一種6-羥基托品酮的制備方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥品制備工藝領(lǐng)域，具體涉及一種6-羥基托品酮的制備方法。

背景技術(shù)：
6-羥基托品酮，化學(xué)名6-羥基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-酮(6-Hydroxy-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-one，CAS：5932-53-6)是一種醫(yī)藥中間體，主要用于合成托烷類(lèi)生物堿如消旋山莨菪堿，其結(jié)構(gòu)式如下：它的合成是利用Robinson-Schopf縮合反應(yīng)進(jìn)行的，原料2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃在酸性水溶液中水解獲得羥基丁二醛，然后羥基丁二醛與甲胺、丙酮二羧酸進(jìn)行Robinson-Schopf縮合生成6-羥基托品酮。此方法為6-羥基托品酮的經(jīng)典合成方法，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道也大都采用此路線(xiàn)。但是到目前為止，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的6-羥基托品酮合成，收率普遍很低在35％左右，純度也不高，而且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，大概需要2天時(shí)間，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的就是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，而提供一種反應(yīng)時(shí)間相對(duì)較短、收率較高的6-羥基托品酮的制備方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案是：一種6-羥基托品酮的制備方法，所述方法包括以下步驟：1)2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃和3moL/L的鹽酸溶液混合加熱至40-50℃，反應(yīng)7-9小時(shí)；所用2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃、鹽酸摩爾比為2∶9；該步驟涉及反應(yīng)式如下：2)向反應(yīng)液中加入甘氨酸、丙酮二羧酸、醋酸鈉，攪拌下用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至5-6，升溫至45-55℃反應(yīng)10-15小時(shí)，然后再升溫至65-75℃反應(yīng)1-2小時(shí)；其中所用甘氨酸、丙酮二羧酸、醋酸鈉與1)步驟中的2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃的摩爾比為5∶4∶16.9∶2；該步驟涉及反應(yīng)式如下：3)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液降溫至20-30℃，加入飽和碳酸鈉溶液中和至pH至7-8，氯仿萃取4次，合并氯仿層，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾；濾液蒸餾回收氯仿，蒸餾完畢后的殘余物中加入丙酮攪拌降溫至-10-0℃結(jié)晶，過(guò)濾洗滌干燥得產(chǎn)品6-羥基托品酮。本發(fā)明采用上述方案所帶來(lái)的有益效果是：本發(fā)明在不增加原料成本的前提下，提高反應(yīng)溫度，縮短了反應(yīng)時(shí)間，間接地降低了生產(chǎn)成本；產(chǎn)品收率大幅增加，提高了經(jīng)濟(jì)效益。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此：實(shí)施例1：本發(fā)明的一種6-羥基托品酮的制備方法包括以下步驟：1)將2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃26g(0.2mol)和3mol/L的鹽酸溶液300mL加入到1000mL三口反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至45℃，反應(yīng)8小時(shí)；2)然后向反應(yīng)液中加入甘氨酸37.5g(0.5mol)，丙酮二羧酸58.4g(0.4mol)，醋酸鈉138.6g(1.69mol)，攪拌，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至6，升溫至50℃反應(yīng)15小時(shí)，然后再升溫至70℃反應(yīng)2小時(shí)；3)反應(yīng)結(jié)束后，降溫至25℃，加入飽和碳酸鈉溶液中和反應(yīng)液pH至7，氯仿萃取(萃取4次，每次用氯仿150mL)，合并氯仿層，然后用飽和氯化鈉溶液200mL洗滌一次，用無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收氯仿，蒸餾完畢后的殘余物中加入丙酮100mL攪拌冷卻至-5℃結(jié)晶5小時(shí)，過(guò)濾洗滌干燥得6-羥基托品酮20.5g，總收率66.0％。實(shí)施例2：本發(fā)明的一種6-羥基托品酮的制備方法包括以下步驟：1)將2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃130g(1mol)和3mol/L的鹽酸溶液1500mL加入到5000mL三口反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至40℃，反應(yīng)7小時(shí)；2)然后加入甘氨酸187.5g(2.5mol)，丙酮二羧酸292g(2mol)，醋酸鈉693g(8.45mol)，攪拌，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至5，升溫至45℃反應(yīng)10小時(shí)，然后再升溫至65℃反應(yīng)1小時(shí)；3)反應(yīng)結(jié)束后，降溫至20℃，加入飽和碳酸鈉溶液中和反應(yīng)液pH至8，氯仿萃取(萃取4次，每次用氯仿750mL)，合并氯仿層，飽和氯化鈉溶液1000mL洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收氯仿，蒸餾后的殘余物中加入丙酮500mL攪拌冷卻至-10℃結(jié)晶5小時(shí)，過(guò)濾洗滌干燥得6-羥基托品酮103.8g，總收率66.9％。實(shí)施例3：本發(fā)明的一種6-羥基托品酮的制備方法包括以下步驟：1)將2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃65g(0.5mol)和3mol/L的鹽酸溶液750mL加入到3000mL三口反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至50℃，反應(yīng)9小時(shí)；2)然后加入甘氨酸93.8g(1.25mol)，丙酮二羧酸146g(1mol)，醋酸鈉346.5g(4.22mol)，攪拌，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至6，升溫至55℃反應(yīng)12小時(shí)，然后再升溫至75℃反應(yīng)1.5小時(shí)；3)反應(yīng)結(jié)束后，降溫至30℃，加入飽和碳酸鈉溶液中和反應(yīng)液pH至8，氯仿萃取(萃取4次，每次用氯仿370mL)，合并氯仿層，飽和氯化鈉溶液500mL洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸餾回收氯仿，蒸餾后的殘余物中加入丙酮250mL攪拌冷卻至0℃結(jié)晶5小時(shí)，過(guò)濾洗滌干燥得6-羥基托品酮52g，總收率66.8％。