專利名稱：芳烴釕(Ⅱ)化合物及其在癌癥治療中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及釕(II)化合物、其在醫(yī)藥、特別是在治療和/或預防癌癥中的用途及其制備方法。
WO 01/30790和WO 02/02572公開了用于治療癌癥的釕(II)化合物。這些化合物可以被描述為具有與釕結合的芳烴環(huán)以及其它非芳烴配體的半夾心化合物。這些申請中所舉例的化合物具有作為配體之一的鹵素原子。不希望受理論的限制，認為鹵素原子的水解可激活該復合物并使其與DNA結合。
本發(fā)明者已經研究了包括鹵素在內的許多不同配體的水解速率，出人意料地發(fā)現含有具有較長水解時間的配體的復合物仍然顯示出抗腫瘤活性。
根據本發(fā)明，提供了式(I)的釕(II)化合物或者其溶劑化物或前藥 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自H、C1-7烷基、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、鹵代基、酯基、酰氨基、?；?、磺基、磺酰氨基、醚基、硫醚基、偶氮基、氨基，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起形成含有最多三個3至8元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團，其中碳環(huán)或雜環(huán)各自可以與一個或多個其它碳環(huán)或雜環(huán)稠合；X為中性或帶負電荷的N-或S-供體配體；Y為抗衡離子；
m為0或1；q為1、2或3；C’為與兩個A基團結合的C1-12亞烷基；p為0或1，當p為0時r為1，當p為1時r為2；且A和B各自獨立地為O-供體、N-供體或S-供體配體。
當p為1時，配體A與另一個配體A結合，這樣化合物包含兩個釕原子。這樣的化合物被稱為雙核復合物。
配體A和B可以相互連接，但是它們不可以與配體X結合。
本發(fā)明的第二個方面提供了包含第一個方面的化合物和可藥用的載體或稀釋劑的組合物。
本發(fā)明的第三個方面提供了第一個方面的化合物在治療方法中的用途。
本發(fā)明的第四個方面提供了第一個方面的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的第五個方面提供了治療患有癌癥的受治療者的方法，該方法包括給該受治療者施用治療有效量的第一個方面的化合物，優(yōu)選以藥物組合物的形式施用。
定義N-供體配體N-供體配體是通過氮原子與金屬原子結合的配體。它們是本領域眾所周知的，其包括腈配體(N≡C-R)、偶氮配體(N＝N-R)、芳香族N-供體配體、胺配體(NRN1RN2RN3)、疊氮基(N3-)、異氰根(N≡C-)、異硫氰酸根(NCS-)。
在腈和偶氮配體中，R可以選自C1-7烷基和C5-20芳基。
芳香族N-供體配體包括任選被取代的吡啶、噠嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪。任選的取代基可以選自氰基、鹵代基和C1-7烷基。
RN1、RN2和RN3可以獨立地選自H和C1-7烷基，或者如果A和B均為胺配體，則在每個配體上的RN1連接在一起而形成C1-7亞烷基鏈。
當p為1時，在每個A配體上的RN2連接在一起而形成為C1-12亞烷基的基團C’。
S-供體配體S-供體配體是通過硫原子與金屬原子結合的配體。它們是本領域眾所周知的，其包括硫代硫酸根(S2O32-)、異硫氰酸根(NCS-)、硫氰酸根(CNS-)、亞砜配體(RS1RS2SO)、硫醚配體(RS1RS2S)、硫醇陰離子配體(RS1S-)、亞磺酸根配體(RS1SO2-)和次磺酸根配體(RS1SO-)，其中RS1和RS2獨立地選自可以任選被取代的C1-7烷基和C5-20芳基。
O-供體配體O-供體配體是通過氧原子與金屬原子結合的配體。它們是本領域眾所周知的，其包括碳酸根(CO3-)、羧酸根配體(RCCO2-)、硝酸根(NO3-)、硫酸根(SO42-)和磺酸根(RS1SO3-)，其中RC選自C1-7烷基和C5-20芳基且RS1如上所定義。
C1-7烷基如本文所用的術語“C1-7烷基”涉及通過從具有1至7個碳原子的烴化合物的碳原子上移去一個氫原子而得到的單價部分，其可以是脂肪族或脂環(huán)族并且可以是飽和或不飽和的(例如部分不飽和的、完全不飽和的)。因此，術語“烷基”包括以下討論的亞類鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等。
飽和C1-7烷基的實例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)和庚基(C7)。
飽和的直鏈C1-7烷基的實例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
飽和的支鏈C1-7烷基的實例包括異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。
C2-7鏈烯基如本文所用的術語“C2-7鏈烯基”涉及具有一條或多條碳-碳雙鍵的烷基。C2-7鏈烯基的實例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、異丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
C2-7炔基如本文所用的術語“C2-7炔基”涉及具有一條或多條碳-碳三鍵的烷基。C2-7炔基的實例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
C3-7環(huán)烷基如本文所用的術語“C3-7環(huán)烷基”涉及為環(huán)狀基團的烷基；即通過從碳環(huán)化合物的碳環(huán)的脂環(huán)原子上移去一個氫原子而得到的單價部分，其中碳環(huán)可以是飽和或不飽和的(例如部分不飽和的、完全不飽和的)，該部分具有3至7個碳原子。因此，術語“C3-7環(huán)烷基”包括亞類環(huán)烯基和環(huán)炔基。環(huán)烷基的實例包括但不限于衍生自如下的那些飽和烴化合物環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(C4)、環(huán)戊烷(C5)、環(huán)己烷(C6)、環(huán)庚烷(C7)、甲基環(huán)丙烷(C4)、二甲基環(huán)丙烷(C5)、甲基環(huán)丁烷(C5)、二甲基環(huán)丁烷(C6)、甲基環(huán)戊烷(C6)、二甲基環(huán)戊烷(C7)、甲基環(huán)己烷(C7)；以及不飽和烴化合物環(huán)丙烯(C3)、環(huán)丁烯(C4)、環(huán)戊烯(C5)、環(huán)己烯(C6)、甲基環(huán)丙烯(C4)、二甲基環(huán)丙烯(C5)、甲基環(huán)丁烯(C5)、二甲基環(huán)丁烯(C6)、甲基環(huán)戊烯(C6)、二甲基環(huán)戊烯(C7)。
本發(fā)明的化合物中的烷基可以任選被取代。取代基包括一個或多個其它烷基和/或一個或多個其它取代基，例如C5-20芳基(例如芐基)、C3-20雜環(huán)基、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、羥基(-OH)、酯基、鹵代基、硫羥基(-SH)、硫醚基和磺酸酯基(-S(＝O)2)OR，其中R為磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基)。
C2-12亞烷基術語“C2-12亞烷基”的定義與術語“烷基”的定義類似，但是包括C2至C12基團，并且為二價基團，通過兩個或多個(例如2至12個)連接于鏈中的碳原子隔開基團。優(yōu)選亞烷基為直鏈基團。C2-12亞烷基任選在亞烷基鏈中被取代，優(yōu)選被一個或多個亞苯基(例如1，4-亞苯基)和/或-CONR1a-基團和/或-NR2a-基團所取代，其中R1a和R2a獨立地表示H、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基。優(yōu)選R1a和R2a為H或C1至C3烷基。
