一種具有核殼結構的溫敏性兩親嵌段共聚物的制備方法及其產(chǎn)品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有核殼結構的溫敏性兩親嵌段共聚物的制備方法，首先將乳化劑、溫敏性親水單體與水混合，得到乳化劑的水相溶液，將乙烯基疏水共聚單體、助溶劑和油溶性交聯(lián)單體混合，加入到所述的水相溶液中，分散均勻得到細乳液；再在惰性氣氛下，向所述的細乳液中加入水溶性引發(fā)劑，40℃～70℃下引發(fā)細乳液聚合，反應1～3h后升溫至70℃～100℃，繼續(xù)反應3～8h，冷卻后得到所述的溫敏性兩親嵌段共聚物。本制備方法的工藝簡單、條件溫和，綠色環(huán)保，無需后處理過程，制備得到的溫敏性兩親嵌段共聚物穩(wěn)定性好，溫敏性顯著，可同時負載親水和疏水物質(zhì)，負載率均較高、生物利用度高。
【專利說明】一種具有核殼結構的溫敏性兩親嵌段共聚物的制備方法及其產(chǎn)品
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及嵌段共聚物的制備領域，具體涉及一種具有核殼結構的溫敏性兩親嵌段共聚物的制備方法及其產(chǎn)品。
【背景技術】
[0002]溫敏性功能材料，其結構單元上同時包含疏水和親水基團，存在最低臨界溶解溫度(LCST)，在LCST以下，鏈段通過水合作用呈舒展狀態(tài)，升溫至LCST時鏈段會發(fā)生舒展到蜷縮的突變，這種獨特的水溶液性能，能夠?qū)ν饨鐪囟犬a(chǎn)生可逆或不可逆的物理性質(zhì)或化學結構的變化，可用于制備功能可調(diào)控的智能材料；結合納米粒子獨特的結構和表面特性，所形成的功能化納米粒子在藥物可控釋放、基因傳輸、生化分離、傳送載體及相變材料等方面有廣泛用途(Landfester K, Musyanovych A, MaiIander V.JPolym Sci Part AiPolymChem, 2010，48:493)。
[0003]兩親性嵌 段共聚物是指同一高分子鏈中既有親水鏈段又有疏水鏈段，對水相和油相都具有親和性的特殊聚合物，兼具高分子的增粘性和低分子的表面活性。兩親性嵌段共聚物的兩親性及其分子結構的微觀相分離特性使其可自組裝形成聚合物納米膠束，形成具有疏水性的內(nèi)核和親水性的外殼的納米粒子，和小分子膠束相比，聚合物納米粒子能高效穩(wěn)定地負載疏水性小分子藥物。但傳統(tǒng)的兩親性嵌段聚合物通常情況下只能負載疏水性小分子藥物，功能單一，限制了其進一步的應用。另一方面，自組裝的聚合物膠束，尤其是中空膠束，存在一定的穩(wěn)定性問題(Armes S P, et al.Langmuir, 2012，28:1196),面對很多實際情況，如高度稀釋、高剪切作用、遇有機溶劑或在生理環(huán)境中，聚合物膠束結構會瓦解。然而，通過傳統(tǒng)交聯(lián)的方法來增強穩(wěn)定性的同時又會進一步削弱聚合物對親水或疏水物質(zhì)的滲透能力(Discher D E, et al.J Phys Chem B, 2002, 106:2848)。因此，同時增強聚合物納米粒子的滲透性和穩(wěn)定性是一個亟待解決的問題。
[0004]目前，制備兩親性嵌段聚合物主要是通過活性聚合的方式，包括陰離子聚合、陽離子聚合、基團轉(zhuǎn)移聚合及活性自由基聚合等。然而，以上活性聚合方式各有其優(yōu)勢和局限性?；钚噪x子聚合由于其可使用的單體數(shù)量有限、反應條件苛刻，且需要考慮單體的相對反應活性；基團轉(zhuǎn)移聚合對引發(fā)劑、催化劑及單體純度有一定要求，兩者都受到了較大的局限?；钚宰杂苫酆戏磻獥l件溫和、易控制，對單體純度和環(huán)境要求相對較低，是目前合成嵌段聚合物的主要方法，但在反應中會帶入金屬離子及配體，且需要對聚合物端基進行后續(xù)處理來減小其作為生物材料時的毒性。這些問題極大地限制了兩親性嵌段聚合物在工業(yè)生產(chǎn)及生物醫(yī)學方面的應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供一種具有核殼結構的溫敏性兩親嵌段共聚物的制備方法，工藝簡單、條件溫和，綠色環(huán)保，無需后處理過程，制備得到的溫敏性兩親嵌段共聚物穩(wěn)定性好，可同時負載親水和疏水物質(zhì)，負載率均較高、生物利用度高。
