本發(fā)明涉及一種具有FGFR抑制作用的單環(huán)吡啶衍生物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽，及其醫(yī)學(xué)用途。在此引證的全部參考文獻(xiàn)通過引用以其全文結(jié)合在此。
背景技術(shù)：
：：FGF(成纖維細(xì)胞生長因子)被稱為生長因子，用于控制各種多種生理機(jī)能諸如細(xì)胞生長、細(xì)胞遷移、細(xì)胞浸潤、細(xì)胞存活、分化誘導(dǎo)、傷口愈合以及血管生成。FGF通過FGF受體(FGFRs：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)(即受體酪氨酸激酶)控制不同的生理機(jī)能。每個FGFR包含一個胞外域、一個跨膜域以及一個胞內(nèi)酪氨酸激酶域的三個類型的域。當(dāng)一個FGF結(jié)合到一個FGFR的胞外域時，該受體的一個二聚物形成。此后，該胞內(nèi)酪氨酸激酶被激活，并且然后主要通過一個MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)/ERK(胞外信號調(diào)節(jié)激酶)通道或一個PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)/Akt通道傳送胞內(nèi)信號。同時，已經(jīng)報(bào)道了不同的癌癥諸如乳腺癌、膀胱癌、EMS(8p11骨髓增生綜合征)、胃癌、子宮內(nèi)膜癌以及前列腺癌是由FGF/FGFR信號異常伴隨FGF產(chǎn)生增強(qiáng)、FGFR基因擴(kuò)增、FGFR過量表達(dá)、FGFR融合蛋白產(chǎn)生、FGFR突變以及類似情況的誘導(dǎo)引起的結(jié)果(非專利文獻(xiàn)1)。此外，以下各項(xiàng)已被報(bào)道為伴隨著FGF/FGFR信號異常的癌癥：非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、結(jié)腸癌、黑色素瘤、成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、以及頭頸癌(非專利文獻(xiàn)2和3)、甲狀腺癌(非專利文獻(xiàn)4)、胰腺癌(非專利文獻(xiàn)5和6)、肝癌(非專利文獻(xiàn)7)、皮膚癌(非專利文獻(xiàn)8)、腎癌(非專利文獻(xiàn)9)、以及肺鱗狀細(xì)胞癌(非專利文獻(xiàn)10、11、和12)。另外，該FGF/FGFR信號是內(nèi)皮細(xì)胞中主要的血管原性信號之一，連同VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)/KDR(含激酶插入?yún)^(qū)受體)信號，并且被報(bào)道參與腫瘤基質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)和癌細(xì)胞之間的相互作用中(非專利文獻(xiàn)1)。因此，靶向FGF/FGFR信號的FGFR抑制劑預(yù)期充當(dāng)一種抗腫瘤藥，基于它的對抗信號異常的抑制作用和它的對抗血管原性信號的抑制作用，對抗伴隨FGF/FGFR信號異常的癌癥。最近，已報(bào)道了一種被認(rèn)為是不易被另一種信號的對抗效應(yīng)所影響的選擇性的FGFR抑制劑，諸如對抗FGFR1、FGFR2或FGFR3的選擇性的FGFR抑制劑，其在結(jié)構(gòu)上明顯不同于本發(fā)明的化合物。然而，在作為用于人類的抗腫瘤藥物的開發(fā)中，該選擇性的FGFR抑制劑落后于一種同時靶向FGF/FGFR信號和VEGF/KDR信號兩者的抗腫瘤藥物，并且還未在市場上推行(非專利文獻(xiàn)13和14；專利文獻(xiàn)1和2)。專利文獻(xiàn)3披露了嘧啶衍生物但未披露對抗FGF/FGFR信號的信號異常的抑制作用。專利文獻(xiàn)4披露了抑制由VEGF和FGF誘導(dǎo)的血管生成的吡啶衍生物或嘧啶衍生物。然而，這些文獻(xiàn)都沒有披露本發(fā)明的這些化合物。引用清單專利文獻(xiàn)[專利文獻(xiàn)1]國際公開號WO2008/075068[專利文獻(xiàn)2]國際公開號WO2006/000420[專利文獻(xiàn)3]國際公開號WO2002/032872[專利文獻(xiàn)4]國際公開號WO2004/020434非專利文獻(xiàn)[非專利文獻(xiàn)1]Nicholas等人，“Fibroblastgrowthfactorsignalling：fromdevelopmenttocancer(成纖維細(xì)胞生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：從發(fā)育到癌癥)”，NatureReviewsCancer(《自然癌癥綜述》)，2010；10：116-129[非專利文獻(xiàn)2]JorgenWESCHE等人，F(xiàn)ibroblastgrowthfactorsandtheirreceptorsincancer(癌癥中的成纖維細(xì)胞生長因子及其受體)，BiochemJ.(《生物化學(xué)雜志》)，2011：437；199-213[非專利文獻(xiàn)3]GennaroDaniele等人，F(xiàn)GFReceptorInhibitors：RoleinCancerTherapy(FGF受體抑制劑：在癌癥療法中的作用)，CurrOncolRep.(《最新腫瘤學(xué)報(bào)告》)，2012；14：111-119[非專利文獻(xiàn)4]RosanneSt.Bernard等人，F(xiàn)ibroblastGrowthFactorReceptorsasMolecularTargetsinThyroidCarcinoma(成纖維細(xì)胞生長因子受體在甲狀腺腫瘤中作為分子靶點(diǎn))，Endocrinology(《內(nèi)分泌學(xué)》)，2005；146：1145-1153[非專利文獻(xiàn)5]ToshiyukiIshiwata等人，EnhancedExpressionofFibroblastGrowthFactorReceptor2IIIcPromotesHumanPancreaticCancerCellProliferation(成纖維細(xì)胞生長因子受體2IIIc的加強(qiáng)表達(dá)促進(jìn)人類胰腺癌細(xì)胞增殖)，AmJPathol.(《美國病理學(xué)雜志》)，2012；180：1928-1941[非專利文獻(xiàn)6]GChen等人，InhibitionofendogenousSPARCenhancespancreaticcancercellgrowth：modulationbyFGFR1-IIIisoformexpression(抑制內(nèi)源性SPARC提高胰腺癌細(xì)胞生長：由FGFR1-III同種型表達(dá)調(diào)節(jié))，BrJCancer(《英國癌癥雜志》)，2010；102：188-195[非專利文獻(xiàn)7]DorothyM.French等人，TargetingFGFR4InhibitsHepatocellularCarcinomainPreclinicalMouseModels(在臨床前小鼠模型中靶向FGFR4抑制肝細(xì)胞癌)，PLoSOne.(《公共科學(xué)圖書館·綜合》)，2012；7：e36713[非專利文獻(xiàn)8]ArmelleLogie等人，ActivatingmutationsofthetyrosinekinasereceptorFGFR3areassociatedwithbenignskintumorsinmiceandhumans(在小鼠和人類中酪氨酸激酶受體FGFR3的激活突變與良性皮膚腫瘤有關(guān))，HumMolGenet(《人類分子遺傳學(xué)》)，2005；14：1153-1160[非專利文獻(xiàn)9]TsimafeyeuI等人，OverexpressionoffibroblastgrowthfactorreceptorsFGFR1andFGFR2inrenalcellcarcinoma(在腎細(xì)胞癌中成纖維細(xì)胞生長因子受體FGFR1和FGFR2的超表達(dá))，ScandJUrolNephrol(《斯堪的納維亞泌尿外科和腎臟學(xué)雜志》)，2011；45：190-195[非專利文獻(xiàn)10]JonathanWeiss等人，F(xiàn)requentandFocalFGFR1AmplificationAssociateswithTherapeuticallyTractableFGFR1DependencyinSquamousCellLungCancer(在鱗狀細(xì)胞肺癌中頻繁的和病灶的FGFR1擴(kuò)增與在治療上馴良的FGFR1依賴有關(guān))，SciTranslMed.(《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》)，2010；2：62期62-93[非專利文獻(xiàn)11]HidefumiSasaki等人，IncreasedFGFR1copynumberinlungsquamouscellcarcinomas(在肺鱗狀細(xì)胞癌中增加的FGFR1拷貝數(shù))，MolMedReport.(《分子醫(yī)學(xué)報(bào)告》)，2012；5：725-728[非專利文獻(xiàn)12]TheCancerGenomeAtlasResearchNetwork，Comprehensivegenomiccharacterizationofsquamouscelllungcancers(癌癥基因組圖譜的研究網(wǎng)，鱗狀細(xì)胞肺癌的全基因組表征)，Nature(《自然》)，2012；489：519-525[非專利文獻(xiàn)13]PaulRGavine等人，AZD4547：AnOrallyBioavailable，Potent，andSelectiveInhibitoroftheFibroblastGrowthFactorReceptorTyrosineKinaseFamily(AZD4547：成纖維細(xì)胞生長因子受體酪氨酸激酶家族的一個口服上生物可利用的、有效的和選擇性的抑制劑)，CancerRes.(《癌癥研究》)，2012；72：2045-2056[非專利文獻(xiàn)14]VitoGuagnano等人，Discoveryof3-(2，6-Dichloro-3，5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea(NVP-BGJ398)，APotentandSelectiveInhibitoroftheFibroblastGrowthFactorReceptorFamilyofReceptorTyrosineKinase(受體酪氨酸激酶的成纖維細(xì)胞生長因子受體家族的一種有效的和選擇性的抑制劑3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(NVP-BGJ398)的發(fā)現(xiàn))，JMedChem.(《藥物化學(xué)雜志》)，2011；54：7066-7083發(fā)明概述技術(shù)問題在這些情況下，本發(fā)明的一個目的是提供一種具有FGFR抑制作用的新的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種包含其的藥物組合物。問題的解決方案諸位發(fā)明人鑒于上述的情況已進(jìn)行了認(rèn)真的研究，并且結(jié)果已成功地合成了一種由以下式(IA)所代表的新的單環(huán)吡啶衍生物(在下文中稱為本發(fā)明的化合物(IA))，并且已發(fā)現(xiàn)這樣的一種化合物具有FGFR1抑制作用和FGFR2抑制作用，并因此完成了本發(fā)明。此外，諸位發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物(IA)具有選擇性地抑制對抗VEGF/KDR信號的FGF/FGFR信號的作用，具體地，選擇性的FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制作用。[化學(xué)式1]確切地講，本發(fā)明提供以下[1]至[26]。[1]一種由以下式(IA)代表的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽：[化學(xué)式2]其中n代表0至2；A代表C6-10亞芳基或C3-5雜亞芳基；G代表單鍵、氧原子或-CH2-；E代表C3-5含氮非芳族雜環(huán)；R1代表氰基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、任選地被1至3個鹵素原子取代的C2-6烷基、任選地被1至3個鹵素原子或一個羥基取代的C1-6烷氧基、任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、或任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基；R2代表氫原子、鹵素原子、羥基、任選地被一個選自以下所述的基團(tuán)S的取代基取代的C2-6?；?、任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基、任選地被1至3個鹵素原子取代的羥基C1-6烷基、或C3-5含氮非芳族雜環(huán)基團(tuán)；R3代表氫原子、氧代基、任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基、或任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基；R4代表C1-6烷基，其條件是當(dāng)E代表氮雜環(huán)丁烷環(huán)并且R2或R3存在于該氮雜環(huán)丁烷環(huán)上的氮原子上時，該R2或R3不代表氫原子；并且該基團(tuán)S表示一個基團(tuán)，該基團(tuán)由以下各項(xiàng)組成：羥基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基和C3-5含氮非芳族雜環(huán)基團(tuán)。[2]根據(jù)[1]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，由以下式(IB)所代表：[化學(xué)式3]其中n代表0至2；A代表C6-10亞芳基或C3-5雜亞芳基；G代表單鍵、氧原子或-CH2-；E代表C3-5含氮非芳族雜環(huán)；R1代表任選地被1至3個鹵素原子或一個羥基取代的C1-6烷氧基，或任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基；R2代表氫原子、鹵素原子、羥基、任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基、任選地被1至3個鹵素原子取代的羥基C1-6烷基、或C3-5含氮非芳族雜環(huán)基團(tuán)；并且R3代表氫原子、氧代基、任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基、或任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基，其條件是當(dāng)E代表氮雜環(huán)丁烷環(huán)并且R2或R3存在于該氮雜環(huán)丁烷環(huán)上的氮原子上時，該R2或R3不代表氫原子。[3]根據(jù)[1]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，由以下式(IB)所代表：[化學(xué)式4]其中n代表0至2；A代表C6-10亞芳基或C3-5雜亞芳基；G代表單鍵、氧原子或-CH2-；E代表C3-5含氮非芳族雜環(huán)；R1代表任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基或任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基；R2代表氫原子、鹵素原子、羥基、任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基、任選地被1至3個鹵素原子取代的羥基C1-6烷基、或C3-5含氮非芳族雜環(huán)基團(tuán)；并且R3代表氫原子、任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基、或任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基，其條件是當(dāng)E代表氮雜環(huán)丁烷環(huán)并且R2或R3存在于該氮雜環(huán)丁烷環(huán)上的氮原子上時，該R2或R3不代表氫原子。[4]根據(jù)[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A代表C1-6亞芳基。[5]根據(jù)[1]至[4]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G代表單鍵或氧原子。[6]根據(jù)[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A代表亞苯基、亞噻吩基、亞吡唑基或亞吡啶基；并且E代表氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)。[7]根據(jù)[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A代表亞苯基；并且E代表氮雜環(huán)丁烷環(huán)或哌啶環(huán)。[8]根據(jù)[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A代表亞苯基；并且E代表哌啶環(huán)。[9]根據(jù)[6]至[8]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n代表0；并且G代表單鍵。[10]根據(jù)[1]至[9]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基；R2代表氫原子、羥基、C1-6烷基或羥基C1-6烷基；并且R3代表氫原子。[11]根據(jù)[1]至[10]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表C1-6烷氧基C1-6烷氧基。[12]根據(jù)[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，由以下式(II)所代表：[化學(xué)式5]其中R1代表C1-6烷氧基C1-6烷氧基；并且R2代表氫原子、C1-6烷基或羥基C2-6烷基。[13]根據(jù)[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，由以下式(III)所代表：[化學(xué)式6]其中R1代表C1-6烷氧基C1-6烷氧基；并且R2代表C1-6烷基或羥基C2-6烷基。[14]由以下結(jié)構(gòu)式所代表的5-((2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺，或其一種藥學(xué)上可接受的鹽：[化學(xué)式7][15]由以下結(jié)構(gòu)式所代表的6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺，或其一種藥學(xué)上可接受的鹽：[化學(xué)式8][16]由以下結(jié)構(gòu)式所代表的5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺，或其一種藥學(xué)上可接受的鹽：[化學(xué)式9][17]由以下結(jié)構(gòu)式所代表的6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺，或其一種藥學(xué)上可接受的鹽：[化學(xué)式10][18]由以下結(jié)構(gòu)式所代表的6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺，或其一種藥學(xué)上可接受的鹽：[化學(xué)式11][19]一種藥物組合物，包含根據(jù)[1]至[18]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。[20]一種用于胃癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌或子宮內(nèi)膜癌的治療劑，包含根據(jù)[1]至[18]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為一種活性成分。[21]一種用于治療胃癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌或子宮內(nèi)膜癌的方法，包含給予一個藥理學(xué)有效劑量的根據(jù)[1]至[18]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。[22]一種用于非小細(xì)胞肺癌的治療劑，包含根據(jù)[1]至[18]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為一種活性成分。[23]一種用于鱗狀細(xì)胞癌的治療劑，包含根據(jù)[1]至[18]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為一種活性成分。[24]一種用于治療非小細(xì)胞肺癌的FGFR抑制劑，包含根據(jù)[1]至[18]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為一種活性成分。[25]根據(jù)[1]至[18]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作胃癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌或子宮內(nèi)膜癌的一種治療劑。[26]根據(jù)[1]至[18]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造胃癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌或子宮內(nèi)膜癌的一種治療劑的用途。本發(fā)明的有益效果如在后面所述的藥理學(xué)測試實(shí)例中獲得的活性數(shù)據(jù)中所示的，本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽具有FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制作用。此外，與KDR或HUVEC抑制作用截然相反，本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽具有選擇性的FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制作用。因此，本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽具有用于胃癌、非小細(xì)胞肺癌(包括肺鱗狀細(xì)胞癌)、膀胱癌或子宮內(nèi)膜癌的一種治療劑的潛在用途。實(shí)施例的說明現(xiàn)在，通過定義此處使用的符號和術(shù)語以及說明本發(fā)明的實(shí)施方案等來詳細(xì)說明本發(fā)明。在這里，為了方便起見一種化合物的結(jié)構(gòu)式可代表一個已給出的同分異構(gòu)體，但本發(fā)明的化合物包括同分異構(gòu)體(諸如結(jié)構(gòu)上形成自該化合物的所有幾何異構(gòu)體)、基于不對稱碳的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和互變異構(gòu)體、以及這些同分異構(gòu)體的混合物，并因此不限于為了方便而給出的化學(xué)式而可以是這些同分異構(gòu)體和混合物中的任一項(xiàng)。因此，本發(fā)明的化合物在分子中可具有一個或多個不對稱碳原子，并可能存在一種旋光活性物質(zhì)和一種消旋體，并且本發(fā)明不是限制性的且包括全部這些。然而，應(yīng)了解，同分異構(gòu)體的一些同分異構(gòu)體、消旋體和混合物比其他的可顯示出更強(qiáng)的活性。此外，可以存在結(jié)晶多態(tài)性，這也不限制本發(fā)明，并且本發(fā)明的化合物可以處于單晶形式、或雙晶或多晶的一種混合物形式中的任一種，并且本發(fā)明的化合物包括一種非結(jié)晶形式，并囊括一種酸酐和一種溶劑化物諸如一種水合物。本發(fā)明包含本發(fā)明的化合物(IA)的一種同位素標(biāo)記的化合物和其一種藥學(xué)上可接受的鹽。該同位素標(biāo)記的化合物相當(dāng)于由式(IA)代表的化合物，除了一個或多個原子被具有與通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的那些不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的一個或多個原子替代之外。可以合并到本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘、溴和氯的同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、18F、35S、123I和125I。該同位素標(biāo)記的化合物，諸如，其中并入了例如3H和/或14C的一種放射性同位素的一種化合物，對于一種藥物和/或一種底物的組織分布測定是有用的。同位素3H和14C被看作是有用的，因?yàn)檫@些同位素可被容易地制備和檢測。同位素11C和18F被認(rèn)為在PET(正電子發(fā)射斷層掃描)中是有用的，同位素125I被認(rèn)為在SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層掃描)中是有用的，并且在腦成像中可以是有用的。由一種較重的同位素諸如2H替代，由于其更高的代謝穩(wěn)定性，在治療中產(chǎn)生一些優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期的延長或必須劑量的減少，并因此被認(rèn)為在給定的情況下是有用的。該同位素標(biāo)記的化合物可以通過使用一種易于獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替一種非同位素標(biāo)記的試劑并通過進(jìn)行如在下述的方案和/或?qū)嵗兴兜某绦騺硗瑯又苽?。本發(fā)明的化合物(IA)可以作為用于捕獲具有生物活性的低分子量化合物的靶蛋白的化學(xué)探針來使用。具體地說，可通過在J.MassSpectrum.Soc.Jpn.(《日本質(zhì)譜學(xué)報(bào)》)，第51卷，第5期，2003，第492-498頁或WO2007/139149等中所述的一種方法，通過將標(biāo)記基團(tuán)、連接物等引入除了對該化合物的活性表達(dá)來說不可缺少的結(jié)構(gòu)部分之外的一個部分中，而將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)換成親和色譜法探針、光親和探針等。在這樣的一種化學(xué)探針中使用的標(biāo)記基團(tuán)、連接物等的實(shí)例包括下列組(1)至(5)中所屬的基團(tuán)。(1)蛋白質(zhì)標(biāo)記基團(tuán)，如光親和標(biāo)記基團(tuán)(如苯甲?；?、二苯甲酮基、疊氮化物基團(tuán)、羰基疊氮化物基團(tuán)、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化學(xué)親和基團(tuán)(如酮基(其中α-碳原子被鹵素原子取代)，氨基甲?；?，酯基，烷硫基，α，β-不飽和酮、酯或類似物的一個Michael受體，以及環(huán)氧乙烷基團(tuán))；(2)可切割的連接物，如-S-S-、-O-Si-O-、單糖(如葡萄糖基或半乳糖基)和二糖(如乳糖)，以及可通過酶反應(yīng)切割的寡肽連接物；(3)采捕標(biāo)簽(fishingtag)基團(tuán)，如生物素和3-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4H-3a，4a-二氮雜-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙?；?4)放射性標(biāo)記基團(tuán)如125I、32p、3H以及14C；熒光標(biāo)記基團(tuán)如熒光黃素、堿性玫瑰精、丹磺?；阈瓮?、7-硝基呋咱基以及3-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4H-3a，4a-二氮雜-4-硼-s-苯并二茚-3-基)丙?；?；化學(xué)發(fā)光基團(tuán)如熒光素以及魯米諾；以及可檢測的標(biāo)記物重金屬離子如鑭系金屬離子以及鐳離子；以及(5)結(jié)合到固相載體如玻璃珠、玻璃床、微孔滴定板、瓊脂糖珠、瓊脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龍珠以及尼龍床上的基團(tuán)。通過上述文獻(xiàn)中任一者中所述的方法或類似方法通過將選自上述組(1)至(5)的標(biāo)記基團(tuán)或類似物引入到本發(fā)明的化合物中而制備的探針，可以用作識別標(biāo)記蛋白的化學(xué)探針，該標(biāo)記蛋白對新的潛在的藥物靶點(diǎn)的研究是有用的。此處使用的“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。此處使用的“雜原子”是指氮原子、硫原子、或氧原子。此處使用的“C1-6烷基”是指具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其是通過從一個具有1到6個碳原子的脂肪族烴去除任意的一個氫原子產(chǎn)生的一個單價基團(tuán)。這樣的一個基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正-己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和類似物。更確切地說，它是一個甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或類似物，并且優(yōu)選地是甲基、乙基或異丙基。此處使用的“任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基”是指上述的C1-6烷基，其中任意的1至3個氫原子可以被鹵素原子取代。被鹵素原子取代的位置不是特別限制的，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基以及類似物。作為用于取代的鹵素原子，確切地，優(yōu)選地使用例如氟原子、氯原子或類似的，并且更優(yōu)選地使用氟原子。此處使用的“C2-6烷基”是指具有2到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其是通過從一個具有2到6個碳原子的脂肪族烴去除任意的一個氫原子產(chǎn)生的一個單價基團(tuán)。這樣的一個基團(tuán)的實(shí)例包括乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲-戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正-己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、以及1-乙基-2-甲基丙基。更確切地說，它是一個乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，并且優(yōu)選地是乙基。此處使用的“任選地被1至3個鹵素原子取代的C2-6烷基”是指上述的C2-6烷基，其中任意的1至3個氫原子可以被鹵素原子取代。被鹵素原子取代的位置不是特別限制的，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、以及3-氟丙基。作為用于取代的鹵素原子，確切地，優(yōu)選地使用例如氟原子、氯原子或類似的，并且更優(yōu)選地使用氟原子。此處使用的“羥基C1-6烷基”是指上述的C1-6烷基，其中的任意一個氫原子被羥基取代。