本專利申請要求于2013年12月27日提交的美國臨時申請?zhí)?1,921,376以及于2014年3月3日提交的美國臨時申請?zhí)?1/947,261的優(yōu)先權(quán)，所述美國臨時申請各自全文以引用方式并入本文用于任何和所有目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本技術(shù)總體涉及肽、包括肽的藥學(xué)可接受的鹽和生成肽的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在一個方面，本發(fā)明提供了涉及組合式VIII的化合物與氫源和過渡金屬催化劑的過程，

以形成式I的化合物，

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中

R¹和R²各自獨立地是

(i)氫；

(ii)取代或未被取代的C₁-C₆烷基；

(iii)取代或未被取代的芳烷基；

(iv)取代或未被取代的環(huán)烷基烷基；

(v)取代或未被取代的C₂-C₆烯基；

(vi)氨基保護基團；

或R¹和R²一起形成3、4、5、6、7或8元取代或未被取代的雜環(huán)基環(huán)；

R³、R⁴、R⁶和R⁷各自獨立地是氫，或者C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R⁵選自氫、C₁-C₆烷基、芳烷基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基或–C(O)-芳烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R⁸是

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹各自獨立地選自H或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R⁵⁵和R⁵⁶各自獨立地選自H或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R⁹是OR'或NR'R”；R'在每種情況下獨立地是氫或者取代或未被取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；R”是氫或者取代或未被取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；n是1、2、3、4或5；m是1、2、3、4或5；X¹在每種情況下獨立地是氫或?qū)λ峤閷?dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團；X²在每種情況下獨立地是氫或?qū)λ峤閷?dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團；X³是X¹或R²；Z¹和Z²各自獨立地是氫、–C(NH)-NH₂或者取代或未被取代的烷基、芳基或芳烷基；和Z⁵和Z⁶各自獨立地是氫、–C(N-X⁴)-NH-X²或者取代或未被取代的烷基、芳基或芳烷基；其中X⁴在每種情況下獨立地是氫或?qū)λ峤閷?dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團；其中X¹、X²、X³和X⁴中的至少一個是對酸介導(dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團。在一些實施例中，X³以及X¹、X²和X⁴中的至少一個獨立地是對酸介導(dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團。在其他實施例中，X³以及X¹、X²和X⁴中的至少兩個獨立地是對酸介導(dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團。

在上文實施例的任一個中，可以通過涉及下述的過程形成式VIII的化合物：在形成式VIII的化合物的條件下，組合式VI的化合物

與式VII的化合物

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式VI的化合物涉及在形成式V的化合物的條件下，

組合式III的化合物

與式IV的化合物

組合式V的化合物

與切割酸，以產(chǎn)生式VI的化合物

其中Y¹是對酸介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：Y¹是叔丁氧羰基(Boc)；X¹在每種情況下獨立地是氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基；X²在每種情況下獨立地是氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基；并且X⁴在每種情況下獨立地是氫、硝基、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R⁴、R⁵和R⁶各自是氫；R³和R⁷是甲基；R⁸是

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴全部是氫；Z¹和Z⁵是氫；Z²是–C(NH)-NH₂；Z⁶是–C(N-X⁴)-NH-X²，其中X²和X⁴中的至少一個不是H；n是4；并且m是3。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R⁴、R⁵和R⁶各自是氫；R³和R⁷是甲基；R⁸是

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴全部是氫；X²不是H；X⁴不是H；Z¹和Z⁵是氫；Z²是–C(NH)-NH₂；Z⁶是–C(N-X⁴)-NH-X²；n是4；并且m是3。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：氫源包括氫氣、二酰亞胺、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、甲酸、甲酸鹽或者其中任何兩種或更多種的組合；并且過渡金屬催化劑包含Co、Ir、Mo、Ni、Pt、Pd、Rh、Ru、W或者其中任何兩種或更多種的組合。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：過渡金屬催化劑包括載體材料。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：載體材料包含碳、碳酸鹽、二氧化硅、硅、硅酸鹽、氧化鋁、粘土或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：過渡金屬催化劑是碳載Pd或硅載Pd。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：溶劑進一步與過渡金屬催化劑和氫源一起包括。此類溶劑包括但不限于醇(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵化溶劑(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲基亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在此類實施例中，可以是這樣的：溶劑包括甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN)、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：溶劑還包括酸。酸可以合適量包括催化量存在。此類酸包括但不限于礦物酸(例如HCl、HBr、HF、H₂SO₄、H₃PO₄、HClO₄)、羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡糖醛酸)、硼酸、亞磺酸、氨基磺酸或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：溶劑還包括HCl、HBr、HF、H₂SO₄、H₃PO₄、HClO₄、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡糖醛酸、硼酸、亞磺酸、氨基磺酸或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：使式VIII的化合物、氫源和過渡金屬催化劑的組合遭受約-20℃至約150℃的溫度。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式VIII的化合物的條件包括偶聯(lián)劑。如用于本文描述的方面和實施例的任一個中的此類偶聯(lián)劑可包括水溶性碳二亞胺例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)或EDC的鹽酸鹽(EDC-HCl)。偶聯(lián)劑可為(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-雙(五亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、溴三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓四氟硼酸鹽、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓、氯二吡咯烷基碳鎓六氟磷酸鹽、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽、氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基氧基)二甲基氨基-嗎啉代-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰亞胺氧基)碳鎓六氟磷酸鹽、O-[(乙氧羰基)氰基亞甲基氨基]-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、氟-N,N,N′,N′-雙(四亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽、氟-N,N,N′,N′-雙(四亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(嗎啉代)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞氨基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、S-(1-氧橋-2-吡啶基)-N,N,N′,N′-四甲基硫脲鎓六氟磷酸鹽、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亞胺基)脲鎓六氟磷酸鹽、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二叔丁基碳二亞胺、N-環(huán)己基-N'-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對甲苯磺酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、雙(4-硝基苯基)碳酸鹽、4-硝基苯基氯甲酸鹽、二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸鹽、1-(2-均三甲苯磺?；?-3-硝基-1H-1,2,4-三唑或者其中任何兩種或更多種的組合。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式VIII的化合物的條件還包括溶劑。此類溶劑包括但不限于醇(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵化溶劑(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲基亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在此類實施例中，溶劑可包括甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN)、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式VIII的化合物的條件還包括堿。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式VIII的化合物的條件在約-40℃至約150℃的溫度下發(fā)生。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式V的化合物的條件包括偶聯(lián)劑，其中所述偶聯(lián)劑可為先前描述的偶聯(lián)劑中的任何一種或多種。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式VIII的化合物的條件包括EDC和HOBT、EDC-HCl和HOBT、BOP和HOBT、或HATU和HOAT。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式VIII的化合物的條件還包括溶劑。此類溶劑包括但不限于醇(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵化溶劑(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲基亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在此類實施例中，溶劑可包括甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN)、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式VIII的化合物的條件還包括堿。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：用于產(chǎn)生式VI的化合物的切割酸包含鹵酸、羧酸、膦酸、磷酸、亞磺酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、硼酸(boric acid)、硼酸(boronic acid)、酸性樹脂或者其中任何兩種或更多種的組合。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：用于產(chǎn)生式VI的化合物的切割酸包括氫氟酸、鹽酸(HCl)、氫溴酸、氫碘酸、乙酸(AcOH)、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、氯乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或者其中任何兩種或更多種的組合。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：與切割酸組合在約-40℃至約150℃的溫度下發(fā)生。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：與切割酸組合還包括質(zhì)子溶劑、極性非質(zhì)子溶劑或兩者的混合物。如本文使用的質(zhì)子溶劑包括但不限于醇(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡糖醛酸)、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。如本文使用的極性非質(zhì)子溶劑包括鹵化溶劑(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲基亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：與切割酸組合還包括甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN)、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式III的化合物涉及將式XV的化合物轉(zhuǎn)換為

式III的化合物，其中R⁵⁰和R⁵¹各自獨立地是氫或者取代或未被取代的C₁-C₆烷基、芳基或環(huán)烷基。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R³和R⁷是甲基。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R⁵⁰和R⁵¹是甲基。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R⁴和R⁶各自是氫。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：將式XV的化合物轉(zhuǎn)換為式III的化合物涉及組合式XV的化合物與Y¹-Lv、有機堿和適當(dāng)溶劑，以產(chǎn)生產(chǎn)物；并且對產(chǎn)物實施酯水解條件；其中Lv是鹵素、–O-Y¹或–O-C(O)Cl。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：Y¹是Boc并且Y¹-Lv是Boc₂O。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：酯水解條件包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的水溶液。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：酯水解條件包括NaOH的水溶液。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：通過在形成式XV的化合物的條件下，轉(zhuǎn)換式XIV的化合物

來制備式XV的化合物。在此類實施例中，可以是這樣的：條件包括氫源、過渡金屬源、手性配體和適當(dāng)溶劑。在此類實施例中，可以是這樣的：條件包括H₂、Rh(I)(COD)₂BF₄、(S)-MeBoPhos和THF。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式XIV的化合物涉及在形成式XIV的化合物的條件下，組合式A的化合物

與式B的化合物或其鹽，

其中R”’在每種情況下獨立地是取代或未被取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式XIV的化合物的條件涉及一罐合成。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：一罐合成涉及組合式A的化合物與式B的化合物，并且還組合有機堿。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：有機堿是DBU或DIPEA。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R”’是甲基。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R³、R⁷、R⁵⁰和R⁵¹各自是甲基，并且R⁴和R⁶各自是氫。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式XIV的化合物涉及在形成式XIV的化合物的條件下，組合式XII的化合物

與式XIII的化合物或其鹽

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式XIV的化合物的條件涉及一罐合成。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：一罐合成涉及(a)在有機堿的存在下，組合式XII的化合物和式XIII的化合物與(R⁵¹CO)₂O，以形成混合物；和(b)將過渡金屬源和PR⁵²₃加入(a)的混合物中；其中每個R⁵²獨立地是取代或未被取代的C₁-C₆烷基、未被取代的苯基、或者由1至5個取代或未被取代的C₁-C₆烷基取代的苯基。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：有機堿是Et₃N。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：PR⁵²₃是P(甲苯基)₃。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：過渡金屬源是Pd(OAc)₂。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R³、R⁷、R⁵⁰和R⁵¹各自是甲基，并且R⁴和R⁶各自是氫。

具體實施方式

定義

如本說明書中使用的某些術(shù)語的定義在下文提供。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語一般具有與本技術(shù)所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。

如本說明書和所附權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該/所述”包括復(fù)數(shù)所指對象，除非內(nèi)容另有明確說明。例如，提及“細胞”包括兩個或更多個細胞的組合等等。

如本文使用的，“約”應(yīng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，并且取決于它在其中使用的上下文而改變至一定程度。如果存在對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不明確的該術(shù)語的使用，則考慮到它在其中使用的上下文，“約”意指最多至加上或減去特定術(shù)語的10％。

如本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，為了任何和所有目的，特別是在提供書面說明書方面，本文公開的所有范圍還涵蓋任何和所有可能的子范圍及其子范圍的組合。任何列出的范圍可容易地視為充分描述并使相同范圍能夠分解成至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作為非限制性例子，本文討論的每個范圍可容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解的，所有的語言例如“上至”、“至少”、“大于”、“小于”等等包括所述數(shù)目，并且指隨后可分解成如上文討論的子范圍的范圍。最后，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，范圍包括每一個別成員。因此，例如，具有1-3個原子的組指具有1、2或3個原子的組。類似地，具有1-5個原子的組指具有1、2、3、4或5個原子的組等等。

如本文使用的，試劑、藥物或肽對受試者的“施用”包括將化合物引入或遞送至受試者以執(zhí)行其預(yù)期功能的任何途徑。施用可通過任何合適途徑執(zhí)行，包括經(jīng)口、鼻內(nèi)、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下)或局部。施用包括自施用和通過另一者的施用。

一般地，提及某個元素例如氫或H意欲包括該元素的所有同位素。例如，如果R基團定義為包括氫或H，則它還包括氘和氚。包含放射性同位素例如氚、C¹⁴、P³²和S³⁵的化合物因此在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；诒疚墓_內(nèi)容，將此類標記插入本發(fā)明的化合物內(nèi)的程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。

一般而言，“取代的”指如下文定義的有機基團(例如烷基)，其中與其中含有的氫原子的一個或多個鍵替換為與非氫原子或非碳原子的鍵。取代的基團還包括其中與碳原子或氫原子的一個或多個鍵替換為與雜原子的一個或多個鍵，包括雙鍵或三鍵的基團。因此，取代的基團由一個或多個取代基取代，除非另有說明。在一些實施例中，取代的基團由1、2、3、4、5或6個取代基取代。取代基團的例子包括：鹵素(即F、Cl、Br和I)；羥基；烷氧基、烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基和雜環(huán)基烷氧基；羰基(氧代)；羧基；酯；氨基甲酸酯；肟；羥基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亞砜；砜；磺?；?；磺胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；酰胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亞胺；異氰酸鹽；異硫氰酸鹽；氰酸鹽；硫氰酸鹽；亞胺；硝基；腈(即CN)；等等。

取代的環(huán)基團例如取代的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基還包括其中與氫原子的鍵替換為與碳原子的鍵的環(huán)和環(huán)系統(tǒng)。因此，取代的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基還可由如下文定義的取代或未被取代的烷基、烯基和炔基取代。

烷基包括具有1至12個碳原子，且通常為1至10個碳原子，或在一些實施例中，1至8、1至6、或1至4個碳原子的直鏈和支鏈烷基。直鏈烷基的例子包括基團例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支鏈烷基的例子包括但不限于異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、異戊基和2,2-二甲基丙基。烷基可為取代或未被取代的。代表性取代的烷基可由取代基例如上文列出的那些取代一次或多次，并且包括但不限于鹵代烷基(例如三氟甲基)、羥烷基、烷硫基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧烷基等等。

環(huán)烷基包括在環(huán)中具有3至12個碳原子，或在一些實施例中，3至10、3至8、或3至4、5、或6個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基。示例性單環(huán)環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。在一些實施例中，環(huán)烷基具有3至8個環(huán)成員，而在其他實施例中，環(huán)碳原子的數(shù)目范圍為3至5、3至6、或3至7。二環(huán)和三環(huán)環(huán)系統(tǒng)包括橋接環(huán)烷基和稠環(huán)，例如但不限于二環(huán)[2.1.1]己烷、金剛烷基、十氫萘等等。環(huán)烷基可為取代或未被取代的。取代的環(huán)烷基可用如上定義的非氫和非碳基團取代一次或多次。然而，取代的環(huán)烷基還可包括由如上定義的直鏈或支鏈烷基取代的環(huán)。代表性取代的環(huán)烷基可為單取代的或取代超過一次的，例如但不限于2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的環(huán)己基，其可由取代基例如上文列出的那些取代。

