本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種組胺二鹽酸鹽的合成方法。

背景技術(shù)：
組胺二鹽酸鹽用于持續(xù)緩解和防止急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)成人患者首次緩解治療后的復(fù)發(fā)。該藥能夠減少自吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的氧基，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶和防止白介素-2激活NK細(xì)胞和T細(xì)胞。組胺二鹽酸鹽注射劑獲準(zhǔn)上市是基于其與白介素-2聯(lián)合用藥完全緩解顯著降低了AML患者的復(fù)發(fā)。接受Ceplene/白介素-2聯(lián)合用藥治療的患者長期無白血病的比例大于50％，而且患者對本品耐受性好。組胺二鹽酸鹽合成一般采用L-組氨酸為原料，經(jīng)過脫羧、成鹽步驟得到目的物。目前文獻(xiàn)報道的合成方法大體如此?！禔facilemethodofdecarboxylationbytheuseof2-cyclohexen-1-oneasacatalyst》(Chemistryletters,1986,893-896)以2-環(huán)己烯-1-酮為催化劑，160℃脫羧。該方法需要高溫160℃，并且最終產(chǎn)物未知雜質(zhì)多，無法滿足藥用。此外，申請?zhí)枮镴P05255204的專利申請?zhí)岬揭员揭彝獮榇呋瘎?，二甘醇為溶劑進(jìn)行反應(yīng)；公開號為GB1008594A的專利申請使用2,4-二羥基苯甲酮為催化劑進(jìn)行脫羧；《Efficientsynthesisoftryptamine》(Heterochles1977,Vol6,No8:1167)報道以戊-3-酮為催化劑進(jìn)行制備。試驗表明，均含有較多未知雜質(zhì)，不適合藥用級的工業(yè)生產(chǎn)。申請?zhí)枮?8814906的中國專利也因溶劑等諸多因素不適合工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)。申請?zhí)枮?01010576353.8的中國專利申請中用對甲基苯乙酮為催化劑，甲基環(huán)己醇為溶劑進(jìn)行反應(yīng)制備組胺，溫度要求為170～175℃。通過滴加氯化氫的甲基環(huán)己醇溶液形成二鹽酸鹽，較高的脫羧溫度對設(shè)備提出了較高要求，生產(chǎn)上存在一定難度以及風(fēng)險性，同時增加能耗。另外該路線需要配制氯化氫的甲基環(huán)己醇溶液，工藝上較繁瑣。由此，在上述文獻(xiàn)報道的方法中，產(chǎn)品含未知單雜較多且不易除去，脫羧溫度高(160～175℃)，增加能耗和生產(chǎn)成本，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。需要進(jìn)行改進(jìn)以滿足規(guī)模化生產(chǎn)的需要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的就是針對上述存在的缺陷而提供一種組胺二鹽酸鹽的合成方法。通過催化劑溴化亞銅的加入，降低了脫羧的溫度，減少了未知雜質(zhì)的種類和含量，提高了原料的轉(zhuǎn)化率，提升了最終產(chǎn)品的純度，并且降低能耗、易于工業(yè)化。通過通入氯化氫氣體制備鹽酸鹽的步驟，省去了制備氯化氫溶液的步驟，簡化操作。本發(fā)明的一種組胺二鹽酸鹽的合成方法技術(shù)方案為，包括下述步驟：①用L-組氨酸、對甲基苯乙酮、4-甲基環(huán)己醇、亞銅催化劑加熱脫羧合成組胺，其中4-甲基環(huán)己醇為反應(yīng)溶劑，對甲基苯乙酮、溴化亞銅為脫羧催化劑；②向步驟①反應(yīng)后的溶液中通入氯化氫氣體，得到組胺一鹽酸鹽固體，過濾后得到濾餅，真空干燥后得到組胺一鹽酸鹽；③將組胺一鹽酸鹽溶于甲醇溶液中，通入氯化氫氣體，然后活性炭脫色精制，過濾、冷卻析晶后得到組胺二鹽酸鹽精品。