被羥基取代的位置不是特別限制的，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、2-羥基-2，2-二甲基乙基以及類似物。優(yōu)選地它是2-羥乙基、2-羥丙基或2-羥基-2，2-二甲基乙基。此處使用的“羥基C2-6烷基”是指具有2到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其是通過從一個具有2到6個碳原子的脂肪族烴去除任意的一個氫原子產(chǎn)生的一個單價基團(tuán)，其中的任意一個氫原子被羥基取代。被羥基取代的位置不是特別限制的，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、2-羥基-2，2-二甲基乙基以及類似物。優(yōu)選地它是2-羥乙基、2-羥丙基或2-羥基-2，2-二甲基乙基。此處使用的“任選的被1至3個鹵素原子取代的羥基C1-6烷基”是指上述的羥基C1-6烷基，其中任意的1至3個氫原子可以被鹵素原子取代。被鹵素原子取代的位置不是特別限制的。作為要用于取代的鹵素原子，確切地，優(yōu)選地使用例如氟原子、氯原子或類似的，并且更優(yōu)選地使用氟原子。此處使用的“C1-6烷氧基”是指具有結(jié)合至其末端的氧原子的、以上所定義的“C1-6烷基”，并且這樣的一個基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基、異己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基以及類似物，并且更確切地，它是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基或類似物，并且優(yōu)選地是甲氧基、乙氧基或異丙氧基。此處使用的“任選的被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基”是指上述的C1-6烷氧基，其中任意的1至3個氫原子被鹵素原子取代。被鹵素原子取代的位置不是特別限制的，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氧乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基以及類似物。此處使用的“任選地被1個羥基取代的C1-6烷氧基”是指上述的C1-6烷氧基，其中任意一個氫原子可以被羥基取代。被羥基取代的位置不是特別限制的，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括2-羥乙氧基、2-羥丙氧基和3-羥丙氧基。優(yōu)選地，它是2-羥乙氧基。此處使用的“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”是指以上所定義的“C1-6烷氧基”，其中的任意一個氫原子被以上所定義的“C1-6烷氧基”取代，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基以及類似物。優(yōu)選地，它是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基或3-甲氧基丙氧基。此處使用的“任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基”是指上述的“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”，其中任意的1至3個氫原子可以被鹵素原子取代。被鹵素原子取代的位置不是特別限制的，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括一氟甲氧基甲氧基、二氟甲氧基甲氧基、一氟乙氧基甲氧基、二氟乙氧基甲氧基、一氟甲氧基乙氧基、三氟甲氧基乙氧基、二氟甲氧基乙氧基、一氟乙氧基乙氧基、二氟乙氧基乙氧基以及類似物。此處使用的“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指以上所定義的“C1-6烷基”，其中的任意一個氫原子被以上所定義的“C1-6烷氧基”取代，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、以及3-甲氧基丙基。優(yōu)選地，它是甲氧基甲基。此處使用的“任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基C1-6烷基”是指上述的C1-6烷氧基C1-6烷基其中任意的1至3個氫原子可以被鹵素原子取代。被鹵素原子取代的位置不是特別限制的，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括一氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、一氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、一氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、一氟乙氧基乙基以及二氟乙氧基乙基。此處使用的“單-C1-6烷基氨基”是指一種氨基，其中一個氫原子被以上所定義的“C1-6烷基”取代，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、異戊基氨基、仲戊基氨基、新戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、1，1-二甲基丙基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、正己基氨基、異己基氨基、1-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、1-乙基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、1，1，2-三甲基丙基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、1-乙基-1-甲基丙基氨基以及1-乙基-2-甲基丙基氨基，并且優(yōu)選地是甲基氨基或類似物。此處使用的“二-C1-6烷基氨基”是指一種氨基基團(tuán)，其中兩個氫原子各自被相同或不同的以上所定義的“C1-6烷基”取代，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N二-異丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-異丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-異丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基以及N-叔丁基-N-甲基氨基，并且優(yōu)選地是N，N-二甲基氨基或類似物。此處使用的“C2-6?；笔侵赴粋€通過從具有2至6個碳原子的脂肪族羧酸的羧基排除一個OH基團(tuán)獲得的原子團(tuán)的一個基團(tuán)，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括乙?；?、丙?；约岸□；?。此處使用的“氧代基”是指一種取代基，其中一個氧原子被鍵合在一個碳原子或氮原子上，并且其中一個氧原子被鍵合在一個碳原子上的結(jié)構(gòu)的具體實(shí)例包括羰基，并且其中一個氧原子被鍵合在一個氮原子上的基團(tuán)的具體實(shí)例包括N-氧化物。此處使用的“C3-5雜亞芳基”是指具有3至5個形成一個環(huán)的碳原子的二價基團(tuán)，其是通過從具有1至2個如形成該環(huán)的原子的雜原子的一種雜芳族化合物中去除任意的2個氫原子產(chǎn)生的，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括亞呋喃基、亞噻吩基、亞吡咯基、亞咪唑基、亞噻唑基、亞吡唑基、亞噁唑基、亞異噁唑基、亞異噻唑基、亞呋咱基、亞吡啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基、亞嘧啶基以及類似物，并且它優(yōu)選地是亞吡啶基、亞吡唑基或亞噻吩基。此處使用的“C3-5含氮非芳族雜環(huán)基團(tuán)”是指具有3至5個形成一個環(huán)的碳原子并且在形成該環(huán)的原子中具有1至2個的氮原子的單價非芳族環(huán)基團(tuán)，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基以及類似物。此處使用的“C3-5含氮非芳族雜環(huán)”是指具有3至5個形成該環(huán)的碳原子并且在形成該環(huán)的原子中具有1至2個的氮原子的一個非芳族環(huán)，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、吡唑烷環(huán)、咪唑烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、異噁唑烷環(huán)、異噻唑烷環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)以及類似物。此處使用的“C6-10亞芳基”是指通過從具有6至10個碳原子的一種芳族烴中去除任意的兩個氫原子產(chǎn)生的一個二價基團(tuán)，并且這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括亞苯基、亞萘基、亞茚基、亞薁基、亞庚搭烯基以及類似物，并且它優(yōu)選地是亞苯基。在此處使用的化學(xué)式中，n代表0至2。優(yōu)選地，n是0或1，并且更優(yōu)選地，n是0。在此處使用的式中，A代表C6-10亞芳基或C3-5雜亞芳基，優(yōu)選地是亞苯基、亞噻吩基、亞吡啶基或亞吡唑基，并且更優(yōu)選地是亞苯基。在此處使用的式中，G代表一個單鍵，一個氧原子或-CH2-，優(yōu)選地是一個單鍵或一個氧原子，并且更優(yōu)選地是一個單鍵。在此處使用的式中，E代表以上所述的C3-5含氮非芳族雜環(huán)，并且確切地是，例如一個氮雜環(huán)丁烷環(huán)、一個吡咯烷環(huán)、一個哌啶環(huán)或一個哌嗪環(huán)，優(yōu)選地是一個氮雜環(huán)丁烷環(huán)或一個哌啶環(huán)，并且更優(yōu)選地是一個哌啶環(huán)。在此處使用的式中，R1代表氰基、單-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、任選地被1至3個鹵素原子取代的C2-6烷基、任選地被1至3個鹵素原子或一個羥基取代的C1-6烷氧基、任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、或任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基。優(yōu)選地，它是一個C1-6烷氧基或一個C1-6烷氧基C1-6烷氧基。這樣的一個基團(tuán)的具體實(shí)例包括氰基、甲基氨基、N，N-二甲基氨基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、3-氟丙氧基、2-羥基乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、一氟甲氧基甲氧基、二氟甲氧基甲氧基、一氟乙氧基甲氧基、二氟乙氧基甲氧基、一氟甲氧基乙氧基、二氟甲氧基乙氧基、三氟甲氧基乙氧基、一氟乙氧基乙氧基以及二氟乙氧基乙氧基。優(yōu)選的實(shí)例包括氰基、N，N-二甲基氨基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、3-氟丙氧基、2-羥基乙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基以及3-甲氧基丙氧基，其中甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基以及類似物是優(yōu)選的，并且2-甲氧基乙氧基和2-乙氧基乙氧基是更優(yōu)選的。在此處使用的式中，R2代表一個氫原子、一個鹵素原子、一個羥基、一個任選地被一個選自基團(tuán)S的取代基取代的C2-6?；?、一個任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基、一個任選地被1至3個鹵素原子取代的羥基C1-6烷基、或一個C3-5含氮非芳族雜環(huán)基團(tuán)。此處，該基團(tuán)S表示一個基團(tuán)，該基團(tuán)由以下各項(xiàng)組成：一個羥基、一個單-C1-6烷基氨基、一個二-C1-6烷基氨基、一個C1-6烷氧基和一個C3-5含氮非芳族雜環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選地，它是氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基或羥基C1-6烷基，或更優(yōu)選地，它是氫原子、羥基、C1-6烷基或羥基C1-6烷基。R2的具體實(shí)例包括氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、單氯甲基、二氧甲基、三氯乙基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、2-羥基-2，2-二甲基乙基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、以及哌嗪基。優(yōu)選地，它是氫原子、氟原子、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、2-羥基-2，2-二甲基乙基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、或哌啶基，并且更優(yōu)選地，它是甲基、乙基或2-羥乙基。在此處使用的式中，R3代表氫原子、氧代基、任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基、或任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基。優(yōu)選地，它是氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。確切地，它優(yōu)選地是氫原子、甲基或乙基，并且更優(yōu)選地是氫原子。在此處使用的式中，R4代表C1-6烷基。優(yōu)選地，它是甲基。然而，如果E代表氮雜環(huán)丁烷環(huán)并且R2或R3存在于該氮雜環(huán)丁烷環(huán)的氮原子上，該R2或R3不代表氫原子。另外，R2和R3中每個都是在E上的任意的位置(也就是在該C3-5含氮非芳族雜環(huán)上的任意位置)被取代的原子或基團(tuán)。在以下式(IB)中，[化學(xué)式12]由以下化學(xué)式(IV)代表的部分結(jié)構(gòu)優(yōu)選地是由以下化學(xué)式(V)或(VI)代表的部分結(jié)構(gòu)，并且更優(yōu)選地是由化學(xué)式(V)呈現(xiàn)的部分結(jié)構(gòu)。[化學(xué)式13][化學(xué)式14][化學(xué)式15]在式(V)中，R2代表氫原子、C1-6烷基或羥基C2-6烷基，并且具體實(shí)例包含氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2-羥基-2，2-二甲基乙基以及類似物。它優(yōu)選地是甲基、乙基、2-羥乙基、2-羥丙基或2-羥基-2，2-二甲基乙基。在式(VI)中，R2代表C1-6烷基或羥基C2-6烷基，并且具體實(shí)例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2-羥基-2，2-二甲基乙基以及類似物。它優(yōu)選地是甲基、乙基、2-羥乙基、2-羥丙基或2-羥基-2，2-二甲基乙基。本發(fā)明的一種化合物優(yōu)選地是以下化合物或類似物中的任一種或其藥學(xué)上可接受的鹽：5-((2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-((2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；6-(2-乙氧基乙氧基)-5-((2-(4-(1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺。此處使用的一種“鹽”的實(shí)例包括無機(jī)酸的鹽、有機(jī)酸的鹽、以及酸性氨基酸的鹽，并且特別地，藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的。另外，本發(fā)明的化合物的一種鹽囊括了其一種藥學(xué)上可接受的鹽的一種酸酐以及該藥學(xué)上可接受的鹽的一種溶劑化物諸如一種水合物。無機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽以及類似物，并且有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽以及類似物。酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽以及類似物。本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過一種常見方法配制，并且劑型可以是例如口服配制品(如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿或類似的)、注射配制品(用于靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥、腹膜內(nèi)給藥或類似的)、或外用配制品(如可經(jīng)皮吸收的藥物(包括藥膏、貼片和類似物)、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑或類似物)。為生產(chǎn)口服固體配制品，如果必要可向本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽中添加媒介物、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑等，并通過一種常規(guī)方法將所得混合物制備成片劑、顆粒劑、粉劑、或膠囊劑。另外，如果必要可將片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等涂膜。媒介物的實(shí)例包括乳糖、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素等，粘合劑的實(shí)例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等，崩解劑的實(shí)例包括羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉等，滑潤劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等，著色劑的實(shí)例包括氧化鈦等，并且涂膜劑的實(shí)例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等，但是這些組分不限于上述實(shí)例。該固體配制品如片劑、膠囊劑、顆粒劑或粉劑可以包含處于按重量計(jì)通常0.001％至99.5％、并且特別地按重量計(jì)0.001％至90％的量的本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽。為生產(chǎn)一種注射配制品(用于靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥、腹膜內(nèi)給藥或類似的)，如果必要向本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽中添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、懸浮劑、增溶劑、抗氧劑、防腐劑(防霉劑)、張力調(diào)節(jié)劑等，并可通過一種常規(guī)方法將所得混合物制備成一種注射配制品。進(jìn)而，所得物可被冷凍干燥以用作一種使用前溶解的凍干產(chǎn)品。pH值調(diào)節(jié)劑和緩沖劑的實(shí)例包括有機(jī)酸或無機(jī)酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，懸浮劑的實(shí)例包括甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羧甲基纖維素鈉及類似物，增溶劑的實(shí)例包括聚山梨醇酯80、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯及類似物，抗氧化劑的實(shí)例包括α-生育酚及類似物，防腐劑的實(shí)例包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯及類似物，而張力調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括葡萄糖、氯化鈉、甘露醇及類似物；但是這些組分不限于上述實(shí)例。這樣的一種注射配制品可以包含處于按重量計(jì)通常0.000001％至99.5％、并且特別地按重量計(jì)0.00001％至90％的量的本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽。為生產(chǎn)一種外用配制品，向本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽中添加一種基體材料，并且如果必要可向其另外添加例如上述的防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、著色劑及類似物，并通過一種常規(guī)的方法將所的混合物制備成例如經(jīng)皮可吸收的藥物(如藥膏或貼片)、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑或類似物。作為要使用的基體材料，可以使用通常用于例如藥劑、準(zhǔn)藥品以及化妝品的不同材料。該材料的具體實(shí)例包括動物油和植物油、礦物油、酯油、蠟類、乳化劑、高級醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土礦物、凈化水等。這樣的一種外用配制品可以包含處于按重量計(jì)通常0.000001％至99.5％、并且特別地按重量計(jì)0.00001％至90％的量的本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物(IA)或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量取決于癥狀嚴(yán)重級別，患者年齡、性別和體重，給藥形式和鹽的類型，疾病的具體類型等，并無特別限制，除非超過了在不引起不可接受的不良反應(yīng)下可以給出的該藥劑的最大劑量，并且在成年患者中，它是以通常大約30μg至10g、確切地100μg至5g并且更確切地100μg至1g的用于口服給藥的劑量或以通常大約30μg至1g、確切地100μg至500mg、并且更確切地100μg至300mg的用于注射給藥的劑量一天一次或一天分別幾次給予的。[通用合成方法]現(xiàn)在將描述用于本發(fā)明的化合物(IA)的一種生產(chǎn)方法。本發(fā)明的化合物(IA)可以通過使用通用的有機(jī)合成手段合成，并且本發(fā)明的化合物(IA)的一些實(shí)例例如化合物(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)、(1-5)、(1-6)、(1-7)、(1-8)、(1-9)和(1-10)可以通過描述于下述的[生產(chǎn)方法1]等中的方法合成。如果在此處描述的生產(chǎn)方法中使用了一種保護(hù)基團(tuán)，可適當(dāng)?shù)剡x擇和引入已知的保護(hù)基團(tuán)，例如在Green(格林)的PROTECTIVEGROUPINORGANICCHEMISTRY(《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》)，第四版，JOHNWILEY&SONS，INC.(約翰威立國際出版公司)中所述的那些，并可通過已知方法適當(dāng)?shù)孛摫Ｗo(hù)。[生產(chǎn)方法1]用于本發(fā)明的化合物(IA)的代表性的生產(chǎn)方法[化學(xué)式16]其中R1、R2、R3、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同。[生產(chǎn)方法1-1]用于化合物(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-6)或(1-7)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式17]在以上式中，R1、R3(不包括氧代基)、R4、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；R2a和R2b各自代表氫原子、任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-5烷基、或任選地被1至3個鹵素原子取代的羥基C1-5烷基；R2c和R2d各自代表氫原子或任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-4烷基；R2e代表任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基、或任選地被1至3個鹵素原子取代的羥基C1-6烷基，如果R2e具有羥基，該羥基可以受一個已知的適合的保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)；X1代表鹵素原子諸如氯原子、溴原子、或碘原子、或磺酸鹽如甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}的一個離去基團(tuán)；R2f代表任選地被C1-6烷氧基取代的C1-5烷基；R2g代表羥基、單-C1-6烷基氨基或任選地被二-C1-6烷基氨基取代的C1-5烷基，如果R2g具有羥基或單-C1-6烷基氨基，該羥基或該單-C1-6烷基氨基可以受一個已知的適合的保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。化合物(2)還可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例，[生產(chǎn)方法2]中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)?；衔?2A)、(2B)、(2C)、(2D)和(2E)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)?？商娲?，這些化合物可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)?；衔?2A)可以處于從二聚體至多聚體的范圍中的任一形式。[過程1-1-1]在本過程中，化合物(2)與化合物(2A)是在一種還原劑的存在下相互反應(yīng)的，以給出一種化合物(1-1)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種醇溶劑如乙醇、一種腈溶劑如乙腈、羧酸溶劑如乙酸、一種芳族烴溶劑如苯或甲苯、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、水、或這些的一種混合溶劑。作為在這一反應(yīng)中使用的還原劑，可使用一種金屬氫絡(luò)合物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉，或取代的硼烷如二硼烷或一種吡啶硼烷絡(luò)合物。另外，可在氫氣氛下使用一種催化還原催化劑如鈀-碳。能以化合物(2)的1到10當(dāng)量的量使用化合物(2A)，并且優(yōu)選地以1到2當(dāng)量的量使用。能以化合物(2)的1當(dāng)量或更多的量使用該還原劑，并且優(yōu)選地以1到5當(dāng)量的量使用。在本反應(yīng)中，能以0至10當(dāng)量的量添加一種酸如乙酸。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程1-1-2]在本過程中，化合物(2)與化合物(2B)相互反應(yīng)，以給出一種化合物(1-2)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種醇溶劑如乙醇、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、一種腈溶劑如乙腈、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可以使用烷基胺如三乙胺、芳族胺如吡啶、或一種無機(jī)堿如碳酸鉀作為一種堿。能以化合物(2)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(2B)，并且優(yōu)選地以1到10當(dāng)量的量使用。該堿能以化合物(2)的0至10當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從0℃至200℃，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程1-1-3]在本過程中，化合物(2)與化合物(2C)相互反應(yīng)，以給出一種化合物(1-3)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種腈溶劑如乙腈、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可以使用烷基胺如三乙胺，芳族胺如吡啶，或一種無機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫作為一種堿。能以化合物(2)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(2C)，并且優(yōu)選地以1到3當(dāng)量的量使用。該堿能以化合物(2)的1至10當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。如果R2e的羥基是受保護(hù)的，可以通過已知方法對其進(jìn)行脫保護(hù)。[過程1-1-4]在本過程中，化合物(2)與化合物(2D)相互反應(yīng)，以給出化合物(1-6)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種醚溶劑如四氫呋喃、一種腈溶劑如乙腈、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可以使用烷基胺如三乙胺，芳族胺如吡啶，或一種無機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫作為一種堿。能以化合物(2)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(2D)，并且優(yōu)選地以1到3當(dāng)量的量使用。該堿能以化合物(2)的1至10當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程1-1-5]在本過程中，通過使用一種縮合劑，化合物(2)與化合物(2E)相互反應(yīng)，以給出化合物(1-7)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種腈溶劑如乙腈、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可使用一種縮合劑如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸化物。此外，可以使用1-羥基苯并三唑或類似物作為添加劑。在本反應(yīng)中，可以使用烷基胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基氨基吡啶、或一種無機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸銫作為一種堿，或者可以使用這些堿的一種組合。