本發(fā)明的目的是一種用于制備3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方法，所述3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是用于制備活性藥物成分的重要結(jié)構(gòu)單元。

背景技術(shù)：
文獻(xiàn)中公開了用于制備名為3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的式（I）的化合物的多種方法：所述化合物也被稱為N-Boc-3-吡咯烷酮，該化合物是用于制備活性藥物成分的重要中間體或結(jié)構(gòu)單元。JihoonLee等在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,13(2003),4399-4403中描述了一種可評(píng)估的已知方法，其中將R為乙基的式（II）的化合物：在DMSO/H2O（10:1）中在120-130℃下脫羧4小時(shí)，以提供未分離的摩爾產(chǎn)率為70%的式（I）的化合物。反應(yīng)產(chǎn)物事實(shí)上未被分離，并且未說明其化學(xué)純度。相同的脫羧反應(yīng)的另一個(gè)實(shí)例被公開在已公布的中國專利申請CN102241617A的段落[0033]中，其中在DMSO：水（10:1）中在120-130 ℃下加熱4小時(shí)來進(jìn)行反應(yīng)，用AcOEt：石油醚（1:10）處理產(chǎn)物，提供了摩爾產(chǎn)率為70%的產(chǎn)物。然而，在我們的實(shí)驗(yàn)室中以較小規(guī)模重復(fù)該程序時(shí)，僅獲得13.9%的摩爾產(chǎn)率（參見下面表1中的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)）。上面的公開內(nèi)容顯示，這一反應(yīng)通常在水或水與DMSO的混合物中進(jìn)行。事實(shí)上必需考慮到化合物3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯具有被叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)的胺官能團(tuán)，眾所周知叔丁氧羰基是在酸性條件下不穩(wěn)定的基團(tuán)（它在鹽酸水溶液中容易被切開），因此不可能在酸性環(huán)境下進(jìn)行脫羧反應(yīng)，反之，在叔丁基被苯甲基、乙基或甲基代替的化合物上能夠做到這一點(diǎn)，正如RufineAkue-Gedu在Synthesis,2007,No.21,p.3319-3322中所描述的。因此，現(xiàn)有技術(shù)方法的主要缺點(diǎn)概括如下：脫羧反應(yīng)的摩爾產(chǎn)率、尤其是分離后的摩爾產(chǎn)率低，產(chǎn)物純度低，獲得作為固體的產(chǎn)物3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（在不使用色譜純化或降低摩爾產(chǎn)率的情況下）極其困難，這樣的產(chǎn)物通常作為油狀物獲得。由于產(chǎn)物不作為固體、因此不作為適合于通過結(jié)晶純化的形式獲得，所以按照已知方法制備的式（I）的產(chǎn)物的化學(xué)純度通常是低的，因此不能用于在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行活性藥物成分的合成。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
因此，本發(fā)明要解決的問題是提供用于制備式（I）的3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的改進(jìn)的方法。這一問題通過權(quán)利要求書中所描述的制備3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方法來解決，該權(quán)利要求書限定的內(nèi)容是本公開的組成部分。本發(fā)明的方法的其他特征和優(yōu)點(diǎn)來自于下面對優(yōu)選實(shí)施方式的描述，所述優(yōu)選實(shí)施方式以非限制性實(shí)施例的方式給出。附圖說明圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面合成3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方案。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及利用式（II）的化合物的脫羧來制備式（I）的化合物3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的方法：其中R是直鏈或支鏈的C1-C5烷基。已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在存在烴有機(jī)溶劑或芳香族有機(jī)溶劑的條件下進(jìn)行脫羧，產(chǎn)物的摩爾產(chǎn)率或純度顯著提高。