環(huán)烷基烷基是如上定義的烷基，其中烷基的氫或碳鍵替換為與如上定義的環(huán)烷基的鍵。在一些實施例中，環(huán)烷基烷基具有4至16個碳原子、4至12個碳原子、且通常為4至10個碳原子。環(huán)烷基烷基可為取代或未被取代的。取代的環(huán)烷基烷基可在基團的烷基、環(huán)烷基或烷基和環(huán)烷基部分兩者處被取代。代表性取代的環(huán)烷基烷基可為單取代的或取代超過一次的，例如但不限于由取代基例如上文列出的那些單取代、二取代或三取代的。

烯基包括如上定義的直鏈和支鏈烷基，除了在兩個碳原子之間存在至少一個雙鍵之外。烯基具有2至12個碳原子，且通常為2至10個碳原子，或在一些實施例中，2至8、2至6、或2至4個碳原子。在一些實施例中，烯基具有一個、兩個或三個碳-碳雙鍵。例子包括但不限于尤其是乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂。烯基可為取代或未被取代的。代表性取代的烯基可為單取代的或取代超過一次的，例如但不限于由取代基例如上文列出的那些單取代、二取代或三取代的。

環(huán)烯基包括具有在兩個碳原子之間的至少一個雙鍵的如上定義的環(huán)烷基。在一些實施例中，環(huán)烯基可具有一個、兩個或三個雙鍵，但不包括芳香族化合物。環(huán)烯基具有4至14個碳原子，或在一些實施例中，5至14個碳原子，5至10個碳原子，或甚至5、6、7或8個碳原子。環(huán)烯基的例子包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。環(huán)烯基可為取代或未被取代的。

環(huán)烯基烷基是如上定義的烷基，其中烷基的氫或碳鍵替換為與如上定義的環(huán)烯基的鍵。環(huán)烯基烷基可為取代或未被取代的。取代的環(huán)烯基烷基可在基團的烷基、環(huán)烯基或烷基和環(huán)烯基部分兩者處被取代。代表性取代的環(huán)烯基烷基可由取代基例如上文列出的那些取代一次或多次。

炔基包括如上定義的直鏈和支鏈烷基，除了在兩個碳原子之間存在至少一個三鍵之外。炔基具有2至12個碳原子，且通常為2至10個碳原子，或在一些實施例中，2至8、2至6、或2至4個碳原子。在一些實施例中，炔基具有一個、兩個或三個碳-碳三鍵。例子包括但不限于尤其是–C≡CH、-C≡CCH₃、-CH₂C≡CCH₃、-C≡CCH₂CH(CH₂CH₃)₂。炔基可為取代或未被取代的。代表性取代的炔基可為單取代的或取代超過一次的，例如但不限于由取代基例如上文列出的那些單取代、二取代或三取代的。

芳基是不含雜原子的環(huán)狀芳香烴。芳基在本文中包括單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系統(tǒng)。因此，芳基包括但不限于苯基、薁基(azulenyl)、庚搭烯基、聯(lián)苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、茚滿基、并環(huán)戊二烯基(pentalenyl)和萘基。在一些實施例中，芳基在基團的環(huán)部分中含有6-14個碳原子，并且在其他實施例中，包含6至12或甚至6-10個碳原子。在一些實施例中，芳基是苯基或萘基。短語“芳基”包括含有稠環(huán)的基團，例如稠合的芳香族-脂肪族環(huán)系統(tǒng)(例如茚滿基、四氫萘基等等)。短語“芳基”還包括取代的芳基?；鶊F例如甲苯基被稱為取代的芳基。代表性取代的芳基可為單取代的或取代超過一次的。例如，單取代的芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或萘基，其可由取代基例如上文列出的那些取代。在一些實施例中，芳基是可為取代或未被取代的苯基。在一些實施例中，取代的苯基具有一個或兩個取代基。在一些實施例中，取代的苯基具有一個取代基。

芳烷基是如上定義的烷基，其中烷基的氫或碳鍵替換為與如上定義的芳基的鍵。在一些實施例中，芳烷基含有7至16個碳原子、7至14個碳原子、或7至10個碳原子。芳烷基可為取代或未被取代的。取代的芳烷基可在基團的烷基、芳基或烷基和芳基部分兩者處被取代。代表性芳烷基包括但不限于芐基和苯乙基以及稠合的(環(huán)烷基芳基)烷基例如4-茚滿基乙基。代表性取代的芳烷基可由取代基例如上文列出的那些取代一次或多次。

雜環(huán)基是含有3個或更多個環(huán)成員的非芳環(huán)化合物，所述環(huán)成員中的一個或多個是雜原子例如但不限于N、O和S。在一些實施例中，雜環(huán)基含有1、2、3或4個雜原子。在一些實施例中，雜環(huán)基包括具有3至16個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)，而其他此類基團具有3至6、3至10、3至12、或3至14個環(huán)成員。雜環(huán)基涵蓋部分未飽和和飽和的環(huán)系統(tǒng)，例如咪唑啉基和咪唑烷基。該短語還包括含有雜原子的橋接多環(huán)環(huán)系統(tǒng)例如但不限于奎寧環(huán)基。該短語還包括具有與環(huán)成員之一鍵合的其他基團，例如烷基、氧代或鹵素基團的雜環(huán)基，被稱為“取代的雜環(huán)基”。雜環(huán)基包括但不限于吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二噁茂基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基和四氫噻喃基。代表性取代的雜環(huán)基可為單取代的或取代超過一次的，例如但不限于嗎啉基，其為由各種取代基例如上文列出的那些2-、3-、4-、5-或6-取代的、或者雙取代的。雜原子也可采取氧化形式，如果化學(xué)上可能的話。

雜芳基是含有5個或更多個環(huán)成員的芳環(huán)化合物，所述環(huán)成員中的一個或多個是雜原子例如但不限于N、O和S。雜芳基包括但不限于基團例如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。雜芳基包括其中所有環(huán)均為芳香族的稠環(huán)化合物例如吲哚基，并且包括其中環(huán)中僅一個是芳香族的稠環(huán)化合物，例如2,3-二氫吲哚基。短語“雜芳基”包括稠環(huán)化合物，并且還包括具有與環(huán)成員之一鍵合的其他基團例如烷基的雜芳基，被稱為“取代的雜芳基”。代表性取代的雜芳基可由各種取代基例如上文列出的那些取代一次或多次。雜原子也可采取氧化形式，如果化學(xué)上可能的話。

雜環(huán)基烷基是如上定義的烷基，其中烷基的氫或碳鍵替換為與如上定義的雜環(huán)基的鍵。雜環(huán)基烷基可為取代或未被取代的。取代的雜環(huán)基烷基可在基團的烷基、雜環(huán)基或烷基和雜環(huán)基部分兩者處被取代。代表性雜環(huán)基烷基包括但不限于嗎啉-4-基-乙基和四氫呋喃-2-基-乙基。代表性取代的雜環(huán)基烷基可由取代基例如上文列出的那些取代一次或多次。雜原子也可采取氧化形式，如果化學(xué)上可能的話。

雜芳烷基是如上定義的烷基，其中烷基的氫或碳鍵替換為與如上定義的雜芳基的鍵。雜芳烷基可為取代或未被取代的。取代的雜芳烷基可在基團的烷基、雜芳基或烷基和雜芳基部分兩者處被取代。代表性取代的雜芳烷基可由取代基例如上文列出的那些取代一次或多次。雜原子也可采取氧化形式，如果化學(xué)上可能的話。

在本發(fā)明的化合物內(nèi)具有兩個或更多個附著點(即二價、三價或多價)的本文所述基團通過使用后綴“亞(ene)”進行指名。例如，二價烷基是亞烷基，二價芳基是亞芳基，二價雜芳基是二價雜亞芳基等等。具有與本發(fā)明的化合物的單個附著點的取代基團不使用“亞”指名進行提及。因此，例如氯乙基在本文中不被稱為氯亞乙基(chloroethylene)。

烷氧基是其中與氫原子的鍵替換為與取代或未被取代的如上定義的烷基的碳原子的鍵的羥基(-OH)。如同烷基，烷氧基可為線性或分支的。線性烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等等。分支烷氧基的例子包括但不限于異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、異己氧基等等。環(huán)烷氧基的例子包括但不限于環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等等。代表性取代的烷氧基可由取代基例如上文列出的那些取代一次或多次。

如本文使用的，術(shù)語“烷?；焙汀巴轷Ｑ趸笨煞謩e指各自含有2-5個碳原子的–C(O)–烷基和–O–C(O)–烷基。

術(shù)語“芳氧基”和“芳烷氧基”分別指與氧原子鍵合的取代或未被取代的芳基，以及與在烷基處的氧原子鍵合的取代或未被取代的芳烷基。例子包括但不限于苯氧基、萘氧基和芐氧基。代表性取代的芳氧基和芳烷氧基可由取代基例如上文列出的那些取代一次或多次。

如本文使用的，術(shù)語“羧酸酯”指–C(O)OH基團，或其離子化形式–C(O)O^–。

如本文使用的，術(shù)語“酯”指–C(O)OR⁶⁰基團。R⁶⁰是如本文定義的取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基。術(shù)語酯還指–OC(O)R⁶⁰基團。例如，酯可為–OC(O)-烷基、–OC(O)-芳基、或–OC(O)-芳烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的。

術(shù)語“酰胺”(或“酰氨基”)包括C-和N-酰胺基團，即分別為-C(O)NR⁶¹R⁶²和–NR⁶¹C(O)R⁶²基團。R⁶¹和R⁶²獨立地是氫，或者如本文定義的取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基。酰氨基因此包括但不限于氨基甲酰基(-C(O)NH₂)和甲酰胺基(-NHC(O)H)。在一些實施例中，酰胺是–NR⁶¹C(O)-(C_1-5烷基)，并且基團被稱為“羰基氨基”，并且在其他實施例中，酰胺是–NHC(O)-烷基，并且基團被稱為“烷?；被薄?/p>

如本文使用的，術(shù)語“腈”或“氰基”指–CN基團。

氨基甲酸酯基團包括N-和O-氨基甲酸酯基團，即分別為-NR⁶³C(O)OR⁶⁴和-OC(O)NR⁶³R⁶⁴基團。R⁶³和R⁶⁴獨立地是如本文定義的取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基。R⁶³還可為H。

如本文使用的，術(shù)語“胺”(或“氨基”)指–NR⁶⁵R⁶⁶基團，其中R⁶⁵和R⁶⁶獨立地是氫，或者如本文定義的取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基。在一些實施例中，胺是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其他實施例中，胺是NH₂、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、苯基氨基或芐基氨基。

術(shù)語“磺酰氨基”包括S-和N-磺酰胺基團，即分別為-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹和–NR⁶⁸SO₂R⁶⁹基團。R⁶⁸和R⁶⁹獨立地是氫，或者如本文定義的取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基。磺酰氨基因此包括但不限于氨磺?；?-SO₂NH₂)。在本文的一些實施例中，磺酰氨基是–NHSO₂-烷基，并且被稱為“烷基磺酰氨基”。

術(shù)語“硫醇”指–SH基團，而硫化物包括–SR⁷⁰基團，亞砜包括–S(O)R⁷¹基團，砜包括-SO₂R⁷²基團，并且磺?；èCSO₂OR⁷³。R⁷⁰、R⁷¹、R⁷²和R⁷³各自獨立地是如本文定義的取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。在一些實施例中，硫化物是烷硫基，-S-烷基。

術(shù)語“脲”指–NR⁷⁴-C(O)-NR⁷⁵R⁷⁶基團。R⁷⁴、R⁷⁵和R⁷⁶基團獨立地是氫，或者如本文定義的取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。

術(shù)語“脒”指–C(NR⁷⁷)NR⁷⁸R⁷⁹和–NR⁷⁷C(NR⁷⁸)R⁷⁹，其中R⁷⁷、R⁷⁸和R⁷⁹各自獨立地是氫，或者如本文定義的取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。

術(shù)語“胍”指–NR⁸⁰C(NR⁸¹)NR⁸²R⁸³，其中R⁸⁰、R⁸¹、R⁸²和R⁸³各自獨立地是氫，或者如本文定義的取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。

術(shù)語“烯胺”指–C(R⁸⁴)＝C(R⁸⁵)NR⁸⁶R⁸⁷和–NR⁸⁴C(R⁸⁵)＝C(R⁸⁶)R⁸⁷，其中R⁸⁴、R⁸⁵、R⁸⁶和R⁸⁷各自獨立地是氫，如本文定義的取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。

如本文使用的，術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素是氟。在其他實施例中，鹵素是氯或溴。

如本文使用的，術(shù)語“羥基”可指–OH或其離子化形式–O^–。

術(shù)語“酰亞胺”指–C(O)NR⁸⁸C(O)R⁸⁹，其中R⁸⁸和R⁸⁹各自獨立地是氫，或者如本文定義的取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。

術(shù)語“亞胺”指–CR⁹⁰(NR⁷¹)和–N(CR⁹⁰R⁹¹)基團，其中R⁹⁰和R⁹¹各自獨立地是氫，或者如本文定義的取代或未被取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，條件是R⁹⁰和R⁹¹不同時為氫。

如本文使用的，術(shù)語“硝基”指–NO₂基團。

如本文使用的，術(shù)語“全鹵代烷基”指如上文定義的烷基，其中與氫的每一個鍵替換為與鹵素的鍵。全鹵代烷基的例子是三氟甲基。如本文使用的，術(shù)語“三氟甲基”指–CF₃。

如本文使用的，術(shù)語“三氟甲氧基”指–OCF₃。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解本發(fā)明的化合物可顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象、構(gòu)象異構(gòu)現(xiàn)象、幾何異構(gòu)現(xiàn)象和/或立體異構(gòu)現(xiàn)象。因為在說明書和權(quán)利要求書內(nèi)的分子式圖可代表可能的互變異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、立體化學(xué)或幾何異構(gòu)體形式中的僅一種，所以應(yīng)理解本發(fā)明涵蓋具有本文描述的效用中的一種或多種的化合物的任何互變異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、立體化學(xué)和/或幾何異構(gòu)體形式，以及這些各種不同形式的混合物。

“互變異構(gòu)體”指彼此平衡的化合物的異構(gòu)體形式。異構(gòu)體形式的存在和濃度取決于化合物在其中發(fā)現(xiàn)的環(huán)境，并且取決于例如化合物是固體還是在有機溶液或水溶液中，可為不同的。例如，在水溶液中，咪唑可顯示出下述異構(gòu)體形式，其被稱為彼此的互變異構(gòu)體：

