒂麥克阿瑟, 科妮莉亞·赫特爾, 馬蒂亞斯·海因里?！?nèi)特科文, 蘇珊·拉夫, 漢斯·里希特, 奧利維耶·羅什, 羅莎·瑪麗亞·羅德里格斯-薩爾米恩托, 弗蘭澤·舒勒 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司