本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域、具體涉及刺芒柄花素衍生物。本發(fā)明還公開了它們的制備方法和藥理活性、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途特別是作為預(yù)防或治療高脂血癥、肥胖癥、II型糖尿病藥物的用途。
背景技術(shù)：
：：血脂異常是一種由于脂肪代謝或運轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常值的全身性疾病，其表現(xiàn)為血中總膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低。血脂異常引起的動脈粥樣硬化是導(dǎo)致冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。心血管疾病的發(fā)病率與體內(nèi)脂蛋白水平密切相關(guān)，LDL-C的增加和HDL-C的減少都是心血管疾病的主要危險因素。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(Cholesterolestertransferprotein，CETP)是體內(nèi)介導(dǎo)膽固醇由HDL流向LDL和VLDL的通道蛋白質(zhì)，從而降低了HDL-C。CETP抑制劑可使人體內(nèi)HDL-C水平由正常值的50％增至100％。CETP促進膽固醇從富含apoA的HDL-C轉(zhuǎn)運至富含apoB的LDL-C和VLDL-C，增加了體內(nèi)VDL-C的含量，降低了體內(nèi)HDL-C的含量，不利于膽固醇從肝臟通過清道夫受體轉(zhuǎn)運，阻礙了血脂的逆轉(zhuǎn)運，因而研制CETP抑制劑在理論上可以達到調(diào)節(jié)血脂的作用，關(guān)于它的研究日漸受到關(guān)注。另外有研究表明，CETP抑制劑在升高HDL-C水平的同時，還能導(dǎo)致HDL-C的變性，更有利于膽固醇的逆轉(zhuǎn)運。目前在臨床試驗中的CETP抑制劑為Anacetrapib具有顯著升高HDL-C的作用，比傳統(tǒng)的HDL-C的調(diào)血脂藥物具有更強的藥效。肥胖是指人體中控制體脂、能量代謝平衡機制紊亂而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪堆積過多和/或分布異常的一種慢性疾病。肥胖的主要表現(xiàn)是脂肪組織的過度增生，具體表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪細胞數(shù)量的增多和體積的增大。人體中脂肪組織不僅僅是脂肪的蓄積場所，而且還是一個關(guān)鍵的代謝調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌器官。肥胖導(dǎo)致的血脂異常是動脈粥樣硬化以及其他心血管疾病發(fā)生的一個關(guān)鍵因素。肥胖，特別是腹部型肥胖，往往伴隨著血漿TG的升高和HDL-C的減少，從而引發(fā)血脂異常。刺芒柄花素，亦稱作鷹嘴豆芽素B(BiochaninB)，是一種異黃酮類植物雌激素(Phytoestrogen)，廣泛分布于紅車軸草、甘草、葛根、降香檀、紫穗槐等豆科植物中，以紅車軸草中含量最高。刺芒柄花素具有抗菌、抗腫瘤、降血脂、抗心律不齊、改善雌激素水平等多種生理活性。刺芒柄花素可以與哺乳動物及人類的雌激素受體(ER)相結(jié)合并將其激活，在體內(nèi)具有雙向調(diào)節(jié)作用，即：當(dāng)體內(nèi)雌激素水平較高時發(fā)揮抗雌激素活性，而體內(nèi)雌激素水平較低時具有擬雌激素作用。技術(shù)實現(xiàn)要素：：本發(fā)明公開了通式I的一類刺芒柄花素衍生物，經(jīng)體外實驗證明，本發(fā)明化合物可以明顯抑制前脂肪細胞的分化和增殖，對調(diào)節(jié)血脂平衡的關(guān)鍵蛋白質(zhì)CETP有較好的抑制作用。所以，本發(fā)明化合物具有潛在的調(diào)血脂及減肥活性。其中R1代表在苯環(huán)任意位置取代的-OH、氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷氧基、苯基、萘基。X代表-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-NHCH2CH2-、-N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CO-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CO-、-CH＝CHCH2-、-OCH2CO-、-OCH2CH2CO-、-NHCH2CH2CO-、-N(CH3)CH2CO-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CO-、-CH＝CHCO-、-CH＝CH-、-NHCH2-。其中R1優(yōu)選代表在苯環(huán)任意位置取代的-OH、氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷基、苯基、萘基。