如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的，廣泛多樣的官能團及其他結(jié)構(gòu)可顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象，并且如本文描述的化合物的所有互變異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

化合物的立體異構(gòu)體(也稱為光學(xué)異構(gòu)體)包括結(jié)構(gòu)的所有手性、非對映體和外消旋形式，除非明確指出了具體立體化學(xué)。因此，在本發(fā)明中使用的化合物包括如由描述顯而易見的在任何或所有不對稱原子處富集或分辨的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋和非對映體混合物兩者以及各個光學(xué)異構(gòu)體可這樣分離或合成，以便基本上不含其對映體或非對映體配偶體，并且這些立體異構(gòu)體全部在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本發(fā)明的化合物可作為溶劑化物尤其是水合物存在。水合物可在化合物或包含化合物的組合物的制造期間形成，或水合物可由于化合物的吸濕性質(zhì)隨著時間過去而形成。本發(fā)明的化合物同樣可作為有機溶劑化物存在，尤其包括酰胺(例如DMF)、醚、酯、酮、腈和醇溶劑化物。任何特定溶劑化物的鑒定和制備在合成有機化學(xué)或藥物化學(xué)的普通技術(shù)人員的技術(shù)內(nèi)。

如本文使用的，術(shù)語“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成氨基酸，以及氨基酸類似物和氨基酸模擬物，其以類似于天然存在的氨基酸的方式起作用。天然存在的氨基酸是由遺傳密碼編碼的那些氨基酸，以及以后修飾的那些氨基酸，例如羥脯氨酸、γ-羧基谷氨酸鹽和O-磷酸絲氨酸。氨基酸類似物指這樣的化合物，其具有與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，即與氫、羧基、氨基和R基結(jié)合的α-碳，例如高絲氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亞砜、甲硫氨酸甲基锍。此類類似物具有經(jīng)修飾的R基(例如正亮氨酸)或經(jīng)修飾的肽主鏈，但保留與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。氨基酸模擬物指這樣的化學(xué)化合物，其具有不同于氨基酸的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)，但以類似于天然存在的氨基酸的方式起作用。氨基酸在本文中可由其通常已知的三字母符號或由IUPAC-IUB生物化學(xué)命名委員會推薦的單字母符號提及。

如本文使用的，術(shù)語“保護基團”指顯示出下述特征的化學(xué)基團：1)以良好得率與所需官能性選擇性反應(yīng)，以獲得對于其需要保護的計劃反應(yīng)穩(wěn)定的受保護底物；2)可從受保護底物中選擇性去除，以獲得所需官能性；和3)通過與此類計劃反應(yīng)中存在或生成的其他官能團相容的試劑，可以良好得率去除。合適的保護基團的例子可在Greene等人(1991)Protective Groups in Organic Synthesis,第3版(John Wiley&Sons,Inc.,New York)中找到。氨基保護基團包括但不限于均三甲苯磺?；?Mts)、芐氧羰基(Cbz或Z)、2-氯芐氧羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、甲苯磺?；⒈交酋；?、2-吡啶基磺?；?、或合適的光不穩(wěn)定的保護基團如6-硝基藜蘆氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧羰基、硝基芐基、α-,α-二甲基二甲氧基芐氧羰基(DDZ)、5-溴-7-硝基二氫吲哚基等等。對酸介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團包括但不限于Boc和TBDMS。對酸介導(dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團包括但不限于烯丙氧羰基、Cbz、硝基和2-氯芐氧羰基。羥基保護基團包括但不限于Fmoc、TBS、光不穩(wěn)定的保護基團(例如硝基藜蘆氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)、和Mem(甲氧基乙氧基甲基醚)、NPEOC(4-硝基苯乙氧基羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙氧基甲氧羰基)。合成上述磷酸鹽取代和/或硫酸鹽取代的RPBQ化合物的例子和方法公開于公開的美國專利申請?zhí)?0070225261A1中。

如本文使用的，“分離的”或“純化的”多肽或肽基本上不含其他污染多肽，例如試劑源自其的那些肽或多肽，或當(dāng)化學(xué)合成時，基本上不含化學(xué)前體或其他化學(xué)品。例如，分離的芳香族陽離子肽將不含將干擾試劑的診斷或治療用途的材料。此類干擾材料可包括其他蛋白質(zhì)性和非蛋白質(zhì)性溶質(zhì)。

如本文使用的，術(shù)語“凈電荷”指由肽中存在的氨基酸攜帶的正電荷數(shù)目和負電荷數(shù)目的平衡。在本說明書中，應(yīng)當(dāng)理解凈電荷在生理pH下測量。在生理pH下帶正電的天然存在的氨基酸包括L-賴氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸。在生理pH下帶負電的天然存在的氨基酸包括L-天冬氨酸和L-谷氨酸。

如本文使用的，術(shù)語“多肽”、“肽”和“蛋白質(zhì)”在本文中可互換使用，以意指包含通過肽鍵或經(jīng)修飾的肽鍵彼此連接的兩個或更多個氨基酸的聚合物，即肽等排物。多肽指通常被稱為肽、糖肽或寡聚物的短鏈，和一般被稱為蛋白質(zhì)的更長鏈兩者。多肽可含有20種基因編碼的氨基酸以外的氨基酸。多肽包括通過天然過程例如翻譯后加工、或通過本領(lǐng)域眾所周知的化學(xué)修飾技術(shù)進行修飾的氨基酸序列。

如本文使用的，術(shù)語“小分子”包括有機化合物、有機金屬化合物、有機和有機金屬化合物的鹽、單糖、氨基酸和核苷酸。小分子還可包括在其他方面視為生物分子的分子，除了其分子量不大于1,000之外。因此，小分子可為具有1,000或更少的分子量的脂質(zhì)、寡糖、寡肽和寡核苷酸及其衍生物。

本技術(shù)的肽和方法

在一個方面，肽(如本文公開的)還包括肽的所有立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，包括非對映體、對映體和順式/反式(E/Z)異構(gòu)體。在一些實施例中，肽的氨基酸是D氨基酸。

在一些實施例中，肽通過式I進行限定，

其中R¹和R²各自獨立地選自

(i)氫；

(ii)取代或未被取代的C₁-C₆烷基；

(iii)取代或未被取代的芳烷基；

(iv)取代或未被取代的環(huán)烷基烷基；

(v)取代或未被取代的C₂-C₆烯基；

(vi)氨基保護基團；

或R¹和R²一起形成3、4、5、6、7或8元取代或未被取代的雜環(huán)基環(huán)；

R³、R⁴、R⁶和R⁷各自獨立地選自氫，或者C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；

R⁵選自氫，或者C₁-C₆烷基、芳烷基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基或–C(O)-芳烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；

R⁸是

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹各自獨立地選自H或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；R⁵⁵和R⁵⁶各自獨立地選自H或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；

R⁹是OR'或NR'R”；

R'在每種情況下獨立地是氫或者取代或未被取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；

R”是氫或者取代或未被取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；

Z¹和Z²各自獨立地是氫、–C(NH)-NH₂或者取代或未被取代的烷基、芳基或芳烷基；

n是1、2、3、4或5；和

m是1、2、3、4或5。

在一些實施例中，R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自是氫；R³和R⁷各自是甲基；R⁸是其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴全部是氫；R⁹是NH₂；Z¹是氫、Z²是–C(NH)-NH₂；n是4；并且m是3。

在一些實施例中，肽通過式II進行限定：

其中R²²和R²³各自獨立地是

(i)氫；

(ii)取代或未被取代的C₁-C₆烷基；

(iii)取代或未被取代的芳烷基；

(iv)取代或未被取代的環(huán)烷基烷基；

(v)取代或未被取代的C₂-C₆烯基；

(vi)氨基保護基團；

或R²²和R²³一起形成3、4、5、6、7或8元取代或未被取代的雜環(huán)基環(huán)；

R²⁴和R²⁵各自獨立地是

其中R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸各自獨立地是氫，或者C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；并且R⁵⁷和R⁵⁸各自獨立地是氫，或者C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基，其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未被取代的；

R²⁶是OR³⁹或NR³⁹R⁴⁰；

R³⁹在每種情況下獨立地是氫，或者取代或未被取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；

R⁴⁰是氫，或者取代或未被取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；

Z³和Z⁴各自獨立地是氫，–C(NH)-NH₂，或者取代或未被取代的烷基、芳基或芳烷基；

p是1、2、3、4或5；和

q是1、2、3、4或5。

在一個特定實施例中，R²²和R²³各自是氫，R²⁴和R²⁵各自是

R²⁶是NH₂，Z³是氫，Z⁴是–C(NH)-NH₂，p是4，并且q是3。在另一個實施例中，R²²和R²³各自是氫；R²⁴是R²⁵是R²⁶是NH₂；Z³是氫；Z⁴是–C(NH)-NH₂；p是4；并且q是3。

在一些實施例中，肽包括表A的肽中的一種或多種：

2′,6′-二甲基酪氨酸(2′6′-Dmt或Dmt)

2′,6′-二甲基苯基丙氨酸(2′6′-Dmp或Dmp)

在一些實施例中，肽包括氨基酸序列2′6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH₂、Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH₂、或D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH₂。在一些實施例中，肽包括氨基酸序列D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH₂。

本文公開的肽可配制成藥學(xué)可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”意指由對于施用于患者例如哺乳動物可接受的堿或酸制備成的鹽(例如對于給定的給藥方案，具有可接受的哺乳動物安全性的鹽)。然而，應(yīng)當(dāng)理解，所述鹽無需是藥學(xué)可接受的鹽，例如不預(yù)期施用于患者的中間化合物的鹽。藥學(xué)可接受的鹽可源自藥學(xué)可接受的無機堿或有機堿以及藥學(xué)可接受的無機酸或有機酸。另外，當(dāng)肽包含堿性部分(例如胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(例如羧酸或四唑)兩者時，可形成兩性離子，且包括在如本文使用的術(shù)語“鹽”中。源自藥學(xué)可接受的無機堿的鹽包括銨鹽、烷基銨鹽、鈣鹽、銅鹽、亞銅鹽、鎳鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等等。源自藥學(xué)可接受的有機堿的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，包括取代胺鹽、環(huán)胺鹽、天然存在的胺鹽等等，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N′-二芐乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、咪唑、異丙胺、賴氨酸、葡甲胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌嗪、哌啶、吡啶、二甲基吡啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。源自藥學(xué)可接受的無機酸的鹽包括硼酸鹽、碳酸鹽、氫鹵酸(氫溴酸、鹽酸、氫氟酸或氫碘酸)鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽、氨基磺酸鹽和硫酸鹽。源自藥學(xué)可接受的有機酸的鹽包括脂肪族羥基酸(例如檸檬酸、葡糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸和酒石酸)鹽、脂肪族單羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)鹽、氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)鹽、芳香族羧酸(例如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯乙酸、龍膽酸、馬尿酸和三苯基乙酸)鹽、芳香族羥基酸(例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-羧酸和3-羥基萘-2-羧酸)鹽、抗壞血酸鹽、二羧酸(例如富馬酸、馬來酸、草酸和琥珀酸)鹽、脂肪酸(月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、棕櫚酸)鹽、葡糖醛酸鹽、扁桃酸鹽、粘酸鹽、煙酸鹽、乳清酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磺酸(例如苯磺酸、樟腦磺酸、乙二磺酸(edisylic)、乙磺酸、羥乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸和對甲苯磺酸)鹽、辛那酸(xinafoic acid)鹽等等。在一些實施例中，該鹽是乙酸鹽。另外或可替代地，在其他實施例中，該鹽是三氟乙酸鹽。在一些實施例中，鹽是酒石酸鹽。

在一些實施例中，本發(fā)明提供了包含式I和/或II的肽和藥學(xué)可接受的酸的藥學(xué)鹽。藥學(xué)可接受的酸包括但不限于1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-酮戊二酸、4-乙酰胺苯甲酸、4-氨基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸(+)、樟腦-10-磺酸(+)、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸(D)、葡糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)和十一碳烯酸。在一些實施例中，藥學(xué)可接受的酸是酒石酸。

在一些實施例中，肽具有式I，R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶是氫；R³和R⁷是甲基；R⁸是R⁸是其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴全部是氫；R⁹是NH₂；Z¹是氫、Z²是–C(NH)-NH₂；n是4；m是3，并且藥學(xué)可接受的酸是酒石酸。在一個特定實施例中，肽具有式II，R²²和R²³各自是氫，R²⁴和R²⁵各自是R²⁶是NH₂，Z³是氫，Z⁴是–C(NH)-NH₂，p是4，并且q是3，并且藥學(xué)可接受的酸是酒石酸。在另一個實施例中，肽具有式II，R²²和R²³各自是氫；R²⁴是R²⁵是R²⁶是NH₂；Z³是氫；Z⁴是–C(NH)-NH₂；p是4；并且q是3；并且藥學(xué)可接受的酸是酒石酸。

在另一個方面，本發(fā)明提供了用于合成本技術(shù)的化合物的過程。在一些實施例中，該過程導(dǎo)向產(chǎn)生中間產(chǎn)物中的一種或多種作為最終產(chǎn)物；在一些實施例中，該過程導(dǎo)向產(chǎn)生本技術(shù)的化合物作為過程的最終產(chǎn)物。每個實施例可不依賴于任何其他實施例而執(zhí)行，或與其他實施例組合執(zhí)行。在實施例的任一個中，可以是這樣的：該過程是溶液相過程而不是固相過程。在實施例的任一個中，可以是這樣的：該過程產(chǎn)物的純度為至少約95％，如通過高效液相層析(HPLC)測定的。純度可為約98.2％、約98.4％、約98.6％、約98.8％、約99.0％、約99.2％、約99.4％、約99.6％、約99.8％、或者包括這些值中的任何兩個且在這些值中的任何兩個之間的任何范圍或大于這些值中的任何一個。在實施例的任一個中，可以是這樣的：過程的產(chǎn)物可為至少約98.0％純的，如通過氣相層析分析測定的。純度可為約98.2％、約98.4％、約98.6％、約98.8％、約99.0％、約99.2％、約99.4％、約99.6％、約99.8％、或者包括這些值中的任何兩個且在這些值中的任何兩個之間的任何范圍或大于這些值中的任何一個。在實施例的任一個中，產(chǎn)物可具有小于約50ppm重金屬。重金屬可為約45ppm、約40ppm、約35ppm、約30ppm、約25ppm、約20ppm、約15ppm、約10ppm、約5ppm、約1ppm、或者包括這些值中的任何兩個且在這些值中的任何兩個之間的任何范圍或低于這些值中的任何一個。