C5-20芳基如本文所用的術語“C5-20芳基”涉及通過從芳香族化合物的芳環(huán)原子中移去一個氫原子而得到的單價部分，該部分具有3至20個環(huán)原子。優(yōu)選每個環(huán)具有5至7個環(huán)原子。
在本文中，前綴(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示環(huán)原子的數目或環(huán)原子的數目范圍，無論環(huán)原子是碳原子還是雜原子。例如，如本文所用的術語“C5-6芳基”涉及具有5或6個環(huán)原子的芳基。
環(huán)原子可以全部是碳原子，如在“碳芳基(carboaryl)”中。碳芳基的實例包括C3-20碳芳基、C5-20碳芳基、C5-15碳芳基、C5-12碳芳基、C5-10碳芳基、C5-7碳芳基、C5-6碳芳基、C5碳芳基和C6碳芳基。
碳芳基的實例包括但不限于衍生自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)的那些。
包含其中至少一個為芳環(huán)的稠環(huán)的芳基的實例包括但不限于衍生自茚滿(例如2，3-二氫-1H-茚)(C9)、茚(C9)、異茚(C9)、四氫化萘(1，2，3，4-四氫萘)(C10)、二氫苊(C12)、芴(C13)、phenalene(C13)、醋菲(C15)和醋蒽(C16)的基團。
或者，環(huán)原子可以包括一個或多個雜原子，如在“雜芳基”中的雜原子。雜芳基的實例包括C3-20雜芳基、C5-20雜芳基、C5-15雜芳基、C5-12雜芳基、C5-10雜芳基、C5-7雜芳基、C5-6雜芳基、C5雜芳基和C6雜芳基。
單環(huán)雜芳基的實例包括但不限于衍生自如下的那些N1吡咯(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；O1呋喃(氧雜環(huán)戊二烯)(C5)；S1噻吩(C5)；N1O1唑(C5)、異唑(C5)、異嗪(C6)；N2O1二唑(呋咱)(C5)；N3O1三唑(C5)；N1S1噻唑(C5)、異噻唑(C5)；N2咪唑(1，3-二唑)(C5)、吡唑(1，2-二唑)(C5)、噠嗪(1，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)(C6)；N3三唑(C5)、三嗪(C6)；和N4四唑(C5)。
包含稠環(huán)的雜芳基的實例包括但不限于衍生自苯并呋喃(O1)、異苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、異吲哚(N1)、吲嗪(N1)、二氫吲哚(N1)、異二氫吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并唑(N1O1)、苯并異唑(N1O1)、苯并二氧雜環(huán)戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并噻吩(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S)的C9雜芳基(具有2個稠環(huán))；
衍生自色烯(O1)、異色烯(O1)、苯并二氫吡喃(O1)、異苯并二氫吡喃(O1)、苯并二烷(O2)、喹啉(N1)、異喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、萘啶(N2)、蝶啶(N4)的C10雜芳基(具有2個稠環(huán))；衍生自苯并二氮雜(N2)的C11雜芳基(具有2個稠環(huán))；衍生自咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、啶(N2)、吡啶并吲哚(N2)的C13雜芳基(具有3個稠環(huán))；和衍生自吖啶(N1)、呫噸(O1)、噻噸(S1)、oxanthrene(O2)、氧硫雜蒽(O1S1)、吩嗪(N2)、吩嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)的C14雜芳基(具有3個稠環(huán))。
C5-20芳基可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基例如包括C1-7烷基、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、氰基、硝基、羥基、酯基、鹵代基、硫羥基、硫醚基和磺酸酯基。
C3-20雜環(huán)基如本文所用的術語“C3-20雜環(huán)基”涉及通過從雜環(huán)化合物的環(huán)原子上移去一個氫原子而得到的單價部分，該部分具有3至20個環(huán)原子，其中1至10個為環(huán)雜原子。優(yōu)選每個環(huán)具有3至7個環(huán)原子，其中1至4個為環(huán)雜原子。
在本文中，前綴(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示環(huán)原子的數目或環(huán)原子的數目范圍，無論環(huán)原子是碳原子還是雜原子。例如，如本文所用的術語“C5-6雜環(huán)基”涉及具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基。雜環(huán)基基團的實例包括C3-20雜環(huán)基、C5-20雜環(huán)基、C3-15雜環(huán)基、C5-15雜環(huán)基、C3-12雜環(huán)基、C5-12雜環(huán)基、C3-10雜環(huán)基、C5-10雜環(huán)基、C3-7雜環(huán)基、C5-7雜環(huán)基和C5-6雜環(huán)基。
單環(huán)雜環(huán)基的實例包括但不限于衍生自如下的那些N1氮丙啶(C3)、氮雜環(huán)丁烷(C4)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、氮雜(C7)；O1環(huán)氧乙烷(C3)、氧雜環(huán)丁烷(C4)、氧雜環(huán)戊烷(四氫呋喃)(C5)、氧雜環(huán)戊烯(二氫呋喃)(C5)、氧雜環(huán)己烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧雜(C7)；
S1硫雜丙環(huán)(C3)、硫雜環(huán)丁烷(C4)、硫雜環(huán)戊烷(四氫噻吩)(C5)、硫雜環(huán)己烷(四氫噻喃)(C6)、硫雜環(huán)庚烷(C7)；O2二氧雜環(huán)戊烷(C5)、二烷(C6)和二氧雜環(huán)庚烷(C7)；O3三烷(C6)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二氮雜環(huán)戊烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氫唑(C5)、二氫唑(C5)、四氫異唑(C5)、二氫異唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫嗪(C6)、二氫嗪(C6)、嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6)；N2O1二嗪(C6)；O1S1氧硫雜環(huán)戊烷(C5)和氧硫雜環(huán)己烷(噻烷)(C6)；以及N1O1S1噻嗪(C6)。
C3-20雜環(huán)基可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基例如包括C1-7烷基、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、氰基、硝基、羥基、酯基、鹵代基、硫羥基、硫醚基和磺酸酯基。
鹵代基-F、-Cl、-Br和-I。
酯基(羧酸酯基、氧基羰基)-C(＝O)OR，其中R為酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酯基的實例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
