一種Rink酰胺樹脂的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種Rink酰胺樹脂的制備方法，其包括以下步驟：采用聚苯乙烯微球種子溶脹帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體、苯乙烯與二乙烯基苯，以過氧化苯甲酰為引發(fā)劑，聚乙烯醇為穩(wěn)定劑，十二烷基硫酸鈉為乳化劑，制備得到Rink酰胺樹脂微球。采用上述方案，本發(fā)明基于“種子法”一步制備，得到均一、單分散Rink酰胺樹脂，方法簡單，轉(zhuǎn)化率高，載量可控，成本低廉，同時使用Fmoc-NH2少，生產(chǎn)成本低。具有很高的市場應用價值。
【專利說明】一種Rink酰胺樹脂的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及固相合成樹脂，尤其涉及的是，一種Rink酰胺樹脂的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] Rink Amide Resin,即Rink酰胺樹脂，是一種固相合成樹脂，廣泛用于固相肽的合 成中；該樹脂詳情可參考http://www. rinkamideresin. com/ ;其連接到氨甲基樹脂或者甲 基二苯甲基胺樹脂后可以得到Rink Amide AM樹脂、Rink Amide MBHA樹脂。
[0003] Rink(音譯為林克）酰胺樹脂應用廣泛，下面給出兩個應用的例子。
[0004] 例如，中國專利200510025924. 8公開了一種固相多肽合成特利加壓素的制備方 法，包括如下步驟：以Rink Amide樹脂（包括Rink Amide MBHA樹脂、Rink Amide AM樹 脂）為起始原料，以Fmoc保護的氨基酸為單體，以TBTU或HBTU/HOBt為縮合劑，依次逐個 接上氨基酸，最后一個肽鏈采用Boc-Gly-OH ;然后加入切肽試劑進行切肽，加入乙醚沉淀， 獲得還原型粗品，加入堿性物質(zhì)，在PH為7. 5-10. 0的條件下通空氣氧化，獲得氧化型粗品， 最后采用C18(或C8)柱進行分離純化，獲得目標產(chǎn)物。該發(fā)明的方法，生產(chǎn)成本低，工藝簡 單，環(huán)境污染低，收率高，便于工業(yè)化實施。
[0005] 又如，中國專利200910189087. 0公開了一種制備伐普肽的方法，包括以下步驟： 1、 由 Fmoc-Trp (Boc)-OH 和 Rink Amide 樹脂出發(fā)，得到 Fmoc-Trp (Boc)-RinkAmide 樹脂； 2、 將Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide樹脂采用固相合成法按肽序偶聯(lián)得到線性伐普肽-Rink Amide樹脂；3、采用固相氧化伐普肽-Rink Amide樹脂；4、裂解伐普肽-Rink Amide樹脂， 純化、凍干得到伐普肽。該發(fā)明采用了在固相中碘氧化線性伐普肽樹脂，避免了傳統(tǒng)的液相 氧化帶來操作上的麻煩，并提高10% -20 %的氧化收率。本發(fā)明工藝具有反應操作簡單、原 料投入少、成本低、收率較高等特點，反應的總產(chǎn)出率可達68 %，粗肽純度85 %，具有可觀 的經(jīng)濟實用價值。
[0006] 由此可見，Rink酰胺樹脂具有廣泛的應用價值。
[0007] 但是，這些專利方法，僅僅是利用Rink酰胺樹脂，不涉及Rink酰胺樹脂的合成方 法。Rink酰胺樹脂的合成方法是Hans Rink在1987年tetrahedron Letters上報道的多 步后修飾法，此方法路線長，每步轉(zhuǎn)化率低，從而導致樹脂上功能團類型多、載量低；同時， 此方法大量使用Fmoc-NH2(芴甲氧羰酰胺）作為原料，生產(chǎn)成本高。
[0008] 因此,現(xiàn)有技術(shù)需要改進。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種新的Rink酰胺樹脂的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種Rink酰胺樹脂的制備方法，其包括以下步驟：采用 聚苯乙烯微球種子溶脹帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體、苯乙烯與二乙烯基苯，以過氧化苯甲酰 為引發(fā)劑，聚乙烯醇為穩(wěn)定劑，十二烷基硫酸鈉為乳化劑，制備得到Rink酰胺樹脂微球。