因此，本發(fā)明提供了制備式I的化合物

或其藥學(xué)可接受的鹽的過程。制備式I的化合物的過程可包括本文描述的實施例和方面中的任何一個或多個。

在一些實施例中，該過程包括在形成式V的化合物的條件下，

組合式III的化合物與式IV的化合物：

其中X¹在每種情況下獨立地是氫或?qū)λ峤閷?dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)(例如分子氫)的去除敏感的氨基保護基團；X²和X⁴在每種情況下各自獨立地是氫或?qū)λ峤閷?dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團；Y¹是對酸介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團；并且Z⁵是氫，–C(N-X⁴)-NH-X²，或者取代或未被取代的烷基、芳基或芳烷基；其中X¹、X²、X³和X⁴中的至少一個是對酸介導(dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：Y¹是叔丁氧羰基(Boc)；X¹在每種情況下獨立地是氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基；X²在每種情況下獨立地是氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基；并且X⁴在每種情況下獨立地是氫、硝基、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基。在一些實施例中，當(dāng)Z⁵是–C(NH)-NH-X²時，X¹是氫。在一些實施例中，當(dāng)Z⁵是–C(N-X⁴)-NH-X²時，X¹是氫，并且X²和X⁴中的至少一個不是H。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：當(dāng)X²是對酸介導(dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團時，X¹是氫。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：當(dāng)X¹是對酸介導(dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團時，X²是氫。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R³和R⁷各自是甲基。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R⁸是其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴全部是氫。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R⁹是NH₂。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：Z⁵是氫，并且n是4。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R³和R⁷各自是甲基、R⁸是其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴全部是氫；R⁹是NH₂；Z⁵是氫；并且n是4。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：該過程還包括分離式V的化合物。

在一些實施例中，形成式V的化合物的條件包括偶聯(lián)劑。本技術(shù)的偶聯(lián)劑可為用于由伯胺和羧酸形成酰胺鍵的任何合適的化學(xué)品。如用于本文描述的方面和實施例的任一個中的此類偶聯(lián)劑可包括水溶性碳二亞胺例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)或EDC的鹽酸鹽(EDC-HCl)。代表性偶聯(lián)劑包括但不限于(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-雙(五亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、溴三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓四氟硼酸鹽、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓、氯二吡咯烷基碳鎓六氟磷酸鹽、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸鹽、氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基氧基)二甲基氨基-嗎啉代-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰亞胺氧基)碳鎓六氟磷酸鹽、O-[(乙氧羰基)氰基亞甲基氨基]-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、氟-N,N,N′,N′-雙(四亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽、氟-N,N,N′,N′-雙(四亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(嗎啉代)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞氨基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、S-(1-氧橋-2-吡啶基)-N,N,N′,N′-四甲基硫脲鎓六氟磷酸鹽、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亞胺基)脲鎓六氟磷酸鹽、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二叔丁基碳二亞胺、N-環(huán)己基-N'-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對甲苯磺酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、雙(4-硝基苯基)碳酸鹽、4-硝基苯基氯甲酸鹽、二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸鹽和1-(2-均三甲苯磺?；?-3-硝基-1H-1,2,4-三唑。在一些實施例中，偶聯(lián)劑包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP或PyBOP。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：偶聯(lián)劑是EDC，并且條件任選包括HOBT。在上文實施例的任一個中，偶聯(lián)劑可包括BOP，并且條件任選包括HOBT。在上文實施例的任一個中，偶聯(lián)劑可包括HATU，并且條件任選包括HOAT。

在上文實施例的任一個中，形成式V的化合物的條件還包括合適的溶劑。此類溶劑包括但不限于醇(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵化溶劑(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲基亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：溶劑包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在一些實施例中，溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)或CH₂Cl₂。在上文實施例的任一個中，條件還可包括堿。堿可為無機堿例如Na₂CO₃或NaHCO₃，或者有機堿例如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三烷基胺。合適的三烷基胺包括但不限于三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺和二異丙基乙胺。當(dāng)堿包括無機堿時，合適的溶劑還可包括水。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式V的化合物的條件在約-40℃至約150℃的溫度下發(fā)生。此類實施例可在約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃、約150℃、以及包括這些值中的任何兩個且在這些值中的任何兩個之間的任何范圍下執(zhí)行。

在一些實施例中，該過程包括組合式V的化合物與切割酸，以產(chǎn)生式VI的化合物：

在一些實施例中，該過程還包括分離式V的化合物。

切割酸包括鹵酸、羧酸、膦酸、磷酸、亞磺酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、硼酸(boric acid)、硼酸(boronic acid)、酸性樹脂或者其中任何兩種或更多種的組合。代表性例子包括但不限于氫氟酸、鹽酸(HCl)、氫溴酸、氫碘酸、乙酸(AcOH)、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、氯乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸和硫酸。在一些實施例中，該過程包括上述切割酸中的任何兩種或更多種。與切割酸組合可在約-40℃至約150℃的溫度下發(fā)生。此類實施例可在約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃、約150℃、以及包括這些值中的任何兩個且在這些值中的任何兩個之間的任何范圍下執(zhí)行。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：在與切割酸組合后，溫度上升至約10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、或包括這些值中的任何兩個且在這些值中的任何兩個之間的任何范圍的溫度。

在一些實施例中，與切割酸組合包括質(zhì)子溶劑、極性非質(zhì)子溶劑或兩者的混合物。如本文使用的質(zhì)子溶劑包括但不限于醇(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡糖醛酸)、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。如本文使用的極性非質(zhì)子溶劑包括鹵化溶劑(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲基亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)或者其中任何兩種或更多種的混合物。

在一些實施例中，該過程包括在形成式VIII的化合物的條件下，

組合式VI的化合物與式VII的化合物：

其中X³是X¹或R²，并且Z⁶是氫，–C(N-X⁴)-NH-X²，或者取代或未被取代的烷基、芳基或芳烷基；其中X¹、X²、X³和X⁴中的至少一個是對酸介導(dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團。在一些實施例中，該過程還包括分離式VIII的化合物。在一些實施例中，如果X³是R²，則R¹不是氫。在一些實施例中，如果X³是R²，則R¹和R²均不是氫。在一些實施例中，當(dāng)Z⁵和/或Z⁶是–C(NH)-NH-X²時，X¹是氫。在一些實施例中，當(dāng)Z⁵和/或Z⁶是–C(N-X⁴)-NH-X²時，X¹是氫，并且X²和X⁴中的至少一個不是H。在一些實施例中，當(dāng)X²是對酸介導(dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團時，X¹是氫。在一些實施例中，當(dāng)X¹是對酸介導(dǎo)的去除抗性且對氫介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團時，X²是氫。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：Y¹是叔丁氧羰基(Boc)；X¹在每種情況下獨立地是氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基；X²在每種情況下獨立地是氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基；并且X⁴在每種情況下獨立地是氫、硝基、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式VIII的化合物的條件還包括合適的溶劑。此類溶劑包括但不限于醇(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵化溶劑(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲基亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：溶劑包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在一些實施例中，合適的溶劑包括二甲基甲酰胺(DMF)。在一些實施例中，合適的溶劑包括二甲基乙酰胺(DMA)。在一些實施例中，合適的溶劑包括CH₂Cl₂。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式VIII的化合物的條件包括如先前描述的偶聯(lián)劑。在此類實施例中，在形成式VIII的化合物的條件中包括的偶聯(lián)劑可與在形成式V的化合物的條件中包括的偶聯(lián)劑相同或不同。在一些實施例中，偶聯(lián)劑選自DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、TBTU、TCTU、PyAOP和PyBOP。在一些實施例中，偶聯(lián)劑是EDC，并且條件任選包括HOBT。在一些實施例中，偶聯(lián)劑是HATU，并且條件任選包括HOAT。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：該過程包括組合式VIII的化合物與氫源和過渡金屬催化劑，以形成式I的化合物。術(shù)語“氫源”意指用于提供兩個氫原子的源。在本文描述的實施例和方面的任一個中，可以是這樣的：氫源包括分子氫、甲酸、甲酸鹽、二酰亞胺、環(huán)己烯或環(huán)己二烯。甲酸鹽包括但不限于NH₄OC(O)H，并且還可由(M)_x(OCHO)_y表示，其中M是堿金屬或堿土金屬，x是1、2或3，并且其中y是1、2或3。在一些實施例中，氫源是氫氣。在本文描述的實施例和方面的任一個中，過渡金屬催化劑包括鈷(Co)、銥(Ir)、鉬(Mo)、鎳(Ni)、鉑(Pt)、鈀(Pd)、銠(Rh)、釕(Ru)、鎢(W)或者其中任何兩種或更多種的組合。在一些實施例中，過渡金屬催化劑包括Pd。在本文描述的實施例和方面的任一個中，過渡金屬催化劑包括載體材料。載體材料包括但不限于碳、碳酸鹽、二氧化硅、硅、硅酸鹽、氧化鋁、粘土或者其中任何兩種或更多種的混合物。例如，在一些實施例中，過渡金屬催化劑是碳載Pd(Pd/C)。在一些實施例中，過渡金屬催化劑是硅載Pd(Pd/Si)。在包括載體材料的過渡金屬催化劑的實施例中，組合的過渡金屬/載體材料團塊中的過渡金屬的量可為約0.01重量％至約80重量％。過渡金屬的量可為約0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、約0.5重量％、約1重量％、約5重量％、約10重量％、約15重量％、約20重量％、約25重量％、約30重量％、約35重量％、約40重量％、約45重量％、約50重量％、約55重量％、約60重量％、約65重量％、約70重量％、約75重量％、約80重量％、或者包括這些值中的任何兩個且在這些值中的任何兩個之間的任何范圍。在一些實施例中，過渡金屬催化劑是碳載Pd，并且過渡金屬的量是5重量％，即5％Pd/C。在一些實施例中，過渡金屬催化劑是碳載Pd，并且過渡金屬的量是10重量％，即10％Pd/C。在一些實施例中，過渡金屬催化劑是硅載Pd，并且過渡金屬的量是5重量％，即5％Pd/Si。在一些實施例中，過渡金屬催化劑是硅載Pd，并且過渡金屬的量是10重量％，即10％Pd/Si。在本文描述的實施例和方面的任一個中，可以是這樣的：除氫源和過渡金屬催化劑外還包括溶劑。代表性溶劑包括但不限于醇、鹵化溶劑、醚、酯、酮、酰胺、腈、亞砜、砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：溶劑包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在本文描述的實施例和方面的任一個中，溶劑還可包括酸。酸可以合適量包括催化量存在。此類酸包括但不限于礦物酸(例如HCl、HBr、HF、H₂SO₄、H₃PO₄、HClO₄)、羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡糖醛酸)、硼酸、亞磺酸、氨基磺酸或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：溶劑還包括HCl、HBr、HF、H₂SO₄、H₃PO₄、HClO₄、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡糖醛酸、硼酸、亞磺酸、氨基磺酸或者其中任何兩種或更多種的混合物。應(yīng)指出當(dāng)甲酸作為酸包括時，甲酸也可為氫源。在一些實施例中，該過程還包括分離式I的化合物。在一些實施例中，該過程包括制備式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：使式VIII的化合物、氫源和過渡金屬催化劑的組合遭受約-20℃至約150℃的溫度。此類實施例可在約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃、約150℃、以及包括這些值中的任何兩個且在這些值中的任何兩個之間的任何范圍下執(zhí)行。

在一些實施例中，通過包括下述的過程制備式IV的化合物：組合式IX的化合物

和本文描述的切割酸，以產(chǎn)生式IV的化合物，其中Y²是對酸介導(dǎo)的去除敏感的氨基保護基團。雖然切割酸先前已在本文中得到描述，但用于制備式IV的化合物的切割酸可包括或不包括在本文描述的其他過程中利用的切割酸。在一些實施例中，Y²是叔丁氧羰基(Boc)。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R⁹是NH₂。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：該過程還包括分離式IV的化合物。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：通過包括下述的過程制備式IX的化合物：組合式X的化合物

式XI的化合物

和偶聯(lián)劑，以產(chǎn)生式IX的化合物。雖然偶聯(lián)劑先前已在本文中得到描述，但用于產(chǎn)生式IX的化合物的偶聯(lián)劑可包括或不包括在本文描述的其他過程中利用的偶聯(lián)劑和組合。在一些實施例中，Y²是叔丁氧羰基(Boc)。在一些實施例中，R⁹是NH₂。在一些實施例中，該過程還包括分離式IX的化合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：X¹在每種情況下獨立地是氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基；X²在每種情況下獨立地是氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基；并且X⁴在每種情況下獨立地是氫、硝基、烯丙氧羰基、芐氧羰基(Cbz)或2-氯芐氧羰基。

在另一個方面，本發(fā)明提供了用于制備式III的化合物的過程。用于制備式III的化合物的過程包括在形成式XIV的化合物的條件下，

組合式XII的化合物

與式XIII的化合物或其鹽(例如HCl鹽)

其中R⁵⁰和R⁵¹各自獨立地是氫或者取代或未被取代的C₁-C₆烷基、芳基或環(huán)烷基。在一些實施例中，R⁴和R⁶各自是氫。在一些實施例中，R³、R⁷、R⁵⁰和R⁵¹各自是甲基。在一些實施例中，該過程還包括分離式XIV的化合物。

在一些實施例中，形成式XIV的化合物的條件包括一罐合成。一罐合成指其中在一個反應(yīng)容器中執(zhí)行一系列相繼的化學(xué)反應(yīng)的過程，而無需在最后一個反應(yīng)前分離在一系列反應(yīng)中形成的中間產(chǎn)物。在一些實施例中，形成式XIV的化合物的條件包括一罐合成，其包括(1)組合式XII的化合物和式XIII的化合物與(R⁵¹CO)₂O(例如乙酸酐)和有機堿(例如三乙胺(Et₃N)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶和4-二甲基氨基吡啶(DMAP))，以形成混合物，和(2)將過渡金屬源和PR⁵²₃加入(1)的混合物中，其中每個R⁵²獨立地是C₁-C₆烷基、未被取代的苯基、或由1至5個C₁-C₆烷基取代的苯基。在一些實施例中，一罐合成包括適當(dāng)溶劑。本文的適當(dāng)溶劑包括溶解或懸浮一種或多種反應(yīng)物，從而允許反應(yīng)發(fā)生的溶劑。此類溶劑包括但不限于二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷或者其中任何兩種或更多種的混合物。在一些實施例中，PR⁵²₃是三甲苯基膦(P(甲苯基)₃)。過渡金屬源包括過渡金屬，并且可包括或不包括其他元素或化合物。在一些實施例中，過渡金屬源是Pd化合物例如Pd(OAc)₂。