能以化合物(2)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(2E)，并且優(yōu)選地以1到3當(dāng)量的量使用。能以與化合物(2E)的相同當(dāng)量的量使用該縮合劑，并且能以化合物(2)的1至10當(dāng)量的量使用該堿。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。如果R2g是受一個羥基或一個單-C1-6烷基氨基保護(hù)的，可以通過已知方法對其進(jìn)行脫保護(hù)。[生產(chǎn)方法1-2]用于化合物(1-4)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式18]在以上式中，R1、R2、R3、R4、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；并且X2代表一個鹵素原子諸如氯原子或溴原子、或磺酸鹽如甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}的一個離去基團(tuán)。化合物(3)和(4)也可通過描述于[生產(chǎn)方法3]、下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。化合物(3A)和(4-1)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)?？商娲?，這些化合物可通過描述于[生產(chǎn)方法6]，下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程1-2-1]在本過程中，化合物(4)與化合物(4-1)相互反應(yīng)，以給出化合物(3)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種腈溶劑如乙腈、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可以使用烷基胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基氨基吡啶、或一種無機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸銫作為一種堿，或者可以使用這些堿的一種組合。能以化合物(4)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(4-1)，并且優(yōu)選地以2到3當(dāng)量的量使用。該堿能以化合物(4)的1至10當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。在本過程中，可以生產(chǎn)一種從2當(dāng)量的化合物(4-1)的一個反應(yīng)中生成的二?；问剑@可以直接在以下反應(yīng)中使用。[過程1-2-2]在本過程中，化合物(3)與化合物(3A)相互反應(yīng)，以給出一種化合物(1-4)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可以使用烷基胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺、或一種無機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸銫作為一種堿。能以化合物(3)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(3A)，并且優(yōu)選地以1到10當(dāng)量的量使用。該堿能以化合物(3)的1至10當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[生產(chǎn)方法1-3]用于化合物(1)或(1-5)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式19]在以上式中，R1、R2、R3、R4、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；X3代表鹵素原子諸如氯原子或溴原子；并且Pro1代表用于氮原子的已知保護(hù)基團(tuán)如叔-丁氧基羰基。化合物(4)可通過描述于下述任一實(shí)例的生產(chǎn)實(shí)例，[生產(chǎn)方法3]中的方法或類似方法生產(chǎn)?；衔?4-2)、(4-3)、(4-4)和(4-5)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。這些化合物還可通過描述于[生產(chǎn)方法5]，下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程1-3-1或1-3-3]在本過程中，化合物(4)與化合物(4-2)或(4-4)相互反應(yīng)，以分別給出化合物(1)或(1-5)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種腈溶劑如乙腈、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可以使用烷基胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基氨基吡啶、或一種無機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸銫作為一種堿，或者可以使用這些堿的一種組合。能以化合物(4)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(4-2)或(4-4)，并且優(yōu)選地以2到3當(dāng)量的量使用。該堿能以化合物(4)的1至10當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。在本過程中，可以生產(chǎn)一種從2當(dāng)量的化合物(4-2)或(4-4)的一個反應(yīng)中生成的二?；问?。在這種情況下，可通過用氨或烷基伯胺或烷基仲胺如甲胺或哌啶處理將該二酰基形式變?yōu)橐环N理想的單?；问?。在過程1-3-3中，隨后可通過已知方法將用于氮原子的保護(hù)基團(tuán)去除。如果Pro1是例如叔-丁氧基羰基，可以通過使用一種不抑制該反應(yīng)的溶劑例如一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種醇溶劑如甲醇、或這些的一種混合溶劑并且通過使用一種酸如三氟乙酸或鹽酸進(jìn)行脫保護(hù)。[過程1-3-2或1-3-4]在本過程中，通過使用一種縮合劑，化合物(4)與化合物(4-3)或(4-5)相互反應(yīng)，以給出化合物(1)或(1-5)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種腈溶劑如乙腈、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可使用一種縮合劑如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸化物。此外，可以使用1-羥基苯并三唑或類似物作為添加劑。在本反應(yīng)中，可以使用烷基胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基氨基吡啶、或一種無機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸銫作為一種堿，或者可以使用這些堿的一種組合。能以化合物(4)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(4-3)或(4-5)，并且優(yōu)選地以2到3當(dāng)量的量使用。能以與化合物(4-3)或(4-5)的相同當(dāng)量的量使用該縮合劑，并且能以化合物(4)的1至10當(dāng)量的量使用該堿。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。在本過程中，可以生產(chǎn)一種從2當(dāng)量的化合物(4-3)或(4-5)的一個反應(yīng)中生成的二?；问健Ｔ谶@種情況下，可通過用氨或烷基伯胺或烷基仲胺如甲胺或哌啶處理將該二?；问阶?yōu)橐环N理想的單酰基形式。如果R2是受一個已知保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的，通過已知方法對該保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)。在過程1-3-4中，隨后可通過已知方法將用于氮原子的保護(hù)基團(tuán)去除。如果Pro1是例如叔-丁氧基羰基，可以通過使用一種不抑制該反應(yīng)的溶劑例如一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種醇溶劑如甲醇、或這些的一種混合溶劑并且通過使用一種酸如三氟乙酸或鹽酸進(jìn)行脫保護(hù)。[生產(chǎn)方法1-4]用于化合物(1-8)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式20]在以上式中，R1、R2、R4、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同?；衔?1-1-1)還可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例，[生產(chǎn)方法1-1]中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程1-4]在本過程中，化合物(1-1-1)與一種氧化劑相互反應(yīng)，以給出化合物(1-8)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、一種醇溶劑如甲醇或叔丁醇、一種有機(jī)酸如乙酸、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可以將雙氧水、一種有機(jī)過氧化物、或一種有機(jī)過氧酸如3-氯過氧苯甲酸用作氧化劑。該氧化劑能以相對于化合物(1-1-1)的0.5至10當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[生產(chǎn)方法1-5]用于化合物(1-10)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式21]在以上式中，R2、R4、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；并且m代表2至6的一個整數(shù)?；衔?1-9)還可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例，[生產(chǎn)方法1-1]、[生產(chǎn)方法1-2]、[生產(chǎn)方法1-3]中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程1-5]在本過程中，化合物(1-9)與三溴化硼相互反應(yīng)，以給出化合物(1-10)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿。在這一反應(yīng)中使用的三溴化硼能以相對于化合物(1-9)的1至10當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[生產(chǎn)方法2]用于化合物(2)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式22]在以上式中，R1、R3、R4、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；X3代表一個鹵素原子諸如氯原子或溴原子；并且Pro1代表一個用于氮原子的已知保護(hù)基團(tuán)如叔-丁氧基羰基。化合物(4-6)和(4-7)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。這些化合物還可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)?；衔?4-6)也可通過描述于[生產(chǎn)方法5]中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程2-1]在本過程中，化合物(4)與化合物(4-6)相互反應(yīng)，以給出化合物(2)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種腈溶劑如乙腈、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可以使用烷基胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基氨基吡啶、或一種無機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸銫作為一種堿，或者可以使用這些堿的一種組合。能以化合物(4)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(4-6)，并且優(yōu)選地以2到3當(dāng)量的量使用。該堿能以化合物(4)的1至10當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。在本過程中，可以生產(chǎn)一種從2當(dāng)量的化合物(4-6)的一個反應(yīng)中生成的二?；问?。在這種情況下，可通過用氨或烷基伯胺或烷基仲胺如甲胺或哌啶處理將該二?；问阶?yōu)橐环N理想的單?；问健ｋS后可通過已知方法將用于氮原子的保護(hù)基團(tuán)去除。如果Pro1是例如叔-丁氧基羰基，可以通過使用一種不抑制該反應(yīng)的溶劑例如一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種醇溶劑如甲醇、或這些的一種混合溶劑并且通過使用一種酸如三氟乙酸或鹽酸進(jìn)行脫保護(hù)。[過程2-2]在本過程中，化合物(4)與化合物(4-7)相互反應(yīng)，以給出化合物(2)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種腈溶劑如乙腈、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷或氯仿、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可使用一種縮合劑如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸化物。此外，可以使用1-羥基苯并三唑或類似物作為添加劑。在本反應(yīng)中，可以使用烷基胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺、芳族胺如4-二甲基氨基吡啶、或一種無機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸銫作為一種堿，或者可以使用這些堿的一種組合。能以化合物(4)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(4-7)，并且優(yōu)選地以2到3當(dāng)量的量使用。該堿能以化合物(4)的1至10當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。在本過程中，可以生產(chǎn)一種從2當(dāng)量的化合物(4-7)的一個反應(yīng)中生成的二?；问?。在這種情況下，可通過用氨或烷基伯胺或烷基仲胺如甲胺或哌啶處理將該二?；问阶?yōu)橐环N理想的單酰基形式。隨后可通過已知方法將用于氮原子的保護(hù)基團(tuán)去除。如果Pro1是例如叔-丁氧基羰基，可以通過使用一種不抑制該反應(yīng)的溶劑例如一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種醇溶劑如甲醇、或這些的一種混合溶劑并且通過使用一種酸如三氟乙酸或鹽酸進(jìn)行脫保護(hù)。[生產(chǎn)方法3]用于化合物(4)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式23]在以上式中，R1、R4所代表的與以上所定義的相同；Pro2代表一個用于氮原子的保護(hù)基團(tuán)如乙?；?；Pro3代表一個用于酚氧原子的保護(hù)基團(tuán)如芐基；并且X3代表一個鹵素原子如氯原子或溴原子。化合物(7)、(8)、(9)、(10)和(11)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。這些化合物還可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法進(jìn)行生產(chǎn)?；衔?5)和(6)還可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)?；衔?5A)、(6A)和(11A)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)?？商娲?，這些化合物可通過描述于下述任一實(shí)例的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程3-1]在本過程中，化合物(11)與化合物(11A)相互反應(yīng)，以給出化合物(10)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種醇溶劑如乙醇、一種腈溶劑如乙腈、一種酮溶劑如丙酮、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，以化合物(11)的1到5當(dāng)量的量使用化合物(11A)，并且可添加1到5當(dāng)量的一種堿如碳酸氫鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、氫化鈉或二異丙基乙胺。另外，可以添加碘化鈉或碘化鉀作為添加劑。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程3-2]在本過程中，化合物(10)與硝基甲烷相互反應(yīng)，以給出化合物(9)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醇溶劑如甲醇、一種有機(jī)酸溶劑如乙酸、或這些的一種混合溶劑。在這一反應(yīng)中，以1到10當(dāng)量的量使用硝基甲烷，并且可添加0.1到10當(dāng)量的乙酸銨、乙二胺-N，N′-二乙酸或類似物作為添加劑。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到100小時。[過程3-3]在本過程中，硝化化合物(9)以給出化合物(8)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種有機(jī)酸溶劑如乙酸、硫酸、或這些的一種混合溶劑。在這一反應(yīng)中，使用發(fā)煙硝酸、濃硝酸或硝酸，并且可添加乙酸酐等作為添加劑。在這一反應(yīng)中使用的硝酸等可以是化合物(9)的1至100當(dāng)量的量。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到100小時。[過程3-4]在本過程中，化合物(8)被環(huán)化以給出化合物(7)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種醇溶劑如乙醇、一種芳族烴溶劑如苯或甲苯、一種烴溶劑如環(huán)己烷、水、或這些的一種混合溶劑。在這一反應(yīng)中，使用一種重金屬如鐵或鋅，并且可添加一種酸如乙酸、一種鹽如氯化銨、一種堿如氫氧化鈉、一種無機(jī)化合物如硅膠或這些的一種混合物作為添加劑。在這一反應(yīng)中使用的重金屬如鐵可以是化合物(8)的5至20當(dāng)量的量。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程3-5]在本過程中，對化合物(7)的Pro3進(jìn)行脫保護(hù)以給出化合物(6)。可以通過已知方法對Pro3進(jìn)行脫保護(hù)，并且如果Pro3是芐基，在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種醇溶劑如乙醇、一種芳族烴溶劑如苯或甲苯、乙酸、水、或這些的一種混合溶劑?？稍跉錃夥障掠靡环N催化還原催化劑如鈀-碳用作催化劑進(jìn)行本反應(yīng)。該氫的壓力可以是從常壓至20atm，并且能以化合物(7)的0.001至1當(dāng)量的量使用該催化劑。另外，可添加一種酸如鹽酸。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程3-6]在本過程中，化合物(8)被環(huán)化以給出化合物(6)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種醇溶劑如甲醇、一種芳族烴溶劑如苯或甲苯、乙酸、水、或這些的一種混合溶劑?？稍跉錃夥障掠靡环N催化還原催化劑如鈀-碳用作催化劑進(jìn)行本反應(yīng)。該氫的壓力可以是從常壓至20atm，并且能以化合物(8)的0.001至1當(dāng)量的量使用該催化劑?？商砑右环N酸如鹽酸作為添加劑。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程3-7]在本過程中，化合物(6)與化合物(6A)相互反應(yīng)，以給出化合物(5)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可將一種堿如碳酸鉀、碳酸銫或叔丁醇鉀用做一種堿。能以化合物(6)的1到10當(dāng)量的量使用該堿，并且優(yōu)選地以1到2當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時?？梢酝ㄟ^已知方法對Pro2進(jìn)行脫保護(hù)，并且如果Pro2是乙?；?，它可以通過使用一種不抑制本反應(yīng)的溶劑如一種醇溶劑如甲醇并且通過使用一種堿如碳酸鉀、氫氧化鈉或甲醇鈉進(jìn)行脫保護(hù)，或它可以通過使用一種不抑制本反應(yīng)的溶劑如一種醚溶劑如1，4-二噁烷并且通過使用一種酸如鹽酸進(jìn)行脫保護(hù)?？商娲?，本過程可通過使用一種不受Pro2保護(hù)的化合物如化合物(6A)進(jìn)行。[過程3-8]在本過程中，化合物(5)與化合物(5A)相互反應(yīng)，以給出化合物(4)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可將一種堿如氫氧化鈉或叔丁醇鉀用做一種堿。能以化合物(5)的1當(dāng)量或更多的量使用化合物(5A)，并且優(yōu)選地以1到2當(dāng)量的量使用。該堿能以化合物(5)的1至2當(dāng)量的量使用。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[生產(chǎn)方法4]用于化合物(11-1)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式24]在以上式中，R1a代表任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，或任選地被1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；并且X3代表鹵素原子如溴原子或碘原子的離去基團(tuán)?；衔?12)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。化合物(12A)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。[過程4-1]在本過程中，化合物(12)與化合物(12A)相互反應(yīng)，以給出一種化合物(11-1)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種醇溶劑如乙醇、一種腈溶劑如乙腈、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，以化合物(12)的0.5到1.5當(dāng)量的量使用化合物(12A)，并且可添加0.5到1.5當(dāng)量的一種堿如碳酸氫鈉、碳酸鉀、甲醇鈉或氫化鈉作為添加劑。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到100小時。[生產(chǎn)方法5]用于化合物(4-2)、(4-4)或(4-6)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式25]在以上式中，R2、R3、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；X3代表一個鹵素原子諸如氯原子或溴原子；并且Pro1代表一個用于氮原子的已知保護(hù)基團(tuán)如叔-丁氧基羰基?；衔?4-3)、(4-5)和(4-7)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)?？商娲?，這些化合物還可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或描述于[生產(chǎn)方法7]、[生產(chǎn)方法9]中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程5-1、5-2或5-3]在本過程中，對化合物(4-3)、(4-5)或(4-7)進(jìn)行反應(yīng)以分別給出化合物(4-2)、(4-4)或(4-6)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種醚溶劑如四氫呋喃、一種腈溶劑如乙腈、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，以化合物(4-3)、(4-5)或(4-7)的1到10當(dāng)量的量使用一種?；u如草酰氯或一種無機(jī)鹵素化合物如亞硫酰氯，并且可添加1到10當(dāng)量的一種堿如苯并三唑作為添加劑。此外，可添加一個催化量的N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或類似物。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[生產(chǎn)方法6]用于化合物(4-1)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式26]在以上式中，A、G以及n所代表的與以上所定義的相同；m代表0或1；并且X3代表一個鹵素原子如氯原子或溴原子?；衔?4AA)、(4AB)和(4B)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)?？商娲兀@些化合物可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程6-1]在本過程中，化合物(4AA)被反應(yīng)以給出化合物(4AB)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種醇溶劑如乙醇、或這些的一種混合溶劑。在這一反應(yīng)中，能以化合物(4AA)的1至10當(dāng)量的量使用一種還原劑如硼氫化鈉。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程6-2或6-3]在本過程中，化合物(4AB)或化合物(4B)被反應(yīng)以給出化合物(4-1)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種醚溶劑如四氫呋喃、一種腈溶劑如乙腈、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，能以化合物(4AB)或(4B)的1到10當(dāng)量的量使用一種?；u如草酰氯或一種無機(jī)鹵素化合物如亞硫酰氯，并且可添加一個催化量的N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等作為添加劑。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[生產(chǎn)方法7]用于化合物(4-3g)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式27]在以上式中，R2、R3、A、E、G以及n所代表的與以上所定義的相同；X4代表一個鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或磺酸鹽如甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽的一個離去基團(tuán)；并且Pro4代表一個用于羧酸的已知保護(hù)基團(tuán)如乙基。化合物(4CB)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。可替代地，它可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)?；衔?4CA)或(4D)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。[過程7-1]在本過程中，將化合物(4CA)與一種鹵化劑反應(yīng)以給出化合物(4CB)或與一種磺化劑反應(yīng)以給出化合物(4CB)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種腈溶劑如乙腈、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、水、或這些的一種混合溶劑。在鹵化反應(yīng)中，可使用一個過量的氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸。在這種情況下，可使用一種無機(jī)氯化物如氯化鋅或溴化鋰、一種相轉(zhuǎn)移催化劑或類似物。另外，本反應(yīng)可通過使用作為鹵化劑的一種鹵化磷化合物如三氯化磷進(jìn)行。在這種情況下，可行使N，N-二甲基甲酰胺以用作一種亞氨鎓鹽。可替代地，可將一種有機(jī)磷化合物如三苯基膦以及一種四鹵化碳的一個組合用作鹵化劑?？商娲?，可使用一種鹵化劑如亞硫酰氯。在這種情況下，可將一種堿如吡啶用作添加劑。該鹵化劑能以1至10當(dāng)量的量使用。在磺化反應(yīng)中，能以1到10當(dāng)量的量使用一種磺化劑如對甲苯磺酰氯，并能以1到10當(dāng)量的量使用一種堿如三乙胺或吡啶作為添加劑。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程7-2]在本過程中，將化合物(4CB)與化合物(4D)反應(yīng)以給出化合物(4-3g)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可將一種有機(jī)堿如三乙胺或一種無機(jī)堿如碳酸銫用于冷凝。以化合物(4-CB)的1到10當(dāng)量的量使用化合物(4D)，并且能以0到10當(dāng)量的量添加該堿。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時?？赏ㄟ^已知的用于羧酸的脫保護(hù)方法將Pro4進(jìn)行脫保護(hù)。[生產(chǎn)方法8]用于化合物(4CB-1)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式28]在以上式中，A和n所代表的與以上所定義的相同；X3代表一個鹵素原子如氯原子或溴原子；X5代表一個鹵素原子如溴原子或碘原子；并且Pro4代表一個用于羧酸的已知保護(hù)基團(tuán)如乙基?；衔?4E)和(4F)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。[過程8-1]在本過程中，將化合物(4E)與化合物(4F)反應(yīng)以給出化合物(4CB-1)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可將一種有機(jī)堿如三乙胺或一種無機(jī)堿如碳酸鉀用于冷凝。能以化合物(4E)的1到10當(dāng)量的量使用化合物(4F)，并且能以1到10當(dāng)量的量添加該堿。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。還可通過已知的用于羧酸的脫保護(hù)方法將Pro4進(jìn)行脫保護(hù)。