氨基-NR1R2，其中R1和R2獨立地為氨基取代基，例如氫、C1-7烷基(還稱為C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烷基，或者，對于“環(huán)”氨基，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。氨基可以是伯胺(-NH2)、仲胺(-NHR1)或叔胺(-NR1R2)，陽離子形式的氨基可以是季胺(-+NR1R2R3)。氨基的實例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCH2Ph和-NHPh。
環(huán)氨基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丙烷子基(aziridino)、氮雜環(huán)丁烷子基(azetidino)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基和硫代嗎啉代基。
酰氨基(氨甲?；?、氨羰基、氨甲酰)-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨立地為氨基取代基，如對氨基所定義的氨基取代基。酰氨基的實例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)結構的酰氨基，例如哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代基羰基和哌嗪子基羰基。
?；?酮基)-C(＝O)R，其中R為?；〈?，例如C1-7烷基(還稱為C1-7烷基?；駽1-7烷?；?、C3-20雜環(huán)基(還稱為C3-20雜環(huán)基?；?或C5-20芳基(還稱為C5-20芳基?；?，優(yōu)選C1-7烷基。?；膶嵗ǖ幌抻?C(＝O)CH3(乙?；?、-C(＝O)CH2CH3(丙?；?、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲?；⒈酵?。
磺基-S(＝O)2OH、-SO3H。
磺酰氨基(磺酸酰胺、磺酰胺)-S(＝O)2NR1R2，其中R1和R2獨立地為氨基取代基，如對氨基所定義的氨基取代基?；酋０被膶嵗ǖ幌抻?S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2和-S(＝O)2NHPh。
醚基-OR，其中R為醚取代基，例如C1-7烷基(還稱為C1-7烷氧基)、C3-20雜環(huán)基(還稱為C3-20雜環(huán)氧基)或C5-20芳基(還稱為C5-20芳氧基)，優(yōu)選C1-7烷基。
硫醚基(硫基)-SR，其中R為硫醚取代基，例如C1-7烷基(還稱為C1-7烷硫基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。C1-7烷硫基的實例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
偶氮基-N＝N-R，其中R為偶氮取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。偶氮基的實例包括但不限于-N＝N-CH3和-N＝N-Ph。
雜環(huán)如本文所用的術語“雜環(huán)”指可以是芳香族或非芳香族并且含有一至三個獨立地選自N、O和S的雜原子的3-、4-、5-、6-、7-或8-(優(yōu)選5-、6-或7-)元飽和或不飽和環(huán)，例如吲哚(還可參見上文)。
碳環(huán)如本文所用的術語“碳環(huán)”指可以是芳香族或非芳香族并且含有3至8個碳原子(優(yōu)選5至7個碳原子)的飽和或不飽和環(huán)，例如包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷和環(huán)庚烷(還可參見上文)。
包括其它形式除非另有說明，上文包括這些取代基眾所周知的離子、溶劑化物和被保護的形式。例如，羧酸(-COOH)的稱謂還包括其陰離子形式(羧酸根)(-COO-)或溶劑化物以及常規(guī)被保護的形式。類似地，氨基的稱謂包括氨基的質子化形式(-N+HR1R2)或溶劑化物以及氨基的常規(guī)被保護的形式。類似地，羥基的稱謂還包括其陰離子形式(-O-)或溶劑化物以及常規(guī)被保護的形式。
異構體某些化合物可以以一種或多種具體的幾何異構、旋光異構、對映異構、非對映異構、差向異構、阻轉異構、立體異構、互變異構、構象異構或端基異構形式而存在，這些形式包括但不限于下文總稱為“異構體”(或“異構形式”)的cis-和trans-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；內向和外向形式；R-、S-和內消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮、烯醇和烯醇化物形式；syn-和anti-形式；順錯和反錯形式；α-和β-形式；軸向和平伏形式；船式、椅式、扭式、信封式和半椅式形式；及其組合。
注意，除如以下對互變異構形式的討論外，如本文所用的術語“異構體”具體排除結構異構體(即原子間的連接不同而不是僅空間原子位置不同的異構體)。例如，甲氧基-OCH3的稱謂不解釋為其結構異構體羥甲基-CH2OH。類似地，鄰氯苯基的稱謂不解釋為其結構異構體間氯苯基。但是，一類結構的稱謂可以適宜地包括屬于那類的結構異構形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正、異、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰、間和對甲氧基苯基)。
以上的排除不涉及互變異構形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，例如以下互變異構對酮/烯醇(以下說明)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)、N-亞硝基/羥基偶氮和硝基/酸式硝基。
酮烯醇 烯醇化物注意術語“異構體”具體包括具有一個或多個同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何的同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另有說明，具體化合物的稱謂包括所有這些異構形式，包括其(完全或部分)外消旋和其它混合物，例如富含一種對映異構體的混合物。這些異構形式的制備方法(例如不對稱合成)和分離方法(例如分步結晶和色譜法)是本領域已知的或者可通過改變本文教導的方法或已知方法以已知方式而容易得到。
溶劑化物可以方便或良好地制備、純化和/或處理活性化合物的相應溶劑化物。術語“溶劑化物”以常規(guī)含義用于本文，其指溶質(例如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復合物。如果溶劑是水，則溶劑化物可以方便地被稱為水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
除非另有說明，具體化合物的稱謂還包括其溶劑化物形式。
化學被保護形式可以方便或良好地來制備、純化和/或處理化學被保護形式的活性化合物。術語“化學被保護形式”以常規(guī)化學含義用于本文，其涉及其中一個或多個反應活性官能團被保護而避免在特定條件(例如pH、溫度、照射、溶劑等)下發(fā)生不希望的化學反應的化合物。在實踐中，可采用眾所周知的化學方法可逆地使官能團在特定條件下不起反應，否則官能團將起反應?；瘜W被保護形式的一個或多個反應活性官能團是被保護或保護基團的形式(還稱為被掩蔽或掩蔽基團或者被阻斷或阻斷基團)。通過保護反應活性官能團，可以進行參與其它未被保護的反應活性官能團的反應而不影響被保護的基團；通常在隨后的步驟中可以除去保護基團而基本上不影響分子的剩余部分。例如參見有機合成中的保護基團(Protective Groups in OrganicSynthesis)(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons，1999)。
除非另有說明，具體化合物的稱謂還包括其化學被保護形式。
多種這些“保護”、“阻斷”或“掩蔽”方法在有機合成中被廣泛使用并且是眾所周知的。例如，具有在特定條件下均具有反應活性的兩個非等價反應活性官能團的化合物可以被衍生而使官能團之一“被保護”，并因此在特定條件下不起反應；被如此保護后，化合物可以用作實際上具有一個反應活性官能團的反應物。(涉及其它官能團的)所需反應完成后，被保護基團可以被“脫保護”而使其回到其初始的官能度。