在一些實施例中，形成式XIV的化合物的條件包括不超過約60℃的溫度。在一些實施例中，溫度為約0℃至約60℃。溫度可為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、或者包括任何兩個這些值且在任何兩個這些值之間的任何范圍或在這些值中的任何一個以下。在一些實施例中，溫度為約50℃至約60℃。在一些實施例中，溫度為約55℃。

令人驚訝的是式XIV的化合物可在一罐中由式XII的化合物和式XIII的化合物進行制備，像這樣此類制備包括三個轉(zhuǎn)換步驟。還令人驚訝的是三個轉(zhuǎn)換步驟可在一罐反應(yīng)中完成，以高得率提供式XIV的化合物。在一些實施例中，得率為至少約50％、或至少約60％、或至少約70％、或至少約75％、或至少約80％。在一些實施例中，式XIV的化合物以至少約90％、或至少約95％、或至少約98％、或至少約99％的純度分離。在一些實施例中，式XIV的化合物(a)以至少約90％、或至少約95％、或至少約98％、或至少約99％的純度，和(b)以至少約50％、或至少約60％、或至少約70％、或至少約75％、或至少約80％的得率分離。

在一個可替代方面，可以是這樣的：形成式XIV的化合物涉及在形成式XIV的化合物的條件下，組合式A的化合物

與式B的化合物或其鹽

其中R”’在每種情況下獨立地是取代或未被取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：形成式XIV的化合物的條件涉及一罐合成。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：一罐合成涉及組合式A的化合物與式B的化合物或其鹽，并且還組合堿。堿可包括先前描述的有機堿或無機堿中的任何一種或多種。在上文實施例的任一個中，堿可包括有機堿。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：有機堿是三乙胺(Et₃N)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、或者其中任何兩種或更多種的組合。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：有機堿是DBU或DIPEA。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R”’是甲基。在式B的上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R⁵¹是甲基。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：R³、R⁷、R⁵⁰和R⁵¹各自是甲基，并且R⁴和R⁶各自是氫。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：組合式A的化合物與式B的化合物或其鹽還涉及合適的溶劑。此類溶劑包括但不限于醇(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵化溶劑(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲基亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：溶劑包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：組合式A的化合物與式B的化合物或其鹽涉及約-40℃至約150℃的溫度。此類實施例可在約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃、約150℃、以及包括這些值中的任何兩個且在這些值中的任何兩個之間的任何范圍下執(zhí)行。

在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：式XIV的化合物是式XIV-A的化合物：

在一些實施例中，制備式III的化合物的過程還包括將式XIV的化合物轉(zhuǎn)換為式XV的化合物：

在一些實施例中，在包括氫源(例如氫氣(H₂)、二酰亞胺、甲酸、甲酸鹽、環(huán)己烯或環(huán)己二烯)、過渡金屬源、手性配體和適當(dāng)溶劑的條件下，將式XIV的化合物轉(zhuǎn)換為式XV的化合物。此類溶劑包括但不限于醇(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵化溶劑(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲基亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：溶劑包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。過渡金屬源包括過渡金屬，并且可包括或不包括其他元素或化合物。過渡金屬包括但不限于鈷(Co)、銥(Ir)、鉬(Mo)、鎳(Ni)、鉑(Pt)、鈀(Pd)、銠(Rh)、釕(Ru)、鎢(W)或者其中任何兩種或更多種的組合。在一些實施例中，過渡金屬是Rh。在一些實施例中，過渡金屬源是Rh(I)(COD)₂BF₄。在一些實施例中，手性配體是手性有機二茂鐵基化合物例如(S)-MeBoPhos。在一些實施例中，在包括H₂、Rh(I)(COD)₂BF₄、(S)-MeBoPhos和THF的條件下，將式XIV的化合物轉(zhuǎn)換為式XV的化合物。

在一些實施例中，將式XIV的化合物轉(zhuǎn)換為式XV的化合物的得率為至少約50％、或至少約60％、或至少約70％、或至少約80％、或至少約90％、或至少約95％。在一些實施例中，式XV的化合物以至少約90％、或至少約95％、或至少約98％、或至少約99％的純度，以至少約50％、或至少約60％、或至少約70％、或至少約80％、或至少約90％、或至少約95％的得率分離。在一些實施例中，該過程還包括分離式XV的化合物。

該過程提供了在所示的立體中心處具有超過其對應(yīng)異構(gòu)體的高對映選擇性的式XV的化合物。在一些實施例中，式XV的化合物以至少50％、或至少約60％、或至少約70％、或至少約80％、或至少約90％、或至少約95％、或至少99％的對映體過量％(％ee)提供。在一些實施例中，式XV的化合物以至少約90％、或至少約95％、或至少約98％、或至少約99％的純度，以至少約50％、或至少約60％、或至少約70％、或至少約80％、或至少約90％、或至少約95％的得率分離。

在一些實施例中，式XV的化合物是式XV-A的化合物：

在一些實施例中，制備式III的化合物的過程還包括將式XV的化合物轉(zhuǎn)換為式III的化合物。在一些實施例中，在包括下述的條件下將式XV的化合物轉(zhuǎn)換為式III的化合物：(1)組合式XV的化合物與Y¹-Lv、有機堿和適當(dāng)溶劑，其中Lv是離去基團例如鹵素、-O-Y¹或–O-C(O)Cl，和(2)酯水解條件。在一些實施例中，Y¹是Boc并且Y¹-Lv是Boc₂O。在一些實施例中，堿是三乙胺(Et₃N)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、或者其中任何兩種或更多種的組合。在一些實施例中，堿是DMAP。溶劑可包括醇、鹵化溶劑、醚、酯、酮、酰胺、腈、亞砜、砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在上文實施例的任一個中，可以是這樣的：溶劑包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其中任何兩種或更多種的混合物。在一些實施例中，溶劑是二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、或者其中任何兩種或更多種的混合物。在一些實施例中，溶劑是二氯甲烷。酯水解條件是在其下酯水解為羧酸和醇的條件。此類條件是本領(lǐng)域一般已知的。在一些實施例中，酯水解條件包括堿金屬氫氧化物(例如LiOH、NaOH或KOH)或堿土金屬氫氧化物(例如Ca(OH)₂或Mg(OH)₂)的水溶液。在一些實施例中，酯水解條件包括NaOH的水溶液。在一些實施例中，該過程還包括分離式III的化合物。

在一些實施例中，將式XV的化合物轉(zhuǎn)換為式III的化合物的得率為至少約50％、或至少約60％、或至少約70％、或至少約80％、或至少約90％、或至少約95％。在一些實施例中，式III的化合物以至少約90％、或至少約95％、或至少約97％、或至少約99％的純度，以至少約50％、或至少約60％、或至少約70％、或至少約80％、或至少約90％、或至少約95％的得率分離。

在一些實施例中，式III的化合物是式III-A的化合物

在可存在于本文描述的方面和實施例的任一個中的另一個方面，本發(fā)明提供了通過使用其中R⁵是氫的式III的化合物的肽制備。其中R⁵是氫的式III的化合物在下文顯示為式XVI。

令人驚訝的是此類化合物可摻入肽中，而無需保護苯酚上的羥基。在一些實施例中，式XVI的化合物的使用包括使式XVI的化合物與氨基化合物偶聯(lián)，以形成具有酰胺鍵的偶聯(lián)產(chǎn)物。在一些實施例中，氨基化合物是氨基酸衍生物，其中酸基團由適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團進行保護。此類酸保護基團是本領(lǐng)域一般已知的，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999中描述的那些。酸保護基團的非限制性例子包括烷基酯例如甲酯、乙酯或叔丁基酯、或芐酯。在一些實施例中，氨基酸是具有游離氨基末端的肽。在一些實施例中，式XVI的化合物用于制備式I的化合物，或者如本文描述的式IV、V、VI或VIII的化合物中的任何一種。

實例

本技術(shù)還通過下述實例示出，所述實例不應(yīng)以任何方式解釋為限制性的。對于下文實例中的每個，可使用本文描述的任何芳香族陽離子肽。例如但非限制性，在下文實例中使用的芳香族陽離子肽可為2′6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH₂、Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH₂或D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH₂。在一個實施例中，芳香族陽離子肽是藥學(xué)鹽例如但不限于例如酒石酸鹽、乙酸鹽或三氟乙酸鹽。

術(shù)語和縮寫：

ACN＝乙腈，

Atm＝大氣，

BOC＝Boc＝叔丁氧羰基，

BOP試劑＝苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽，

Bn＝芐基，

br＝寬，

t-BuOH＝叔丁醇，

Cat.＝催化的，

Conc.＝conc＝濃縮的，

d＝雙重峰，

dd＝雙二重峰，

ddd＝雙組雙重峰，

dt＝雙三重峰，

DCM＝二氯甲烷(CH₂Cl₂)，

Dess-Martin periodinane＝1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮

DIAD＝偶氮二甲酸二異丙酯，

DIPEA＝N,N-二異丙基乙胺，

DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，

DMSO＝二甲基亞砜，

EDC＝N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽

Et₂O＝二乙醚，

Et₃N＝三乙胺，

EtOAc＝乙酸乙酯，

EtOH＝乙醇，

equiv.＝當(dāng)量，

h＝小時，

HATU＝N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽

H₂O＝水，

HCl＝鹽酸

HPLC＝高效液相層析，

HOAc＝乙酸，

HOBt＝1-羥基苯并三唑

IPA＝異丙醇，

ISCO＝由Teledyne ISCO供應(yīng)的正相硅膠筒，

K₂CO₃＝碳酸鉀，

LiBH₄＝四氫硼酸鋰，

LiBr＝溴化鋰，

LiCl＝氯化鋰，

LAH＝四氫鋁酸鋰，

m＝多重峰，

min.＝min＝分鐘

MgCl₂＝氯化鎂

MeOH＝甲醇，

2-MeTHF＝2-甲基四氫呋喃，

MsCl＝甲磺酰氯，

MTBE＝甲基叔丁醚，

NaHCO₃＝碳酸氫鈉，

Na₂SO₄＝硫酸鈉，

NH₄OH＝氫氧化銨，

NH₄OAc＝乙酸銨，

NH₄Cl＝氯化銨，

NMR＝核磁共振，

NMP＝N-甲基吡咯烷酮，

Pd-C＝活性炭載鈀

p＝五重峰，

PMB＝對甲氧基芐基，

PMBCl＝對甲氧基芐基氯，

ret＝保留

rt＝室溫，

s＝單重峰，

sat＝飽和的，

t＝三重峰，

TFA＝三氟乙酸，

TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基，

TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基，

THF＝四氫呋喃，

TLC＝薄層層析

實例1：以100g規(guī)模的Boc-DMT-OH的制備

Boc-DMT-OH根據(jù)方案I進行制備：

方案I

下述試劑用于方案I的步驟中：

步驟(1)：乙酸酐(Ac₂O)、三乙胺(NEt₃)和乙腈(ACN)；

步驟(2)：乙酸鈀(II)(Pd(OAc)₂)、三(鄰甲苯基)膦(P(甲苯基)₃)和三乙胺(NEt₃)；

步驟(3)：雙(環(huán)辛-1,5-二烯)四氟硼酸銠(I)(Rh(I)(COD)₂BF₄)、1-(S)-N-甲基-N-(二苯基膦)-1-[(R)-(二苯基膦)-二茂鐵基]乙胺(S-MeBoPhos)、H₂和四氫呋喃(THF)；

步驟(4)：Boc酐(Boc₂O)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷(CH₂Cl₂)；和

步驟(5)：氫氧化鈉(NaOH)水溶液。

方案I中所述的過程提供了幾個優(yōu)點。

步驟(1)和(2)在包括三個轉(zhuǎn)換步驟的一罐合成中完成，并且提供了具有99.2％的高HPLC純度和74％的分離得率(在沉淀后)的化合物L(fēng)-1。通過在超過60℃下的延長加熱，經(jīng)由穩(wěn)定性實驗檢測到的一種副產(chǎn)物(在12小時后大約4％，未鑒定)可通過使反應(yīng)溫度保持在55℃下得到阻止。

步驟(3)提供了以99.2％的高HPLC純度、通過分析型手性HPLC的99.6％的高％ee和95％的分離純度的化合物M-1。通過包括經(jīng)由中性Alox的過濾步驟，化合物M-1可不含顏色而提供。

步驟(4)伴隨在小規(guī)模應(yīng)激實驗中的手性純度保留而完成。在沉淀前的純度為97.6％.Ca。由于不完全的boc?；?bocylation)，其為相應(yīng)的N-乙酰基產(chǎn)物的雜質(zhì)已以0.8％檢測到。

在用于偶聯(lián)反應(yīng)的苯酚OH上無需保護基團。

實例2：在1g規(guī)模上的液相肽合成

四肽(D)Arg-DMT-Lys-Phe-NH₂可根據(jù)方案II進行制備：

方案II

在上文方案中：(1)EDC、HOBT、DMF，(2)TFA、CH₂Cl₂，(3)EDC、HOBT、DMF，(4)TFA、CH₂Cl₂，(5)EDC、HOBT、DMF，(6)H₂、5％Pd/C、HOAc、CH₃OH。不需要在DMT構(gòu)件塊的苯酚OH基團上的芐基保護基團。在脫保護前的四聚體作為固體以76％分離得率以90％HPLC純度形成，具有以7％存在的一種雜質(zhì)。

實例3：對D-精氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的進一步途徑

對于下文描述的途徑，溫度以攝氏度(℃)給出。除非另有說明，操作在室溫或環(huán)境溫度下，即在18-25℃范圍內(nèi)的溫度下，在惰性大氣下，排除濕氣進行。層析意指在硅膠上的快速層析，如Still,W.C,Kahn,M.；Mitra,A.J.Org.Chem.1978,43,2923中所述；薄層層析(TLC)在硅膠板上進行。NMR數(shù)據(jù)以相對于利用的氘代溶劑的氘鎖定信號的每百萬份(ppm)給出。使用用于信號形狀的常規(guī)縮寫。未區(qū)別起于單一質(zhì)子的復(fù)雜圖案的多重峰或起于多個質(zhì)子或自旋系統(tǒng)重疊的多重峰。對于質(zhì)譜(MS)，對于其中同位素分裂導(dǎo)致多重質(zhì)譜峰的分子報告了最低質(zhì)量的主要離子。溶劑混合物組合物作為體積百分比或體積比給出。

分析型HPLC：Agilent 1100HPLC,Zorbax Eclipse XDB-C1850x4.6mm柱，30℃的柱溫，1.5mL/分鐘，溶劑A-水(0.1％TFA)，溶劑B-乙腈(0.07％TFA)，梯度：6分鐘95％A至90％B；1分鐘保留；隨后再循環(huán)(經(jīng)過1分鐘至95％A)，UC檢測在210和254nm處。