[生產(chǎn)方法9]用于化合物(4-3b)、(4-5a)、(4-5b)、(4-5c)、(4-5d)、(4-5e)或(4-5f)的生產(chǎn)方法[生產(chǎn)方法9-1]用于化合物(4-3b)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式29]在以上式中，R2、R3、A以及E所代表的與以上所定義的相同；X6代表一個鹵素原子如氯原子、溴原子或碘原子，或磺酸鹽如三氟甲磺酸鹽的一個離去基團(tuán)；并且Pro4代表一個用于羧酸的已知保護(hù)基團(tuán)如乙基?；衔?4GA)和(4GB)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)?？商娲?，化合物(4GB)可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程9-1-1]在本過程中，將化合物(4GA)與一種鹵化劑反應(yīng)以給出化合物(4GB)或與一種磺化劑反應(yīng)以給出化合物(4GB)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、一種腈溶劑如乙腈、或這些的一種混合溶劑。在鹵化反應(yīng)中，能以1至5當(dāng)量的量使用一種鹵化磷如五溴化磷或一種鹵化劑如三苯基膦二溴化物。在磺化反應(yīng)中，能以1到5當(dāng)量的量使用一種磺化劑如三氟甲磺酸酐，并能以1到10當(dāng)量的量使用一種堿如三乙胺或吡啶作為添加劑。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程9-1-2]在本過程中，將化合物(4GB)與化合物(4D)反應(yīng)以給出化合物(4-3b)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，可將一種有機(jī)堿如三乙胺或一種無機(jī)堿如碳酸銫用于冷凝。能以化合物(4GB)的1到10當(dāng)量的量使用化合物(4D)，并且能以0到10當(dāng)量的量添加該堿。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。此外，在本反應(yīng)中，可添加一種重金屬如銅，并且還可添加一種含鈀的有機(jī)金屬催化劑和一種有機(jī)磷配體?？赏ㄟ^已知的用于羧酸的脫保護(hù)方法將Pro4進(jìn)行脫保護(hù)。[生產(chǎn)方法9-2]用于化合物(4-5a)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式30]在以上式中，R2、R3、A、E以及n所代表的與以上所定義的相同；Pro1代表一個用于氮原子的已知保護(hù)基團(tuán)如叔-丁氧基羰基；并且Pro5代表一個用于羧酸的已知保護(hù)基團(tuán)如乙基或芐基?；衔?4H)和(4I)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。[過程9-2-1]在本過程中，化合物(4H)與化合物(4I)相互反應(yīng)，以給出一種化合物(4-5a)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種酯溶劑如乙酸乙酯、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，能以化合物(4I)的0.5至2當(dāng)量的量使用化合物(4H)。在本反應(yīng)中，可以分別以化合物(4H)和(4I)的1至5當(dāng)量的量使用偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二異丙酯以及三苯基膦。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時?？赏ㄟ^已知的用于羧酸的脫保護(hù)方法將Pro5進(jìn)行脫保護(hù)。[生產(chǎn)方法9-3]用于化合物(4-5b)或(4-5c)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式31]在以上式中，R2、R3、A以及E所代表的與以上所定義的相同；X5代表一個鹵素原子如溴原子或碘原子；X7代表一個鹵素原子如溴原子或碘原子，或磺酸鹽如甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽的一個離去基團(tuán)；M代表硼酸酯或類似物的一個離去基團(tuán)；Pro1代表一個用于氮原子的已知保護(hù)基團(tuán)如叔-丁氧基羰基；并且Pro5代表一個用于羧酸的已知保護(hù)基團(tuán)如乙基或芐基，并且在本反應(yīng)中羧酸可以受或可以不受保護(hù)?；衔?4J)、(4K)和(4L)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。[過程9-3-1]在本過程中，化合物(4J)與化合物(4K)相互反應(yīng)，以給出一種化合物(4-5b)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，能以化合物(4J)的0.5至2當(dāng)量的量使用化合物(4K)。在本反應(yīng)中，一種含一種有機(jī)磷化合物作為配體的鈀絡(luò)合物可被用作催化劑?？稍谠摲磻?yīng)體系內(nèi)制備該催化劑。在這一反應(yīng)中，能以化合物(4J)的0.5至2當(dāng)量的量使用一種鋅粉。另外，可以添加一種鹵化銅、雙鹵化烷基化合物、鹵化有機(jī)硅化合物或類似物作為添加劑。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。可通過已知的用于羧酸的脫保護(hù)方法將Pro5進(jìn)行脫保護(hù)。[過程9-3-2]在本過程中，化合物(4J)與化合物(4L)相互反應(yīng)，以給出一種化合物(4-5c)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如1，4-二噁烷、一種芳族烴溶劑如甲苯、一種醇溶劑如乙醇、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，能以化合物(4J)的0.5至2當(dāng)量的量使用化合物(4L)。在本反應(yīng)中，一種含一種有機(jī)磷化合物作為配體的鈀絡(luò)合物可被用作催化劑?？稍谠摲磻?yīng)體系內(nèi)制備該催化劑。在這一反應(yīng)中，能以化合物(4J)的1至10當(dāng)量的量使用一種堿如碳酸鈉。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程9-3-3]在本過程中，化合物(4-5c)被還原并脫保護(hù)以給出化合物(4-5b)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種醇溶劑如乙醇、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或這些的一種混合溶劑。在這一反應(yīng)中，能以化合物(4-5c)的0.001至1當(dāng)量的量使用一種催化還原催化劑如鈀-碳。另外，本反應(yīng)可以在氫氣氛下在一個從常壓到20atm的范圍的壓力下進(jìn)行。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時?？赏ㄟ^已知的用于羧酸的脫保護(hù)方法將Pro5進(jìn)行脫保護(hù)。[生產(chǎn)方法9-4]用于化合物(4-5d)或(4-5e)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式32]在以上式中，R3、A以及E所代表的與以上所定義的相同；X8代表一個鹵素原子如氟原子；Pro1代表一個用于氮原子的已知保護(hù)基團(tuán)如叔-丁氧基羰基；并且Pro4代表一個用于羧酸的已知保護(hù)基團(tuán)如乙基，并且在本反應(yīng)中羧酸可以受或可以不受保護(hù)。化合物(4-5c)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)?？商娲兀赏ㄟ^描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程9-4-1]在本過程中，化合物(4-5c)被反應(yīng)以給出化合物(4-5d)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃。在這一反應(yīng)中，能以化合物(4-5c)的1至2當(dāng)量的量使用一種硼烷絡(luò)合物如硼烷-甲基硫化物絡(luò)合物。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。隨后，通過以1至10當(dāng)量的量使用一種氫氧化鈉水溶液和以1至10當(dāng)量的量使用一種過氧化氫溶液得到羥基。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。[過程9-4-2]在本過程中，化合物(4-5d)的羥基被鹵素取代以給出化合物(4-5e)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酯溶劑如乙酸乙酯、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或這些的一種混合溶劑。在這一反應(yīng)中，能以化合物(4-5d)的1至10當(dāng)量的量使用一種鹵化劑如[雙-(2-甲氧基乙基)-氨基]三氟化硫。反應(yīng)溫度是從0℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時?？赏ㄟ^已知的用于羧酸的脫保護(hù)方法將Pro4進(jìn)行脫保護(hù)。[生產(chǎn)方法9-5]用于化合物(4-5f)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式33]在以上式中，R2、R3、A以及E所代表的與以上所定義的相同；X7代表一個鹵素原子如溴原子或碘原子，或磺酸鹽如甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽的一個離去基團(tuán)；Pro1代表一個用于氮原子的已知保護(hù)基團(tuán)如叔-丁氧基羰基；并且Pro4代表一個用于羧酸的已知保護(hù)基團(tuán)如乙基，并且在本反應(yīng)中羧酸可以受或可以不受保護(hù)。化合物(4-5b)和(4K)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)?？商娲?，這些化合物可通過描述于下述任一實(shí)例中的生產(chǎn)實(shí)例中的方法或類似方法進(jìn)行生產(chǎn)。[過程9-5-1]在本過程中，化合物(4-5b)與化合物(4K)相互反應(yīng)，以給出一種化合物(4-5f)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或這些的一種混合溶劑。在本反應(yīng)中，能以化合物(4-5b)的0.5至2當(dāng)量的量使用化合物(4K)。另外，能以化合物(4-5b)的1至5當(dāng)量的量使用一種堿如氫化鈉或叔丁醇鉀。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時?？赏ㄟ^已知的用于羧酸的脫保護(hù)方法將Pro4進(jìn)行脫保護(hù)。[生產(chǎn)方法10]用于化合物(4K)的生產(chǎn)方法[化學(xué)式34]在以上式中，R2、R3以及E所代表的與以上所定義的相同；X7代表一個鹵素原子如溴原子或碘原子，或磺酸鹽如甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽的一個離去基團(tuán)；并且Pro1代表一個用于氮原子的已知保護(hù)基團(tuán)如叔-丁氧基羰基?；衔?5K)可以是可商購產(chǎn)品，或可通過已知方法從可商購產(chǎn)品生產(chǎn)。[過程10]在本過程中，將化合物(5K)與一種鹵化劑反應(yīng)以給出化合物(4K)或與一種磺化劑反應(yīng)以給出化合物(4K)。在這一反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，只要它在一定程度上溶解起始物質(zhì)并且不抑制該反應(yīng)，并且可使用例如一種醚溶劑如四氫呋喃、一種鹵代烴溶劑如二氯甲烷、一種酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、一種腈溶劑如乙腈、或這些的一種混合溶劑。在鹵化反應(yīng)中，能以1至5當(dāng)量的量使用一種鹵化磷如五溴化磷或一種鹵化劑如三苯基膦二溴化物。在磺化反應(yīng)中，能以1到5當(dāng)量的量使用一種磺化劑如甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐，并能以1到10當(dāng)量的量使用一種堿如三乙胺或吡啶作為添加劑。反應(yīng)溫度是從-20℃至回流溫度，并且反應(yīng)時間是從10分鐘到24小時。實(shí)例根據(jù)本發(fā)明的化合物可通過描述于例如生產(chǎn)實(shí)例和下述實(shí)例中的方法生產(chǎn)。然而，這些方法僅僅是實(shí)例，并且因此根據(jù)本發(fā)明的化合物在任何情況下都不限于通過下述的具體實(shí)例生產(chǎn)的那些。在生產(chǎn)實(shí)例和實(shí)例中，除非另行說明，使用硅膠60(KantoChemicals公司)或Presep硅膠(WAKO(日本和光公司))作為用于硅膠柱色譜法的純化硅膠。另外，使用NH硅膠(FujiSilysiaChemicalLTD.(富士硅化學(xué)有限公司))或Hi-FlashColumnAmino(YAMAZENE公司)作為用于NH硅膠柱色譜法的純化硅膠，并且使用TLC板NH(20cm×20cm，F(xiàn)ujiSilysiaChemicalLTD.(富士硅化學(xué)有限公司))用作用于NH硅膠TLC(薄層色譜法)的薄層板。將VarianMercury400、VarianMercuryPlus400、VarianINOVA500或Avance600MHz光譜儀(布魯克公司(Bruker))用于質(zhì)子核磁共振譜的測量，并且除非另行說明，該質(zhì)子核磁共振譜是在400MHz測量的。質(zhì)子核磁共振譜的化學(xué)位移是以相對于四甲基硅烷的δ(ppm)為單位進(jìn)行記錄的并且偶聯(lián)常數(shù)是以赫茲(Hz)為單位進(jìn)行記錄的。關(guān)于裂分形式的縮寫如下：s：單重峰，d：雙重峰，t：三重峰，q：四重峰，quin：五重峰；spt：七重峰；m：多重峰；以及brs：寬峰。使用WatersMicromassZQ2000、WatersSQDetector2、或ThermoFisherScientificLCQ用于質(zhì)譜測量。針對該電離方法，使用一種電噴射離子化(ESI)方法用于測量。在生產(chǎn)實(shí)例和實(shí)例中，將可商購的產(chǎn)品時適當(dāng)?shù)赜米骺缮藤徎衔铩Ｔ谝韵抡f明中，術(shù)語“BOC”指叔-丁氧基羰基并且術(shù)語“T”指叔。[實(shí)例1]6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式35]將生產(chǎn)實(shí)例1-8中所述的4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲?；?苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.42g，5.70mmol)溶解于二氯甲烷(45mL)中，并在0℃下添加三氟乙酸(15ml)。將該混合物在室溫下攪拌60分鐘并且然后在真空下進(jìn)行濃縮，并且然后將該殘余物溶解于二氯甲烷-三乙胺中，并將所得物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3-4∶1)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且然后通過過濾收集沉淀物，并用二乙醚和乙酸乙酯進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(2.61g，92％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.55-1.70(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.62-2.80(3H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.15-3.24(2H，m)，3.86(3H，s)，5.52-5.61(1H，m)，6.54(1H，d，J＝3.3Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.7，2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.28-7.35(3H，m)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5.9Hz)，8.53(1H，brs)。通過以下方法合成起始物質(zhì)4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基氨基甲?；?-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲?；?苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。[生產(chǎn)實(shí)例1-1](E)-2-(芐氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯[化學(xué)式36]將可商購的3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛(30g，124mmol)溶解于乙酸(100mL)中，然后在室溫下在氮?dú)夥障绿砑右宜徜@(10.8g，140mmol)和硝基甲烷(16.8g，310mmol)，并且將該混合物加熱并在130℃下攪拌2小時20分鐘。將該混合物冷卻至室溫，然后通過過濾收集沉淀物，并用乙醇進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(28.5g，81％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：3.95(3H，s)，5.18(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，7.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.30-7.47(6H，m)，7.91(1H，d，J＝13.5Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例1-2](E)-1-(芐氧基)-2-甲氧基-4-硝基-5-(2-硝基乙烯基)苯[化學(xué)式37]在25℃下在氮?dú)夥障拢瑢?9％硝酸(10mL，155mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例1-1中所述(E)-2-(芐氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(10g，35.1mmol)和乙酸(70mL)的一種混合物中，并且將該混合物在40℃下攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物傾倒至冰上，并通過過濾收集沉淀物，并且然后用乙醇進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(10.5g，91％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：4.02(3H，s)，5.28(2H，s)，6.93(1H，s)，7.22(1H，d，J＝13.5Hz)，7.35-7.48(5H，m)，7.75(1H，s)，8.58(1H，d，J＝13.2Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例1-3]6-甲氧基-1H-吲哚-5-醇[化學(xué)式38]將生產(chǎn)實(shí)例1-2中所述的(E)-1-(芐氧基)-2-甲氧基-4-硝基-5-(2-硝基乙烯基)苯(9.4g，28.5mmol)懸浮于甲醇(300mL)中，然后添加10％鈀-碳(含水量，50％)(3.09g)，并且將該混合物在氫氣氛下攪拌3小時。用硅藻土過濾掉該催化劑并用甲醇進(jìn)行洗滌。將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮，并且將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1-3∶7)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(2.12g，46％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：3.92(3H，s)，5.45(1H，s)，6.39-6.44(1H，m)，6.88(1H，s)，7.08(1H，t，J＝2.9Hz)，7.14(1H，s)，7.95(1H，brs)。[生產(chǎn)實(shí)例1-4]4-((6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺[化學(xué)式39]在氮?dú)夥障拢瑢⑸a(chǎn)實(shí)例1-3中所述的6-甲氧基-1H-吲哚-5-醇(2.86g，17.6mmol)、生產(chǎn)實(shí)例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺(8.98g，52.7mmol)、以及叔丁醇鉀(3.94g，35.1mmol)溶解于二甲亞砜(45mL)中并將該混合物加熱并在160℃下攪拌12.5小時。將反應(yīng)液體冷卻至室溫，并添加水和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，并且將合并的有機(jī)層用水洗滌兩次，并且然后用一種飽和鹽溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。將干燥劑過濾掉，然后將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-9∶1)進(jìn)行純化。將混合餾分在真空下進(jìn)行濃縮，將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-9∶1)進(jìn)行純化，并且然后將目標(biāo)餾分在真空下進(jìn)行濃縮以獲得一種粗產(chǎn)物(3.88g)。將該粗產(chǎn)物(3.88g)溶解于甲醇(75mL)中，在室溫下在氮?dú)夥障绿砑?8％甲醇鈉(14mL，68.6mmol)，并且然后將該混合物加熱并在70℃下攪拌5.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后添加水和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取一次，并且將合并的有機(jī)層用一種飽和鹽溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。將干燥劑過濾掉，將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮，并且然后將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-19∶1)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(1.97g，44％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：3.82(3H，s)，4.29(2H，brs)，5.89-5.92(1H，m)，6.30(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，6.49(1H，ddd，J＝3.2，2.2，0.9Hz)，7.01(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝3.1，2.4Hz)，7.33(1H，s)，7.89(1H，d，J＝6.0Hz)，8.19(1H，brs)。[生產(chǎn)實(shí)例1-5]N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺[化學(xué)式40]將可商購的2-氨基-4-氯吡啶(50g，389mmol)溶解于乙酸酐(500mL)中，在20℃下添加三乙胺(271mL，1.94mol)，并且將該混合物在60℃下攪拌12小時。將該混合物冷卻至室溫，并且然后將該溶劑蒸發(fā)。將該殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)進(jìn)行純化，并且然后在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(66g，99％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：2.21(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝5.4，1.9Hz)，8.15(1H，d，J＝5.4Hz)，8.30(2H，brs)。[生產(chǎn)實(shí)例1-6]5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式41]將生產(chǎn)實(shí)例1-4中所述的4-((6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺(1.7g，6.66mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中并在0℃下在氮?dú)夥障绿砑?0％-72％油狀氫化鈉(424mg)，并且然后將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。將該混合物再次冷卻至0℃，添加在生產(chǎn)實(shí)例1-7中所述的苯基氨基甲酸甲酯(1.64g，10.8mmol)，并且將所得物在室溫下攪拌3小時。向該反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取一次，并且將合并的有機(jī)層用水和一種飽和鹽溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。將干燥劑過濾掉，然后將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮，并且然后將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-19∶1)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且然后通過過濾收集沉淀物，并用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(1.37g，66％)。將混合餾分在真空下進(jìn)行濃縮，并且用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶7-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-19∶1)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且然后通過過濾收集沉淀物，并用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌兩次以獲得該標(biāo)題化合物(387mg，19％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.86(3H，s)，4.31(2H，brs)，5.44-5.56(1H，m)，5.89(1H，d，J＝2.2Hz)，6.27(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，6.55(1H，d，J＝3.7Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.89(1H，d，J＝5.9Hz)，8.01(1H，brs)。通過以下方法合成試劑苯基氨基甲酸甲酯。[生產(chǎn)實(shí)例1-7]苯基氨基甲酸甲酯[化學(xué)式42]將可商購的鹽酸甲胺(50g，0.74mol)、吡啶(124mL，1.53mol)、以及N，N-二甲基甲酰胺(500mL)的一種混合物在5℃下進(jìn)行攪拌，并經(jīng)2小時逐滴添加可商購的氯甲酸苯酯(94mL，0.75mol)。在滴加完成之后，將該混合物在室溫下于氮?dú)夥障聰嚢?6小時。將該反應(yīng)混合物添加至冰水(2L)中，并用乙酸乙酯(1.5L)萃取兩次。將有機(jī)層用水(1L)和一種飽和鹽溶液(300mL)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且然后將溶劑蒸發(fā)。向濃縮的殘余物中添加正庚烷和乙酸乙酯，并通過過濾收集沉淀物，并用正庚烷和甲基叔丁基醚進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(74.2g，66％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：2.90(3H，d，J＝4.9Hz)，4.95(1H，brs)，7.08-7.16(2H，m)，7.16-7.24(1H，m)，7.31-7.41(2H，m)[生產(chǎn)實(shí)例1-8]4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲?；?苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[化學(xué)式43]將苯并三唑(2.32g，19.5mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，在室溫下在氮?dú)夥障绿砑觼喠蝓Ｂ?1.4mL，19.2mmol)，并且將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應(yīng)混合物中添加在生產(chǎn)實(shí)例1-12中所述的4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(5.4g，17.7mmol)，并且將該混合物攪拌25分鐘。將該反應(yīng)混合物通過一個整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾，并且然后將該無水硫酸鈉用二氯甲烷洗滌，然后在0℃下將該濾液添加至在生產(chǎn)實(shí)例1-6中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(2.5g，8.01mmol)、三乙胺(11mL，9.38mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(101mg，0.827mmol)在四氫呋喃(80mL)中的一種混合物中。將所得物在室溫下攪拌5小時，并且然后將該反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮。向殘余物中添加水和乙酸乙酯用于分段，并將有機(jī)層用飽和鹽溶液洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且過濾。將該濾液在真空下濃縮，將該殘余物溶解于四氫呋喃中，在室溫下添加過量的9.8M甲胺甲醇溶液，并將該混合物攪拌50分鐘。將反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮，將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶3-0∶1)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且通過過濾收集沉淀物，并用二乙醚和乙酸乙酯進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(3.15g，66％)。