X優(yōu)選代表-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-NHCH2CH2-、-N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CO-、-CH＝CHCH2-、-OCH2CO-、-OCH2CH2CO-、-NHCH2CH2CO-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CO-、-CH＝CHCO-、-CH＝CH-。R1更優(yōu)選代表在苯環(huán)任意位置取代的-OH、氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、萘基。X更優(yōu)選代表-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2CO-、-CH＝CHCH2-、-OCH2CO-、-CH2CO-、-CH＝CHCO-。本發(fā)明的部分化合物的結(jié)構(gòu)如下：下面藥理實驗及實施例中化合物的代號等同于此處的代號所對應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)。本發(fā)明通式的化合物I-01～I-09可以由以下方法制備：(a)KCO3，KI，DMF，75℃，12h；(b)7.2％KOH，EtOH，rt，1.5h；(c)SOCl2，Toluene，75℃，1h；(d)THF，pyridine，50℃，3h；(e)THF，LiAlH4，rt，4h；(f)SOCl2，THF，50℃，5h；(g)K2CO3，KI，DMF，75℃，12h.本發(fā)明通式的化合物I-09～I-18可以由以下方法制備：(a)pyridine，piperidine，reflux，2h；(b)H2，10％Pd/C，rt，5h；(c)SOCl2，toluene，DME75℃，3h；(d)LiAlH4，THF，rt，4h；(e)SOCl2，THF，50℃，5h；(f)THF，pyridine，50℃，3h；(g)K2CO3，KI，DMF，75℃，12h.下面是本發(fā)明的部分化合物的藥理活性檢測：1化合物對3T3-L1細胞增殖抑制實驗1.1實驗材料DMEM(Dulbecco’sModifiedEagle’sMedium)培養(yǎng)基、青霉素、小牛血清(FBS)購自GibcoBRLofInvitrogenCorporation(Carlsbad，CA)；胰蛋白酶、3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)、四甲基偶氮唑鹽(MTT)及其他試劑均為國產(chǎn)分析純。1.2實驗方法1.2.1細胞培養(yǎng)3T3-L1細胞分別用DMEM培養(yǎng)基(含10％小牛血清、100U/mL的青霉素和100μg/mL的鏈霉素)于5％CO2、37℃孵育箱中培養(yǎng)。待細胞長至匯合度為80％左右時傳代。傳代細胞時，倒掉舊培養(yǎng)基，PBS(磷酸鹽緩沖液)洗兩次。加入少量0.25％胰蛋白酶，鋪平瓶底，37℃下消化約1-2min，倒置顯微鏡下觀察到細胞變圓，倒掉胰酶，加入新鮮培養(yǎng)基，吹打混勻，植入新的培養(yǎng)瓶中，繼續(xù)培養(yǎng)。細胞計數(shù)，取少量細胞混懸液與0.4％臺盼藍溶液等體積混合，用吸管吹打混勻，取少許混合液滴入計數(shù)板與蓋玻片的上方空隙中，注意不要產(chǎn)生氣泡，于100倍低倍顯微鏡下觀察，死細胞可被臺盼藍染色，而活細胞則不會，移動計數(shù)板至看到計數(shù)方格，數(shù)出四個大格的未染色細胞數(shù)，記錄包括壓右線和上線的細胞，左線和下線不計，細胞數(shù)/mL＝四大格細胞總數(shù)/4×104。凍存細胞時，收獲對數(shù)生長期細胞(收集細胞前24h換液)，凍存液(5％DMSO、95％DMEM)重懸細胞，調(diào)細胞密度為5×106～1×107個/mL，分裝入無菌凍存管中，每管加1.5mL細胞懸液，做好標(biāo)記和記錄，凍存管在4℃放置20min、-20℃放置20min、在-70℃超低溫冰箱過夜后移入液氮容器中。細胞復(fù)蘇，從液氮容器中取出凍存管，迅速放入盛有40℃水的燒杯中，不時搖動，使之盡快融化，用酒精棉球消毒凍存管表面，吸出細胞懸液，移入離心管中，補加細胞培養(yǎng)液至10mL，繼續(xù)培養(yǎng)。1.2.2細胞增殖抑制實驗將3T3-L1細胞接種于96孔細胞培養(yǎng)板中。常規(guī)培養(yǎng)1天后，換成含1×10-4mol/L的目標(biāo)化合物和OF的DMEM培養(yǎng)液，對照組為含0.1％(V/V)的DMSO的培養(yǎng)液，每組設(shè)3復(fù)孔，處理2天。棄去孔中培養(yǎng)液，每孔加20μLMTT液(5mg/mL)，37℃培養(yǎng)4h，棄孔中液體，每孔加入150μLDMSO，充分振搖，立即在酶聯(lián)免疫檢測儀上測定吸光度(Opticaldensity，OD)，測定波長為570nm。抑制率按下式計算：13實驗結(jié)果化合物編號抑制率(％)I-0133.37±3.51I-0246.6±5.18I-0328.9±4.35I-045.16±2.06I-0514.77±2.83I-140.01±2.34I-1584.76±5.43I-16-26.52±3.472化合物對CETP的抑制試驗2.1實驗方法以含有NBD標(biāo)記膽固醇的HDL為供體分子，含有三油酸甘油酯的LDL為受體分子。將供體分子、受體分子、兔子血清接種于黑色96孔細胞培養(yǎng)板中，加入1×10-4mol/L的待測化合物的水溶液。陽性對照組為無待測化合物的培養(yǎng)液。