所有分離的產(chǎn)物通過HPLC均為≥95％純度，除非另有說明。

途徑1A

步驟1.N⁶-{[(芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向L-苯基丙氨酰胺(0.640g,3.90mmol)、N⁶-[(芐氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸(1.810g,4.76mmol)和HOBt一水合物(0.913g,5.96mmol)在DCM(20mL)中的混合物中，加入EDC(1.130g,5.88mmol)。在90分鐘后，加入Na₂CO₃水溶液(10％w/w,2.5ml)，并且將混合物在37℃下攪拌10分鐘。使層分開，并且用水(9.75mL)洗滌有機層。使有機層分開，并且加入甲磺酸(1.00mL,15.5mmol)。在4小時后，加入Na₂CO₃水溶液(10％w/w,17.55ml)，并且將混合物攪拌10分鐘。在減壓下濃縮提供了固體，所述固體通過過濾分離，用水(2x10mL)洗滌，并且在真空中干燥，以提供作為白色無定形固體的標題化合物(1.43g,86％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.07-1.43(m,6H),1.56-1.90(v br m,2H),2.82(dd,J＝13,9Hz,1H),2.92(q,J＝7Hz,2H),2.97-3.10(m,2H),4.43-4.50(m,1H),5.00(s,2H),7.08-7.28(m,7H),7.28-7.41(m,5H),7.46(br s,1H),7.96(br d,J＝8Hz,1H)；關(guān)于C₂₃H₃₀N₄O₄的MS(ESI+)m/z 427.1(M+H)⁺；HPLC保留時間＝2.92分鐘。

步驟2.N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酸(0.400g,1.29mmol)、N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.552g,1.29mmol)和HOBt一水合物(0.238g,1.55mmol)在THF/2-MeTHF(1:1,13mL)中的混合物中，加入EDC(0.297g,1.55mmol)。在4小時后，加入KHSO₄水溶液(5％w/w,1.6mL)，并且將所得到的混合物攪拌3小時。使層分開，并且用Na₂CO₃水溶液(1.6mL)和水(1.6mL)洗滌有機層，隨后濃縮。使殘渣溶解于THF(6.5mL)中，并且加入甲磺酸(0.671mL,10.34mmol)。在16小時后，加入三乙胺(1.530mL,10.99mmol)，隨后為HOBt一水合物(0.240g,1.56mmol)、N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酸(0.746g,1.29mmol)和EDC(0.300g,1.56mmol)。在2.5小時后加入Na₂CO₃水溶液(5％w/w,12.9ml)，并且將混合物攪拌20分鐘。固體通過過濾分離，用水(2x10mL)洗滌且干燥(在真空中50℃)，以提供1.420g固體(在210nm處66面積％的HPLC純度)。通過快速層析(在DCM中的1-3％甲醇)純化0.900g固體提供了作為白色無定形固體的標題化合物(0.560g，58％的調(diào)整得率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.11-1.62(m,10H),2.12(s,6H),2.62-2.71(m,1H),2.76-3.06(m,5H),3.75-3.85(m,2H),3.92-4.00(m,1H),4.09-4.18(m,1H),4.33-4.43(m,1H),4.46-4.55(m,1H),4.89-5.08(m,6H),5.21(s,2H),6.30(s,2H),7.05-7.43(m,29H),7.75(br d,J＝8Hz,1H),7.89(br d,J＝7Hz,1H),8.10(br d,J＝8Hz,1H),8.85(s,1H),9.17(v br m,2H)；關(guān)于C₆₄H₇₃N₉O₁₃的MS(ESI+)m/z1176.6(M+H)⁺；HPLC保留時間＝4.90分鐘。

步驟3.D-精氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備。

向含有鈀(在碳粉上10重量％，干燥(Aldrich 520888)，0.020g)和N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.200g,0.17mmol)的燒瓶中，加入甲醇(9mL)和乙酸(0.039ml,0.68mmol)。對燒瓶實施2個抽真空-氫氣回填循環(huán)，并且將混合物在1atm H₂下在50℃下攪拌4小時。使混合物冷卻，通過Solka-Floc過濾，并且用另外的甲醇(25mL)洗滌。合并的洗滌物在減壓下濃縮，并且殘渣由水(20mL)凍干，以提供作為白色無定形粉末的標題化合物(0.132g,95％)。發(fā)現(xiàn)該化合物含有22％w/w乙酸鹽，如通過¹H NMR光譜的整合測定的。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ1.05-1.28(m,4H),1.43-1.63(m,6H),1.79(s,8.8H,乙酸鹽)，2.09(s,6H),2.71-3.08(m,8H),3.81(t,J＝6Hz,1H),4.16(t,J＝7Hz,1H),4.43(t,J＝7Hz,1H),4.59(t,J＝8Hz,1H),6.43(s,2H),7.13-7.29(m,5H)；關(guān)于C₃₂H₄₉N₉O₅的MS(ESI+)m/z 640.5(M+H)⁺；HPLC保留時間＝2.26分鐘。

途徑1B

步驟1.N⁶-[(芐氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向L-苯基丙氨酰胺鹽酸鹽(10.273g,51.19mmol)、N⁶-[(芐氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸(20.450g,53.75mmol)和HOBt(22.8％H₂O,9.731g,56.31mmol)在DCM(200mL)中的混合物中，加入EDC(10.300 53.72mmol)，隨后為三乙胺(7.488mL,53.72mmol)。在16小時后，使溶液在減壓下濃縮。將殘渣溶解于乙酸乙酯(800mL)中，并且用飽和NaHCO₃水溶液(200mL)、鹽水(200ml)、0.1N HCl水溶液(200mL)、鹽水(200mL)相繼洗滌，干燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。伴隨加熱(60℃)將固體溶解于乙酸乙酯(500mL)中，并且允許伴隨攪拌冷卻至環(huán)境溫度。固體通過過濾分離，并且在真空中干燥，以提供25.5g白色固體(在210nm處93面積％的HPLC純度)。通過快速層析(在DCM中的1-3％甲醇)純化10.00g固體提供作為白色無定形固體的標題化合物(9.42g，調(diào)整得率89％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.00-1.37(m,6H),1.37(s,9H),2.73-3.09(m,4H),3.67-3.80(m,1H),4.38-4.53(m,1H),5.01(s,2H),6.95(d,J＝8Hz,1H),7.08-7.45(m,13H),7.72(d,J＝8Hz,1H)；關(guān)于C₂₈H₃₈N₄O₆的MS(ESI+)m/z 527.3(M+H)⁺；HPLC保留時間＝3.95分鐘。

步驟2.N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺三氟乙酸鹽的制備

向N⁶-[(芐氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(1.000g,1.90mmol)在DCM(10mL)中的冷卻(0-5℃)懸浮液中，加入三氟乙酸(5.0mL)，提供完全溶解。在5分鐘后，去除冰浴，并且將溶液在環(huán)境溫度下攪拌90分鐘。在減壓下去除揮發(fā)物，并且由乙醚(2x25mL)濃縮殘渣。在真空中干燥提供了含有過量TFA的作為蠟質(zhì)固體的標題化合物(1.06g)，所述標題化合物無需進一步純化而使用。關(guān)于C₂₃H₃₀N₄O₄的MS(ESI+)m/z 427.2(M+H)⁺；HPLC保留時間＝2.92分鐘。

步驟3.N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺三氟乙酸鹽(0.439g,0.95mmol)、HOBt(22.8％H₂O,0.197g,1.14mmol)、N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酸(0.308g,1.00mmol)和三乙胺(0.146mL,1.04mmol)的THF(10mL)溶液中，加入EDC(0.218g,1.14mmol)。在16小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，并且用飽和NaHCO₃水溶液(2x50mL)、鹽水(50mL)、0.1N HCl水溶液(2x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(無水Na₂SO₄)，過濾且在減壓下濃縮。殘渣通過快速層析(在DCM中的1-3％甲醇)純化，以提供作為白色無定形固體的標題化合物(0.260g,38％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.01-1.66(m,6H),1.27(s,9H),2.16(s,6H),2.59-3.10(m,6H),3.98-4.10(m,1H),4.16-4.28(m,1H),4.35-4.47(m,1H),4.98(s,2H),6.34(s,2H),6.94(br d,J＝9Hz,1H),7.06(br s,1H),7.12-7.45(m,12H),7.69(br d,J＝8Hz,1H),7.98(br d,J＝8Hz,1H),8.88(s,1H)；關(guān)于C₃₉H₅₁N₅O₈的MS(ESI+)MS m/z 718.38(M+H)⁺；HPLC保留時間＝4.08分鐘。

步驟4.N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.260g,0.36mmol)在DCM(2mL)中的冷卻(0-5℃)溶液中，加入氯化氫(在1,4-二噁烷中的4M溶液，0.906mL，3.62mmol)。在5分鐘后，去除冰浴，并且將溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時。在減壓下去除揮發(fā)物，并且殘渣由乙酸乙酯(2x50ml)和醚(2x50mL)濃縮。在真空中干燥提供了作為白色無定形固體的2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺鹽酸鹽(224mg)，其無需進一步純化而使用。關(guān)于C₃₄H₄₃N₅O₆的MS(ESI+)m/z 618.3(M+H)⁺；HPLC保留時間＝3.23分鐘。

向2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺鹽酸鹽(224mg)、N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酸(0.219g,0.38mmol)、HOBt(22.8％H₂O,0.069g,0.40mmol)和三乙胺(0.056mL,0.40mmol)在THF(5mL)中的混合物中，加入EDC(0.083g,0.43mmol)。在16小時后，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，并且用飽和NaHCO₃水溶液(2x50mL)、鹽水(50mL)、0.1N HCl水溶液(2x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(無水Na₂SO₄)，過濾且在減壓下濃縮。殘渣通過快速層析(在DCM中的1-3％甲醇)純化，以提供作為白色無定形固體的標題化合物(0.224g,53％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.04-1.66(m,10H),2.12(s,6H),2.59-2.75(m,1H),2.76-3.08(m,5H),3.70-3.88(m,2H),3.89-4.02(m,1H),4.08-4.21(m,1H),4.33-4.44(m,1H),4.44-4.57(m,1H),4.82-5.10(m,6H),5.20(s,2H),6.30(s,2H),7.02-7.48(m,29H),7.76(br d,J＝8Hz,1H),7.89(br d,J＝7Hz,1H),8.10(br d,J＝8Hz,1H),8.85(s,1H),9.17(v br m,2H)；關(guān)于C₆₄H₇₃N₉O₁₃的MS(ESI+)m/z 1176.7(M+H)⁺；HPLC保留時間＝4.90分鐘。

步驟5.D-精氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備。

向含有鈀(在碳粉上10重量％，干燥(Aldrich 520888)，0.022g)和N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.224g,0.19mmol)的燒瓶中，加入甲醇(8mL)和乙酸(0.043ml,0.76mmol)。對燒瓶實施2個抽真空-氫氣回填循環(huán)，并且將混合物在1atm H₂下在50℃下攪拌4小時。使混合物冷卻，通過Solka-Floc過濾，并且用另外的甲醇(25mL)洗滌。合并的洗滌物在減壓下濃縮，并且殘渣由水(20mL)凍干，以提供作為白色無定形粉末的標題化合物(0.146g,94％)。發(fā)現(xiàn)該化合物含有21％w/w乙酸鹽，如通過¹H NMR光譜的整合測定的。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ1.05-1.28(m,4H),1.43-1.63(m,6H),1.79(s,8.3H,乙酸鹽)，2.09(s,6H),2.72-3.11(m,8H),3.74(t,J＝6Hz,1H),4.16(t,J＝7Hz,1H),4.43(t,J＝7Hz,1H),4.58(t,J＝8Hz,1H),6.43(s,2H),7.12-7.32(m,5H)；關(guān)于C₃₂H₄₉N₉O₅的MS(ESI+)m/z 640.3(M+H)⁺；HPLC保留時間＝2.24分鐘。

途徑1C

步驟1.N⁶-[(芐氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向L-苯基丙氨酰胺鹽酸鹽(1.000g,4.98mmol)、N⁶-[(芐氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酸(1.953g,5.13mmol)和HOBt(22.8％H₂O,0.172g,1.00mmol)在乙醇(7mL)中的冷卻(0-5℃)溶液中，加入EDC(1.146g,5.98mmol)，隨后為4-甲基嗎啉(1.096mL,9.97mmol)。在5分鐘后，去除冰浴，并且將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。伴隨劇烈攪拌，向混合物中加入水(21mL)。在10分鐘后，通過過濾收集固體，用水(2x10mL)洗滌且在真空中干燥。伴隨攪拌將固體溶解于熱(50℃)乙醇(60ml)和水(30mL)中，并且冷卻至環(huán)境溫度。通過過濾收集固體，用水(2x30mL)洗滌且在真空中干燥，以提供作為白色無定形固體的標題化合物(2.260g,86％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.00-1.33(m,6H),1.37(s,9H),2.70-3.10(m,4H),3.66-3.79(m,1H),4.36-4.53(m,1H),5.00(s,2H),6.95(br d,J＝7Hz,1H),7.08-7.46(m,13H),7.72(br d,J＝8Hz,1H)；關(guān)于C₂₈H₃₈N₄O₆的MS(ESI+)m/z 527.3(M+H)⁺；HPLC保留時間＝3.95分鐘。

步驟2.N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向N⁶-[(芐氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(2.200g,4.18mmol)在DCM(40mL))中的冷卻(0-5℃)懸浮液中，加入氯化氫(在1,4-二噁烷中的4M溶液，10.444mL,41.78mmol)。在5分鐘后，去除冰浴，并且將溶液在環(huán)境溫度下攪拌90分鐘。在減壓下去除揮發(fā)物，并且殘渣由DCM(2x25ml)和乙酸乙酯(25mL)濃縮，并且在真空中干燥，以提供作為白色無定形固體的N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺鹽酸鹽(1.330g)，其無需進一步純化而使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.22-1.46(m,4H),1.62-1.82(m,2H),2.79-3.09(m,4H),3.63-3.81(m,1H),4.34-4.56(m,1H),5.01(s,2H),7.13(br s,1H),7.15-7.42(m,11H),7.60(br s,1H),8.12(v br m,3H),8.66(d,J＝8Hz,1H)；關(guān)于C₂₃H₃₀N₄O₄的MS(ESI+)MS m/z 427.2(M+H)；HPLC保留時間＝2.91。