將該濾液與混合餾分合并，并將所得物在真空下進(jìn)行濃縮并溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶3-0∶1)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且通過過濾收集沉淀物，并用二乙醚和乙酸乙酯進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(264mg，5.5％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.48(9H，s)，1.55-1.69(2H，m)，1.77-1.87(2H，m)，2.64-2.89(3H，m)，3.02-3.07(3H，m)，3.86(3H，s)，4.26(2H，brs)，5.62(1H，brs)，6.50-6.55(1H，m)，6.61(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，7.22(1H，d，J＝3.7Hz)，7.27-7.33(3H，m)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝2.2Hz)，8.04(1H，s)，8.09(1H，d，J＝5.9Hz)，8.54(1H，brs)。通過以下方法合成4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸。[生產(chǎn)實(shí)例1-9]1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮[化學(xué)式44]將可商購的4-苯基哌啶(10g，62mmol)、吡啶(5.7mL，70.5mmol)、以及四氫呋喃(80mL)的一種混合物在0℃下進(jìn)行攪拌，并經(jīng)10分鐘滴加乙酰氯(5mL，70.3mmol)和四氫呋喃(20mL)的混合物。將該混合物在25℃在氮?dú)夥障聰嚢?4小時。將乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)添加到反應(yīng)液體中用于分離。將水層用乙酸乙酯(100mL)萃取，然后合并有機(jī)層，并且將所得物一種飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(100mL)洗滌，并且然后用一種飽和鹽溶液(50mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并且然后蒸發(fā)溶劑以獲得該標(biāo)題化合物(12.3g，98％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.52-1.78(2H，m)，1.81-1.99(2H，m)，2.14(3H，s)，2.63(1H，td，J＝12.9，2.7Hz)，2.74(1H，tt，J＝12.1，3.7Hz)，3.17(1H，td，J＝13.2，2.6Hz)，3.84-4.02(1H，m)，4.69-4.89(1H，m)，7.08-7.43(5H，m)。[生產(chǎn)實(shí)例1-10]4-(1-乙酰哌啶-4-基)苯甲酸[化學(xué)式45]將氯化鋁(III)(26g，195mmol)和二氯甲烷(200mL)的一種混合物在0℃下進(jìn)行攪拌，并經(jīng)10分鐘滴加草酰氯(20mL，228mmol)。然后經(jīng)30分鐘滴加在生產(chǎn)實(shí)例1-9中所述的1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮(12.3g，60.5mmol)和二氯甲烷(50mL)的一種混合物。將該混合物在25℃在氮?dú)夥障聰嚢?4小時。將該反應(yīng)液體傾倒至冰上，并添加乙酸乙酯(1L)和水(1L)用于分離。將水層用乙酸乙酯(1L)萃取兩次，然后將有機(jī)層用水(1L)洗滌兩次，并且然后用一種飽和鹽溶液(500mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且然后將溶劑蒸發(fā)。向濃縮的殘余物中添加乙酸乙酯，并且通過過濾收集產(chǎn)物，并用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(9.09g，61％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.49-1.82(2H，m)，1.92(2H，t，J＝13.2Hz)，2.15(3H，s)，2.65(1H，t，J＝11.7Hz)，2.75-2.94(1H，m)，3.08-3.30(1H，m)，3.97(1H，d，J＝13.2Hz)，4.82(1H，d，J＝12.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.1Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例1-11]4-(哌啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽[化學(xué)式46]在140℃在氮?dú)夥障聦⒃谏a(chǎn)實(shí)例1-10中所述的4-(1-乙酰哌啶-4-基)苯甲酸(4.50g，18.2mmol)和5M鹽酸(50mL，250mmol)的一種混合物攪拌18小時。將該混合物冶卻至室溫，并且然后通過過濾收集產(chǎn)物，并用水進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(3.77g，86％)。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-2.15(4H，m)，2.76-3.16(3H，m)，3.27-3.45(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.92(2H，d。[生產(chǎn)實(shí)例1-12]4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸[化學(xué)式47]在25℃將在生產(chǎn)實(shí)例1-11中所述的4-(哌啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽(2.00g，8.27mmol)和1M氫氧化鈉溶液(25mL，25mmol)、和丙酮(50mL)的一種混合物進(jìn)行攪拌，并經(jīng)10分鐘逐滴添加二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.71mmol)在丙酮(25mL)中的溶液。將該混合物在25℃在氮?dú)夥障聰嚢?8小時。在冷卻在0℃時添加1M鹽酸(17mL)。將該混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。將有機(jī)層用飽和鹽溶液(50mL)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂進(jìn)行干燥、并且然后在真空下進(jìn)行濃縮。向濃縮的殘余物中添加正庚烷和甲基叔丁基醚，并通過過濾收集產(chǎn)物，并用正庚烷進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(2.30g，91％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.57-1.76(2H，m)，1.84(2H，d，J＝13.5Hz)，2.62-2.97(3H，m)，4.27(2H，brs)，7.28-7.36(2H，m)，7.98-8.10(2H，m)。[實(shí)例2]5-((2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺；[化學(xué)式48]將乙醛(0.677mL，12.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.57g，12.1mmol)添加至實(shí)例1中所述的6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3.03g，6.06mmol)和四氫呋喃(80mL)的一種混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌3小時。向該反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯、飽和的碳酸氫鈉水溶液和水用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶4-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-9∶1)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且通過過濾收集殘余物，并用正庚烷和二乙醚進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(2.61g，82％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，1.77-1.90(4H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.45(2H，q，J＝7.1Hz)，2.52-2.62(1H，m)，3.05-3.12(5H，m)，3.83(3H，s)，5.50-5.58(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.7Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.9，2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.30-7.35(3H，m)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5.7Hz)，8.50(1H，brs)。[實(shí)例3]5-((2-(4-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式49]在氮?dú)夥障拢瑢⒖缮藤彽?-羥乙醛(110mg，1.83mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(382mg，1.80mmol)和乙酸(103μL，1.80mmol)添加至實(shí)例1中所述的6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(300mg，0.601mmol)和四氫呋喃(15mL)的一種混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌15小時。向該反應(yīng)混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-4∶1)進(jìn)行純化。將目標(biāo)餾分和混合餾分在真空下進(jìn)行濃縮，然后將該混合餾分的殘余物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3-19∶1-23∶2)進(jìn)行純化。在真空下將合并的目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且通過過濾收集沉淀物，并用二乙醚和乙酸乙酯進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(209mg，64％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.90(4H，m)，2.14-2.25(2H，m)，2.53-2.65(3H，m)，2.97-3.09(2H，m)，3.06(3H，d，J＝4.4Hz)，3.63(2H，t，J＝5.3Hz)，3.86(3H，s)，5.51-5.60(1H，m)，6.54(1H，d，J＝3.7Hz)，6.61(1H，dd，J＝5.7，2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.29-7.35(3H，m)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5.9Hz)，8.51(1H，brs)。[實(shí)例4](S)-5-((2-(4-(1-(2-羥丙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式50]將可商購的(S)-(-)-氧化丙烯(233mg，4.00mmol)添加至實(shí)例1中所述的6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(400mg，0.801mmol)和乙醇(10mL)的一種混合物中，并將該混合物加熱并用密封管在60℃下攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫，并且然后添加四氫呋喃(5.0mL)，并將該混合物加熱并在70℃下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮，將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶4-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-19∶1)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且通過過濾收集沉淀物，并用二乙醚和乙酸乙酯進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(347mg，78％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.14(3H，d，J＝6.2Hz)，1.66-1.89(4H，m)，1.98-2.09(1H，m)，2.21-2.45(3H，m)，2.52-2.64(1H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.10-3.17(1H，m)，3.57(1H，brs)，3.80-3.92(1H，m)，3.86(3H，s)，5.52-5.59(1H，m)，6.54(1H，d，J＝3.7Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.9，2.6Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.29-7.35(3H，m)，7.78-7.83(2H，m)，7.91(1H，d，J＝2.6Hz)，8.03(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5.9Hz)，8.53(1H，brs)。[實(shí)例5]5-((2-(4-(1-(3-氟丙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式51]將三乙胺(11.8μL，0.085mmol)和生產(chǎn)實(shí)例5-1中所述的4-甲基苯磺酸3-氟丙基酯(16.1mg，0.069mmol)添加至實(shí)例1中所述的6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(14.1mg，0.028mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的一種混合物中，并將該混合物加熱并在50℃下攪拌1小時并且然后在室溫下攪拌13小時。將三乙胺(11.8μL，0.085mmol)和4-甲基苯磺酸3-氟丙基酯(16.1mg，0.069mmol)添加至該反應(yīng)混合物中，并將該混合物加熱并在50℃下攪拌3小時。將所得物冷卻至室溫，并且然后添加水和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-19∶1-9∶1)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且通過過濾收集沉淀物，并用二乙醚進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(10.2mg，65％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.72-2.00(6H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.47-2.62(3H，m)，3.01-3.09(2H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.86(3H，s)，4.47(1H，t，J＝6.0Hz)，4.59(1H，t，J＝6.0Hz)，5.48-5.58(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.7Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.7，2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.30-7.34(3H，m)，7.77-7.82(2H，m)，7.91(1H，d，J＝2.6Hz)，8.03(1H，s)，8.10(1H，d，J＝6.2Hz)，8.50(1H，brs)。通過以下方法合成試劑4-甲基苯磺酸3-氟丙基酯。[生產(chǎn)實(shí)例5-1]4-甲基苯磺酸3-氟丙基酯[化學(xué)式52]在0℃下在氮?dú)夥障拢瑢⑷野?11mL，79.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(390mg，3.19mmol)、和對甲苯磺酰氯(13.4g，70.4mmol)添加至可商購的3-氟丙烷-1-醇(5.0g，64mmol)和四氫呋喃(120mL)的一種混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌90小時。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用水和飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物溶解于二氯甲烷和正庚烷中，并且將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(12.7g，85％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.97-2.15(2H，m)，2.46(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6.2Hz)，4.49(2H，dt，J＝46.8，5.6Hz)，7.36(2H，dd，J＝8.4，0.6Hz)，7.75-7.85(2H，m)。[實(shí)例6]5-((2-(4-(3-氟哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式53]將生產(chǎn)實(shí)例6-5中所述的3-氟-4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基氨基甲?；?-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲?；?苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.1mg，0.047mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，并在室溫下添加三氟乙酸(0.8mL，10.4mmol)，并且然后將該混合物攪拌30分鐘。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且添加三乙胺以中和過多的三氟乙酸。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶4-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3-19∶1)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(16.8mg，69％)。1H-NMR譜(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.71-1.80(2H，m)，1.89-1.97(1H，m)，2.63-2.70(1H，m)，2.70-2.76(1H，m)，2.79-2.89(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.9Hz)，3.09(1H，d，J＝11.2Hz)，3.48(1H，dt，J＝11.3，4.1Hz)，3.87(3H，s)，4.58(1H，dtd，J＝50.0，9.9，4.6Hz)，5.58(1H，q，J＝4.7Hz)，6.54(1H，d，J＝3.4Hz)，6.61(1H，dd，J＝5.6，2.2Hz)，7.22(1H，d，J＝3.9Hz)，7.32(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5.9Hz)，8.57(1H，s)。通過以下方法合成起始物質(zhì)3-氟-4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基氨基甲?；?-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲?；?苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。[生產(chǎn)實(shí)例6-1]4-(4-(甲氧羰基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯[化學(xué)式54]在氮?dú)夥障?，將甲?20mL)、乙醇(6mL)、和水(2mL)添加至可商購的1-N-BOC-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁環(huán)戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶(1.00g，3.23mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(695mg，3.23mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯基(266mg，0.65mmol)、乙酸鈀(II)(73mg，0.32mmol)、以及磷酸三鉀(2.06g，9.70mmol)中，并將該混合物在90℃下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取三次，并且然后將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1-13∶7)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(0.99g，96％)。1H-NMR譜(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.49(9H，s)，2.55(2H，brs)，3.65(2H，t，J＝5.9Hz)，3.92(3H，s)，4.10(2H，brs)，6.16(1H，brs)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例6-2]3-羥基-4-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[化學(xué)式55]將生產(chǎn)實(shí)例6-1中所述的4-(4-(甲氧羰基)苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(776mg，2.45mmol)溶解于四氫呋喃(10mL)中，在室溫下經(jīng)3分鐘添加硼烷-甲基硫化物絡(luò)合物(0.269mL，2.69mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液，并且將該混合物攪拌13小時。將該反應(yīng)液體冷卻至0℃，并且經(jīng)一分鐘添加1M氫氧化鈉溶液(6.12mL，6.12mmol)。添加30％水性過氧化氫(0.625mL，6.12mmol)，并且在室溫下將該混合物攪拌45分鐘。向該反應(yīng)混合物中連續(xù)地添加飽和的硫代硫酸鈉水溶液(20mL)、水和乙酸乙酯。將水層用乙酸乙酯萃取三次，并且然后將有機(jī)層合并，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶4)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(518mg，63％)。1H-NMR譜(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.59(1H，d，J＝2.9Hz)，1.69-1.88(2H，m)，2.57-2.71(2H，m)，2.77(1H，brs)，3.67-3.82(1H，m)，3.91(3H，s)，4.22(1H，brs)，4.42(1H，brs)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(2H，d，J＝8.3Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例6-3]3-氟-4-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[化學(xué)式56]將生產(chǎn)實(shí)例6-2中所述的3-羥基-4-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(518mg，1.54mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，在-78℃下經(jīng)3分鐘添加[雙-(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.313mL，1.70mmol)，并且在加溫至室溫的同時將該混合物攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中連續(xù)地添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將水層用乙酸乙酯萃取三次，并且然后將有機(jī)層合并，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1-3∶2)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(402mg，77％)。1H-NMR譜(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.64-1.81(1H，m)，1.86-2.01(1H，m)，2.72-2.94(3H，m)，3.91(3H，s)，4.19(1H，brs)，4.44-4.66(2H，m)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(2H，d，J＝8.3Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例6-4]4-(1-(叔-丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)苯甲酸[化學(xué)式57]將生產(chǎn)實(shí)例6-3中所述的3-氟-4-(4-(甲氧羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(402mg，1.19mmol)溶解于四氫呋喃(18mL)、甲醇(6mL)、和水(4mL)中，然后在室溫下添加2M氫氧化鋰水溶液(4.17mL，8.34mmol)，并且然后將該混合物攪拌3小時。在真空下蒸發(fā)四氫呋喃和甲醇，并向殘余溶液中添加1M鹽酸用于中和。將水層用乙酸乙酯萃取四次，并且將有機(jī)層合并，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶4)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(347mg，90％)。1H-NMR譜(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.77(1H，qd，J＝13.0，3.9Hz)，1.92(1H，d，J＝14.1Hz)，2.72-2.95(3H，m)，4.21(1H，brs)，4.46-4.67(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例6-5]3-氟-4-(4-((4-((6-甲氧基-1-(甲基氨基甲?；?-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[化學(xué)式58]在氮?dú)夥障?，將亞硫酰?30μL，0.319mmol)添加至苯并三唑(49.3mg，0.414mmol)和二氯甲烷(4mL)的一種混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加在生產(chǎn)實(shí)例6-4中所述的4-(1-(叔-丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)苯甲酸(103mg，0.319mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過無水硫酸鈉過濾該反應(yīng)液體，并且將該無水硫酸鈉用二氯甲烷(4mL)洗滌以獲得該粗產(chǎn)物的二氯甲烷溶液。在0℃下，將上述粗產(chǎn)物的二氯甲烷溶液(4mL，0.16mmol)添加至在生產(chǎn)實(shí)例1-6中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(25.0mg，0.080mmol)、三乙胺(56μL，0.40mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.0mg，0.008mmol)以及二氯甲烷(1mL)的一種混合物中，然后將該混合物在0℃下攪拌10分鐘并且然后在室溫下攪拌3小時。添加40％甲胺水溶液(138μL，1.60mmol)，并且將該混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取三次，并且然后將有機(jī)層合并，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(29.1mg，59％)。1H-NMR譜(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.65-1.82(1H，m)，1.91(1H，brs)，2.69-2.93(3H，m)，3.04(3H，d，J＝4.9Hz)，3.86(3H，s)，4.18(1H，brs)，4.42-4.66(2H，m)，5.65(1H，q，J＝4.4Hz)，6.53(1H，d，J＝3.4Hz)，6.62(1H，dd，J＝5.9，2.4Hz)，7.23(1H，d，J＝3.9Hz)，7.31(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，s)，8.09(1H，d，J＝5.9Hz)，8.63(1H，s)。[實(shí)例7]5-((2-(4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式59]在氮?dú)夥障聦⒈讲⑷?33.2mg，0.278mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后添加亞硫酰氯(20μL，0.278mmol)，并且將該混合物在20℃下攪拌5分鐘。向該反應(yīng)混合物中添加在生產(chǎn)實(shí)例7-4中所述的4-(1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲酸(60mg，0.186mmol)，并且將該混合物在20℃下攪拌2小時。