步驟①中所述的亞銅催化劑為氯化亞銅、溴化亞銅、氯化亞汞、溴化亞汞。優(yōu)選的，步驟①中所述的亞銅催化劑為溴化亞銅。步驟①中，溴化亞銅的用量為組氨酸重量的5～10％。步驟①中所述加熱脫羧溫度為100～110℃。步驟③中甲醇溶液體積濃度為80％～90％。優(yōu)選的，步驟③中甲醇溶液體積濃度為85％。步驟③中活性炭為767針劑活性炭、白鷺A活性炭、白鷺Z活性炭中的一種。優(yōu)選的，步驟③中活性炭為白鷺Z活性炭。與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有如下顯著的進(jìn)步：(1)通過催化劑溴化亞銅的加入，令脫羧的溫度由160～175℃降低為100～110℃，減少了未知雜質(zhì)的種類和含量，提高了原料的轉(zhuǎn)化率，提升了最終產(chǎn)品的純度，并且降低能耗、易于工業(yè)化。(2)通過通入氯化氫氣體制備鹽酸鹽的步驟，省去了制備氯化氫溶液的步驟，簡化操作。(3)本發(fā)明提供的方法得到的藥用級組胺二鹽酸鹽產(chǎn)品質(zhì)量提高，有關(guān)物質(zhì)<0.3％，單雜<0.07％，簡化了操作、降低了工藝難度，利于規(guī)?；a(chǎn)。具體實施方式：為了更好地理解本發(fā)明，下面用具體實例來詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但是本發(fā)明并不局限于此。實施例1一種組胺二鹽酸鹽的合成方法，具體步驟如下：向裝有機(jī)械攪拌、溫度計的200ml燒瓶中加入15gL-組氨酸、1.5g溴化亞銅、4ml對甲基苯乙酮以及120ml甲基環(huán)己醇，抽真空后充氮氣保護(hù)，避光。加熱至100～110℃反應(yīng)10小時。降溫至30℃以下，通入氯化氫氣體，采用冰浴控制溫度在30℃以下，通入氣體時間為2～3小時。將固體過濾并用二氯甲烷洗滌，濾餅真空干燥4小時得到類白色固體。將固體溶于85％的甲醇溶液，攪拌下二次通入氯化氫氣體，采用冰浴控制溫度在30℃以下。反應(yīng)結(jié)束后加入白鷺Z活性炭脫色，過濾后濾液降溫析晶。將固體抽濾后真空干燥，得到白色固體4.11g，收率23％。有關(guān)物質(zhì)<0.2，單一雜質(zhì)<0.07％。實施例2一種組胺二鹽酸鹽的合成方法，具體步驟如下：向裝有機(jī)械攪拌、溫度計的200ml燒瓶中加入15gL-組氨酸、1.0g溴化亞銅、4ml對甲基苯乙酮以及120ml甲基環(huán)己醇，抽真空后充氮氣保護(hù)，避光。加熱至100～110℃反應(yīng)10小時。降溫至30℃以下，通入氯化氫氣體，采用冰浴控制溫度在30℃以下，通入氣體時間為2～3小時。將固體過濾并用二氯甲烷洗滌，濾餅真空干燥4小時得到類白色固體。將固體溶于85％的甲醇溶液，攪拌下二次通入氯化氫氣體，采用冰浴控制溫度在30℃以下。反應(yīng)結(jié)束后加入白鷺Z活性炭脫色，過濾后濾液降溫析晶。將固體抽濾后真空干燥，得到白色固體4.01g，收率22.5％。有關(guān)物質(zhì)<0.3，單一雜質(zhì)<0.08％。實施例3一種組胺二鹽酸鹽的合成方法，具體步驟如下：向裝有機(jī)械攪拌、溫度計的200ml燒瓶中加入15gL-組氨酸、0.75g溴化亞銅、4ml對甲基苯乙酮以及120ml甲基環(huán)己醇，抽真空后充氮氣保護(hù)，避光。加熱至100～110℃反應(yīng)10小時。降溫至30℃以下，通入氯化氫氣體，采用冰浴控制溫度在30℃以下，通入氣體時間為2～3小時。將固體過濾并用二氯甲烷洗滌，濾餅真空干燥4小時得到類白色固體。將固體溶于85％的甲醇溶液，攪拌下二次通入氯化氫氣體，采用冰浴控制溫度在30℃以下。反應(yīng)結(jié)束后加入白鷺Z活性炭脫色，過濾后濾液降溫析晶。將固體抽濾后真空干燥，得到白色固體4.01g，收率22.5％。有關(guān)物質(zhì)<0.39，單一雜質(zhì)<0.1％。