[0011] 優(yōu)選的，制備得到Rink酰胺樹脂微球之后，對所述微球進行清洗，然后烘干。
[0012] 優(yōu)選的，帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體為（2, 4-二甲氧基苯基）-(4'（4'乙烯基芐氧 基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷。
[0013] 優(yōu)選的，2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯基芐氧基）二苯甲醇加入芴基氧羰酰胺，再加 入苯磺酸，置于601：-651：油浴中反應，得到（2,4-二甲氧基苯基）-(4'（4'乙烯基芐氧 基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷。
[0014] 優(yōu)選的，2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯基芐氧基）二苯甲酮加入甲醇溶解，緩慢加入 硼氫化鈉后，反應得到2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯基芐氧基）二苯甲醇。
[0015] 優(yōu)選的，2, 4-二甲氧基-4' -羥基二苯甲酮與對乙烯基芐氯混和后加入碳酸鉀與 四氫呋喃，在50°C下反應得到2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯基芐氧基）二苯甲酮。
[0016] 優(yōu)選的，對羥基苯甲酸與間苯二甲醚混和后加入三氯化鋁與三氯氧磷，反應后將 產(chǎn)物倒入冰水中，攪拌至放熱結(jié)束；再用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6. 0,加入乙酸乙酯萃取， 然后對乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，50°C減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至殘留液體，停止旋蒸，靜置，得 到2, 4-二甲氧基-4' -羥基二苯甲酮。
[0017] 優(yōu)選的，所述聚苯乙烯微球種子為粒徑均一的25 iim聚苯乙烯微球。
[0018] 優(yōu)選的，所述制備方法包括以下步驟：配制聚苯乙烯高分子微球反應體系的水相 溶液，其中含聚乙烯醇l〇g/L、含十二烷基硫酸鈉2. 5g/L ;取部分所述水相溶液，將單分散 的25 y m粒徑均一的聚苯乙烯微球懸浮分散于水相溶液中，其中含聚苯乙烯微球2. 5g/L， 得到聚苯乙烯種子微球懸浮分散溶液；將過氧化苯甲酰溶于含有苯乙烯單體，（2, 4-二甲 氧基苯基）-(4'（4'乙烯基芐氧基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷，以及二乙烯基苯的 混和液中，得到油性溶液，其中，過氧化苯甲酰的質(zhì)量百分比為0.9%至1. 1% ;另取部分所 述水相溶液，將所述油性溶液加入到水相溶液中，得到油水兩相分層的混合體系，超聲混勻 制成乳濁液，其中，分散的油性小液滴直徑小于Ium;將聚苯乙烯種子微球懸浮分散溶液 加入到所述乳濁液，置于20°C至45°C油浴，在機械攪拌作用下溶脹15至30小時后，升溫到 66°C至82°C并保持機械攪拌進行聚合反應20至32小時，用十二烷基硫酸鈉水溶液重力沉 降分級，去除小粒徑的聚苯乙烯微球，得到粒徑均一的Rink酰胺樹脂微球。
[0019] 優(yōu)選的，過氧化苯甲酰與所述混和液的質(zhì)量百分比為0. 98%至0. 99% : 1 ;油水兩 相分層的混合體系中，油水兩相的體積比為I: (1. 8至4. 2);所述油浴的溫度是30°C ;所述 機械攪拌轉(zhuǎn)速為150rpm，在機械攪拌作用下溶脹時間為18小時，升溫到75°C并保持機械攪 拌進行聚合反應24小時，得到的產(chǎn)物用2. 5g/L的十二烷基硫酸鈉水溶液500mL重力沉降 分級3次，去除微小粒徑的少量聚苯乙烯微球，得到粒徑均一的Rink酰胺樹脂微球。
[0020] 采用上述方案，本發(fā)明方法簡單，轉(zhuǎn)化率高，載量可控，成本低廉，同時使用 Fmoc-NH2少，生產(chǎn)成本低。具有很高的市場應用價值。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0021] 圖1為本發(fā)明的一個實施例的反應示意圖；