過濾該反應(yīng)混合物并在真空下蒸發(fā)二氯甲烷直至其量變?yōu)榇蠹s5ml那么小。將在生產(chǎn)實(shí)例1-6中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(25mg，0.08mmol)、三乙胺(55μL，0.40mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(1.96mg，0.016mmol)連續(xù)地添加至所得反應(yīng)混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中添加2M甲胺四氫呋喃溶液(120μL，0.24mmol)，然后將該混合物在室溫下攪拌1小時，并且然后添加乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液用于分段。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。在真空下蒸發(fā)溶劑并將所得殘余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后在0℃添加三氟乙酸(1mL)，并且然后將該混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下蒸發(fā)溶劑，形成具有甲苯的所得殘余物的一種共沸混合物，并且然后將該混合物在真空下進(jìn)行干燥。將所得殘余物溶解于二氯甲烷和三乙胺的一種混合溶劑中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-17∶3)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(11.8mg，29％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.73-2.01(4H，m)，2.91-3.23(7H，m)，3.86(3H，s)，5.76-5.91(1H，m)，6.44-6.52(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，7.22(1H，d，J＝3.7Hz)，7.31(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)7.81-7.97(3H，m)，8.02-8.14(2H，m)，8.74(1H，brs)。通過以下方法合成起始物質(zhì)4-(1-叔-丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲酸。[生產(chǎn)實(shí)例7-1]1-芐基-4-(4-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)苯基)哌啶-4-醇[化學(xué)式60]將鎂(3.10g，127mmol)、碘(135mg，0.531mmol)、以及2-(4-溴苯基)-4，5-二氫-4，4-二甲基噁唑(27g，106mmol)添加到四氫呋喃(120mL)中，并且將該混合物在回流下加熱1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后添加1-芐基-4-哌啶酮(21.7mL，117mmol)，并將該混合物在回流下加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后添加飽和的氯化銨水溶液和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，并且然后將有機(jī)層合并，并用水和一種飽和鹽溶液連續(xù)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。將溶劑在真空下蒸發(fā)，并且將所得殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(13.4g，35％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.37(6H，s)，1.67-1.76(2H，m)，2.16(2H，td，J＝13.1，4.5Hz)，2.47(2H，td，J＝12.0，2.5Hz)，2.79(2H，d，J＝11.4Hz)，3.58(2H，s)，4.09(2H，s)，7.23-7.40(5H，m)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例7-2]4-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)苯甲酸乙酯[化學(xué)式61]將在生產(chǎn)實(shí)例7-1中所述的1-芐基-4-(4-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)苯基)哌啶-4-醇(13.4g，36.8mmol)溶解于乙醇(300mL)中，然后添加硫酸，并且將該混合物在90℃下攪拌12小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后在真空下將該溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，將所得物用飽和的碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行洗滌，并且然后將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑在真空下蒸發(fā)，并且將所得殘余物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(7.23g，58％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.59-1.85(2H，m)，2.17(2H，td，J＝13.1，4.5Hz)，2.47(2H，td，J＝12.0，2.5Hz)，2.72-2.93(2H，m)，3.59(2H，s)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.14-7.44(5H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例7-3]4-(4-(乙氧羰基)苯基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯[化學(xué)式62]在氮?dú)夥障聦⑸a(chǎn)實(shí)例7-2中所述的4-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)苯甲酸乙酯(6.23g，18.4mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)中，然后在-78℃下添加三氟化二乙氨基硫(2.89mL，22.0mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中添加二氯甲烷，并將該混合物用水洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。將溶劑在真空下蒸發(fā)以獲得一種粗產(chǎn)物A(6.13g)。在氮?dú)夥障聦⒋之a(chǎn)物A(6.13g)溶解于二氯甲烷(100mL)中，然后添加1-氯甲酸氯乙酯(2.13mL，19.8mmol)，并且將該混合物在20℃下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，然后將所得殘余物溶解于甲醇(100mL)中，并將所得物在回流下加熱30分鐘。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，然后向所得殘余物中添加二乙醚，通過過濾收集沉淀物，并且然后用二乙醚洗滌所得物以獲得一種粗產(chǎn)物B(4.72g)。將粗產(chǎn)物B(4.72g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，然后添加三乙胺(5.24mL，37.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.92g，22.5mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段。將水層再次用乙酸乙酯萃取，并且然后將有機(jī)層合并，并用水洗滌，并且然后用一種飽和鹽溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。將溶劑在真空下蒸發(fā)，并且將所得殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-1∶1)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(3.74g，58％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.34(1H，m)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50(9H，s)，1.86-2.14(2H，m)，2.54(1H，brs)，3.18(1H，brs)，3.65(1H，t，J＝5.7Hz)，4.00-4.26(2H，m)，4.38(2H，qd，J＝7.1，3.1Hz)，7.43(2H，dd，J＝8.6，1.3Hz)，8.03(2H，dd，J＝18.1，8.6Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例7-4]4-(1-叔-丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲酸[化學(xué)式63]將生產(chǎn)實(shí)例7-3中所述的4-(4-(乙氧羰基)苯基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.74g，10.6mmol)溶解于四氫呋喃(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶劑中，然后添加1M氫氧化鈉溶液(42.6mL)，并且將該混合物在50℃下攪拌4小時。向反應(yīng)混合物中添加1M鹽酸，通過過濾收集沉淀物，并用水進(jìn)行洗滌，并且然后通過貫流式干燥對所得物進(jìn)行干燥以獲得該標(biāo)題化合物(1.33g，39％)。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ(ppm)：1.43(9H，s)，1.83-2.15(4H，m)，3.06(2H，brs)，3.99(2H，d，J＝10.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)。[實(shí)例8]6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式64]在室溫下，將草酰氯(27μL，0.321mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.24μL，0.016mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例8-2中所述的4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸(44mg，0.16mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。將該反應(yīng)液體混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)液體混合物進(jìn)行濃縮，并在室溫下向殘余物在二氯甲烷(2mL)中的溶液中連續(xù)添加三乙胺(112μL，0.80mmol)、在生產(chǎn)實(shí)例1-6中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(50mg，0.16mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(3.91mg，0.032mmol)。將該反應(yīng)液體混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。向該反應(yīng)液體中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并且然后添加乙酸乙酯用于稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取，然后將合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑并且然后將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮。將該殘余物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(3.6mg，4.0％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.18-1.38(2H，m)，1.84(4H，brs)，1.95-2.11(2H，m)，2.24-2.38(1H，m)，2.70(4H，brs)，2.82-2.96(2H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.80-3.91(5H，m)，5.52-5.68(1H，m)，6.54(1H，d，J＝3.3Hz)，6.61(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.32(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝2.2Hz)，8.02(1H，s)，8.09(1H，d，J＝5.9Hz)，8.56(1H，brs)。通過以下方法合成起始物質(zhì)4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸。[生產(chǎn)實(shí)例8-1]4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯[化學(xué)式65]在室溫下將可商購的4-氟代苯甲酸甲酯(1.5g，9.73mmol)添加至可商購的4-(1-吡咯烷基)哌啶(3.0g，19.5mmol)在二甲亞砜(15mL)中的溶液中，并且然后將該混合物在氮?dú)夥障潞驮谖⒉ㄕ丈湎略?50℃下攪拌4小時。允許該反應(yīng)液體靜置冷卻至室溫，并且然后用水和乙酸乙酯稀釋。用水洗滌有機(jī)層，并且然后通過常規(guī)方法進(jìn)行干燥。通過過濾分離干燥劑并且然后將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮。將該殘余物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(2.06g，73％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.54-1.70(2H，m)，1.74-1.88(4H，m)，1.93-2.06(2H，m)，2.12-2.26(1H，m)，2.53-2.65(4H，m)，2.90(2H，td，J＝12.4，2.6Hz)，3.74-3.97(5H，m)，6.86(2H，d，J＝9.2Hz)，7.89(2H，d，J＝9.2Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例8-2]4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸[化學(xué)式66]將5M氫氧化鈉溶液(15mL，75.0mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例8-1中所述的4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(2.06g，7.14mmol)在四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)液體在50℃攪拌4小時。將該反應(yīng)液體冷卻至0℃，并且然后滴加5M鹽酸直至pH達(dá)到1。將該液體混合物用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。通過過濾分離干燥劑并且然后將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮以獲得該標(biāo)題化合物(1.61g，82％)。ESI-MS(m/z)：297[M+H]+。[實(shí)例9]5-((2-(4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式67]在0℃下在氮?dú)夥障?，將三乙?1.6mL，11.5mmol)和可商購的4-(氯甲基)苯甲酰氯(1.37g，7.25mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例1-6中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(905mg，2.90mmol)和四氫呋喃(28mL)的一種混合物中。將該混合物在室溫下攪拌100分鐘，然后在0℃下，向該反應(yīng)混合物中添加三乙胺(1.6mL，11.5mmol)和4-(氯甲基)苯甲酰氯(0.90g，4.76mmol)，并且然后將所得物在室溫下攪拌1.5小時。向該反應(yīng)混合物中添加水、四氫呋喃、和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。將所得物用NH-硅膠(乙酸乙酯)進(jìn)行過濾并且然后在真空下進(jìn)行濃縮以獲得一種粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在室溫下在氮?dú)夥障绿砑涌缮藤彽?-羥基哌啶(1.48g，14.6mmol)，并且將該混合物攪拌16小時。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段，并且用乙酸乙酯對水層進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用水和飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-9∶1-17∶3-4∶1)進(jìn)行純化。通過過濾收集目標(biāo)產(chǎn)物，并用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(1.30g，84％)。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ(ppm)：1.32-1.44(2H，m)，1.64-1.74(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.59-2.69(2H，m)，2.86(3H，d，J＝4.2Hz)，3.39-3.50(3H，m)，3.76(3H，s)，4.54(1H，d，J＝4.2Hz)，6.63(1H，d，J＝3.7Hz)，6.65(1H，dd，J＝5.7，2.2Hz)，7.37(2H，d，J＝8.1Hz)，7.44(1H，s)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，d，J＝3.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，s)，8.15-8.22(2H，m)，10.68(1H，s)。[實(shí)例10]5-((2-(4-(((3S，4S)-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式68]將實(shí)例9中所述的粗產(chǎn)物(20.2mg，0.033mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，然后在室溫下在氮?dú)夥障绿砑?3S，4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-醇(55.9mg，0.477mmol)(EP1375465中所述)，并且然后將該混合物攪拌200分鐘。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段，并將有機(jī)層用飽和鹽溶液洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將干燥劑過濾掉，將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-19∶1-9∶1)進(jìn)行純化。將該殘余物用二乙醚進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(13.8mg，77％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：2.32(1H，dd，J＝10.1，4.2Hz)，2.61-2.68(1H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.03-3.16(4H，m)，3.36(3H，s)，3.62-3.76(4H，m)，3.87(3H，s)，4.12-4.19(1H，m)，5.42-5.51(1H，m)，6.56(1H，d，J＝3.7Hz)，6.59-6.62(1H，m)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.32(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，s)，8.11(1H，d，J＝5.9Hz)，8.48(1H，brs)。[實(shí)例11]5-((2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式69]在室溫下在氮?dú)夥障?，將亞硫酰?0.116mL，1.60mmol)添加至可商購的4-(2-氯乙基)苯甲酸(88mg，0.479mmol)和1，2-二氯乙烷(1.0mL)的一種混合物中，并將該混合物在90℃回流下加熱1.5小時。將該混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)溶劑，并且將所得物溶解于四氫呋喃(1.0mL)中，并因此制備了?；热芤骸Ｔ谑覝叵略诘?dú)夥障?，將三乙?0.443mL，3.20mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例1-6中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(49.9mg，0.160mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的一種混合物中，并將該混合物冷卻至0℃。在相同溫度下添加先前制備的?；鹊乃臍溥秽芤海⑶覍⒃摶旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段，然后將有機(jī)層用飽和鹽溶液洗滌，并且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1-0∶1)進(jìn)行純化，并且然后將目標(biāo)餾分在真空下濃縮以獲得一種粗產(chǎn)物(48.9mg)。將該粗產(chǎn)物(48.9mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)中，然后在室溫下在氮?dú)夥障绿砑涌缮藤彽腘-乙基哌嗪(129μL，1.02mmol)和N，N-二異丙基乙胺(26.6μL，0.153mmol)，并且將該混合物加熱并在60℃下攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，然后向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段，并且然后將有機(jī)層用飽和鹽溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-19∶1)進(jìn)行純化。將該混合餾分在真空下濃縮，并將該殘余物用NH硅膠TLC(乙酸乙酯)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(7.03mg，16％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，2.44(2H，q，J＝7.0Hz)，2.35-2.70(10H，m)，2.81-2.90(2H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，3.86(3H，s)，5.43-5.51(1H，m)，6.56(1H，d，J＝3.7Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.9，2.6Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.28-7.33(3H，m)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5.9Hz)，8.46(1H，brs)。[實(shí)例12]5-((2-(4-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式70]在室溫下在氮?dú)夥障?，將草酰?44μL，0.513mmol)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺添加至生產(chǎn)實(shí)例12-1中所述的4-(2-氯乙氧基)苯甲酸(51.2mg，0.255mmol)和二氯甲烷(2.0mL)的一種混合物中，并將該混合物攪拌45分鐘。在室溫下向該反應(yīng)混合物中添加草酰氯(44μL，0.513mmol)，并將該混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，并且將所得物溶解于四氫呋喃(0.5mL)中，并因此制備了酰基氯溶液。在室溫下在氮?dú)夥障拢瑢⑷野?89μL，0.64mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例1-6中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(40mg，0.128mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的一種混合物中。在相同溫度下添加先前制備的?；鹊乃臍溥秽芤?，并且將該混合物在室溫下攪拌80分鐘。向該反應(yīng)混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用于分段，并且將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。將所得物用NH硅膠(乙酸乙酯)進(jìn)行過濾并且然后在真空下進(jìn)行濃縮以獲得一種粗產(chǎn)物(80.6mg)。將該粗產(chǎn)物(80.6mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中，在室溫下在氮?dú)夥障绿砑涌缮藤彽?-羥基哌啶(93mg，0.919mmol)，并且將該混合物加熱并在80℃下攪拌12小時。將該混合物冷卻至室溫，向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段，并且用乙酸乙酯對水層進(jìn)行一次萃取。將合并的有機(jī)層用水和飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并且然后過濾。將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物用NH硅膠TLC(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)進(jìn)行純化。將所得殘余物用NH硅膠TLC(乙酸乙酯)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(10.8mg，30％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.55-1.67(2H，m)，1.86-1.97(2H，m)，2.31(2H，t，J＝9.5Hz)，2.78-2.92(4H，m)，3.06(3H，d，J＝4.4Hz)，3.67-3.77(1H，m)，3.86(3H，s)，4.14(2H，t，J＝5.7Hz)，5.50-5.59(1H，m)，6.54(1H，d，J＝3.3Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.7，2.4Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝3.7Hz)，7.32(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝1.8Hz)，8.03(1H，s)，8.09(1H，d，J＝5.9Hz)，8.47(1H，brs)。通過以下方法合成試劑4-(2-氯乙氧基)苯甲酸。[生產(chǎn)實(shí)例12-1]4-(2-氯乙氧基)苯甲酸[化學(xué)式71]在室溫下在氮?dú)夥障?，將碳酸?7.27g，52.6mmol)和可商購的1-氯-2-碘乙烷(3.6mL，39.5mmol)添加至可商購的對羥基苯甲酸甲酯(2.0g，13.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的一種液體混合物中，并將該混合物加熱并在60℃下攪拌12小時。將該混合物冷卻至室溫，并且然后向該反應(yīng)混合物中添加飽和的氯化銨水溶液、水和二乙醚用于分段。將有機(jī)層用水和飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，并且然后過濾并在真空下濃縮。在室溫下向該殘余物中添加四氫呋喃(25mL)、甲醇(10mL)、和2M氫氧化鈉溶液(10mL)，并且將該混合物加熱并在80℃下攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用5M鹽酸酸化，并且然后用乙酸乙酯稀釋該混合物用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用水和一種飽和鹽溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，并且過濾。將溶劑蒸發(fā)，通過過濾用乙酸乙酯和四氫呋喃的一種液體混合物分離沉淀物，洗滌所得物，并且在真空下將該濾液進(jìn)行濃縮。將該殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1-1∶1)進(jìn)行純化，并且在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(278mg，11％)。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ(ppm)：3.92-3.98(2H，m)，4.26-4.35(2H，m)，6.96-7.06(2H，m)，7.82-7.91(2H，m)，12.68(1H，brs)。[實(shí)例13]5-((2-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式72]在室溫下將乙醛(8.9mg，0.202mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(43.9mg，0.207mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例13-4中所述的6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(20.3mg，0.041mmol)和四氫呋喃(1.0mL)的一種混合物中，并將該混合物攪拌2.5小時。