例如，羥基可以作為醚基(-OR)或酯基(-OC(＝O)R)而被保護，例如作為叔丁基醚；芐基、二苯甲基或三苯甲基醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰酯基(-OC(＝O)CH3、-OAc)。
例如，醛基或酮基可以分別作為縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)而被保護，其中通過例如與伯醇反應，羰基(＞C＝O)被轉化為二醚基(＞C(OR)2)。通過在酸的存在下使用大量水進行水解，醛基或酮基被容易地再生。
例如，胺基可以例如作為酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)而被保護，例如作為甲酰胺(-NHCO-CH3)；芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；作為叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-聯苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，作為9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，作為6-硝基藜蘆氧基酰胺(-NH-Nvoc)，作為2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，作為2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，作為烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，作為2-(-苯基磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者，在適宜的情況(例如環(huán)胺)中，作為氧化亞氮(nitroxide)基團(＞N-O·)。
例如，羧酸基團可以作為酯而被保護，例如作為C1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)；C1-7鹵代烷基酯(例如C1-7三鹵代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如芐酯、硝基芐酯)；或者作為酰胺，例如作為甲酰胺。
例如，硫羥基可以作為硫醚基(-SR)而被保護，例如作為芐基硫醚；乙酰氨基甲醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
前藥可以方便或良好地來制備、純化和/或處理前藥形式的活性化合物。如本文所用的術語“前藥”涉及當被代謝(例如在體內)時可產生所需活性化合物的化合物。通常，前藥是無活性的，或比活性化合物的活性低，但是其可以提供有利的處理、施用或代謝特性。
除非另有說明，具體化合物的稱謂還包括其前藥。
例如，一些前藥是活性化合物的酯(例如生理學上可接受的易被代謝的酯)。在代謝過程中，酯基(-C(＝O)OR)被裂解而產生活性藥物。這些酯可以通過如下方法形成例如將母體化合物中的任意羧酸基團(-C(＝O)OH)酯化，適宜時，可預先保護母體化合物中存在的任意其它反應活性基團，然后如果需要的話進行脫保護。
這些易被代謝的酯的實例包括式-C(＝O)OR的那些，其中R為C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基(例如氨乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(4-嗎啉代基)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、異丙氧基-羰氧基甲基、1-異丙氧基-羰氧基乙基、環(huán)己基-羰氧基甲基、1-環(huán)己基-羰氧基乙基、環(huán)己氧基-羰氧基甲基、1-環(huán)己氧基-羰氧基乙基、(4-四氫吡喃氧基)羰氧基甲基、1-(4-四氫吡喃氧基)羰氧基乙基、(4-四氫吡喃基)羰氧基甲基和1-(4-四氫吡喃基)羰氧基乙基)。
此外，一些前藥被酶活化而產生活性化合物或產生經進一步化學反應產生活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
本發(fā)明的化合物的用途本發(fā)明提供了用于治療人體或動物體的方法的式(I)化合物或者其(“活性化合物”)溶劑化物或前藥。這種方法可以包括給該受治療者施用治療有效量的活性化合物，優(yōu)選以藥物組合物的形式施用。
如本文在治療病癥的上下文中所用的術語“治療”通常涉及其中可獲得某種所需治療效果、例如抑制病癥發(fā)展的人或動物(例如在獸醫(yī)應用中)的治療，該術語包括發(fā)展速度的降低、發(fā)展速度的停止、病癥的改善和病癥的治愈。該術語還包括作為預防措施(即預防)的治療。
如本文所用的術語“治療有效量”涉及活性化合物或者包含活性化合物的材料、組合物或劑型的可有效地產生某種所需治療效果并與合理的利益/風險比例相稱的量。
施用活性化合物或包含活性化合物的藥物組合物可以通過任意方便的施用途徑全身性/外周性地或在所需作用的部位施用于受治療者，所述施用途徑包括但不限于口服(例如通過食入)；局部(例如包括透皮、鼻內、眼、口腔和舌下)；肺(例如通過吸入或吹入治療，例如使用氣溶膠，例如通過口或鼻)；直腸；陰道；胃腸道外，例如通過注射，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、椎內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節(jié)內、蛛網膜下和胸骨內；通過例如皮下或肌內植入貯庫制劑。
受治療者可以是真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、嚙齒動物(例如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠類(例如小鼠)、犬科動物(例如狗)、貓科動物(例如貓)、馬科動物(例如馬)、靈長類、類人猿(例如猴或猿)、猴類(例如狨猴、狒狒)、猿類(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人。
制劑雖然單獨施用活性化合物是可能的，但是優(yōu)選將其作為藥物組合物(例如制劑)來提供，所述藥物組合物包含至少一種如上定義的活性化合物以及一種或多種可藥用的載體、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或本領域技術人員眾所周知的其它材料和任選其它治療劑或預防劑。
因此，本發(fā)明還提供了如上定義的藥物組合物和制備藥物組合物的方法，該方法包括將至少一種如上定義的活性化合物與一種或多種如本文所述的可藥用的載體、賦形劑、緩沖劑、佐劑、穩(wěn)定劑或其它材料混合。
如本文所用的術語“可藥用的”涉及在合理的醫(yī)學判斷的范圍之內適用于與受治療者(例如人)的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應或者其它問題或并發(fā)癥并與合理的利益/風險比例相稱的化合物、材料、組合物和/或劑型。每種載體、賦形劑等在可與其它的制劑成分配伍方面必須也是“可接受的”。
適宜的載體、賦形劑等可以在標準的藥物教科書、例如Remington’sPharmaceutical Sciences(第18版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1990)中找到。
制劑可以方便地存在于單位劑型中并且可以通過藥學領域眾所周知的任意方法來制備。這些方法包括使活性化合物與組成一種或多種助劑的載體相聯合的步驟。通常，制劑通過如下方法制備使活性化合物與液體載體或細分的固體載體或這兩種載體均勻和緊密地相聯合，然后如果需要的話使產物成型。
制劑可以是如下形式液體、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、片劑、錠劑、顆粒劑、粉末、膠囊劑、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、栓劑、陰道栓、軟膏劑、凝膠劑、糊劑、乳膏劑、噴霧劑、霧劑(mists)、泡沫劑、洗劑、油、大丸劑、藥糖劑或氣霧劑。