[0022] 圖2為本發(fā)明的一個實施例的單體制備反應示意圖；
[0023] 圖3為本發(fā)明的一個實施例的Rink酰胺樹脂制備反應示意圖；
[0024] 圖4為本發(fā)明的一個實施例制得的Rink酰胺樹脂顯微鏡照片。

【具體實施方式】
[0025] 為了便于理解本發(fā)明，下面結(jié)合附圖和具體實施例，對本發(fā)明進行更詳細的說明。 需要說明的是，當元件被表述"固定于"另一個元件，它可以直接在另一個元件上、或者其間 可以存在一個或多個居中的元件。當一個元件被表述"連接"另一個元件，它可以是直接連 接到另一個元件、或者其間可以存在一個或多個居中的元件。本說明書所使用的術(shù)語"垂直 的"、"水平的"、"左"、"右"以及類似的表述只是為了說明的目的。
[0026] 除非另有定義，本說明書所使用的所有的技術(shù)和科學術(shù)語與屬于本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng) 域的技術(shù)人員通常理解的含義相同。本說明書中在本發(fā)明的說明書中所使用的術(shù)語只是為 了描述具體的實施例的目的，不是用于限制本發(fā)明。本說明書所使用的術(shù)語"和/或"包括 一個或多個相關(guān)的所列項目的任意的和所有的組合。
[0027] 如圖1所示，本發(fā)明的一個實施例是，一種Rink酰胺樹脂的制備方法，其包括以 下步驟：采用聚苯乙烯微球種子溶脹帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體、苯乙烯與二乙烯基苯，以過 氧化苯甲酰為引發(fā)劑，聚乙烯醇為穩(wěn)定劑，十二烷基硫酸鈉為乳化劑，制備得到Rink酰胺 樹脂微球。例如，制備方法分成以下三個步驟：1、制備聚苯乙烯微球種子；2、制備帶雙鍵的 Fmoc (莉甲氧羰基）-酰胺單體；3、以雙鍵的Fmoc-酰胺單體、苯乙烯、二乙烯基苯按不同比 例調(diào)配，得到不同交聯(lián)度、不同載量的Rink amide(酰胺）固相合成樹脂微球，具有非常高 的實用價值。其中，交聯(lián)度及載量可根據(jù)邏輯推理或有限試驗確定。
[0028] 例如，一種Rink酰胺樹脂的制備方法，其包括以下步驟：采用聚苯乙烯微球種子 溶脹帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體、苯乙烯與二乙烯基苯，以過氧化苯甲酰為引發(fā)劑，聚乙烯醇 為穩(wěn)定劑，十二烷基硫酸鈉為乳化劑，制備得到Rink酰胺樹脂微球；又如，還包括步驟：采 用所述Rink酰胺樹脂微球制備Rink酰胺樹脂，S卩，制備得到Rink酰胺樹脂微球之后采用 這些Rink酰胺樹脂微球制備Rink酰胺樹脂。例如，二乙烯基苯為對二乙烯基苯。優(yōu)選的， 所述聚苯乙烯微球種子為粒徑均一的25 y m聚苯乙烯微球；例如，采用4. 5 y m粒徑均一 的PS微球，溶脹苯乙烯（Styrene，C8H8)，再次聚合，得到25 ii m粒徑均一的PS微球。優(yōu)選 的，制備得到Rink酰胺樹脂微球之后，對所述微球用有機試劑清洗，然后烘干；所述有機試 劑包括丙酮、二氯甲烷和/或甲醇等。例如，制備得到Rink酰胺樹脂微球之后，對所述微 球用丙酮、二氯甲烷和/或甲醇清洗，然后烘干；然后采用這些烘干后的微球制備Rink酰 胺樹脂。其中，帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體為（2, 4-二甲氧基苯基）-(4'（4'烯基芐氧基） 苯基）_(莉基氧撰醜氨基）甲燒，例如（2, 4-二甲氧基苯基）_(4'（4'乙烯基節(jié)氧基）苯 基）_(芴基氧羰酰氨基）甲烷。下面的例子主要以（2, 4-二甲氧基苯基）-(4'（4'乙烯基 芐氧基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷為例，帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體除了（2, 4-二甲 氧基苯基）-(4'（4'乙烯基芐氧基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷之外還可以選擇其 他結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、尤其是價格便宜的具有雙鍵的Fmoc-酰胺單體。