每組設(shè)2復(fù)孔，37℃恒溫60分鐘。立即在微孔熒光檢測儀上測定吸光度(Opticaldensity，OD)，測定波長為Ex＝465nm、Em＝535nm。抑制率按下式計算：2.2實驗結(jié)果化合物編號抑制率(％)I-010I-0236.3I-030I-0457.8I-0550.9I-1424.8I-1535.53實驗結(jié)論初步實驗結(jié)果表明，部分化合物對前脂肪細胞增殖和CETP有明顯的抑制作用。本發(fā)明進一步涉及通式的化合物與藥學(xué)上可接受的載體組成的藥用組合物。本發(fā)明化合物可以單獨或與一種或一種以上的藥學(xué)上可以接受的載體組合制成制劑以供給藥。可以用口服劑型給藥，如普通片劑和膠囊、緩釋片劑和膠囊、控釋片劑和膠囊、滴丸、可分散粉末、顆粒劑等；也可制備成注射制劑。這些藥用制劑中可以含有與載體組合的例如0.05％至90％總量的活性成分，更常見約15％至60％之間重量的活性成分。本發(fā)明化合物劑量可以是0.001～100mg/kg/天，也可以根據(jù)疾病程度的不同或劑型的不同偏離此劑量范圍。具體實施方式部分化合物的制備實施如下：熔點用XRC-1顯微熔點儀測定(溫度計未經(jīng)校正)，IR用NicoletiS10型傅立葉變換紅外光譜儀測定(KBr壓片)，1H-NMR核磁共振由BrukerAV300型(300MHz)核磁共振儀測定(TMS為內(nèi)標(biāo)物)，質(zhì)譜分別由島津GC/MS-QP2010型質(zhì)譜儀(EI-MS)、Agilent1100LC-MSD-Trap/SL型質(zhì)譜儀(ESI-MS)測定。柱層析用硅膠為100-200目、200-300目或300-400目硅膠(青島海洋化工廠)，洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯體系或氯仿-甲醇體系。薄層層析(TLC)用GF254薄層層析板(煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司)；TLC展開體系為石油醚-乙酸乙酯系統(tǒng)或氯仿-甲醇系統(tǒng)，必要時加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析儀(河南鞏義予華儀器有限公司)下照射顯示。部分化合物純度使用島津HPLC在254nm下檢測，流動相為甲醇/水系統(tǒng)。實施例14-甲基苯氧基乙酸乙酯(3a)的制備加對甲酚(1a)2.8ml，丙酮10ml，DMF10ml，氯乙酸乙酯(2)2.5ml，碳酸鉀2g，碘化鉀0.15g到反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)12小時，過濾，濾液減壓濃縮，得3.92g無色液體，收率85％。MS(ESI)：m/z＝195[M+H]+。實施例23-甲基苯氧基乙酸乙酯(3b)的制備采用與化合物(3a)相同的合成方法，收率86.7％。MS(ESI)：m/z＝195[M+H]+。實施例3苯氧基乙酸乙酯(3c)的制備采用與化合物(3a)相同的合成方法，收率89.5％。MS(ESI)：m/z＝181[M+H]+。實施例41-萘氧基乙酸乙酯(3d)的制備采用與化合物(3a)相同的合成方法，收率82.6％。MS(ESI)：m/z＝231[M+H]+。實施例52-甲氧基苯氧基乙酸乙酯(3e)的制備采用與化合物(3a)相同的合成方法，收率85.4％。MS(ESI)：m/z＝211[M+H]+。實施例62-甲基苯氧基乙酸乙酯(3f)的制備采用與化合物(3a)相同的合成方法，收率85.4％。MS(ESI)：m/z＝195[M+H]+。實施例74-甲基苯氧基乙酸(4a)的制備加4-甲基苯乙酸乙酯(3a)2g，乙醇20ml，7.2％氫氧化鉀5ml，到反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)12小時，倒入1N鹽酸中，析出白色固體，抽濾，紅外干燥得1.62g，收率95％。MS(ESI)：m/z＝167[M+H]+。實施例82-甲基苯氧基乙酸(4b)的制備采用與化合物(4a)相同的合成方法，收率95.7％。MS(ESI)：m/z＝167[M+H]+。實施例9苯氧基乙酸(4c)的制備采用與化合物(4a)相同的合成方法，收率94.5％。MS(ESI)：m/z＝152[M+H]+。實施例102-萘氧基乙酸(4d)的制備采用與化合物(4a)相同的合成方法，收率96.3％。MS(ESI)：m/z＝202[M+H]+。實施例112-甲氧基苯氧基乙酸(4e)的制備采用與化合物(4a)相同的合成方法，收率97.5％。MS(ESI)：m/z＝182[M+H]+。實施例122-甲基苯氧基乙酸(4f)的制備采用與化合物(4a)相同的合成方法，收率95.7％。MS(ESI)：m/z＝167[M+H]+。實施例134-甲基苯氧基乙酰氯(5a)的制備將4-甲基苯氧基乙酸(4a)2g，二氯亞砜2ml，50ml四氫呋喃，0.1mlDMF放入反應(yīng)瓶，50℃反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液旋干，得淺黃色液體2.07g，收率93.2％。m/z(ESI)＝185.5[M+H]+。實施例143-甲基苯氧基乙酰氯(5b)的制備采用與化合物(5a)相同的合成方法，收率93.7％。m/z(ESI)＝185.5[M+H]+。實施例15苯氧基乙酰氯(5c)的制備采用與化合物(5a)相同的合成方法，收率92.6％。m/z(ESI)＝171.5[M+H]+。