[0006]本發(fā)明公開了一種具有核殼結構的溫敏性兩親嵌段共聚物的制備方法，包括如下步驟:
[0007](I)將乳化劑、溫敏性親水單體與水混合，得到乳化劑的水相溶液，將乙烯基疏水共聚單體、助溶劑和油溶性交聯(lián)單體混合，加入到所述的水相溶液中，超聲分散均勻得到細乳液；
[0008](2)惰性氣氛下，向步驟⑴得到的細乳液中加入水溶性引發(fā)劑，40°C~70°C下引發(fā)細乳液聚合，反應I~3h后升溫至70°C~100°C，繼續(xù)反應3~8h，冷卻后得到所述的溫敏性兩親嵌段共聚物；
[0009]所述的溫敏性親水單體與單體總量的質(zhì)量比為10~60:100 ；
[0010]所述的乙烯基疏水共聚單體與單體總量的質(zhì)量比為30~80:100 ；
[0011]所述的交聯(lián)單體與單體總量的質(zhì)量比為I~20:100 ;
[0012]所述的乳化劑與單體總量的質(zhì)量比為I~20:100 ;
[0013]所述的助溶劑與單體總量的質(zhì)量比為10~200:100 ；
[0014]所述的單體總量與水的質(zhì)量比為0.5~40:100。
[0015]所述的單體總量為溫敏性親水單體、乙烯基疏水共聚單體和交聯(lián)單體的總質(zhì)量。
[0016]本發(fā)明采用細乳液界面聚合，首先配置穩(wěn)定的細乳液，將其加熱到40°C~70°C，加入水溶性引發(fā)劑引發(fā)水相中的溫敏性親水單體形成齊聚物自由基。由于聚合溫度一般大于LCST，因此溫敏性齊聚物表現(xiàn)出疏水性，在熱力學推動力、靜電作用和/或位阻效應共同作用下，水相的齊聚物和死聚物會被吸附在油相液滴表面，進而在油水界面進行自由基聚合，由于油相液滴中溶有部分溫敏性親水單體，核內(nèi)的聚合物將由親水、疏水性單體共聚形成，同時通過與交聯(lián)單體共聚反應形成穩(wěn)定的三維網(wǎng)狀結構，從而得到了對親水、疏水物質(zhì)都能有效負載的核心以及對溫度敏感的殼層。通過后期的升溫，可以增加油相液滴對溫敏性親水單體的溶解性，調(diào)節(jié)核內(nèi)聚合物中親水、疏水的組成。
[0017]作為優(yōu)選，步驟(2)中，在引發(fā)細乳液聚合反應20~60min后，補加引發(fā)劑和溫敏性親水單體的混合水溶液；
[0018]所述補加的溫敏性親水單體與步驟(1)中溫敏性親水單體的質(zhì)量比為0.1~5 ;
[0019]所述補加的引發(fā)劑與補加的溫敏性親水單體的質(zhì)量比為0.5~10:100。
[0020]作為優(yōu)選，通過滴加的方式進行補加，且補加時間控制在30~60min。
[0021]通過后期補加溫敏性親水單體，可進一步提高溫敏性齊聚物在納米粒子表面的包覆，提高粒子溫敏性的表現(xiàn)。
[0022]進一步優(yōu)選，也可以補加引發(fā)劑、溫敏性親水單體和水溶性交聯(lián)單體的混合水溶液；
[0023]所述補加的水溶性交聯(lián)單體與反應體系中累積加入的溫敏性親水單體總和的質(zhì)量比為2~20:100 ；
[0024]所述的反應體系中累積加入的溫敏性親水單體總和由兩部分組成，一部分是反應初始加入的溫敏性親水單體，另一部分是補加的溫敏性親水單體；
[0025]所述溫敏性親水 單體和水溶性交聯(lián)單體的總量與水的質(zhì)量比為0.01~0.5。
[0026]通過同時補加溫敏性親水單體和水溶性交聯(lián)單體，可以增大納米粒子的硬度，形成穩(wěn)定的三維網(wǎng)狀殼層結構，同時可控制其溫敏性變化的程度以及對藥物的載入載出能力。
[0027]作為優(yōu)選:
[0028]所述的溫敏性親水單體與單體總量的質(zhì)量比為20~40:100 ；
[0029]所述的乙烯基疏水共聚單體與單體總量的質(zhì)量比為50~80:100 ；
[0030]所述的交聯(lián)單體與單體總量的質(zhì)量比為2~10:100。
[0031]將各單體的用量優(yōu)選在上述范圍，獲得的溫敏性兩親嵌段共聚物具有更穩(wěn)定的結構及更優(yōu)異的溫敏性能。
[0032]作為優(yōu)選，所述的溫敏性親水單體具有如式I或式2所示的結構式:
[0033]
【權利要求】