優(yōu)選的，（2, 4-二甲氧基苯 基）-(4'（4'乙烯基芐氧基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷、苯乙烯與二乙烯基苯的質(zhì)量 比為（1至5) : (1至5) : (0. 05至0. 1)，例如，三者的質(zhì)量比為（1至4) : (1至4) : (0. 05至 0. 1);又如，三者的質(zhì)量比為（2至3): (2至3) :(0.05至0.075);優(yōu)選的，（2, 4-二甲氧基 苯基）-(4'（4'乙烯基芐氧基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷與苯乙烯的總質(zhì)量（即兩 者質(zhì)量之和值），與二乙烯基苯的質(zhì)量比為8:0. 1，例如，（2, 4-二甲氧基苯基）-(4'（4'乙 烯基芐氧基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷與苯乙烯的質(zhì)量比為（2至3):(2至3);優(yōu) 選的，兩者的質(zhì)量比為1:1。
[0029] 例如，一種Rink酰胺樹脂的制備方法，其包括以下步驟：采用聚苯乙烯微球種子 溶脹帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體、苯乙烯與二乙烯基苯，以過氧化苯甲酰為引發(fā)劑，聚乙烯醇 為穩(wěn)定劑，十二烷基硫酸鈉為乳化劑，制備得到Rink酰胺樹脂微球；其中，聚苯乙烯微球 種子置于聚苯乙烯高分子微球反應體系的水相溶液中；例如，所述水相溶液中含聚乙烯醇 8-20g/L、含十二烷基硫酸鈉 I. 5-4g/L ;又如，所述水相溶液中含聚乙烯醇8-15g/L、含十二 烷基硫酸鈉2-3g/L ;優(yōu)選的，所述水相溶液含聚乙烯醇10g/L、含十二烷基硫酸鈉2. 5g/L。 然后，將單分散的、粒徑均一的聚苯乙烯微球懸浮分散于水相溶液中，得到聚苯乙烯種子微 球懸浮分散溶液。例如，聚苯乙烯微球粒徑為20 ii m至30 ii m，又如，聚苯乙烯微球粒徑為 22 y m至28 y m ;優(yōu)選的，聚苯乙烯微球粒徑為25 y m。例如，其中，聚苯乙烯種子微球懸浮 分散溶液含聚苯乙烯微球I. 5-5g/L，又如，聚苯乙烯種子微球懸浮分散溶液含聚苯乙烯微 球2-4g/L，優(yōu)選的，聚苯乙烯種子微球懸浮分散溶液含聚苯乙烯微球2. 5g/L。又如，聚苯乙 烯種子微球懸浮分散溶液中，聚苯乙烯微球與十二烷基硫酸鈉含量相同，這樣，有利于得到 分散性較好的聚苯乙烯種子微球懸浮分散溶液。
[0030] 優(yōu)選的，2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯基芐氧基）二苯甲醇加入芴基氧羰酰胺，再加 入苯磺酸，置于601：-651：油浴中反應，得到（2,4-二甲氧基苯基）-(4'（4'乙烯基芐氧 基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷，例如，置于60°C、62°C、63°C或65°C的油浴中反應，得 到（2, 4-二甲氧基苯基）_(4'（4'乙烯基芐氧基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷。優(yōu)選 的，在氮氣或者惰性氣體的保護下，置于60°C - 65°C油浴中反應；考慮到實現(xiàn)成本，優(yōu)選氮 氣。又如，2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯基芐氧基）二苯甲酮加入甲醇溶解，緩慢加入硼氫化 鈉后，反應得到2, 4-二甲氧基-4'（4'烯基芐氧基）二苯甲醇；例如，所述緩慢加入硼氫化 鈉，包括將硼氫化鈉輕輕地放置入甲醇及其相關(guān)溶液中或者緩慢地傾入到甲醇及其相關(guān)溶 液中。其中，2, 4-二甲氧基-4' -羥基二苯甲酮與對乙烯基芐氯混和后加入碳酸鉀與四氫 呋喃，在50°C下反應得到2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯基芐氧基）二苯甲酮。其中，對羥基 苯甲酸與間苯二甲醚混和后加入三氯化鋁與三氯氧磷，反應后將產(chǎn)物倒入冰水中，攪拌至 放熱結(jié)束；再用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6. 0,加入乙酸乙酯萃取，然后對乙酸乙酯層用無水 硫酸鈉干燥，50°C減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至殘留液體，停止旋蒸，靜置，得到2, 4-二甲氧基-4'-羥基 二苯甲酮；例如，旋蒸至殘留液體少于180mL、150mL或者IOOmL等，又如，旋蒸至殘留液體開 始出現(xiàn)肉眼可見固態(tài)等。