向N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺鹽酸鹽(1.330g,4.18mmol)、4-甲基嗎啉(0.919mL,8.36mmol)、HOBt(22.8％H₂O,0.144g,0.84mmol)和N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酸(1.331g,4.30mmol)在乙醇(50mL)中的混合物中，加入EDC(0.961g,5.01mmol)。在16小時后，伴隨劇烈攪拌加入水(150mL)。在10分鐘后，通過過濾收集固體，用水(2x15mL)洗滌并且在真空中干燥。伴隨攪拌將固體溶解于熱(50℃)乙醇(80ml)和水(50mL)中，并且冷卻至環(huán)境溫度。通過過濾收集固體，用水(2x25mL)洗滌且在真空中干燥，以提供作為白色無定形固體的標題化合物(2.680g,89％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.01-1.66(m,6H),1.27(s,9H),2.16(s,6H),2.61-3.090(m,6H),3.97-4.11(m,1H),4.17-4.30(m,1H),4.35-4.44(m,1H),4.98(s,2H),6.34(s,2H),6.94(br d,J＝9Hz,1H),7.06(br s,1H),7.13-7.44(m,12H),7.70(br d,J＝8Hz,1H),7.98(br d,J＝8Hz,1H),8.88(s,1H)；關(guān)于C₃₉H₅₁N₅O₈的MS(ESI+)MS m/z 718.4(M+H)⁺；HPLC保留時間＝4.08分鐘。

步驟3.N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.350g,0.49mmol)在DCM(5mL)中的冷卻(0-5℃)混合物中，加入TFA(2.5mL)。在5分鐘后，去除冰浴，并且將溶液在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘。在減壓下去除揮發(fā)物，并且殘渣由DCM(2x25ml)和甲苯(2x20mL)濃縮，并且在真空中干燥，以提供作為白色固體的2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺鹽酸鹽三氟乙酸鹽(0.355g)，其無需進一步純化而使用。關(guān)于C₃₄H₄₃N₅O₆的MS(ESI+)m/z 618.3(M+H)⁺；HPLC保留時間＝3.22分鐘。

向N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酸(0.290g,0.50mmol)在溫(30℃)2-丙醇(5mL)中的溶液中，加入2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺鹽酸鹽三氟乙酸鹽(0.355g,0.49mmol)在2-丙醇(5mL)中的混合物，隨后為4-甲基嗎啉(0.107mL,0.98mmol)和HOBt(22.8％H₂O,0.017g,0.10mmol)。允許溶液冷卻至環(huán)境溫度，并且加入EDC(0.112g,0.59mmol)。在16小時后，伴隨劇烈攪拌加入水(30mL)。在20分鐘后，通過過濾收集固體，用水(2x20mL)洗滌且在真空中干燥。固體通過快速層析(在DCM中的0-3％甲醇)純化，以提供作為白色無定形固體的標題化合物(0.445g,78％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.06-1.64(m,10H),2.12(s,6H),2.60-2.72(m,1H),2.76-3.06(m,5H),3.68-3.85(m,2H),3.88-4.02(m,1H),4.04-4.21(m,1H),4.33-4.44(m,1H),4.45-4.60(m,1H),4.86-5.08(m,6H),5.20(s,2H),6.30(s,2H),7.01-7.48(m,29H),7.75(br d,J＝8Hz,1H),7.89(br d,J＝8Hz,1H),8.10(br d,J＝8Hz,1H),8.85(s,1H),9.162(v br m,2H)；關(guān)于C₆₄H₇₃N₉O₁₃的MS(ESI+)m/z1176.6(M+H)⁺；HPLC保留時間＝4.89分鐘。

步驟4.D-精氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備。

向含有鈀(在碳粉上10重量％，干燥(Aldrich 520888)，0.020g)和N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.194g,0.17mmol)的燒瓶中，加入甲醇(7mL)和乙酸(0.038ml,0.66mmol)。對燒瓶實施2個抽真空-氫氣回填循環(huán)，并且將混合物在1atm H₂下在50℃下攪拌4小時。使混合物冷卻，通過Solka-Floc過濾，并且用另外的甲醇(25mL)洗滌。合并的洗滌物在減壓下濃縮，并且殘渣由水(20mL)凍干，以提供作為白色無定形粉末的標題化合物(0.146g,92％)。發(fā)現(xiàn)該化合物含有21％w/w乙酸鹽，如通過¹H NMR光譜的整合測定的。¹H NMR(D₂O)δ1.06-1.26(m,4H),1.44-1.64(m,6H),1.79(s,8.4H,乙酸鹽)，2.09(s,6H),2.70-3.06(m,8H),3.79(t,J＝6Hz,1H),4.16(t,J＝7Hz,1H),4.43(t,J＝7Hz,1H),4.58(t,J＝8Hz,1H),6.42(s,2H),7.14-7.30(m,5H)；關(guān)于C₃₂H₄₉N₉O₅的MS(ESI+)m/z 640.4(M+H)⁺；HPLC保留時間＝2.24分鐘。

途徑2A

步驟1.N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酰-O-芐基-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備。

向O-芐基-N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酸(0.206g,0.52mmol)、N⁶-[(芐氧基)羰基]-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(方案1A,0.200g,0.47mmol)和HOBt一水合物(0.086g,0.56mmol)在THF/2-MeTHF(1:1,4.8mL)中的混合物中，加入EDC(0.108g,0.56mmol)。在1小時后，加入另外的THF/2-MeTHF(1:1,4.8mL)，并且將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌16小時。加入KHSO₄水溶液(5％w/w,1.6mL)，并且攪拌繼續(xù)45分鐘。用乙酸乙酯(40mL)和KHSO₄水溶液(5％w/w,5mL)稀釋混合物，使層分開，并且用水(10mL)、Na₂CO₃水溶液(5％w/w,5mL)、水(10mL)洗滌有機層且濃縮。使殘渣干燥(在真空中50℃)，懸浮于THF(5mL)中并且加入甲磺酸(0.091mL,1.41mmol)。在30分鐘后，使混合物加溫至50℃共1小時，并且加入另外的THF(5mL)。將混合物在50℃下攪拌3小時，允許冷卻至環(huán)境溫度，并且攪拌另外48小時。加入另外的甲磺酸(0.091mL,1.41mmol)，并且使混合物加溫至50℃共4小時。使混合物冷卻至環(huán)境溫度，并且加入三乙胺(0.556mL,3.99mmol)，隨后為HOBt一水合物(0.086g,0.56mmol)、N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酸(0.270g,0.47mmol)和EDC(0.108g,0.56mmol)。在16小時后，加入KHSO₄水溶液(5％w/w,2.5mL)，并且將混合物攪拌30分鐘。加入Na₂CO₃水溶液(5％w/w,2.5ml)，并且將混合物攪拌90分鐘。用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物并且使層分開。用飽和NaHCO₃水溶液(20mL)洗滌有機層，并且通過過濾收集在有機相中存在的沉淀物，并且用水(10mL)、乙醚(10mL)洗滌。干燥(在真空中50℃)提供作為白色無定形固體的標題化合物(363mg)(在210nm處91面積％的HPLC純度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.06-1.64(m,10H),2.18(s,6H),2.64-3.05(m,6H),3.70-3.83(m,2H),3.92-4.00(m,1H),4.10-4.20(m,1H),4.35-4.47(m,1H),4.53-4.65(m,1H),4.88-5.06(m,8H),5.19(s,2H),6.53(s,2H),7.05-7.48(m,34H),7.78(br d,J＝8Hz,1H),7.92(br d,J＝8Hz,1H),8.14(br d,J＝9Hz,1H),9.17(v br m,2H)；關(guān)于C₇₁H₇₉N₉O₁₃的MS(ESI+)m/z 1266.7(M+H)⁺；HPLC保留時間＝5.54分鐘。

步驟2.D-精氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向含有鈀(在碳粉上10重量％，干燥(Aldrich 520888)，0.020g)和N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酰-O-芐基-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.100g,0.08mmol)的燒瓶中，加入甲醇(4mL)和乙酸(0.018ml,0.32mmol)。對燒瓶實施2個抽真空-氫氣回填循環(huán)，并且將混合物在1atm H₂下在50℃下攪拌4小時。使混合物冷卻，通過Solka-Floc過濾，并且用另外的甲醇(15mL)洗滌。合并的洗滌物在減壓下濃縮，并且殘渣由水(12mL)凍干，以提供59mg固體(在210nm處的84面積％的HPLC純度)，所述固體通過CombiFlash層析[15.5g RediSep C-18Aq黃金硅膠筒，溶劑梯度：100％水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]進一步純化且凍干，以提供作為白色無定形固體的標題化合物[26mg,34％(三三氟乙酸鹽)]。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ1.05-1.28(m,4H),1.43-1.69(m,6H),2.10(s,6H),2.71-3.08(m,8H),3.89(t,J＝6Hz,1H),4.16(t,J＝7Hz,1H),4.40-4.46(m,1H),4.61(t,J＝8Hz,1H),6.43(s,2H),7.13-7.20(m,5H)；關(guān)于C₃₂H₄₉N₉O₅的MS(ESI+)m/z640.5(M+H)⁺；HPLC保留時間＝2.26分鐘。

途徑3A

步驟1.N²-(叔丁氧羰基)-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向L-苯基丙氨酰胺鹽酸鹽(1.20g,6.00mmol)、N²-(叔丁氧羰基)-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酸(3.04g,7.32mmol)和HOBt一水合物(1.01g,6.60mmol)在DCM(30mL)中的混合物中，加入BOP試劑(2.79g,6.30mmol)，隨后為DIPEA(2.09mL,12.0mmol)。在30分鐘后，加入另外的DCM(10mL)，以提供改善的溶解。在16小時后，溶液在減壓下濃縮。將殘渣溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并且用飽和NaHCO₃水溶液(2x100mL)、鹽水(100ml)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)相繼洗滌，干燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮。伴隨加熱(60℃)使固體溶解于乙酸乙酯(150mL)和己烷(100mL)中，并且允許伴隨攪拌冷卻至環(huán)境溫度。通過過濾收集固體，用己烷(2x25mL)洗滌且干燥(在真空中50℃)，以提供作為白色無定形固體的標題產(chǎn)物(2.69g,80％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.00-1.48(m,6H),1.36(s,9H),2.70-3.06(m,4H),3.68-3.80(m,1H),4.38-4.51(m,1H),5.08(s,2H),6.91(br d,J＝7Hz,1H),7.09(br s,1H),7.12-7.26(m,5H),7.27-7.42(m,4H),7.42-7.50(m,2H),7.69(br d,J＝8Hz,1H)；關(guān)于C₂₈H₃₇ClN₄O₆的MS(ESI+)m/z 561.3(M+H)⁺，HPLC保留時間＝4.16分鐘。

步驟2.N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向N²-(叔丁氧羰基)-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(1.500g,2.67mmol)在DCM(10mL)中的冷卻(0-5℃)懸浮液中，加入三氟乙酸(5.0mL)，提供完全溶解。在5分鐘后，去除冰浴，并且將溶液在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘。在減壓下去除揮發(fā)物，并且由乙醚(2x25mL)濃縮殘渣。殘渣在乙酸乙酯(100mL)和飽和NaHCO₃水溶液(100mL)之間分配，使層分開并且用乙酸乙酯(2x100mL)提取含水層。將有機提取物合并，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮，以提供作為白色無定形粉末的標題化合物(1.03g,84％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.09-1.55(m,6H),2.79-3.05(m,4H),3.17-3.25(m,1H),3.42(非常br s,2H),4.43-4.52(m,1H),5.02(s,2H),7.09(br s,1H),7.13-7.41(m,8H),7.43-7.50(m,3H),8.08(br d,J＝8Hz,1H)；關(guān)于C₂₃H₂₉ClN₄O₄的MS(ESI+)m/z 461.3(M+H)⁺；HPLC保留時間＝3.16分鐘。

步驟3.N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酸(0.282g,0.91mmol)、HOBt一水合物(0.159g,1.04mmol)和N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.400g,0.87mmol)在THF(9mL)中的溶液中，加入EDC(0.200g,1.04mmol)。在16小時后，用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，并且用飽和NaHCO₃水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(無水Na₂SO₄)，過濾且在減壓下濃縮。殘渣通過快速層析(在DCM中的1-4％甲醇)純化，以提供作為白色無定形固體的標題化合物(0.521g,80％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.01-1.66(m,6H),1.27(s,9H),2.16(s,6H),2.60-3.05(m,6H),3.98-4.10(m,1H),4.17-4.28(m,1H),4.35-4.48(m,1H),5.06(s,2H),6.34(s,2H),6.90(br d,J＝9Hz,1H),7.03(br s,1H),7.13-7.39(m,9H),7.41-7.50(m,2H),7.68(br d,J＝7Hz,1H),7.94(br d,J＝8Hz,1H),8.45(s,1H)；關(guān)于C₃₉H₅₀ClN₅O₈的MS(ESI+)m/z752.6(M+H)⁺；HPLC保留時間＝4.25分鐘。

步驟4.2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向N-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.521g,0.69mmol)在DCM(10mL)中的冷卻(0-5℃)懸浮液中，加入三氟乙酸(5mL)，提供溶解。在5分鐘后，去除冰浴，并且將溶液在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘。在減壓下去除揮發(fā)物，并且由乙醚(2x50mL)蒸發(fā)固體。固體在DCM/2,2,2-三氟乙醇(7:3,200mL)和飽和NaHCO₃水溶液(100mL)之間分配。使層分開并且用另外的DCM/2,2,2-三氟乙醇(7:3,2x100mL)提取含水層。將有機層合并，并且用鹽水(100mL)洗滌，干燥(無水Na₂SO₄)，過濾且濃縮，以提供作為白色無定形固體的標題化合物(0.410g,91％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ1.23-1.31(m,2H),1.44-1.55(m,2H),1.56-1.81(m,2H),2.25(s,6H),2.71-2.77(m,1H),2.92-3.00(m,2H),3.11(t,J＝7Hz,2H),3.16-3.21(m,1H),3.55(dd,J＝8,6Hz,1H),4.25(dd,J＝8,6Hz,1H),4.59(dd,J＝9,6Hz,1H),5.17(s,2H),6.47(s,2H),7.17-7.48(m,10H)；關(guān)于C₃₄H₄₂ClN₅O₆的MS(ESI+)m/z 652.5(M+H)⁺；HPLC保留時間3.40分鐘。