1.一種具有核殼結構的溫敏性兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將乳化劑、溫敏性親水單體與水混合，得到乳化劑的水相溶液，將乙烯基疏水共聚單體、助溶劑和油溶性交聯(lián)單體混合，加入到所述的水相溶液中，超聲分散均勻得到細乳液； (2)惰性氣氛下，向步驟⑴得到的細乳液中加入水溶性引發(fā)劑，40°C~70°C下引發(fā)細乳液聚合，反應I~3h后升溫至70°C~100°C，繼續(xù)反應3~8h，冷卻后得到所述的溫敏性兩親嵌段共聚物； 所述的溫敏性親水單體與單體總量的質(zhì)量比為10~60:100 ； 所述的乙烯基疏水共聚單體與單體總量的質(zhì)量比為30~80:100 ； 所述的交聯(lián)單體與單體總量的質(zhì)量比為I~20:100 ； 所述的乳化劑與單體總量的質(zhì)量比為I~20:100 ； 所述的助溶劑與單體總量 的質(zhì)量比為10~200:100 ； 所述的單體總量與水的質(zhì)量比為0.5~40:100。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，在引發(fā)細乳液聚合反應20~60min后，補加引發(fā)劑和溫敏性親水單體的混合水溶液； 所述補加的溫敏性親水單體與步驟(1)中溫敏性親水單體的質(zhì)量比為0.1~5 ; 所述補加的引發(fā)劑與補加的溫敏性親水單體的質(zhì)量比為0.5~10:100。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，補加引發(fā)劑、溫敏性親水單體和水溶性交聯(lián)單體的混合水溶液； 所述補加的水溶性交聯(lián)單體與反應體系中累積加入的溫敏性親水單體總和的質(zhì)量比為 2 ~20:100 ; 所述補加的溫敏性親水單體和水溶性交聯(lián)單體的總量與水的質(zhì)量比為0.01~0.5。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于， 所述的溫敏性親水單體與單體總量的質(zhì)量比為20~40:100 ； 所述的乙烯基疏水共聚單體與單體總量的質(zhì)量比為50~80:100 ； 所述的交聯(lián)單體與單體總量的質(zhì)量比為2~10:100。
5.根據(jù)權利要求1~4任一權利要求所述的制備方法，其特征在于，所述的溫敏性親水單體具有如式I或式2所示的結構式:


R3
I O
U.......0





1

R1 R2 式I ; 式I中R1、!?2獨立地選自H或C2~C5的脂肪鏈，且R1、!?2不能同時為H，R3為H或CH3 ；
6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的溫敏性親水單體為N-異丙基丙烯酰胺，所述的乙烯基疏水共聚單體為甲基丙烯酸十八酯、苯乙烯、丙烯酸叔丁酯中的至少一種。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的溫敏性親水單體為N-異丙基丙烯酰胺，所述的乙烯基疏水共聚單體為甲基丙烯酸十八酯，所述的油溶性交聯(lián)單體為二乙烯基苯，所述的水溶性交聯(lián)單體為N，N-亞甲基雙丙烯酰胺。
8.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的N-異丙基丙烯酰胺與甲基丙烯酸十八酯的質(zhì)量比為25~45:100。
9.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述助溶劑為C5~C8的脂肪烴、C12~C18的脂肪醇中至少一種； 所述乳化劑為有機硫酸鹽、有機磺酸鹽、有機季銨鹽中的至少一種； 所述水溶性引發(fā)劑為過硫酸鹽、陽離子型偶氮鹽中的至少一種。
10.一種根據(jù)權利要求1~9任一權利要求所述的制備方法得到的具有核殼結構的溫敏性兩親嵌段共 聚物。
【文檔編號】C08F220/18GK103965421SQ201410167249
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年4月24日 優(yōu)先權日:2014年4月24日
【發(fā)明者】單國榮, 許仙波, 潘鵬舉 申請人:浙江大學