反應(yīng)混合物中烴有機(jī)溶劑或芳香族有機(jī)溶劑的存在事實(shí)上減少了反應(yīng)期間形成的雜質(zhì)的類型和量。這允許提高摩爾產(chǎn)率或令人吃驚地分離作為固體的式（I）的產(chǎn)物。出乎意料地分離到作為固體而不是作為油狀物的式（I）的產(chǎn)物具有非常高的優(yōu)勢，因?yàn)榭梢燥@著提高產(chǎn)物的純度。下面的表顯示了按照本發(fā)明的方法制備的固體產(chǎn)物所達(dá)到的提高的純度（高于96%）?，F(xiàn)有技術(shù)方法中產(chǎn)物被制備成油狀物是我們需要解決的缺點(diǎn)，因 為只有通過將產(chǎn)物制備成固體才能在不使用色譜柱或升華技術(shù)的情況下提高其純度。事實(shí)上，為了執(zhí)行下面的合成步驟，高于95%的純度水平是必需的。此外，將產(chǎn)物制備成固體而不是油狀物具有好得多的便于使用的優(yōu)點(diǎn)。此外，那些溶劑的存在也允許在反應(yīng)結(jié)束時(shí)獲得透明得多的反應(yīng)混合物，這可能是由降解反應(yīng)的減少造成的，因此最終的分離產(chǎn)物也比在不存在烴有機(jī)溶劑或芳香族有機(jī)溶劑的條件下制備的產(chǎn)物透明得多。最后，這樣的溶劑的存在允許形成少得多的雜質(zhì)，因而允許以更高的摩爾產(chǎn)率制備產(chǎn)物，即分離后的摩爾產(chǎn)率高于40%，并且通常為約60%。R取代基是直鏈或支鏈的C1-C5烷基取代基，因此可以選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、仲丁基、2,2-二甲基丙基和新戊基。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，優(yōu)選的烷基是乙基，因?yàn)橹苽?-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯更加容易并且更經(jīng)濟(jì)，并且因?yàn)檫@種中間體提供了更容易的脫羧反應(yīng)，即提供更少量的雜質(zhì)。本發(fā)明的脫羧反應(yīng)可以在每一種烴有機(jī)溶劑或每一種芳香族有機(jī)溶劑中進(jìn)行。烴是指只含碳和氫原子的有機(jī)化合物。也可以使用這樣的有機(jī)溶劑的混合物，因?yàn)樗鼈冊诜磻?yīng)混合物中的存在允許獲得與僅使用一種烴有機(jī)溶劑或芳香族有機(jī)溶劑時(shí)相同的 結(jié)果。這樣的烴有機(jī)溶劑的實(shí)例可以是烷烴、環(huán)烷烴，例如庚烷、異辛烷。這樣的芳香族有機(jī)溶劑的實(shí)例可以是芳烴、茚、甲苯、萘、芘、二甲苯、鹵代有機(jī)溶劑、氯苯。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，芳香族有機(jī)溶劑是優(yōu)選的。更具體來說，甲苯是最優(yōu)選的溶劑。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，具有較高沸點(diǎn)的溶劑是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈冊试S實(shí)現(xiàn)更高的反應(yīng)溫度，從而減少反應(yīng)時(shí)間。顯然，該反應(yīng)也可以在存在其他附加溶劑的條件下進(jìn)行，所述其他附加溶劑不是烴有機(jī)溶劑或芳香族有機(jī)溶劑。所使用的優(yōu)選的附加溶劑是水和二甲亞砜或其混合物。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面是在反應(yīng)混合物中任選存在一種或多種抗氧化劑。如下面的表中所示，這些添加劑具有提高摩爾產(chǎn)率的效果?？梢韵蚍磻?yīng)混合物添加許多典型的烷基或烷氧基取代的酚抗氧化劑，例如BHT、2,6-DTBP，特別優(yōu)選的是BHT。對于執(zhí)行這種脫羧反應(yīng)來說，膦類型的抗氧化劑也是優(yōu)選的。許多類型的膦可用于執(zhí)行本發(fā)明，例如Ph3P、tBu3P或(MeOPh)3P，優(yōu)選的是三苯基膦（Ph3P）。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，脫羧反應(yīng)可以在存在BHT和三苯基膦的條件下進(jìn)行。添加的抗氧化劑的量可以為式（II）的化合物的0.01%至1%重量/重量。優(yōu)選的是，使用約0.1%的抗氧化劑添加劑。下面的表提供了比較性實(shí)施例，其允許認(rèn)識(shí)到由本發(fā)明的特征、首先是溶劑提供的強(qiáng)烈效果，隨后是由抗氧化劑的存在提供的附加效果。表1正如已經(jīng)提到的，反應(yīng)可以在還存在其他溶劑例如水和/或DMSO的條件下進(jìn)行。水：甲苯的優(yōu)選體積比為1:4。一定量的水的存在對反應(yīng)也是有益的。