適用于口服施用(例如通過食入)的制劑可以作為如下制劑來提供作為分離的單位，例如膠囊劑、扁囊劑或片劑，各含有預定量活性化合物；作為散劑或顆粒劑；作為在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或作為水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑；作為大丸劑；作為藥糖劑；或作為糊劑。
片劑可以任選與一種或多種助劑通過常規(guī)方法、例如壓制或模制來制備。壓制片劑可以通過在適宜的機器中將任選與一種或多種如下物質混合的自由流動形式如粉末或顆粒的活性化合物壓制來制備粘合劑(例如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨醇、西黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素)、填充劑或稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅)、崩解劑(例如淀粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模制片劑可以通過在適宜的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物模制來制備。片劑可以任選被包衣或刻痕并且可以被配制以提供緩慢或控制釋放的活性化合物，其中例如可使用不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需的釋放性質。片劑可以任選提供有腸溶衣以提供在腸而不是在胃部分中釋放。
適用于局部施用(例如透皮、鼻內、眼、口腔和舌下)的制劑可以被配制為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉末、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油?；蛘撸苿┛梢园錆M活性化合物和任選的一種或多種賦形劑或稀釋劑的貼片或敷料、例如繃帶劑或橡皮膏(adhesiveplaster)。
適用于在口中局部施用的制劑包括包含在矯味基質、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性化合物的錠劑；包含在惰性基質、例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性化合物的軟錠劑；以及包含在適宜液體載體中的活性化合物的漱口劑。
適用于局部施用于眼的制劑還包括其中活性化合物溶解或混懸于對活性化合物而言適宜的載體、特別是水性溶劑中的滴眼劑。
適用于鼻施用的其中載體為固體的制劑包括具有例如約20至約500微米范圍的粒度的粗粉，所述粗粉以其中采取鼻吸的方法、即通過經鼻道從所持的接近于鼻的粉末的容器中迅速吸入來施用。適于例如作為鼻噴霧劑、滴鼻劑施用或由噴霧器通過氣霧劑施用的其中載體為液體的制劑包括活性化合物的水性或油性溶液劑。
適用于通過吸入施用的制劑包括作為氣霧噴霧劑從加壓的包裝中使用適宜的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體而提供的那些。
適用于通過皮膚局部施用的制劑包括軟膏劑、乳膏劑和乳劑。當配制成軟膏劑時，活性化合物可以任選與石蠟或水混溶性軟膏基質一起使用。或者，活性化合物可以與水包油型乳膏基質一起配制成乳膏劑。如果需要，乳膏基質的水相可以例如包括至少約30％w/w的多元醇、即具有兩個或多個羥基的醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制劑可以期望地包括促進活性化合物通過皮膚或其它被影響區(qū)域吸收或滲透的化合物。這些皮膚滲透促進劑的實例包括二甲基亞砜及相關類似物。
當配制為局部乳劑時，油相可以任選僅包含乳化劑(另外還稱為emulgent)，或者其可以包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪和油的混合物。優(yōu)選包括親水性乳化劑以及用作穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑。還優(yōu)選包括油和脂肪兩者。乳化劑與或不與穩(wěn)定劑一起制成所謂的乳化蠟，蠟與油和/或脂肪一起制成所謂的乳化軟膏基質，其可形成乳膏制劑的油性分散相。
適宜的乳化劑和乳劑穩(wěn)定劑包括吐溫60、司盤80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。對適于制劑的油或脂肪的選擇基于獲得所需的外觀特性，因為活性化合物在大部分可能用于藥物乳劑制劑的油中的溶解度可以是非常低的。因此，乳膏劑應該優(yōu)選為非油脂性、非染色和可洗的產品，該產品具有適宜的稠度以避免從管或其它容器中漏出?？梢允褂弥辨溁蛑ф湣卧蚨榛?，例如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或稱為CrodamolCAP的支鏈酯的混合物，后三種是優(yōu)選的酯。這些酯可以單獨或組合使用，這取決于所需的特性。
或者，可以使用高熔點的液體，例如白軟石蠟和/或液體石蠟或者其它礦物油。
適用于直腸施用的制劑可以作為具有例如包含可可脂或水楊酸酯的適宜基質的栓劑來提供。
適用于陰道施用的制劑可以作為陰道栓、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑制劑來提供，除活性化合物外，這些制劑還含有本領域已知是適宜的載體。
適用于胃腸道外施用(例如通過注射，包括皮膚、皮下、肌內、靜脈內和皮內)的制劑包括水性和非水性的等張、無熱原、無菌的注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑和使制劑與預定接受者的血液等張的溶質；和可以包括懸浮劑和增稠劑的水性和非水性的無菌混懸液，以及被設計成將化合物靶向于血液組分或一種或多種器官的脂質體或其它微粒系統(tǒng)。適用于這些制劑的等張溶媒的實例包括氯化鈉注射液、林格氏溶液或乳酸鹽林格氏注射液。一般地，溶液中活性化合物的濃度為約1ng/ml至約10μg/ml，例如約10ng/ml至約1μg/ml。制劑可以在單位劑量或多劑量的密封容器、例如安瓿和小瓶中提供，并且可以在冷凍干燥(凍干)的條件中貯存，該條件僅需要在臨用前加入無菌的液體載體、例如注射用水。臨時配制的注射溶液和混懸液可以由無菌的粉末、顆粒和片劑來制備。制劑可以是被設計成將活性化合物靶向于血液組分或一種或多種器官的脂質體或其它微粒系統(tǒng)的形式。
劑量應當理解，在患者間，活性化合物和包含活性化合物的組合物的適宜劑量可以不同。確定最佳劑量通常將涉及本發(fā)明的治療的治療收益水平與任何危險或有害的副作用之間的平衡。所選的劑量水平將取決于多種因素，包括但不限于具體化合物的活性、施用途徑、施用時間、化合物的排泄速率、治療的持續(xù)時間、組合使用的其它藥物、化合物和/或材料以及患者的年齡、性別、體重、病癥、一般健康和即往醫(yī)療史。化合物的量和施用途徑最終將由醫(yī)師來決斷，盡管通常劑量將在作用部位獲得可得到所需效果而不引起重大的有害副作用的局部濃度。
在整個治療過程中，體內施用可以以一個劑量連續(xù)或間斷地(例如以分開的劑量、以適宜的間隔)進行。確定最有效的施用方式和施用劑量的方法是本領域技術人員眾所周知的并且將隨治療所用的制劑、治療目的、所治療的靶細胞和所治療的受治療者而改變。單次或多次施用可以以由治療醫(yī)師所選擇的劑量水平和方式來進行。
通常，活性化合物的適宜的劑量范圍為約100μg至約250mg/公斤受治療者的體重/日。當活性化合物為鹽、酯、前藥等時，所施用的量以母體化合物為基礎進行計算，因此所用的實際重量應成比例地增加。