實施例162-萘氧基乙酰氯(5d)的制備采用與化合物(5a)相同的合成方法，收率93.5％。m/z(ESI)＝221.5[M+H]+。實施例172-甲氧基苯氧基乙酰氯(5e)的制備采用與化合物(5a)相同的合成方法，收率94.5％。m/z(ESI)＝201.5[M+H]+。實施例182-甲基苯氧基乙酰氯(5f)的制備采用與化合物(5a)相同的合成方法，收率93.7％。m/z(ESI)＝185.5[M+H]+。實施例193-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-[(4-甲基)苯氧基]乙酯(I-1)的制備加7-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(6)0.1g、吡啶(1mL)、四氫呋喃(10mL)，攪拌下緩慢滴加對甲基苯氧基乙酰氯(5a)。滴加完畢，回流反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，倒入稀鹽酸中，攪拌。用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌。將溶劑減壓濃縮至干，得粗品。柱層析(石油醚/乙酸乙酯：15/1，V/V)，得白色固體650mg，收率56.8％。Mp146-148?！妫籌R(cm-1)：3128，2987，2836，1782，1632，1608，1567，1513，1444；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.36(d，1H，J＝8.79Hz，H-5)，8.00(s，1H，H-2)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，H-6’)，7.36(s，1H，H-8)，7.27(s，1H，H-2”)，7.08(m，3H，H-6，H-6”)，6.93(dd，4H，Ar-H)，4.92(s，1H，OCH2CO)，3.86(s，3H，-OCH3)，2.33(s，3H，Ar-CH3)；MS(EI)：m/z＝417[M+H]+。實施例203-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-[(3-甲基)苯氧基]乙酯(I-2)的制備采用與化合物(I-1)相同的合成方法，收率57.3％。Mp140-142℃；IR(cm-1)：3129，2832，1607，1568，1452，1273，1242，1192，1179，1155，1026；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(d，1H，J＝8.73Hz，H-5)，7.97(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.58Hz，H-2，H-6’)，7.21(s，1H，H-8)，7.18(d，2H，J＝8.46Hz，H-2”，H-6”)，7.07(dd，1H，J5，6＝8.7Hz，J6，8＝1.74Hz，H-6)，6.98(d，2H，J＝8.58Hz，H-3’，H-5’)，6.87(d，2H，J＝8.46Hz，H-3”，H-5”)，4.06(m，2H，-OCH2CH3)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.04(t，2H，J＝7.14Hz，Ar-CH2-)，2.90(t，2H，J＝7.08Hz，-CH2-CO-)，1.42(t，3H，J＝6.96Hz，-OCH2CH3)；MS(EI)：m/z＝417[M+H]+。實施例213-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-苯氧基乙酯(I-3)的制備采用與化合物(I-1)相同的合成方法，收率74.0％。Mp158-160℃；IR(cm-1)：3126，1783，1608，1513，1443，1435，1399，1293，1191，1167，1082；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.51(d，1H，J＝8.73Hz，H-5)，8.20(d，1H，J＝8.67Hz，H-2)，7.55(m，3H，H-8，Ar-H)，7.37(m，3H，H-5，H-6，Ar-H)，7.02(m，5H，Ar-H)，5.14(s，2H，COCH2O)，3.31(s，3H，-OCH3)；MS(EI)：m/z＝403[M+H]+。實施例223-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-萘氧基乙酯(I-4)的制備采用與化合物(I-1)相同的合成方法，收率83.2％。Mp178-180℃；IR(cm-1)：3131，1621，1608，1513，1452，1273，1246，1179；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.28(m，4H，H-5，Ar-H)，8.01(s，1H，H-8)，7.52(d，2H，J＝8.28Hz，H-2，Ar-H)，7.38(s，1H，H-6)，7.29(m，6H，Ar-H)，5.05(s，2H，COCH2O)，3.87(s，3H，-OCH3)；MS(EI)：m/z＝453[M+H]+。實施例233-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-[(2-甲氧基)苯氧基]乙酯(I-5)的制備采用與化合物(I-1)相同的合成方法，收率69.8％。