[0031] 優(yōu)選的，所述制備方法包括以下步驟：配制聚苯乙烯高分子微球反應體系的水相 溶液，其中含聚乙烯醇l〇g/L、含十二烷基硫酸鈉2. 5g/L ;取部分所述水相溶液，將單分散 的25 y m粒徑均一的聚苯乙烯微球懸浮分散于水相溶液中，其中含聚苯乙烯微球2. 5g/L， 得到聚苯乙烯種子微球懸浮分散溶液；將過氧化苯甲酰溶于含有苯乙烯單體，（2, 4-二甲 氧基苯基）-(4'（4'乙烯基芐氧基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷，以及二乙烯基苯的 混和液中，得到油性溶液，其中，過氧化苯甲酰的質(zhì)量百分比為0.9%至1. 1%;例如，過氧化 苯甲酰的質(zhì)量百分比為1%;優(yōu)選的，過氧化苯甲酰與所述混和液的質(zhì)量百分比為0.98%至 0.99% :1 ;又如，過氧化苯甲酰在油性溶液中的質(zhì)量百分比為0.95%至1%。另取部分所述 水相溶液，將所述油性溶液加入到水相溶液中，得到油水兩相分層的混合體系，超聲混勻制 成乳濁液，其中，分散的油性小液滴直徑小于I U m。優(yōu)選的，制備乳濁液時，油性溶液與水相 溶液的比例為I: (1至5)，優(yōu)選的，油水兩相的體積比為I: (I. 8至4. 2)，又如，油性溶液與 水相溶液的比例為I: (1. 5至2. 5)。然后，將聚苯乙烯種子微球懸浮分散溶液加入到所述乳 濁液，置于20°C至45°C油浴，例如，置于25°C至40°C油浴，優(yōu)選的，置于28°C至32°C油?。?優(yōu)選的，所述油浴的溫度是30°C ;并在機械攪拌作用下溶脹15至30小時，例如，在機械攪 拌作用下溶脹15、18、21、22、25、28或30小時；又如，機械攪拌的轉(zhuǎn)速為100至200轉(zhuǎn)/分， 例如，機械攪拌的轉(zhuǎn)速為120至180轉(zhuǎn)/分；優(yōu)選的，機械攪拌的轉(zhuǎn)速為140至160轉(zhuǎn)/分； 然后，升溫到66°C至82°C并保持機械攪拌進行聚合反應20至32小時，例如，升溫到72°C 至78°C，又如，升溫到75°C或76°C ;又如，保持機械攪拌的轉(zhuǎn)速為120至180轉(zhuǎn)/分；優(yōu)選 的，機械攪拌的轉(zhuǎn)速為140至160轉(zhuǎn)/分；優(yōu)選的，溶脹時的機械攪拌與聚合時的機械攪拌， 兩者轉(zhuǎn)速相同；例如，所述機械攪拌轉(zhuǎn)速為150rpm，在機械攪拌作用下溶脹時間為18小時， 升溫到75°C并保持機械攪拌進行聚合反應24小時；然后，用十二烷基硫酸鈉水溶液重力沉 降分級，去除小粒徑的聚苯乙烯微球，得到粒徑均一的Rink amide微球。優(yōu)選的，用十二燒 基硫酸鈉水溶液重力沉降分級多次，這樣去除效果較好。優(yōu)選的，得到的產(chǎn)物用2. 5g/L的 十二烷基硫酸鈉水溶液500mL重力沉降分級3次，去除微小粒徑的少量聚苯乙烯微球，得到 粒徑均一的Rink amide微球，即Rink酰胺樹脂微球。
[0032] 例如，一種Rink酰胺樹脂的制備方法，其包括以下步驟：
[0033] 1、PS種子制備，分散聚合物制備得到4. 5 y m粒徑均一 PS微球，溶脹苯乙烯，再次 聚合，得到25 y m粒徑均一 PS微球，此PS微球作為固相合成樹脂微球的種子。
[0034] 2、單體制備
[0035] 對羥基苯甲酸與1.2eq間苯二甲醚進行傅克?；磻玫?,4_二甲氧 基-4'-羥基二苯甲酮，產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，產(chǎn)率90%。2,4_二甲氧基-4'-羥基二苯 甲酮與對乙烯基芐氯反應，再用NaBH 4還原，得到中間體；此中間體再與Fmoc-NH2反應就可 得到最終產(chǎn)物，總產(chǎn)率可達100 %或者近似于100%。