癌癥可以通過活性化合物來治療的癌癥的實例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳癌、結腸癌(例如結腸直腸癌、例如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌(如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌如外分泌性胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌如鱗狀細胞癌；淋巴譜系的造血瘤，例如白血病、急性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多毛細胞淋巴瘤或Burkett氏淋巴瘤；髓樣譜系的造血瘤，例如急性和慢性髓性白血病、骨髓發(fā)育不良綜合征或前髓細胞性白血病；甲狀腺濾泡癌；間充質來源的腫瘤，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外周神經系統(tǒng)腫瘤，例如星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤或神經鞘瘤；黑素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；xenoderoma pigmentoum；keratoctanthoma；甲狀腺濾泡癌；或卡波西氏肉瘤。
可以與式(I)化合物一起(同時或以不同時間間隔)施用的其它治療劑的實例包括但不限于拓撲異構酶抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA結合劑和微管抑制劑(微管蛋白靶向劑)，例如順鉑、環(huán)磷酰胺、多柔比星、伊立替康、氟達拉濱、5FU、紫杉烷類、絲裂霉素C或放射治療。對于與其它治療組合的活性化合物而言，兩種或多種治療可以以單獨變化的劑量方案和通過不同的途徑來提供。
以上所列的藥物與本發(fā)明的化合物的組合將由醫(yī)師使用其一般的常識和熟練的醫(yī)師已知的給藥方案來選擇劑量進行決斷。
當式(I)化合物在組合治療中與一種、兩種、三種、四種或更多種、優(yōu)選一種或兩種、優(yōu)選一種其它治療劑組合施用時，化合物可以同時或依次施用。當依次施用時，它們可以以緊密隔開的間隔(例如經過5-10分鐘的時間)或以較長的間隔(例如1、2、3、4或更多小時的間隔，或需要時為甚至更長的時間間隔)來施用，精確的劑量方案與治療劑的特性相稱。
本發(fā)明的化合物還可以與非化學療法的治療如放射治療、光動力學治療、基因治療、手術和飲食控制聯合施用。
優(yōu)選R1-R6在一組本發(fā)明的實施方案中，R1和R2與它們所連接的環(huán)一起形成含有最多3至8元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團，其中碳環(huán)或雜環(huán)各自可以與一個或多個其它碳環(huán)或雜環(huán)稠合。
在該組實施方案中，優(yōu)選R3、R4、R5和R6為H。
R1和R2與它們在式(I)化合物中所結合的環(huán)一起可以表示鄰位或迫位稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)。
R1和R2與它們所結合的環(huán)一起可以表示全碳環(huán)的稠合環(huán)系，例如含有2或3個稠合碳環(huán)的環(huán)系，例如任選被取代的任選氫化的萘或蒽。
或者，R1和R2與它們在式(I)化合物中所結合的環(huán)一起可以表示稠合三環(huán)，例如蒽或者單、二、三、四或更高級氫化的蒽衍生物。例如，R1和R2與它們在式(I)中所結合的環(huán)一起可以表示蒽、1，4-二氫蒽或1，4，9，10-四氫蒽。
R1和R2與它們在式(I)中所結合的環(huán)一起還可以表示 在另一組實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自H、C1-7烷基、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、鹵代基、酯基、酰氨基、?；?、磺基、磺酰氨基、醚基、硫醚基、偶氮基和氨基。在該組實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選獨立地選自H、C1-7烷基、C5-20芳基和酯基。其中，最優(yōu)選H和C1-7烷基(特別是C1-3烷基)。
在該組實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的四、五或六個優(yōu)選為氫，而其它(如果有的話)基團選自C1-7烷基、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、鹵代基、酯基、酰氨基、酰基、磺基、磺酰氨基、醚基、硫醚基、偶氮基和氨基，或更優(yōu)選C1-7烷基、C5-20芳基和酯基，最優(yōu)選C1-7烷基(特別是C1-3烷基)。如果R1、R2、R3、R4、R5和R6中的兩個不為H，則這些基團優(yōu)選相互為間位或對位，更優(yōu)選相互為對位。
特別優(yōu)選的取代基型式的實例包括但不限于苯基、1-甲基和4-異丙基。
A和B優(yōu)選A和B一起表示NRN4RN5-(CRC1RC2)n-NRN6RN7，其中RC1和RC2獨立地選自H和C1-4烷基，RN4、RN5、RN6和RN7獨立地選自H和C1-4烷基，且n為整數1至4。
優(yōu)選R14和R15均為氫。優(yōu)選n為2或3，更優(yōu)選為2。RN4、RN5、RN6和RN7優(yōu)選為H或甲基，更優(yōu)選RN4、RN5、RN6和RN7均為H。
當A中存在RN4時，則p為0。當RN4不存在時，則p為1且C’替換RN4。在一組實施方案中，A中不存在RN4，p為1且優(yōu)選C’為不具有取代基的C4-10亞烷基(例如亞己基)。
該組實施方案的二核復合物的實例是其中A和B的配對與連接基C’一起表示如下的那些
其中n’、n”、x’、x”和y’各自獨立地表示整數1至12，優(yōu)選1至6。
X當X為N-供體配體時，其優(yōu)選選自疊氮基、異硫氰酸根和任選被取代的吡啶配體。其中，優(yōu)選疊氮基和異硫氰酸根。
當X為任選被取代的吡啶配體時，該配體優(yōu)選至少被單取代，且可以被二取代。這些取代基優(yōu)選選自鹵代基(例如氯、氟)、氰基和低級烷基(例如甲基)。其中，優(yōu)選氯、氰基和甲基。優(yōu)選的取代基型式包括但不限于3，5-二氯、4-氰基和3-甲基。
在一些實施方案中，X選自腈配體(N≡C-R)、偶氮配體(N＝N-R)、胺配體(NRN1RN2RN3)、疊氮基(N3-)、異氰根(N≡C-)和異硫氰酸根(NCS-)。
如果X為S-供體配體，則其優(yōu)選為硫醇陰離子配體，例如PhS-。
Yq-式(I)化合物中的Yq-為抗衡離子并且僅當含有金屬離子的復合物帶電荷時存在于化合物中。Yq-優(yōu)選為非親核的陰離子，例如PF6-、BF4-、BPh4-或CF3O2SO-。
通用合成方法本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明的化合物的方法，該方法包括使可以是單體或二聚體形式的式[(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuABCl][Yq-]化合物與AgNO3在適宜的反應溶劑中反應，然后除去AgCl，任選在Yq-的存在下或隨后加入Yq-、在適宜的反應溶劑中與MX反應，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、B和Y如上對本發(fā)明的化合物所定義，M為適宜的陽離子、例如Na+。
優(yōu)選的反應條件包括(a)在作為溶劑的MeOH和H2O的1∶1混合物中將如上所述的起始釕復合物與AgNO3攪拌；(b)濾除形成的AgCl沉淀物；(c)加入MX(如果需要，可以通過加熱使其溶解)并使其發(fā)生反應；(d)加入Yq-源、例如式(NH4+)Yq-化合物、例如NH4PF6，將濾液蒸發(fā)，得到產物。
濾液可以例如通過從丙酮中重結晶進行純化。
以下非限制性的實施例說明了本發(fā)明。