Mp163-165℃；IR(cm-1)：3131，1638，1621，1608，1453，1400，1273，1246，1195，1179，1026；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.52Hz，H-2’，H-6’)，7.12(d，2H，J＝8.34Hz，H-2”，H-6”)，6.99(m，3H，Ar-H)，6.82(m，3H，Ar-H)，4.03(m，4H，-OCH2CH2-)，3.84(m，3H，-OCH3)，2.78(t，2H，J＝7.53Hz，Ar-CH2-)，2.13(m，2H，-OCH2CH2-)，1.41(t，3H，J＝6.96Hz，-OCH2CH3)；MS(EI)：m/z＝433[M+H]+。實施例243-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-[2-甲基)苯氧基]乙酯(I-6)的制備采用與化合物(I-1)相同的合成方法，收率79.8％。Mp157-159℃；IR(cm-1)：3124，1778，1639，1514，1442，1400，1233，1157，1126；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.51(s，1H，H-2)，7.91(d，1H，J＝8.58Hz，H-5)，7.62(s，1H，H-5”)，7.59(d，2H，J＝8.67Hz，H-3”，H-4”)，7.37(m，1H，H-5”)，7.17(m，2H，Ar-H)，7.03(m，4H， Ar-H)，5.17(s，2H，-OCH2CO)，3.79(s，3H，-OCH3)，2.23(s，3H，-CH3)；MS(EI)：m/z＝417[M+H]+。實施例25苯氧基乙醇(7a)的制備加四氫鋰鋁(0.35g，9.15mmol)、無水四氫呋喃(THF，10mL)，攪拌下，緩慢滴加溶有苯氧乙酸(4c，6.1mmol)的THF溶液(10mL)。滴加完畢，室溫反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束，將剩余的LiAlH4用少量水萃滅，加適量乙酸乙酯，攪拌，濾除固體，將溶液減壓濃縮至干，得無色透明液體，產(chǎn)率75％，MS(EI)：m/z＝135[M+H]+。實施例262-甲氧基苯氧基乙醇(7b)的制備采用與化合物(7a)相同的合成方法，收率76.5％。MS(ESI)：m/z＝165[M+H]+。實施例272-甲基苯氧基乙醇(7c)的制備采用與化合物(7a)相同的合成方法，收率78.6％。MS(ESI)：m/z＝149[M+H]+。實施例283-氯乙氧基苯(8a)的制備加苯氧基乙醇(7a，4.5mmol)、THF(5mL)、SOCl2(1mL)、DMF(2drops)，50℃下攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液減壓濃縮至干，得粗品。柱層析(石油醚/乙酸乙酯20/1，V/V)，得無色液體，收率66.8％，MS(EI)：m/z＝173[M+H]+。實施例291-(3-氯乙氧基)-2-甲氧基苯(8b)的制備采用與化合物(8a)相同的合成方法，收率69％。MS(ESI)：m/z＝203[M+H]+。實施例301-(3-氯乙氧基)-2-甲基苯(8c)的制備采用與化合物(8a)相同的合成方法，收率67.3％。MS(ESI)：m/z＝187[M+H]+。實施例313-(4-甲氧基苯基)-7-(3-苯氧基)乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-7)加7-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(6，1mmol)、K2CO3(2mmol)、KI(0.1mmol)、3-氯乙氧基苯(22a，1mmol)、DMF(10mL)。75℃下攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，攪拌下，將反應(yīng)液倒入冰水 中，析出固體，抽濾，水洗，烘干，得粗品。柱層析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)，得白色同體，收率83.9％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.42(s，1H，H-2)，8.05(m，1H，H-5)，6.91-7.54(m，11H，Ar-H)，4.08-4.17(m，4H，-OCH2CH2O-)；3.79(s，3H，-OCH3)；MS(EI)：m/z＝389[M+H]+。實施例323-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-8)采用與化合物(I-7)相同的合成方法，收率80.1％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.42(s，1H，H-2)，8.05(m，1H，H-5)，6.91-7.54(m，10H，Ar-H)，4.28-4.34(m，4H，-OCH2CH2O-)；3.73(s，3H，OCH3)；3.69(s，3H，-OCH3)；MS(EI)：m/z＝419[M+H]+。