向該反應(yīng)混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物用NH硅膠TLC(乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將該產(chǎn)物用二乙醚進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(9.3mg，43％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.94-2.24(6H，m)，2.46(2H，q，J＝7.4Hz)，3.03-3.11(5H，m)，3.86(3H，s)，4.09-4.19(1H，m)，5.49-5.56(1H，m)，6.54(1H，d，J＝2.9Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.9，2.4Hz)，7.22(1H，d，J＝3.7Hz)，7.31(1H，s)，7.81(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，d，J＝0.7Hz)，7.96(1H，s)，8.02(1H，s)，8.08(1H，d，J＝5.9Hz)，8.17(1H，brs)。通過以下方法合成起始物質(zhì)6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。[生產(chǎn)實(shí)例13-1]4-((甲磺酰)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[化學(xué)式73]在0℃下，將可商購的甲磺酰氯(6.35mL，82.0mmol)和三乙胺(26.0mL，186mmol)添加至可商購的4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁酯(15g，74.5mmol)和四氫呋喃(200mL)的一種混合物中，并將該混合物攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段。干燥有機(jī)層并且通過常規(guī)方法過濾。蒸發(fā)溶劑，并且通過過濾收集殘余物，并用正庚烷進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(19.8g，95％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.46(9H，s)，1.72-1.88(2H，m)，1.90-2.04(2H，m)，3.03(3H，s)，3.24-3.36(2H，m)，3.64-3.77(2H，m)，4.80-4.94(1H，m)。[生產(chǎn)實(shí)例13-2]4-(4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[化學(xué)式74]將生產(chǎn)實(shí)例13-1中所述的4-((甲磺酰)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7g，9.67mmol)和可商購的4-吡唑甲酸乙酯(1.49g，10.6mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在0℃下添加50％-72％油狀氫化鈉(570mg)，并且將該混合物加熱并在60℃下攪拌11小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并添加水和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用水洗滌兩次，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶1-1∶3-0∶1)進(jìn)行純化，并且將目標(biāo)餾分在真空下濃縮以獲得該標(biāo)題化合物(2.11g，68％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，1.82-1.96(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，4.19-4.34(3H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.91(1H，s)，7.92(1H，s)。[生產(chǎn)實(shí)例13-3]1-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸[化學(xué)式75]將生產(chǎn)實(shí)例13-2中所述的4-(4-(乙氧羰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.11g，6.53mmol)溶解于甲醇(60mL)中，然后添加溶解于水(16mL)中的氫氧化鉀(1.46g，26.1mmol)，并且然后將該混合物攪拌27小時。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并添加二乙醚用于分段。向水層添加乙酸乙酯用于稀釋，然后添加5％硫酸氫鉀水溶液用于酸化，并且用乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑以獲得該標(biāo)題化合物(1.58g，82％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.48(9H，s)，1.84-1.98(2H，m)，2.11-2.20(2H，m)，2.81-2.97(2H，m)，4.18-4.36(3H，m)，7.97(1H，s)，7.98(1H，s)。[生產(chǎn)實(shí)例13-4]6-甲氧基-N-甲基-5-((2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式76]將苯并三唑(97mg，0.813mmol)溶解于二氯甲烷(4.0mL)中，并在室溫下添加亞硫酰氯(59μL，0.813mmol)，并且在氮?dú)夥障聦⒃摶旌衔飻嚢?分鐘。在室溫下向該反應(yīng)混合物中添加在生產(chǎn)實(shí)例13-3中所述的1-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，0.677mmol)，并且將該混合物攪拌25分鐘。將該反應(yīng)混合物通過一個整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾，并且然后將該無水硫酸鈉用二氯甲烷洗滌，在0℃下將該濾液添加至在生產(chǎn)實(shí)例1-6中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(102mg，0.327mmol)、三乙胺(0.453mL，3.27mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(3.99mg，0.033mmol)在四氫呋喃(5.0mL)中的一種混合物中。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段，然后將有機(jī)層用飽和鹽溶液洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將干燥劑過濾掉，并且將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮。將該殘余物溶解于四氫呋喃中，在室溫下添加過量的9.8M甲胺甲醇溶液，并將該混合物攪拌4小時。將反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮，并將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶9-0∶1)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得一種粗產(chǎn)物(170mg)。將該粗產(chǎn)物(170mg)溶解于二氯甲烷(1.8mL)中，并且在0℃下添加三氟乙酸(0.5mL)。將該混合物在室溫下攪拌80分鐘，然后在真空下進(jìn)行濃縮，并且將該殘余物溶解于二氯甲烷-三乙胺中，然后將所得物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝49∶1-4∶1)進(jìn)行純化，然后在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(81.2mg，51％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.78-1.91(2H，m)，2.11-2.19(2H，m)，2.75(2H，td，J＝12.3，2.3Hz)，3.05(3H，d，J＝4.6Hz)，3.19-3.27(2H，m)，3.85(3H，s)，4.16-4.26(1H，m)，5.53-5.63(1H，m)，6.53(1H，d，J＝3.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.8，2.5Hz)，7.22(1H，d，J＝3.8Hz)，7.30(1H，s)，7.81(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，s)，7.96(1H，s)，8.03(1H，s)，8.08(1H，d，J＝5.9Hz)，8.22(1H，brs)。[實(shí)例14]5-((2-(4-((1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式77]將苯并三唑(34.1mg，0.286mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，然后在室溫下在氮?dú)夥障绿砑觼喠蝓Ｂ?20μL，0.274mmol)，并且然后將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應(yīng)混合物中添加在生產(chǎn)實(shí)例14-1中所述的4-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸(79.3mg，0.247mmol)，并且將該混合物攪拌25分鐘。將該反應(yīng)混合物通過一個整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾，并且然后將該無水硫酸鈉用二氯甲烷洗滌，然后在0℃下將該濾液添加至在生產(chǎn)實(shí)例1-6中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(35.6mg，0.114mmol)、三乙胺(0.158mL，1.14mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(1.39mg，0.011mmol)在四氫呋喃(1.1mL)中的一種混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段，并且然后將有機(jī)層用飽和鹽溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將干燥劑過濾掉，將該濾液在真空下濃縮，將該殘余物溶解于四氫呋喃中，在室溫下添加過量的9.8M甲胺甲醇溶液，并將該混合物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮，將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶3-0∶1)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得一種粗產(chǎn)物A(41.1mg)。將該粗產(chǎn)物A(41.1mg)溶解于二氯甲烷(0.6mL)中，并且在0℃下添加三氟乙酸(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌75分鐘，并將所得物在真空下進(jìn)行濃縮，將該殘余物溶解于二氯甲烷-三乙胺中，并且然后將所得物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝49∶1-4∶1)進(jìn)行純化，并且然后在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得一種粗產(chǎn)物B(34mg)。在室溫下向粗產(chǎn)物B(8.5mg，0.016mmol)和四氫呋喃(0.5mL)的一種混合物中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(17.5mg，0.082mmol)和可商購的2-羥乙醛(4.95mg，0.082mmol)，并且將該混合物攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物用NH硅膠TLC(乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將該殘余物用二乙醚進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(6.4mg，40％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.78-1.90(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.35-2.47(2H，m)，2.57(2H，t，J＝5.6Hz)，2.72-2.83(2H，m)，3.07(3H，d，J＝4.4Hz)，3.62(2H，t，J＝5.3Hz)，3.86(3H，s)，4.38-4.48(1H，m)，5.45-5.54(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.7Hz)，6.59(1H，dd，J＝5.7，2.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.32(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，d，J＝2.6Hz)，8.03(1H，s)，8.09(1H，d，J＝5.5Hz)，8.45(1H，brs)。通過以下方法合成起始物質(zhì)4-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸。[生產(chǎn)實(shí)例14-1]4-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸[化學(xué)式78]在0℃下，向可商購的4-羥基苯甲酸芐酯(3g，13.1mmol)、可商購的4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.77g，13.8mmol)、三苯基膦(4.81g，18.3mmol)、和四氫呋喃(150mL)的一種混合物中添加偶氮二羧酸二異丙酯(9.65mL，1.9M，18.3mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行洗滌并且然后用飽和的鹽溶液進(jìn)行洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，將所得殘余物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，然后將目標(biāo)餾分在真空下濃縮以獲得一種粗產(chǎn)物(3.8g)。將該粗產(chǎn)物(500mg，1.22mmol)的一部分溶解于乙醇(5mL)中，添加5M氫氧化鈉溶液(0.729mL，3.65mmol)，并且將該混合物加熱并在50℃下攪拌7小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后添加5M鹽酸和乙酸乙酯用于分段。干燥有機(jī)層并且通過常規(guī)方法過濾。蒸發(fā)溶劑，并且然后通過過濾收集所得物，并用正庚烷進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(343mg，62％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.47(9H，s)，1.65-1.84(2H，m)，1.87-2.07(2H，m)，3.30-3.51(2H，m)，3.60-3.80(2H，m)，4.50-4.66(1H，m)，6.87-7.03(2H，m)，7.98-8.14(2H，m)。[實(shí)例15]6-乙氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式79]將生產(chǎn)實(shí)例15-8中所述的4-(4-((4-((6-乙氧基-1-(甲基氨基甲?；?-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.35g，5.46mmol)溶解于二氯甲烷(45mL)中，并在0℃下添加三氟乙酸(15ml)。將該混合物在室溫下攪拌110分鐘，然后在真空下進(jìn)行濃縮，并且將該殘余物溶解于二氯甲烷-三乙胺中，然后將所得物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3-4∶1)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(2.41g，86％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50-1.70(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，2.63-2.80(3H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.16-3.24(2H，m)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，5.46-5.54(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.3Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.9，2.6Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.29-7.34(3H，m)，7.78-7.83(2H，m)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，8.00(1H，s)，8.08-8.11(1H，m)，8.50(1H，brs)。通過以下方法合成起始物質(zhì)4-(4-((4-((6-乙氧基-1-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲?；?苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。[生產(chǎn)實(shí)例15-1]4-乙氧基-3-羥基苯甲醛[化學(xué)式80]將可商購的3，4-二羥基苯甲醛(35.8g，259mmol)和碳酸鉀(37.6g，272mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，然后在0℃下在氮?dú)夥障绿砑涌缮藤彽牡庖彝?22mL，275mmol)，并且然后將該混合物攪拌2天。將溶劑在真空下蒸發(fā)，將所得物冷卻至0℃，并且然后添加5M鹽酸、乙酸乙酯和水用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用水洗滌兩次并且然后用一種飽和鹽溶液洗滌，并且將該混合物經(jīng)無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，并且然后過濾。將溶劑蒸發(fā)，然后添加二氯甲烷，并且然后通過過濾收集沉淀物以獲得該標(biāo)題化合物(25.8g，60％)。將該濾液用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-4∶1-1∶1)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，然后向該殘余物中添加二乙醚和二氯甲烷，并通過過濾收集沉淀物以獲得該標(biāo)題化合物(3.45g，8.0％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.50(3H，t，J＝7.1Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，5.75(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39-7.45(2H，m)，9.84(1H，s)。[生產(chǎn)實(shí)例15-2]3-(芐氧基)-4-乙氧基苯甲醛[化學(xué)式81]在室溫下在氮?dú)夥障拢瑢⑻妓徕?19.8g，143mmol)和芐基氯(16.5mL，143mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例15-1中所述的4-乙氧基-3-羥基苯甲醛(20g，120mmol)在乙醇(200mL)中的懸浮液中，并將該混合物加熱并在90℃下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻至0℃，并且添加2M鹽酸、乙酸乙酯和水用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-4∶1-3∶1)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(28.5g，92％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，5.19(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.34(1H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.43-7.49(4H，m)，9.81(1H，s)。[生產(chǎn)實(shí)例15-3](E)-2-(芐氧基)-1-乙氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯[化學(xué)式82]將生產(chǎn)實(shí)例15-2中所述的3-(芐氧基)-4-乙氧基苯甲醛(14.5g，56.4mmol)溶解于乙酸(45mL)中，然后在室溫下在氮?dú)夥障绿砑右宜徜@(5.22g，67.7mmol)和硝基甲烷(7.5mL，138mmol)，并且將該混合物加熱并在130℃下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集沉淀物，并用乙醇進(jìn)行洗滌以定量地獲得該標(biāo)題化合物。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，5.17(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝2.2Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.29-7.51(6H，m)，7.90(1H，d，J＝13.5Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例15-4]6-乙氧基-1H-吲哚-5-醇[化學(xué)式83]在室溫下，將發(fā)煙硝酸(13mL，289mmol)緩慢添加至生產(chǎn)實(shí)例15-3中所述(E)-2-(芐氧基)-3-乙氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(16.9g，56.6mmol)和乙酸(160mL)的一種混合物中，并且將該混合物攪拌6小時。將該反應(yīng)混合物傾倒至冰上，然后通過過濾收集沉淀物，并且然后用乙酸和乙醇的一種液體混合物進(jìn)行洗滌以獲得一種粗產(chǎn)物(19.5g)。將該粗產(chǎn)物(19.5g)懸浮于甲醇(500mL)中，然后添加10％鈀-碳(含水量，50％)(6.85g)，并且將該混合物在氫氣氛下攪拌17小時。用硅藻土過濾掉該催化劑并將所得物用甲醇進(jìn)行洗滌。將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮，并且將所得物溶解于四氫呋喃中并通過硅膠吸附。將吸附的硅膠在真空下進(jìn)行濃縮，并且將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-13∶7)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且通過過濾收集殘余物，并用二乙醚進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(3.78g，38％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.48(3H，t，J＝6.9Hz)，4.13(2H，q，J＝6.8Hz)，5.50(1H，s)，6.39-6.43(1H，m)，6.87(1H，s)，7.05-7.09(1H，m)，7.13(1H，s)，7.91(1H，brs)。[生產(chǎn)實(shí)例15-5]N-(4-((6-乙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺[化學(xué)式84]在氮?dú)夥障拢瑢⑸a(chǎn)實(shí)例15-4中所述的6-乙氧基-1H-吲哚-5-醇(7.0g，39.5mmol)溶解于二甲亞砜(40mL)中，然后在室溫下添加生產(chǎn)實(shí)例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺(8.09g，47.4mmol)、以及叔丁醇鉀(4.88g，43.5mmol)，并將該混合物加熱并在160℃下攪拌4小時。將反應(yīng)液體冷卻至室溫，并添加水和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，并且將合并的有機(jī)層用水洗滌兩次，并且然后用一種飽和鹽溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且然后過濾，并且將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1-3∶2-1∶3-1∶4-0∶1)進(jìn)行純化，并且然后將目標(biāo)餾分在真空下濃縮以獲得該標(biāo)題化合物(7.16g，58％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.14(3H，s)，4.02(2H，q，J＝7.0Hz)，6.46-6.49(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，7.01(1H，s)，7.13-7.16(1H，m)，7.35(1H，s)，7.74(1H，brs)，7.87(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝5.9Hz)，8.10(1H，brs)。[生產(chǎn)實(shí)例15-6]4-((6-乙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺[化學(xué)式85]將生產(chǎn)實(shí)例15-5中所述的N-(4-((6-乙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(7.16g，23.0mmol)溶解于甲醇(50mL)中，在室溫下在氮?dú)夥障绿砑?M氫氧化鈉溶液(50mL)，并且將該混合物加熱并在75℃下攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后添加水和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，并且將合并的有機(jī)層用一種飽和鹽溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后將所得物進(jìn)行過濾，并且在真空下進(jìn)行濃縮。向殘余物中添加二乙醚和乙酸乙酯的一種液體混合物，并且通過過濾收集該混合物，并進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(5.35g，86％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，4.02(2H，q，J＝7.0Hz)，4.28(2H，brs)，5.91(1H，d，J＝2.2Hz)，6.29(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，6.46-6.50(1H，m)，7.00(1H，s)，7.15-7.18(1H，m)，7.33(1H，s)，7.88(1H，d，J＝5.9Hz)，8.13(1H，brs)。[生產(chǎn)實(shí)例15-7]5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-乙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式86]將生產(chǎn)實(shí)例15-6中所述的4-((6-乙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺(6.44g，23.9mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中并在0℃下在氮?dú)夥障绿砑?0％-72％油狀氫化鈉(1.41g)，并且將該混合物在室溫下攪拌40分鐘。將該混合物再次冷卻至0℃，添加在生產(chǎn)實(shí)例1-7中所述的苯基氨基甲酸甲酯(5.78g，38.3mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌3小時。向該反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，并且將合并的有機(jī)層用水洗滌兩次，并且然后用一種飽和鹽溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且然后過濾，然后將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮。向殘余物中添加二乙醚和乙酸乙酯的一種液體混合物，然后通過過濾收集沉淀物，并將所得物再次用乙酸乙酯洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(4.24g，54％)。將該濾液用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-9∶1)進(jìn)行純化，在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且然后通過過濾收集殘余物，并用二乙醚和乙酸乙酯的一種液體混合物進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(1.58g，20％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，4.29(2H，brs)，5.42-5.51(1H，m)，5.90(1H，d，J＝2.2Hz)，6.27(1H，dd，J＝6.2，2.2Hz)，6.55(1H，dd，J＝3.7，0.7Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.27(1H，s)，7.89(1H，d，J＝5.9Hz)，7.98(1H，s)。[生產(chǎn)實(shí)例15-8]4-(4-((4-((6-乙氧基-1-(甲基氨基甲?；?-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[化學(xué)式87]將苯并三唑(1.92g，16.1mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)中，在室溫下在氮?dú)夥障绿砑觼喠蝓Ｂ?1.15mL，15.8mmol)，并且將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應(yīng)混合物中添加在生產(chǎn)實(shí)例1-12中所述的4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(4.1g，13.4mmol)，并且將該混合物攪拌25分鐘。