實施例通用方法電噴霧電離質譜法(ESI-MS)使用Platform II質譜儀(Micromass，Manchester，U.K.)得到陽離子電噴霧電離質譜。對于脫機ESI-MS測定法，樣品在50％CH3CN/50％H2O(v/v)中制備并以6μL min-1被直接輸注到質譜儀中。離子在大氣壓電離(API)/ESI離子源中產生。對于聯機LC-ESI-MS測定法，使用與如上對HPLC測定法所述相同的柱和梯度并以1.0mL min-1的流速和1/5的分流比將Waters 2690 HPLC系統(tǒng)與質譜儀連接。噴霧電壓為3.50-3.68kV。按需要，錐空電壓在15-30V的范圍內變化。直接輸注的毛細管溫度為338K，HPLC取樣的毛細管溫度為413K，并使用450L h-1流速的氮氣干燥氣體。四極分析儀在2×10-5Torr的背景壓力下操作，對于直接輸注以300Da s-1進行掃描，對于HPLC取樣以750Da s-1進行掃描。收集(在直接輸注測定法的過程中掃描10次)數據，在Mass Lynx(2.3版)WindowsNT PC數據系統(tǒng)上使用Max Ent Electrospray軟件運算法分析數據，并將數據對NaI校準文件進行校準。所有測定的質量精確度在0.1m/z單位之內。
X射線衍射晶體分析法所有數據在裝配有Oxford Cryosystems低溫裝置的Bruker Smart Apex CCD衍射計上于150K收集。應用多掃描吸收校正(SADABS)(Sheldrick，G.M.，SADABS，進行多掃描吸收校正的程序，Gttingen大學，德國，1998)后，結構均通過直接法(Shelxs，SIR92，Dirdif)(Sheldrick，G.M.，SHELXS和SHELXL.晶體結構解出和精修的程序，Gttingen大學，德國，1998；Altomare，A.等人，A.J.Appl.Crystallogr.，26，343-350(1993)；Beurskens，P.T.等人，DIRDIF96程序系統(tǒng)，Nijmegen大學晶體學實驗室的技術報告，荷蘭(1996))而解出，并使用所有數據將結構對F2進行精修(SHELXL)(Betteridge，P.W.等人，J.Appl.Cryst.，36，1487(2003))。
比較性實施例1[(η6-C6H5C6H5)Ru(en)Cl][PF6](C1)的合成 該化合物按照Morris，R.E.等人在J.Med.Chem.，44，3616-3621(2001)-化合物9中所述的方法合成。
實施例1[(η6-C6H5C6H5)Ru(en)N3][PF6](1)的合成
該復合物通過將復合物C1(25.0mg，0.0496mmol)和AgNO3(8.4mg，0.0494mmol)在2.5mL MeOH和H2O的1∶1混合物中回流1小時來制備。濾除AgCl。加入NaN3(163mg，2.51mmol)，通過加熱使之溶解，放置過夜。加入NH4PF6(250mg)，產生微晶狀的黃色沉淀物。使沉淀物從丙酮中重結晶，得到黃色晶狀的產物。1的產量8.6mg(34％)。
分析C14F6H18N5PRu，計算值C 33.47，H 3.61，N 13.94。實測值C 33.37，H 3.46，N 13.68。[M-PF6]+MSm/z 357,7(計算值357.1)。
比較性實施例2[(η6-C6(CH3)6)Ru(en)Cl][PF6](C2)的合成 該復合物按照與比較性實施例1中的化合物C1類似的方法由[(η6-C6(CH3)6)RuCl2]2來制備。C2的產率68％。
分析C14F6H12N2ClPRu，計算值C 33.59，H 4.43，N 5.60。實測值C 33.55，H 4.57，N 5.54。
實施例2[(η6-C6(CH3)6)Ru(en)(吡啶)][PF6]2(2)的合成 該復合物通過將復合物C2(25.0mg，0.0496mmol)和AgNO3(8.4mg，0.0494mmol)在2.5mL MeOH和H2O的1∶1混合物中回流1小時來制備。濾除AgCl。加入吡啶(101μl，1.25mmol)，將混合物放置過夜。通過旋轉蒸發(fā)將體積減少至約1.5mL，加入100mg NH4PF6。將黃色沉淀物溶解于丙酮中。然后將溶液過濾，使丙酮緩慢蒸發(fā)，產生微晶狀的黃色產物。2的產量19.3mg(56％)。
分析C19F12H31N3P2Ru，計算值C 32.96，H 4.51，N 6.07。實測值C 33.47，H 4.50，N 6.24。
實施例3[(η6-C6(CH3)6)Ru(en)(SCN)][PF6]2(3)的合成 該復合物通過將復合物C2(25.0mg，0.0496mmol)和AgNO3(7.0mg，0.0412mmol)在2.5mL MeOH和H2O的1∶1混合物中回流1小時來制備。濾除AgCl。加入KSCN(243mg，2.50mmol)，將溶液攪拌1天。加入150mg KPF6，加入足夠的丙酮以使所得沉淀物溶解。緩慢蒸發(fā)丙酮，產生適用于X射線衍射晶體分析法研究的黃色晶體。產量6.9mg(26％)。
X射線晶體結構測定得到以下所示的結果，從中可以看出異硫氰酸根通過氮原子而結合。
化合物3的晶體數據和結構精修X射線數據晶體數據實驗式 C15 H26 F6 N3 O P Ru S式量542.49晶系正交空間群 Pca21晶胞尺寸a＝14.7411(12) α＝90°b＝9.0154(7)β＝90°c＝15.6070(12) γ＝90°體積2074.1(3)A3Z 4
數據收集儀器Bruker Smart Apex CCD解出和精修解出Patterson(Dirdif)R1＝0.0619 [5064數據] 實施例4[(η6-C6(CH3)6)Ru(en)(SPh)][PF6](4)的合成 該復合物通過將復合物C2(25.0mg，0.0496mmol)和AgNO3(8.4mg，0.0494mmol)在2.5mL MeOH和H2O的1∶1混合物中回流1小時來制備。濾除AgCl。加入NaSPh(7.9mg，0.0595mmol)，將溶液放置過夜。加入250mgNH4PF6，產生橙色沉淀物。緩慢蒸發(fā)沉淀物的丙酮溶液，產生晶狀的橙色產物和黃色粉末，通過質譜測定法二者似乎均是所需的化合物。產量10.2mg(36％)。[M-PF6]+MSm/z 433.0(計算值433.1)。
實施例5[(η6-C6(CH3)6)Ru(en)N3][PF6](5)的合成 該復合物通過將復合物C2(25.0mg，0.0496mmol)和AgNO3(8.4mg，0.0494mmol)在2.5mL MeOH和H2O的1∶1混合物中回流1小時來制備。濾除AgCl。加入NaN3(163mg，2.51mmol)，通過加熱使之溶解，放置過夜。加入NH4PF6(250mg)，產生微晶狀的黃色沉淀物。使沉淀物從丙酮中重結晶，得到黃色晶狀的產物。5的產量16.4mg(65％)。
分析C14F6H26N5PRu，計算值C 32.94，H 5.13，N 13.72。實測值C 32.32，H 4.45，N 12.63。
實施例6[(η6-C6(CH3)6)Ru(en)(3，5-二氯吡啶)][PF6]2(6)的合成 該復合物按照與實施例2中的化合物2類似的方法來制備。[6-PF6]+MSm/z 616.0(計算值616.0)。
實施例7[(η6-C6(CH3)6)Ru(en)(3，5-二氟吡啶)][PF6]2(7)的合成
該復合物按照與實施例2中的化合物2類似的方法來制備。[7-PF6]+MSm/z 583.9(計算值584.1)。
實施例8[(η6-C6(CH3)6)Ru(en)(對氰基吡啶)][PF6]2(8)的合成 該復合物按照與實施例2中的化合物2類似的方法來制備。[8-PF6]+MSm/z 572.9(計算值573.1)。
X射線數據晶體數據實驗式 C 20 H30 F12 N4 P2 Ru式量 717.49晶系 單斜空間群 P2(1)/n晶胞尺寸 a＝8.6230(2)α＝90°b＝34.7990(10) β＝114.4360(10)°c＝9.8620(3)γ＝90°體積 2694.22(13)3Z4
數據收集吸收校正SADABS解出和精修解出直接法(SHELXS-97)用于精修的程序 SHELXL-97R1＝0.0575 [4950數據] 實施例9[(η6-C6(CH3)6)Ru(en)(3-甲基吡啶)][PF6]2(9)的合成 該復合物按照與實施例2中的化合物2類似的方法來制備。[9-PF6]+MSm/z 562.1(計算值562.1)。
X射線數據晶體數據實驗式C20 H27 F12 N3 P2 Ru1式量 700.45