實施例333-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(2-甲基苯氧基)乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-9)采用與化合物(I-7)相同的合成方法，收率81.6％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.44(s，1H，H-2)，8.04(m，1H，H-5)，6.99-7.55(m，10H，Ar-H)，4.37-4.53(m，4H，-OCH2CH2O-)；3.79(s，3H，-OCH3)；2.13(s，3H，-CH3)；MS(EI)：m/z＝403[M+H]+。實施例34對甲氧基肉桂酸(11a)的制備加對甲氧基苯甲醛(9a，35.6mmol)、吡啶(20mL)、丙二酸(10，53.4mmol)、哌啶(2mL)，回流反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，攪拌下，將反應(yīng)液倒入烯鹽酸中，析出固體，抽濾，水洗，烘干，得白色固體，收率80.5％，mp170-172℃，MS(EI)：m/z＝179[M+H]+。實施例35對乙氧基肉桂酸(11b)的制備采用與化合物11a相同的合成方法，收率82.0％，mp195-197℃，MS(EI)：m/z＝193[M+H]+。實施例36對甲基肉桂酸(11c)的制備采用與化合物11a相同的合成方法，收率85.0％，mp198-200℃，MS(EI)：m/z＝163[M+H]+。實施例37肉桂酸(11d)的制備采用與化合物11a相同的合成方法，收率84.6％，mp131-135℃，MS(EI)：m/z＝159[M+H]+。實施例38對甲氧基苯丙酸(12a)的制備加對甲氧基肉桂酸(11a，14.7mmol)、四氫呋喃(50mL)、甲醇(20mL)、催化量的10％Pd/C，通氫氣，室溫攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束，濾除固體，將溶液減壓濃縮至干，得白色固體，收率95.2％，mp102-103℃，181[M+H]+。實施例39對乙氧基苯丙酸(12b)的制備采用與化合物12a相同的合成方法，收率93.0％，mp102-104℃，MS(EI)：m/z＝195[M+H]+。實施例40對甲基苯丙酸(12c)的制備采用與化合物12a相同的合成方法，收率92.5％，mp116-118℃，MS(EI)：m/z＝165[M+H]+。實施例41苯丙酸(12d)的制備采用與化合物12a相同的合成方法，收率95.5％，mp47-49℃，MS(EI)：m/z＝151[M+H]+。實施例423-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(14a)的制備加四氫鋰鋁(0.35g，9.15mmol)、無水四氫呋喃(THF，10mL)，攪拌下，緩慢滴加溶有對甲氧基苯丙酸(12a，6.1mmol)的THF溶液(10mL)。滴加完畢，室溫反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束，將剩余的LiAlH4用少量水萃滅，加適量乙酸乙酯，攪拌，濾除固體，將溶液減壓濃縮至干，得產(chǎn)物(14a)1.14g，產(chǎn)率75％，MS(EI)：m/z＝167[M+H]+。實施例433-(4-乙氧基苯基)-1-丙醇(14b)的制備采用與化合物14a相同的合成方法，收率71.3％，MS(EI)：m/z＝181[M+H]+。實施例443-(4-甲基苯基)-1-丙醇(14c)的制備采用與化合物14a相同的合成方法，收率67.8％，MS(EI)：m/z＝161[M+H]+。實施例453-苯基-1-丙醇(14d)的制備采用與化合物14a相同的合成方法，收率73.3％，MS(EI)：m/z＝147[M+H]+。實施例463-苯基-1-丙烯醇(14e)的制備采用與化合物14a相同的合成方法，收率65.9％，MS(EI)：m/z＝145[M+H]+。實施例471-(3-氯丙基)-4-甲氧基苯(15a)的制備加3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(14a，4.5mmol)、THF(5mL)、SOCl2(1mL)、DMF(2drops)，50℃下攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液減壓濃縮至干，得粗品。柱層析(石油醚/乙酸乙酯：20/1，V/V)，得無色透明液體，收率66.5％，MS(EI)：m/z＝186[M+H]+。實施例481-(3-氯丙基)-4-乙氧基苯(15b)的制備采用與化合物15a相同的合成方法，收率68.0％，MS(EI)：m/z＝200[M+H]+。實施例491-(3-氯丙基)-4-甲基苯(15c)的制備采用與化合物15a相同的合成方法，收率72.1％，MS(EI)：m/z＝170[M+H]+。實施例501-(3-氯丙基)苯(15d)的制備采用與化合物15a相同的合成方法，收率67.6％，MS(EI)：m/z＝156[M+H]+。實施例511-(3-氯丙烯基)苯(15e)的制備采用與化合物15a相同的合成方法，收率70.0％，MS(EI)：m/z＝154[M+H]+。實施例523-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-(4-甲氧基)苯丙酯(I-10)的制備將對甲氧基苯丙酸(12a，2.99mmol)、SOCl2(2mL)、DMF(2drops)放入甲苯(20mL)中，75℃下攪拌3h。反應(yīng)結(jié)束，將溶液減壓濃縮至干，得對甲氧基苯丙酰氯(13a)。