步驟5.N⁵-[氨基(硝基亞氨基)甲基]-N²-(叔丁氧羰基)-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.210g,0.32mmol)和N⁵-[氨基(硝基亞氨基)甲基]-N²-(叔丁氧羰基)-D-鳥氨酸(0.113g,0.35mmol)在DMF(3mL)中的攪拌溶液中，加入HATU(0.135g,0.35mmol)，隨后為DIPEA(0.112mL,0.64mmol)。在16小時后，在真空中去除揮發(fā)物，并且殘渣通過快速層析(在DCM中的1-4％MeOH)純化，以提供作為褐色固體的標題化合物(277mg,90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.16-1.29(m,8H),1.35(s,9H),1.45-1.61(m,2H),2.16(s,6H),2.65-3.17(m,8H),3.83-3.94(m,1H),4.08-4.21(m,1H),4.33-4.45(m,1H),4.48-4.60(m,1H),5.07(s,2H),6.31(s,2H),8.85(br d,J＝8Hz,1H),7.09(s,1H),7.13-7.54(m,11H),7.78(br d,J＝8Hz,1H),7.86-8.00(m,2H),8.44(br m,1H),8.87(s,1H)；關(guān)于C₄₅H₆₁ClN₁₀O₁₁的MS(ESI+)m/z 953.5(M+H)⁺；HPLC保留時間＝3.97分鐘。

步驟6.D-精氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向N⁵-[氨基(硝基亞氨基)甲基]-N²-(叔丁氧羰基)-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.180g,0.19mmol)在DCM(1mL)中的冷卻(0-5℃)溶液中，加入TFA(0.5mL)。在5分鐘后，去除冰浴，并且將溶液在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘。在減壓下去除揮發(fā)物，并且由乙酸乙酯(2x20ml)和醚(2x10mL)濃縮殘渣。在真空中干燥提供保留過量TFA的作為膠狀固體的N⁵-氨基(硝基亞氨基)甲基-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺三氟乙酸鹽(195mg)，其無需進一步純化而使用。關(guān)于C₄₀H₅₃ClN₁₀O₉的MS(ESI+)m/z 853.5(M+H)⁺；HPLC保留時間＝3.45分鐘。

向含有N⁵-氨基(硝基亞氨基)甲基-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺三氟乙酸鹽(195mg)和鈀(在碳粉上10重量％，干燥(Aldrich 520888)，0.018g)的燒瓶中，加入甲醇(5mL)和乙酸(0.032ml,0.57mmol)。對燒瓶實施2個抽真空-氫氣回填循環(huán)，并且將混合物在1atm H₂下在50℃下攪拌7小時，并且在環(huán)境溫度下攪拌12小時。使混合物冷卻，通過Solka-Floc過濾，并且用另外的甲醇(15mL)洗滌。合并的洗滌物在減壓下濃縮，并且殘渣由水(20mL)凍干，以提供0.175g膠狀固體(在210nm處的95面積％的HPLC純度)。76mg固體通過CombiFlash層析[15.5g RediSep C-18Aq黃金硅膠筒，溶劑梯度：100％水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]純化和凍干提供作為白色無定形固體的標題化合物[56mg，67％的調(diào)整得率(三三氟乙酸鹽)]。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ1.05-1.28(m,4H),1.43-1.69(m,6H),2.10(s,6H),2.72-3.12(m,8H),3.87(t,J＝6Hz,1H),4.16(t,J＝7Hz,1H),4.40-4.46(m,1H),4.60(t,J＝8Hz,1H),6.43(s,2H),7.13-7.20(m,5H)；關(guān)于C₃₂H₄₉N₉O₅的MS(ESI+)m/z 640.5(M+H)⁺；HPLC保留時間＝2.26分鐘。

途徑4A

步驟1.N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(方案3A,0.200g,0.31mmol)和N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酸(0.194g,0.34mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入HATU(0.128g,0.34mmol)和DIPEA(0.107mL,0.61mmol)。在16小時后，用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，并且用飽和NaHCO₃水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(無水Na₂SO₄)，過濾且在減壓下濃縮。殘渣通過快速層析(在DCM中的1-2％甲醇)純化，以提供作為無定形白色固體的標題化合物(0.278g,73％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.09-1.60(m,10H),2.12(s,6H),2.60-3.05(m,6H),3.72-3.84(m,2H),3.91-3.99(m,1H),4.11-4.17(m,1H),4.35-4.43(m,1H),4.45-4.57(m,1H),4.89-5.09(m,6H),5.20(s,2H),6.30(s,2H),7.06-7.49(m,28H),7.75(br d,J＝8Hz,1H),7.89(br d,J＝8Hz,1H),8.10(br d,J＝8Hz,1H),8.85(s,1H),9.16(br s,2H)；關(guān)于C₆₄H₇₂ClN₉O₁₃的MS(ESI+)m/z 1210.7(M+H)⁺；HPLC保留時間5.03分鐘。

步驟2.D-精氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺的制備

向含有鈀(在碳粉上10重量％，干燥(Aldrich 520888)，0.015g)和N²-[(芐氧基)羰基]-N⁵-[{[(芐氧基)羰基]氨基}{[(芐氧基)羰基]亞氨基}甲基]-D-鳥氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-N⁶-{[(2-氯芐基)氧基]羰基}-L-賴氨酰-L-苯基丙氨酰胺(0.150g,0.124mmol)的燒瓶中，加入甲醇(5mL)和乙酸(0.028ml,0.50mmol)。對燒瓶實施2個抽真空-氫氣回填循環(huán)，并且將混合物在1atm H₂下在50℃下攪拌4小時。使混合物冷卻，通過Solka-Floc過濾，并且用另外的甲醇(50mL)洗滌。合并的洗滌物在減壓下濃縮，并且殘渣由水(20mL)凍干，以提供作為白色無定形粉末的標題化合物(0.093g,99％)。發(fā)現(xiàn)該化合物含有16％w/w乙酸鹽，如通過¹H NMR光譜的整合測定的。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ1.05-1.30(m,4H),1.43-1.67(m,6H),1.80(s,6H,乙酸鹽)，2.10(s,6H),2.71-3.08(m,8H),3.82(t,J＝6Hz,1H),4.16(t,J＝7Hz,1H),4.43(t,J＝7Hz,1H),4.59(t,J＝8Hz,1H),6.43(s,2H),7.13-7.29(m,5H)；關(guān)于C₃₂H₄₉N₉O₅的MS(ESI+)m/z 640.4(M+H)⁺；HPLC保留時間＝2.25分鐘。

實例4：至Boc-DMT-OH的Wittig途徑

乙?；疻ittig試劑(W-2)的制備

在雙重玻璃夾套氫化高壓釜中，7.5g鈀/C 10％(干燥)用682g N-芐氧基羰基-二甲氧基磷酸甘氨酸甲酯(2.06mol)在2.1kg THF中的溶液進行處理。加入252g乙酸酐(2.47nol)。在劇烈攪拌下，在22℃的套溫度下，對混合物實施3巴的H2大氣，導(dǎo)致在氫化期間22-25℃的內(nèi)部溫度。在21小時后，通過過濾(2GF6玻璃纖維濾器)去除催化劑，并且用280g THF洗滌。濾液在減壓下(50℃浴溫度)通過與三倍2.7L DIPE共同蒸發(fā)濃縮至1.3L的殘余體積，導(dǎo)致產(chǎn)物結(jié)晶。加入2.5L DIPE，并且將懸浮液在50℃下攪拌30分鐘。使懸浮液冷卻至23℃。通過過濾收集產(chǎn)物，并且用DIPE(0.8L)洗滌兩次，并且在真空中干燥，以提供作為無色固體的460g(93％)所需產(chǎn)物。產(chǎn)物純度通過薄層層析(TLC)進行分析，并且未觀察到副產(chǎn)物。執(zhí)行NMR和MS分析，并且預(yù)期顯示與所示結(jié)構(gòu)一致的峰數(shù)據(jù)和離子(分別地)。

N-乙?；?α-脫氫-DMT(Ac)-OMe(W-3)的制備：

使雙重玻璃夾套玻璃容器裝有2,6-二甲基-4-羥基苯甲醛(262g,1.75mol)和CH2Cl2(1.0kg)。加入三乙胺(229g,2.26mol)，隨后為在MT＝10℃下Ac2O(231.0g,2.263mol)的緩慢添加，以便使內(nèi)部溫度(IT)不上升到30℃以上。當(dāng)HPLC顯示酚醛完全轉(zhuǎn)換為其乙酸鹽時，所得到的溶液在IT＝22℃下攪拌1小時。將DBU(996.0g,6.54mol)加入反應(yīng)混合物中，隨后為經(jīng)過5小時過程，在CH2Cl2(1.0kg)中的N-Ac-Gly(PO(OMe)2)-OMe(W-2；500g)的緩慢添加。在添加完成后，攪拌在IT＝22℃下繼續(xù)另外18小時。將AcOH(392.8g,6.54mol)加入反應(yīng)混合物中，使IT維持在30℃以下。反應(yīng)混合物用5％檸檬酸水溶液洗滌兩次(各2升(“L”))，隨后為用水的四次洗滌(各1L)。在減壓下從溶劑中剝離有機層下至大約1l的體積。加入EtOAc(1.2L)，并且將溶劑再次剝離至1L的體積。EtOAc(6.2kg)和溶液通過硅膠墊(500g)進行過濾。硅膠用另外的EtOAc(3.0kg)進行洗滌，并且合并的EtOAc洗滌物在減壓下蒸發(fā)至大約2L的體積。在22℃下加入異丙醚(IPE；2L)，并且將所得到的懸浮液攪拌1.5小時。過濾、用IPE(1.5L)洗滌和沉淀物在MT＝30℃下干燥18小時獲得作為無色固體的產(chǎn)物(274.4g,52％)。在這些條件下不形成脫乙?；a(chǎn)物，并且以>98％的純度分離脫氫氨基酸W-3。執(zhí)行NMR和MS分析，并且預(yù)期顯示與所示結(jié)構(gòu)一致的峰數(shù)據(jù)和離子(分別地)。

不對稱氫化至N-乙?；?L-DMT(Ac)-OMe(W-4)

在雙重玻璃夾套氫化高壓釜中，使N-乙?；?a-脫氫-DMT(Ac)-OMe(250g,0.82mol)在N₂大氣下溶解于THF(2.18kg)中。在分開的容器中，使Rh(COD)BF4和(R)-MeBoPhos在THF(0.74kg)中在N₂大氣下在22℃下攪拌1小時。將所得到的微紅溶液轉(zhuǎn)移至高壓釜容器。在IT＝22℃下在2.5巴H2大氣下攪拌反應(yīng)溶液。在30小時后，當(dāng)反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示剩下小于0.1％的原材料時，使大氣變成氮，并且使反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)直至留下大約1L反應(yīng)混合物。加入EtOAc(1L)，并且使溶劑再次在減壓下蒸發(fā)，直至在反應(yīng)容器中保留大約1L的體積。再次加入EtOAc(1.5l)，并且溶液通過中性Alox墊(820g)進行過濾。Alox用另外的EtOAc(1.3L)進行洗滌，并且合并的EtOAc溶液在減壓下蒸發(fā)，直至留下1L體積的反應(yīng)混合物。在IT＝22℃下加入IPE(3.3L)。將所得到的懸浮液攪拌2小時，過濾且用IPE(1.6L)洗滌沉淀物。沉淀物在減壓下在MT＝30℃下干燥18小時，以獲得作為無色固體的產(chǎn)物(212.1g，84％未校正的)。產(chǎn)物由EtOAc/IPE結(jié)晶，并且以約84％的得率和>99.0％的HPLC純度分離。執(zhí)行NMR和MS分析，并且預(yù)期顯示與所示結(jié)構(gòu)一致的峰數(shù)據(jù)和離子(分別地)。

boc酰化(bocylation)以提供Boc-DMT-OH(W-5)

使雙重玻璃夾套玻璃容器裝有N-Ac-L-DMT(Ac)-OMe(W-4；158.08g,0.514mol)，隨后為DMAP(11.94g,97.7mmol)和THF(925g)。使所得到的溶液冷卻至IT＝5℃。以使得不超過IT＝10℃的速率加入Boc₂O(287.4g,1.32mol)在THF(337g)中的溶液。將所得到的溶液在22℃下攪拌16小時。5M NaOH水溶液(660ml)以使得IT保持在22℃以下的速率緩慢加入。將雙相乳狀液攪拌另外7小時。隨后使含產(chǎn)物的含水層分開，并且用6N HCl水溶液(0.5L)處理。加入EtOAc(0.7L)，隨后為20％NaHSO4水溶液(1.3L)，使得所得到的水溶液的pH為2-3。在蒸發(fā)后，使有機層與含水層分開，并且用H₂O(0.4L)洗滌四次。使有機層在減壓下濃縮至大約0.35l的體積。加入己烷(0.7L)，并且將所得到的懸浮液在22℃下攪拌1.5小時。過濾、用IPE(3x0.1L)洗滌沉淀物和產(chǎn)物在減壓下在MT＝30℃下干燥18小時獲得作為米白色固體的產(chǎn)物(117.04g,74％)。執(zhí)行NMR和MS分析，并且預(yù)期顯示與所示結(jié)構(gòu)一致的峰數(shù)據(jù)和離子(分別地)。

本文提及或引用的所有專利、專利申請、臨時申請和出版物包括所有附圖和表格全文以引用的方式并入，到它們不與本說明書的明確教導(dǎo)相矛盾的程度。

等價方案

本技術(shù)并不限于在本申請中描述的特定實施例，所述特定實施例預(yù)期作為本技術(shù)的單個方面單獨舉例說明。如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，可作出本技術(shù)的多種修改和變化而不背離其精神和范圍。根據(jù)上述說明書，除本文中列舉的之外，在本技術(shù)范圍內(nèi)的功能上等價的方法和儀器對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。此類修改和變化預(yù)期落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本技術(shù)僅受所附權(quán)利要求書連同此類權(quán)利要求書賦予權(quán)力的等價物的全部范圍限制。應(yīng)當(dāng)理解，本技術(shù)并不限于特定的方法、試劑、化合物、組合物或生物系統(tǒng)，當(dāng)然，所述方法、試劑、化合物、組合物或生物系統(tǒng)可變化。還應(yīng)理解，本文中使用的術(shù)語僅用于描述特定實施例，并不預(yù)期是限制性的。

另外，當(dāng)本公開內(nèi)容的特征或方面按照Markush組進行描述時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到本公開內(nèi)容由此也按照Markush組的任何個別成員或成員亞組進行描述。

如本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，為了任何和所有目的，特別是在提供書面說明書方面，本文公開的所有范圍還涵蓋任何和所有可能的子范圍及其子范圍的組合。任何列出的范圍可容易地視為充分描述并使相同范圍能夠分解成至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作為非限制性例子，本文討論的每個范圍可容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解的，所有的語言例如“上至”、“至少”、“大于”、“小于”等等包括所述數(shù)目，并且指隨后可分解成如上文討論的子范圍的范圍。最后，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，范圍包括每一個別成員。因此，例如，具有1-3個單元的組指具有1、2或3個單元的組。類似地，具有1-5個單元的組指具有1、2、3、4或5個單元的組等等。

在下述權(quán)利要求中闡述了其他實施例：