[0036] 各單體及制備流程如圖2所示，相關(guān)的合成方法與反應條件可采用現(xiàn)有技術(shù)實 現(xiàn)，不同原料比例下，都可以得到產(chǎn)物，本發(fā)明不要求保護具體的單體制備方法，但是對于 整個制備流程及其后續(xù)制備Rink酰胺樹脂的制備方法，屬于本發(fā)明所要求保護范圍。各單 體及制備流程中，優(yōu)選的，一種原料相對過量，這樣，對最終產(chǎn)物的收率比較有利。例如，間 苯二甲醚越多越好，但太多增加成本，1. 2當量是反應較優(yōu)選擇。
[0037] 3、固相合成樹脂制備
[0038] 以上述步驟1所制備的PS種子溶脹不同比例的帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體、苯乙 烯、二乙烯基苯，以BP0(Benzoyl peroxide,過氧化苯甲酰）為引發(fā)劑，PVA(聚乙烯醇）為 穩(wěn)定劑，SDS (十二烷基硫酸鈉）為乳化劑，制備得到80至120 ii m的三苯基甲基氯固相合 成樹脂微球，微球用丙酮和/或甲醇清洗，烘干，完成生產(chǎn)。
[0039] 例如，微球清洗步驟如下：100g分級處理后的微球，首先用500mL丙酮清洗一遍， 抽濾；再加入500mL甲醇清洗一遍，抽濾；再重復用丙酮、甲醇清洗，重復以上程序三遍。產(chǎn) 物在60°C下12h烘干，直接包裝，作為產(chǎn)品。
[0040] 下面舉例說明PS種子的制備方法。
[0041] 例如，4. 5iim粒徑均一的聚苯乙烯微球制備，具體過程如下：290mg自由基引發(fā) 劑偶氮二異丁腈（AIBN)溶于8mL(7.248g)苯乙烯（Styrene)單體中，使AIBN占苯乙烯單 體的質(zhì)量百分比為4%。0.624g聚乙烯吡咯烷酮（PVP)和0.6g Triton X-100(0.572mL) 溶于32mL無水乙醇中，將8mL溶有偶氮二異丁腈的苯乙烯單體溶液加入到上述無水乙醇 溶液中，使得最終混合溶液中聚乙烯吡咯烷酮和Triton X-100的濃度分別為15. 6g/L和 15. Og/L，苯乙烯單體占整個溶液的體積百分比為20%。在氮氣保護下，將上述混合溶液以 150rpm.的機械攪拌速率攪拌30min，然后將盛有上述混合溶液的三口圓底燒瓶置于溫度 為70°C的油浴中，將機械攪拌速率調(diào)整為IOOrpm后反應24h。反應結(jié)束后將產(chǎn)物單分散聚 苯乙烯（PS)高分子微球用無水乙醇洗滌3-5次，得到4.5 粒徑均一的聚苯乙烯微球。
[0042] 又如，25 ii m粒徑均一聚苯乙烯微球制備如下：
[0043] 1、配制含聚乙烯醇（PVA)為10g/L和含十二烷基硫酸鈉（SDS)為2. 5g/L的水溶 液IL作為制備聚苯乙烯高分子微球反應體系的水相溶液。
[0044] 2、將0. 4g單分散4. 5 ii m粒徑均一的聚苯乙烯微球懸浮分散于20mL上述含有 10g/L PVA和2. 5g/L SDS的水溶液中，得到PS種子微球懸浮分散溶液。
[0045] 3、將857mg自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈（AIBN)溶于含有85. 7g(86. 6mL)苯乙烯 單體中，自由基引發(fā)劑占高分子聚合單體的質(zhì)量百分比為1%。將得到的油性溶液加入到 173mL含有10g/L PVA和2. 5g/L SDS的水溶液中，得到油水兩相分層的混合體系，其中，油 水兩相的體積比為1: 2。通過超聲作用將該油水兩相分層的混合體系制成乳濁液，所使用的 超聲功率為300W，超聲時間為9s，間隔時間為3s，重復次數(shù)為90次，在光學顯微鏡下觀察最 終的乳濁液中分散的油性小液滴直徑小于I U m。
[0046] 4、將20mL聚苯乙烯種子微球懸浮溶液加入到上述乳濁液中，將該溶脹混合物體 系置于30°C油浴中，在150rpm的機械攪拌作用下溶脹18h，聚苯乙烯種子微球吸收乳池液 中的油性小液滴后直徑尺寸增大。至聚苯乙烯種子微球吸收絕大部分乳濁液中的油性小液 滴后，將溫度升至70°C，保持攪拌速度聚合反應24h，得到的產(chǎn)物25 y m粒徑均一聚苯乙烯 微球，和少量小于I U m粒徑的聚苯乙烯微球，用2. 5g/L SDS的水溶液500mL重力沉降分級 3次去除I y m粒徑的聚苯乙烯微球，得到25 y m粒徑均一的聚苯乙烯微球種子。
[0047] 下面繼續(xù)舉例說明圖2中的反應以及其中各單體的制備方法，這些單體也可以采 用其他方法實現(xiàn)。