加7-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(6，2.61mmol)、吡啶(1mL)、CH2Cl2(10mL)，攪拌下緩慢滴加對甲氧基苯丙酰氯(13a)。滴加完畢，回流反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，倒入稀鹽酸中，攪拌。用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌。將溶劑減壓濃縮至干，得粗品。柱層析(石油醚/乙酸乙酯：15/1，V/V)，得白色固體，收率66.8％。Mp146-148℃；IR(cm-1)：3475，2926，2826，1763，1640，1619，1511，1437，1246，1182，1104，1023，830；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(d，1H，J＝8.79Hz，H-5)，7.97(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，H-6’)，7.23(s，1H，H-8)，7.19(d，2H，J＝8.37Hz，H-2”，H-6”)，7.08(dd，1H，J5，6＝8.67Hz，J6，8＝2.01Hz，H-6)，6.98(d，2H，J＝8.67Hz，H-3’，H-5’)，6.88(d，2H，J＝8.61Hz，H-3”，H-5”)，3.81(m，6H，-OCH3，-OCH3)，3.04(t，2H，J＝7.08Hz，Ar-CH2-)，2.91(t，2H，J＝7.59Hz，-CH2-CO-)；MS(EI)：m/z＝431[M+H]+。實施例533-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-(4-乙氧基)苯丙酯(I-11)的制備采用與化合物(I-10)相同的合成方法，收率67.3％。Mp140-142℃；IR(cm-1)：3445，2932，1774，1647，1611，1513，1438，1246，1178，1101，1048，830；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(d，1H，J＝8.73Hz，H-5)，7.97(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.58Hz，H-2’，H-6’)，7.21(s，1H，H-8)，7.18(d，2H，J＝8.46Hz，H-2”，H-6”)，7.07(dd，1H，J5，6＝8.7Hz，J6，8＝1.74Hz，H-6)，6.98(d，2H，J＝8.58Hz，H-3’，H-5’)，6.87(d，2H，J＝8.46Hz，H-3”，H-5”)，4.06(m，2H，-OCH2CH3)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.04(t，2H，J＝7.14Hz，Ar-CH2-)，2.90(t，2H，J＝7.08Hz，-CH2-CO-)，1.42(t，3H，J＝6.96Hz，-OCH2CH3)；MS(EI)：m/z＝445[M+H]+。實施例543-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-(4-甲基)苯丙酯(I-12)的制備采用與化合物(I-10)相同的合成方法，收率74.0％。Mp158-160℃；IR(cm-1)：3416，2918，1767，1644，1611，1515，1440，1259，1222，1177，1115，1024，829；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(d，1H，J＝8.73Hz，H-5)，7.97(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.67Hz，H-2’，H-6’)，7.21(d，1H，J＝1.92Hz，H-8)，7.16(m，4H，Ar-H)，7.08(dd，1H，J5，6＝8.7Hz，J6，8＝1.92Hz，H-6)，6.98(d，2H，J＝8.67Hz，H-3’，H-5’)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz，Ar-CH2-)，2.92(t，2H，J＝7.23Hz，-CH2-CO-)，2.35(s，3H，-CH3)；MS(EI)：m/z＝415[M+H]+。實施例553-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-苯丙酯(I-13)的制備采用與化合物(I-10)相同的合成方法，收率75.2％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：8.51(s，1H，H-5)；8.17(d，1H，H-2)；7.00-7.56(m，11H，Ar-H)；3.80(s，3H，-OCH3)；2.79-2.81(t，2H，Ar-CH2-)；2.53-2.55(t，2H，-CH2-O)；MS(EI)：m/z＝401[M+H]+。實施例563-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-14)的制備加7-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(6，1mmol)、K2CO3(2mmol)、KI(0.1mmol)、1-(3-氯丙基)-4-甲氧基苯(15a，1mmol)、DMF(10mL)，75℃下攪拌5h。