晶系 正交空間群Pna21晶胞尺寸 a＝21.3199(6) α＝90°b＝7.7155(2)β＝90°c＝16.1809(5) γ＝90°體積 2661.663Z 4數據收集吸收校正 SADABS解和精修解出 直接法(SHELXS-97)用于精修的程序SHELXL-97R1＝0.0444 實施例10化合物的分析方法紫外和可見(UV-Vis)光譜法使用具有1-cm路徑長度的石英杯(0.5mL)和PTP1 Peltier溫度控制器的Perkin-Elmer Lambda-16 UV-Vis分光光度計。使用Windows’95的UVWinlab軟件處理光譜。
動力學研究將受試復合物在甲醇中的儲備液的等分試樣(4-10mM)用水稀釋至500μL，然后，以6至20秒的間隔(取決于各復合物于298K的水解速率)記錄在所選波長(由在水和甲醇的19∶1混合物中的水解來確定-見表1(λ))處的吸光度。通過用計算機將各復合物的吸光度/時間數據擬合為一級速率公式(式1)來確定各復合物的水解速率常數kH2O，A＝C0+C1e-kt(1)其中，C0和C1為計算機擬合的常數，A為對應于時間t的吸光度，結果作為半衰期(t)被報告在表1中。
細胞毒性研究A2780(第1種方法)在0天平鋪A2780細胞，在第3天加入受試復合物。在第4天移去復合物(即細胞接觸24小時)，在沒有藥物的新鮮培養(yǎng)基中生長后，在第7天計數細胞。將復合物在暗處于277K保存以預防光化學分解。IC50值(引起細胞生長50％抑制所需的化合物的劑量)被列在表1中。
A2780(第2種方法)和A549將細胞系A2780(人卵巢癌，ECACC93112519)在T-75瓶(Costar)中用包含含有5％胎牛血清(Invitrogen)、2mML-谷氨酰胺(Sigma)和1％青霉素/鏈霉素(Invitrogen)的RPMI-1640(Sigma)的培養(yǎng)基維持。在約75-90％匯合時使用0.25％胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen)將細胞傳代(1∶8稀釋)。
將細胞系A549(人肺癌，ECACC 86012804)在T-75瓶(Costar)中用包含含有10％胎牛血清(Invitrogen)、2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen)和1％青霉素/鏈霉素(Invitrogen)的DMEM(Sigma)的培養(yǎng)基維持。在約70-90％匯合時使用0.25％胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen)將細胞傳代(1∶8稀釋)。
兩種細胞系均在高濕度中于37℃、5％CO2下孵育。
將A2780癌細胞以5000(±10％)個細胞/孔接種(150μL)到96孔板(NuncMaxisorp)中，在高濕度中于37℃、5％CO2下孵育48小時。將A549癌細胞以2000(±10％)個細胞/孔接種(150μL)到96孔板(Nunc Maxisorp)中，在高濕度中于37℃、5％CO2下孵育24小時。
通過超聲處理使受試化合物溶解于DMSO(Fisher Scientific)中，得到20mM溶液。在用細胞培養(yǎng)基稀釋之前，將化合物用DMSO進行系列稀釋，得到比試驗中所需終濃度高4倍的濃度。將化合物在培養(yǎng)基中的稀釋物加入到細胞板(50μL)中，一式三份，得到100μM、50μM、10μM、5μM、1μM和0.1μM的終濃度。每孔中DMSO的終濃度為0.5％(v/v)。將板在高濕度中于37℃、5％CO2下孵育24小時。
孵育24小時后，將細胞用無菌磷酸鹽緩沖鹽水(Sigma)洗滌(200μL)兩次并重新補足細胞培養(yǎng)基(200μL)。將板在高濕度中于37℃、5％CO2下孵育96小時。孵育后，通過加入50％(w/v)三氯乙酸(50μL)將存活的細胞固定，于4℃孵育1小時。將板用過量的自來水洗滌3次并風干。
通過將(100μL)0.4％磺酰羅丹明B(Sigma)溶液加入到板中將細胞染色，然后用1％醋酸溶液(200μl)洗滌5次以在風干前除去過量的染料。將染料重新溶解于(200μL)10mM Tris緩沖劑(Fisher Scientific)中，使用BMGFluorostar微量培養(yǎng)板讀數器于565nm和690nm處讀取每孔的吸光度。從565nm的讀數中減去690nm處的讀數，通過將校正的吸光度值對孔中化合物的濃度作圖來測定IC50值(XLfit 4.0版，ID Business Solutions Ltd)。結果顯示在下表1中。
結果以上分析的結果顯示在下表1中。
表1
a-通過UV-VIS沒有觀察到水解
權利要求
1.式(I)的釕(II)化合物或其溶劑化物或前藥 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自H、C1-7烷基、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、鹵代基、酯基、酰氨基、?；?、磺基、磺酰氨基、醚基、硫醚基、偶氮基、氨基，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起形成含有最多三個3至8元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團，其中碳環(huán)或雜環(huán)各自可以與一個或多個其它碳環(huán)或雜環(huán)稠合；X為中性或帶負電荷的N-或S-供體配體；Y為抗衡離子；m為0或1；q為1、2或3；C’為與兩個A基團結合的C1-12亞烷基；p為0或1，當p為0時r為1，當p為1時r為2；且A和B各自獨立地為O-供體、N-供體或S-供體配體，并且可以相互連接。
2.根據權利要求1的化合物，其中X選自疊氮基、異硫氰酸根和任選被取代的吡啶配體。
3.根據權利要求1的化合物，其中X為硫醇陰離子配體。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中A和B一起表示NRN4RN5-(CRC1RC2)n-NRN6RN7，其中RC1和RC2獨立地選自H和C1-4烷基，RN4、RN5、RN6和RN7獨立地選自H和C1-4烷基，且n為整數1至4。
5.根據權利要求4的化合物，其中R14和R15均為氫。
6.根據權利要求4或權利要求5的化合物，其中n為2。
7.根據權利要求4至6中任一項的化合物，其中RN4、RN5、RN6和RN7為H。
8.根據權利要求1至7中任一項的化合物，其中R1和R2與它們所連接的環(huán)一起形成含有最多3至8元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團，其中碳環(huán)或雜環(huán)各自可以與一個或多個其它碳環(huán)或雜環(huán)稠合。
9.根據權利要求8的化合物，其中R3、R4、R5和R6為H。
10.根據權利要求1至7中任一項的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自C1-7烷基、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、鹵代基、酯基、酰氨基、?；⒒腔?、磺酰氨基、醚基、硫醚基、偶氮基和氨基。
11.根據權利要求10的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自H和C1-7烷基。
12.根據權利要求10或權利要求11的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少四個為氫。
13.包含根據權利要求1至12中任一項的化合物和可藥用的載體或稀釋劑的組合物。
14.根據權利要求1至12中任一項的化合物在治療方法中的用途。
15.根據權利要求1至12中任一項的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
16.治療患有癌癥的受治療者的方法，該方法包括給該受治療者施用治療有效量的根據權利要求1至12中任一項的化合物。
全文摘要
式(I)的釕(II)化合物或其溶劑化物或前藥其中R
文檔編號C07F15/00GK101043885SQ200580035541
公開日2007年9月26日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權日2004年8月20日
發(fā)明者A·哈布特馬里亞姆, P·J·薩德勒 申請人:愛丁堡大學董事會