[0048] 化合物5(2,4_二甲氧基-4' -羥基二苯甲酮）制備：100g對羥基苯甲酸⑴與 120g間苯二甲醚（2)1.2eq，加入500mL圓底燒瓶，再加入10.5g三氯化鋁（3)1. leq，22g三 氯氧磷2eq ;置于60°C - 65°C油浴中反應2h。反應結(jié)束后，將產(chǎn)物倒入IOOOmL冰水中，攪 拌至放熱結(jié)束。再用30 %氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6. 0,加入500mL乙酸乙酯萃取三遍，乙 酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥12h。50°C減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至殘留150mL液體，停止旋蒸，靜置，析 出168g產(chǎn)物5,產(chǎn)率約為90%。
[0049] 化合物8(2,4_二甲氧基_4'_(4'乙烯基芐氧基）二苯甲酮）制備：100g化合物5 與58. 9g對乙烯基芐氯（6)加入500mL圓底燒瓶中，加入107g碳酸鉀（7)2eq，再加入200mL 四氫呋喃，50°C反應3h。得到144. 5g化合物6,產(chǎn)率約為99%-100%，通?？梢赃_到100%。
[0050] 化合物10 (2,4-二甲氧基）-4' _(4'乙烯基芐氧基）二苯甲醇）制備：IOOg化合 物5加入200mL甲醇溶解，常溫下緩慢加入12g硼氫化鈉（9) I. 2eq，加完后，再反應20min， 得到l〇〇g產(chǎn)物10,產(chǎn)率約為99% -100%。
[0051] 化合物13 ((2,4-二甲氧基苯基），（4' _(4'乙烯基芐氧基）苯基），（芴基氧羰 酰氨基）甲燒）制備：l〇〇g化合物10,加入95. 3g莉基氧羰酰胺（11) I. 5eq，加入8. 4g苯 磺酸（12)0. 2eq，置于60°C - 65°C油浴中反應6h，就可得到158g最終產(chǎn)物13,產(chǎn)率約為 99% -100%。
[0052] 固相合成樹脂制備如圖3所示，例如，以上述方法制備的PS種子溶脹不同比例的 化合物13單體、苯乙烯、二乙烯基苯，以BP0(Benzoyl peroxide,過氧化苯甲酰）為引發(fā)劑， PVA(聚乙烯醇）為穩(wěn)定劑，SDS(十二烷基硫酸鈉）為乳化劑，制備得到粒徑范圍為80 - 120 y m且粒徑均一的Rink amide微球，然后將微球用丙酮、甲醇清洗，烘干，完成生產(chǎn)，在 顯微鏡下的相片如圖4所示，由該相片可見，本制備方法所制得的Rink酰胺樹脂微球粒徑 均一'注非常好。
[0053] 下面再給出一些實施例并進行對比，說明本發(fā)明所述Rink酰胺樹脂的制備方法。
[0054] 配制含PVA為10g/L和含SDS為2. 5g/L的水溶液IOL作為制備聚苯乙烯高分子 微球反應體系的水相溶液。
[0055] 將含0. 85g單分散25 ii m粒徑均一的聚苯乙烯微球懸浮分散于350mL上述水相溶 液中，得到PS種子微球懸浮分散溶液。
[0056] 并且，將0.95g BPO溶于含有50g苯乙烯單體，50g化合物13,0.95g 80%二乙烯 基苯中，將得到的油性溶液加入到248mL上述水相溶液中，得到油水兩相分層的混合體系。 通過超聲作用將該油水兩相分層的混合體系制成乳濁液，所使用的超聲功率為450W，超聲 時間為l〇s，間隔時間為2. 5s，重復次數(shù)為100次，油性小液滴直徑小于I y m。
[0057] 將350mL聚苯乙烯種子微球懸浮溶液加入到上述乳濁液中，將該溶脹混合物體系 置于油浴中，按以下反應條件制備Rink酰胺樹脂微球如下表1所示。

【權(quán)利要求】
1. 一種Rink酰胺樹脂的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 采用聚苯乙烯微球種子溶脹帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體、苯乙烯與二乙烯基苯，以過氧 化苯甲酰為引發(fā)劑，聚乙烯醇為穩(wěn)定劑，十二烷基硫酸鈉為乳化劑，制備得到Rink酰胺樹 脂微球。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，制備得到Rink酰胺樹脂微球之后，對所 述微球進行清洗，然后烘干。