反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，攪拌下，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，抽濾，水洗，烘干，得粗品。柱層析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)，得白 色固體，收率83.2％。Mp178-180℃；IR(cm-1)：3416，2909，2838，1631，1609，1566，1515，1445，1250，1183，1024，827，812；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.21(d，1H，J＝8.82Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.28Hz，H-2’，H-6’)，7.13(d，2H，J＝8.37Hz，H-2”，H-6”)，6.98(m，3H，Ar-H)，6.83(m，3H，Ar-H)，4.04(t，2H，J＝6.06Hz，-OCH2-)，3.84(m，3H，-OCH3)，3.79(m，3H，-OCH3)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz，Ar-CH2-)，2.13(m，2H，-OCH2CH2-)；MS(EI)：m/z＝417[M+H]+。實施例573-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-乙氧基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-15)采用與化合物(I-14)相同的合成方法，收率69.8％。Mp163-165℃；IR(cm-1)：3422，2938，1764，1705，1633，1512，1440，1250，1182，1196，1028，837；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.52Hz，H-2’，H-6’)，7.12(d，2H，J＝8.34Hz，H-2”，H-6”)，6.99(m，3H，Ar-H)，6.82(m，3H，Ar-H)，4.03(m，4H，-OCH2CH3，-OCH2CH2-)，3.84(m，3H，-OCH3)，2.78(t，2H，J＝7.53Hz，Ar-CH2-)，2.13(m，2H，-OCH2CH2-)，1.41(t，3H，J＝6.96Hz，-OCH2CH3)；MS(EI)：m/z＝431[M+H]+。實施例583-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-甲基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-16)采用與化合物(I-14)相同的合成方法，收率79.8％。Mp157-159℃；IR(cm-1)：3415，2918，1630，1597，1565，1515，1446，1262，1251，1182，1030，830，800；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.58Hz，H-2’，H-6’)，7.11(m，4H，Ar-H)，6.98(m，3H，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝2.01Hz，H-8)，4.04(t，2H，J＝6.21Hz，-OCH2CH2-)，3.84(s，3H，-OCH3)，2.80(t，2H，J＝7.56Hz，Ar-CH2-)，2.33(s，3H，-CH3)，2.14(m，2H，-OCH2CH2-)；MS(EI)：m/z＝401[M+H]+。實施例593-(4-甲氧基苯基)-7-(3-苯基丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-17)采用與化合物(I-14)相同的合成方法，收率73.5％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.42(s，1H，H-2)，8.03(m，1H，H-5)，6.99-7.55(m，10H，Ar-H)，4.12-4.16(t，2H，-OCH2CH2)；3.79(s，3H，-OCH3)；2.50-2.51(t，2H，Ar-CH2-)；2.08-2.10(m，2H，-CH2CH2CH2-)；MS(EI)：m/z＝401[M+H]+。實施例603-(4-甲氧基苯基)-7-(3-苯基丙烯氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-18)采用與化合物(I-14)相同的合成方法，收率75.4％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.43(s，1H，H-2)，8.04-8.07(m，1H，H-5)，6.99-7.55(m，10H，Ar-H)，6.85(d，1H，Ar-CH＝CH)，6.55(d，1H，-CH＝CH-CH2)，4.90-4.92(d，2H，-CH＝CH-CH2-)，3.79(s，3H，-OCH3)；MS(EI)：m/z＝399[M+H]+。當(dāng)前第1頁1 2 3