本發(fā)明的反應(yīng)通常使用相對于式（II）的化合物1至20分子當(dāng)量的水來進(jìn)行。優(yōu)選使用3至5分子當(dāng)量的水，因?yàn)檫@帶來更好的結(jié)果。脫羧反應(yīng)可以在80℃至130℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選的是110-115℃的范圍。甲苯是用于本發(fā)明方法的優(yōu)選溶劑，因?yàn)閷?shí)施例3顯示，與其他溶劑相比，甲苯提供了更好的結(jié)果。本發(fā)明的方法可以使用上述參數(shù)或條件的任何組合來進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)部分可以按照J(rèn)ihoonLee等在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,13(2003),4399-4403中的教導(dǎo)來制備起始產(chǎn)物4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯（其中R=Et的式（II）的化合物）。實(shí)施例1在氮?dú)鈿夥障孪蜓b備有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的5L反應(yīng)器裝入1.33Kg4-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯（其中R=Et的式（II）的化合物）、1.3gPPh3、1.3g2,6-二叔丁基苯酚（2,6-DTBP），并將該混合物溶解在2升甲苯和1.33升DMSO的混合物中。將得到的混合物加熱至115℃（內(nèi)部溫度），然后在5-6小時(shí)內(nèi)逐滴加入400mL水直至反應(yīng)完成（使用TLC監(jiān)測反應(yīng)轉(zhuǎn)化，洗脫劑為AcOEt：正己烷（1:3）），同時(shí)保持內(nèi)部溫度為113-120℃。將反應(yīng)混合物冷卻下來，并用500mL冷水稀釋。將水層用2x500mL甲苯進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用800mL0.5%Na2CO3溶液洗滌，然后用2x800mL鹽水洗滌，最后用600mL水洗滌。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移到5升反應(yīng)器中，并添加15g無水硫酸鎂和30g活性炭。將得到的混合物攪拌1小時(shí)，然后過濾。將濾液濃縮至干燥（甲苯應(yīng)該被盡可能多地去除），獲得微紅色液體。在0-5℃和攪拌下緩慢加入700mL環(huán)己烷，以得到產(chǎn)物沉淀。將該漿液過濾，并將產(chǎn)物在25-29℃烘箱中真空干燥。由于產(chǎn)物容易升華，溫度應(yīng)該被保持在低于30℃。這一實(shí)驗(yàn)提供了593g白色固體，其具有 35.4-36.9℃的m.p.（分離后的摩爾產(chǎn)率為62%）。產(chǎn)物具有98%的純度（HPLCA/A%）。實(shí)施例2在250mL4頸RBF中，在20℃下將N-Boc吡咯烷酮甲酸乙酯（20.0g）（其中R為Et的式（II）的化合物）溶解在甲苯（30ml）和二甲亞砜（20ml）的混合物中，并加入20mg3,5-二叔丁基-4-羥基甲苯（BHT）。將得到的混合物加熱至115℃（內(nèi)部溫度），并在5h內(nèi)逐滴加入水（4.2ml，3.0當(dāng)量），保持內(nèi)部溫度為110-115℃。在水添加結(jié)束后1小時(shí)獲得希望的轉(zhuǎn)化率。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃并用水（10ml）稀釋。將層分離開，將水層用甲苯（20ml）再萃取。將合并的有機(jī)層用20ml5%w/wNaCl水溶液洗滌，然后用10%w/wNaCl（40ml）洗滌，最后用20ml水洗滌。將得到的甲苯溶液用活性炭進(jìn)行處理。在過濾后，將濾液濃縮至干燥，得到橙色油狀物（14g）。在-5/-10℃下加入環(huán)己烷（12ml），將得到的懸液過濾，用3.5ml環(huán)己烷洗滌兩次。將固體在25℃烘箱中真空干燥，得到10.8g白色固體。分離后的摩爾產(chǎn)率為75%。上面的實(shí)施例示出了在式（II）的化合物的脫羧反應(yīng)期間，特定有機(jī)溶劑例如芳香族化合物或烴的存在如何在終產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。實(shí)施例3在完全相同的條件下重復(fù)實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)，但是還添加PPh30.1%wt/wt，并且將甲苯分別用苯甲醚、氯苯（縮寫為Cl-Bz）和甲基環(huán)己烷 （縮寫為Me-Cy）替換。下面的表概述了得到的結(jié)果：表2按照本實(shí)驗(yàn)制備的所有產(chǎn)物都是結(jié)晶固體。此外，由此制備的產(chǎn)物顯示出非常高水平的化學(xué)純度。