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于，帶雙鍵的Fmoc-酰胺單體為（2, 4-二甲 氧基苯基）-(4'（4'乙烯基芐氧基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于，2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯基芐氧基） 二苯甲醇加入芴基氧羰酰胺，再加入苯磺酸，置于60°C - 65°C油浴中反應，得到（2, 4-二甲 氧基苯基）-(4'（4'乙烯基芐氧基）苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于，2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯基芐氧基） 二苯甲酮加入甲醇溶解，緩慢加入硼氫化鈉后，反應得到2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯基芐氧 基）二苯甲醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于，2, 4-二甲氧基-4'-羥基二苯甲酮與對 乙烯基芐氯混和后加入碳酸鉀與四氫呋喃，在50°C下反應得到2, 4-二甲氧基-4'（4'乙烯 基芐氧基）二苯甲酮。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，對羥基苯甲酸與間苯二甲醚混和后加 入三氯化鋁與三氯氧磷，反應后將產(chǎn)物倒入冰水中，攪拌至放熱結(jié)束；再用氫氧化鈉溶液調(diào) pH值至6.0,加入乙酸乙酯萃取，然后對乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，50°C減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 至殘留液體，停止旋蒸，靜置，得到2, 4-二甲氧基-4' -羥基二苯甲酮。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于，所述聚苯乙烯微球種子為粒徑均一的 25 μ m聚苯乙烯微球。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一所述制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 配制聚苯乙烯高分子微球反應體系的水相溶液，其中含聚乙烯醇l〇g/L、含十二烷基硫 酸鈉 2. 5g/L ; 取部分所述水相溶液，將單分散的25 μ m粒徑均一的聚苯乙烯微球懸浮分散于水相溶 液中，其中含聚苯乙烯微球2. 5g/L，得到聚苯乙烯種子微球懸浮分散溶液； 將過氧化苯甲酰溶于含有苯乙烯單體，（2, 4-二甲氧基苯基）-(4'（4'乙烯基芐氧基） 苯基）-(芴基氧羰酰氨基）甲烷，以及二乙烯基苯的混和液中，得到油性溶液，其中，過氧化 苯甲酰的質(zhì)量百分比為〇. 9%至1. 1% ; 另取部分所述水相溶液，將所述油性溶液加入到水相溶液中，得到油水兩相分層的混 合體系，超聲混勻制成乳濁液，其中，分散的油性小液滴直徑小于1 μ m ; 將聚苯乙烯種子微球懸浮分散溶液加入到所述乳濁液，置于20°C至45°C油浴，在機械 攪拌作用下溶脹15至30小時后，升溫到66°C至82°C并保持機械攪拌進行聚合反應20至 32小時，用十二烷基硫酸鈉水溶液重力沉降分級，去除小粒徑的聚苯乙烯微球，得到粒徑均 一的Rink酰胺樹脂微球。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述制備方法，其特征在于，過氧化苯甲酰與所述混和液的質(zhì)量百 分比為0. 98%至0. 99% :1 ;油水兩相分層的混合體系中，油水兩相的體積比為1: (1. 8至 4.2);所述油浴的溫度是30°C ;所述機械攪拌轉(zhuǎn)速為150rpm，在機械攪拌作用下溶脹時間 為18小時，升溫到75°C并保持機械攪拌進行聚合反應24小時，得到的產(chǎn)物用2. 5g/L的 十二烷基硫酸鈉水溶液500mL重力沉降分級3次，去除微小粒徑的少量聚苯乙烯微球，得到 粒徑均一的Rink酰胺樹脂微球。
【文檔編號】C08F212/36GK104292394SQ201410488419
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】任連兵, 王勇, 陳繼偉, 黎秋萍, 劉宏紅 申請人:深圳微球科技有限公司