將該反應(yīng)混合物通過一個整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾并且然后將該無水硫酸鈉用二氯甲烷洗滌，在0℃下將該濾液添加至在生產(chǎn)實(shí)例15-7中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-乙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(2g，6.13mmol)、三乙胺(8.5mL，61.3mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(75mg，0.613mmol)在四氫呋喃(40mL)中的一種混合物中。將該混合物在室溫下攪拌14小時，然后向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，然后將所得物經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并過濾。將該濾液在真空下濃縮，將該殘余物溶解于四氫呋喃中，在室溫下添加過量的9.8M甲胺甲醇溶液，并將該混合物攪拌5小時。在真空下將該反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，向殘余物中添加二氯甲烷，并進(jìn)一步添加二乙醚和乙酸乙酯，并且然后通過過濾收集產(chǎn)物并進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(3.08g，82％)。將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮，并且將所得物溶解于二氯甲烷中并用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶9)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(273mg，7.3％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，1.50-1.70(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，2.64-2.87(3H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.16-4.33(2H，m)，5.45-5.52(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.9，2.3Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.28-7.33(3H，m)，7.79-7.83(2H，m)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，8.00(1H，s)，8.09(1H，d，J＝5.9Hz)，8.51(1H，brs)。[實(shí)例16]6-乙氧基-5-((2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式88]在室溫下將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.36g，6.43mmol)添加至實(shí)例15中所述的6-乙氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(2.2g，4.28mmol)和四氫呋喃(33mL)的一種混合物中，然后添加可商購的乙醛(283mg，6.43mmol)的四氫呋喃溶液(11mL)，并且然后將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。向該反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并通過相似的方法將因此獲得的殘余物與從相似起始物質(zhì)6-乙氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(200mg，0.389mmol)獲得的殘余物合并。向合并的殘余物中添加乙酸乙酯，并且通過過濾收集產(chǎn)物以獲得該標(biāo)題化合物(2.20g，87％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.82-1.92(4H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.43-2.62(3H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，3.08-3.17(2H，m)，4.10(2H，q，J＝6.8Hz)，5.55-5.62(1H，m)，6.53(1H，d，J＝3.7Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.7，2.2Hz)，7.23(1H，d，J＝3.7Hz)，7.30-7.35(3H，m)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.00(1H，s)，8.09(1H，d，J＝5.7Hz)，8.53(1H，brs)。[實(shí)例17]6-異丙氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式89]將苯并三唑(88.7mg，0.745mmol)溶解于二氯甲烷(4.0mL)中，在室溫下在氮?dú)夥障绿砑觼喠蝓Ｂ?52μL，0.707mmol)，并且將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應(yīng)混合物中添加在生產(chǎn)實(shí)例1-12中所述的4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(180mg，0.589mmol)，并且將該混合物攪拌55分鐘。將該反應(yīng)混合物通過一個整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾并且然后將該無水硫酸鈉用二氯甲烷洗滌，在0℃下將該濾液添加至在生產(chǎn)實(shí)例17-7中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-異丙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(77mg，0.226mmol)、三乙胺(0.314mL，2.26mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(2.76mg，0.023mmol)在四氫呋喃(2.0mL)、二氯甲烷(5.0mL)、以及N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的一種混合物中。將該混合物在室溫下攪拌140分鐘，并且然后向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用水和飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并過濾。將該濾液在真空下濃縮，將該殘余物溶解于四氫呋喃中，在室溫下添加過量的甲胺四氫呋喃溶液，并將該混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮，將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶3-0∶1)進(jìn)行純化，并將目標(biāo)餾分在真空下進(jìn)行濃縮以獲得一種粗產(chǎn)物(111mg)。將該粗產(chǎn)物(111mg)溶解于二氯甲烷(1.8mL)中，并且在0℃下添加三氟乙酸(0.65mL)。將該混合物在室溫下攪拌90分鐘，并且然后在真空下進(jìn)行濃縮，將該殘余物溶解于二氯甲烷-三乙胺中，并且然后將所得物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-17∶3-4∶1)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(85.4mg，92％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，1.55-1.71(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，2.62-2.80(3H，m)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，3.15-3.25(2H，m)，4.52-4.64(1H，m)，5.49-5.57(1H，m)，6.54(1H，d，J＝3.7Hz)，6.58(1H，dd，J＝5.7，2.4Hz)，7.24(1H，d，J＝3.8Hz)，7.29-7.35(3H，m)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，s)，8.08(1H，d，J＝5.9Hz)，8.51(1H，brs)。通過以下方法合成起始物質(zhì)5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-異丙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺。[生產(chǎn)實(shí)例17-1]3-羥基-4-異丙氧基苯甲醛[化學(xué)式90]將可商購的3，4-二羥基苯甲醛(5g，36.2mmol)和碳酸鉀(5.15g，37.3mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后在室溫下在氮?dú)夥障绿砑?-溴丙烷(3.5mL，37.3mmol)，并且將該混合物加熱并在40℃下攪拌2.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并且然后添加2M鹽酸、乙酸乙酯和水用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用水和一種飽和鹽溶液洗滌，并且將所得物經(jīng)無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，并且然后過濾。將溶劑蒸發(fā)，向殘余物中添加二氯甲烷，通過過濾分離沉淀物，并且將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮。將該殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1-13∶7)進(jìn)行純化，并且然后在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(1.84g，28％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.42(6H，d，J＝5.9Hz)，4.73(1H，spt，J＝6.1Hz)，5.78(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.44(1H，d，J＝1.8Hz)，9.83(1H，s)。[生產(chǎn)實(shí)例17-2]3-(芐氧基)-4-異丙氧基苯甲醛[化學(xué)式91]在室溫下在氮?dú)夥障拢瑢⑻妓徕?1.83g，13.2mmol)和芐基氯(1.55mL，13.5mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例17-1中所述的3-羥基-4-異丙氧基苯甲醛(1.84g，10.2mmol)在乙醇(20mL)中的懸浮液中，并將該混合物加熱并在90℃下攪拌2小時。將該混合物冷卻至0℃，并且然后添加2M鹽酸、乙酸乙酯和水用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并將所得物經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并且然后過濾。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1-3∶1)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(2.59g，94％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.42(6H，d，J＝6.0HZ)，4.69(1H，spt，J＝6.1HZ)，5.18(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.41(3H，m)，7.43-7.48(4H，m)，9.81(1H，s)。[生產(chǎn)實(shí)例17-3](E)-2-(芐氧基)-1-異丙氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯[化學(xué)式92]將生產(chǎn)實(shí)例17-2中所述的3-(芐氧基)-4-異丙氧基苯甲醛(2.59g，9.59mmol)溶解于乙酸(7.5mL)中，然后在室溫下在氮?dú)夥障绿砑右宜徜@(887mg，11.5mmol)和硝基甲烷(1.25mL，23.1mmol)，并且將該混合物加熱并在130℃下攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集沉淀物，并用乙醇進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(2.20g，73％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.41(6H，d，J＝6.2Hz)，4.55-4.71(1H，m)，5.15(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.4HZ)，7.05(1H，d，J＝1.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.29-7.48(6H，m)，7.90(1H，d，J＝13.5Hz)。[生產(chǎn)實(shí)例17-4]6-異丙氧基-1H-吲哚-5-醇[化學(xué)式93]在室溫下，將發(fā)煙硝酸(1.5mL，33.3mmol)緩慢添加至生產(chǎn)實(shí)例17-3中所述(E)-2-(芐氧基)-1-異丙氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(2.20g，7.02mmol)和乙酸(20mL)的一種混合物中，并且將該混合物攪拌7.5小時。將該反應(yīng)混合物傾倒至冰上，通過過濾收集沉淀物，并且然后將所得物用乙酸和乙醇的一種液體混合物進(jìn)行洗滌以獲得一種粗產(chǎn)物(2.28g)。將該粗產(chǎn)物(2.28g)懸浮于甲醇(60mL)中，添加10％鈀-碳(含水量，50％)(677mg)，并且將該混合物在氫氣氛下攪拌14.5小時。用硅藻土過濾掉該催化劑并將所得物用甲醇進(jìn)行洗滌。將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮，并且用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-3∶2)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(475mg，35％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.40(6H，d，J＝6.2Hz)，4.57(1H，spt，J＝6.1Hz)，5.55(1H，s)，6.38-6.44(1H，m)，6.90(1H，s)，7.08(1H，t，J＝2.7Hz)，7.13(1H，s)，7.90(1H，brs)。[生產(chǎn)實(shí)例17-5]N-(4-((6-異丙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺[化學(xué)式94]在氮?dú)夥障?，將生產(chǎn)實(shí)例17-4中所述的6-異丙氧基-1H-吲哚-5-醇(165mg，0.863mmol)和生產(chǎn)實(shí)例1-5中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺(442mg，2.59mmol)溶解于二甲亞砜(2.0mL)中，然后在室溫下添加叔丁醇鉀(194mg，1.73mmol)，并將該混合物加熱并在160℃下攪拌3小時。將反應(yīng)液體冷卻至室溫，并添加水和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，并且將合并的有機(jī)層用水和一種飽和鹽溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且然后過濾，然后將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，并將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2-1∶3)進(jìn)行純化，并且然后在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(116mg，41％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.21(6H，d，J＝6.2Hz)，2.14(3H，s)，4.34-4.48(1H，m)，6.45-6.53(2H，m)，7.03(1H，s)，7.16(1H，t，J＝2.7Hz)，7.35(1H，s)，7.77(1H，brs)，7.85-8.05(2H，m)，8.10(1H，brs)。[生產(chǎn)實(shí)例17-6]4-((6-異丙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺[化學(xué)式95]將生產(chǎn)實(shí)例17-5中所述的N-(4-((6-異丙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(116mg，0.357mmol)溶解于甲醇(2.5mL)中，在室溫下在氮?dú)夥障绿砑?8％甲醇鈉(0.728mL)，并且將該混合物加熱并在70℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后添加水和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。將干燥劑過濾掉，并且將所得物在真空下進(jìn)行濃縮。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶7-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-9∶1)進(jìn)行純化，然后在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(66.3mg，66％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.22(6H，d，J＝5.9Hz)，4.28(2H，brs)，4.36-4.47(1H，m)，5.89(1H，d，J＝2.2Hz)，6.29(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，6.46-6.51(1H，m)，7.04(1H，s)，7.18(1H，t，J＝2.9Hz)，7.34(1H，s)，7.88(1H，d，J＝5.9Hz)，8.12(1H，brs)。[生產(chǎn)實(shí)例17-7]5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-異丙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式96]將生產(chǎn)實(shí)例17-6中所述的4-((6-異丙氧基-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺(65.6mg，0.232mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中并在0℃下在氮?dú)夥障绿砑?0％-72％油狀氫化鈉(16.7mg)，并且將該混合物在室溫下攪拌50分鐘。將該混合物再次冷卻至0℃，添加在生產(chǎn)實(shí)例1-7中所述的苯基氨基甲酸甲酯(69.2mg，0.458mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌3小時。向該反應(yīng)混合物中添加飽和氯化銨水溶液、水和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，并且將合并的有機(jī)層用水洗滌，并且然后用一種飽和鹽溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且然后過濾，然后將該濾液在真空下進(jìn)行濃縮。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶7-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-19∶1)進(jìn)行純化，然后在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(77.0mg，98％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.24(6H，d，J＝6.0Hz)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，4.32(2H，brs)，4.56(1H，spt，J＝6.1Hz)，5.50-5.61(1H，m)，5.89(1H，d，J＝2.2Hz)，6.27(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，6.55(1H，dd，J＝3.6，0.6Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.88(1H，d，J＝5.9Hz)，8.00(1H，s)。[實(shí)例18](R)-5-((2-(4-(1-(2-羥丙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-異丙氧基-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式97]將可商購的(R)-(+)-氧化丙烯(20.5mg，0.353mmol)添加至實(shí)例17中所述的6-異丙氧基-N-甲基-5-((2-(4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(12.7mg，0.024mmol)和乙醇(0.5mL)的一種混合物中，并將該混合物加熱并用密封管在80℃下攪拌3小時40分鐘。將該混合物冷卻至室溫，然后將該反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮，將所得殘余物溶解于二氯甲烷中，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶4-0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1-19∶1)進(jìn)行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進(jìn)行濃縮，并且通過過濾收集沉淀物，并用二乙醚進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(8.28mg，59％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.15(3H，d，J＝6.2Hz)，1.22(6H，d，J＝6.2Hz)，1.70-1.90(3H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.21-2.46(3H，m)，2.53-2.64(1H，m)，2.92(1H，d，J＝11.0Hz)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，3.14(1H，d，J＝11.3Hz)，3.80-3.91(1H，m)，4.53-4.64(1H，m)，5.44-5.52(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.3Hz)，6.58(1H，dd，J＝5.7，2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝3.7Hz)，7.30-7.36(3H，m)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，8.01(1H，s)，8.09(1H，d，J＝5.9Hz)，8.49(1H，s)。[實(shí)例19]6-(二氟甲氧基)-5-((2-(4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺[化學(xué)式98]在室溫下在氮?dú)夥障?，將三乙?17μL，0.123mmol)和可商購的4-(氯甲基)苯甲酰氯(11.5mg，0.061mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例19-7中所述的5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(4.3mg，0.012mmol)和四氫呋喃(0.5mL)的一種混合物中。將該混合物在室溫下攪拌2.5小時，并且向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段。將有機(jī)層用飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并且然后經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并且將所得物用NH硅膠(乙酸乙酯)進(jìn)行過濾并且在真空下進(jìn)行濃縮以獲得一種粗產(chǎn)物(6.18mg)。將該粗產(chǎn)物(6.18mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，在室溫下在氮?dú)夥障绿砑涌缮藤彽?-羥基哌啶(17.7mg，0.175mmol)，并且將該混合物攪拌14小時。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段，并將有機(jī)層用飽和鹽溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。將溶劑蒸發(fā)，并將所得殘余物用NH硅膠TLC(乙酸乙酯)進(jìn)行純化以獲得該標(biāo)題化合物(6.0mg，86％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.66(2H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.16(2H，t，J＝9.7Hz)，2.67-2.78(2H，m)，3.08(3H，d，J＝4.4Hz)，3.54(2H，s)，3.62-3.77(2H，m)，5.46-5.57(1H，m)，6.53(1H，t，J＝73.9Hz)，6.61(1H，d，J＝3.7Hz)，6.64(1H，dd，J＝5.7，2.4Hz)，7.38-7.46(4H，m)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.15(1H，d，J＝5.9Hz)，8.24(1H，s)，8.53(1H，brs)。通過以下方法合成起始物質(zhì)5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺。[生產(chǎn)實(shí)例19-1]4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醛[化學(xué)式99]將可商購的3，4-二羥基苯甲醛(5g，36.2mmol)和可商購的氯二氟乙酸鈉(5.57g，36.5mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(45mL)和水(905μL)中，并且然后在室溫下添加氫氧化鈉(1.48g，37.0mmol)，并且將該混合物加熱并在120℃下攪拌2小時。將溶劑在真空下蒸發(fā)，將該殘余物冷卻至0℃，并且添加5M鹽酸和二乙醚用于分段。將有機(jī)層用水和飽和鹽溶液進(jìn)行洗滌，并且然后將溶劑蒸發(fā)。將該殘余物溶解于二氯甲烷中，將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-7∶3)進(jìn)行純化，并且然后在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(2.66g，39％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：5.69-5.74(1H，m)，6.65(1H，t，J＝72.5Hz)，7.23-7.31(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.54(1H，d，J＝1.8Hz)，9.92(1H，s)。[生產(chǎn)實(shí)例19-2]3-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛[化學(xué)式100]在室溫下，將碳酸鉀(3.91g，28.3mmol)和芐基溴(2.5mL，21.1mmol)添加至生產(chǎn)實(shí)例19-1中所述的4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醛(2.66g，14.2mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物過濾，并且然后蒸發(fā)溶劑。將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1-3∶2)進(jìn)行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分并且然后定量地獲得該標(biāo)題化合物。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：5.21(2H，s)，6.68(1H，t，J＝74.3Hz)，7.31-7.51(7H，m)，7.57(1H，d，J＝1.8Hz)，9.92(1H，s)。[生產(chǎn)實(shí)例19-3](E)-2-(芐氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯[化學(xué)式101]將生產(chǎn)實(shí)例19-2中所述的3-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(3.94g，14.2mmol)溶解于乙酸(11mL)中，然后在室溫下在氮?dú)夥障绿砑右宜徜@(1.27g，16.4mmol)和硝基甲烷(1.9mL，35.1mmol)，并且將該混合物加熱并在130℃下攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，并且然后加熱并在130℃下再攪拌1小時。通過過濾收集沉淀物，并用乙酸和乙醇的一種液體混合物進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(2.36g，52％)。將該濾液溶解于二氯甲烷中，將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1-4∶1)進(jìn)行純化，并且然后在真空下濃縮目標(biāo)餾分。將沉淀物用乙醇進(jìn)行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(406mg，8.9％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：5.18(2H，s)，6.65(1H，t，J＝74.3Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.21-7.29(1H，m)，7.32-7.45(5H，m)，7.48(1H，d，J＝...當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3