一種疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種疏水改性聚陽(yáng)離子聚合物螯合劑的制備方法。該方法包括如下步驟：（1）將烯丙基胺與碳酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，滴加溴代烷烴，反應(yīng)后，經(jīng)過(guò)濾、洗滌和濃縮得到N-烷基烯丙基胺；（2）向N-烷基烯丙基胺中滴加鹽酸至中性，取沉淀，干燥，制得N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽；（3）將N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽與二甲基二烯丙基氯化銨溶于水中，加入引發(fā)劑，聚合反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物滴加至無(wú)水乙醇中，取沉淀，制得疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑。本發(fā)明所述方法在大分子側(cè)鏈中引入了脂肪烷基鏈，在疏水締合作用的基礎(chǔ)上，較市售疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑作為膽酸螯合劑時(shí)的毒副作用顯著降低，在降血脂新藥的開發(fā)領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】一種疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種疏水改性聚陽(yáng)離子聚合物螯合劑的制備方法，具體涉及一種疏水改性烯丙基胺類共聚物自由基聚合方法，特別涉及一種含有生物相容性疏水烷基側(cè)鏈的膽酸螯合劑的制備方法，屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]高血脂病嚴(yán)重威脅到人們的身體健康，其最主要的發(fā)病原因是血液中膽固醇含量過(guò)高。在目前使用的降血脂藥物中，最為常用的就是膽酸螯合劑類藥物，其降血脂的機(jī)理是在腸道中與膽汁酸進(jìn)行不可逆螯合并排除體外，從而促進(jìn)膽固醇向膽酸的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而降低血液中的膽固醇含量。
[0003]陽(yáng)離子聚合物膽酸螯合劑是指高分子鏈含有豐富陽(yáng)離子電荷密度的一類水溶性聚合物，主要通過(guò)離子交換作用螯合消化道內(nèi)的膽酸。本發(fā)明設(shè)計(jì)合成了疏水改性烯丙基胺類聚合物體系，并對(duì)這些聚合物的結(jié)構(gòu)和吸附效果進(jìn)行了研究。含有疏水烷基側(cè)鏈的聚烯丙基胺類高分子膽酸螯合劑水溶性好，具有高密度的陽(yáng)離子電荷密度，可以提供豐富的吸附作用位點(diǎn)。此外，疏水烷基側(cè)鏈與膽酸的留核提供一個(gè)附加的疏水締合作用，進(jìn)而提高吸附選擇性和鍵合強(qiáng)度，該類膽酸螯合劑在治療高血脂病領(lǐng)域具有光明的應(yīng)用前景。
[0004]式(I )所示化合物是一類重要的含有疏水烷基側(cè)鏈的聚烯丙基胺類膽酸螯合劑。目前廣泛應(yīng)用的降血脂藥物消膽胺，是由帶有季銨基團(tuán)的苯乙烯與二乙烯基苯共聚形成的交聯(lián)聚合物。但是藥物本身含有大量的生物不相容性芳香側(cè)基，因此消膽胺容易引發(fā)惡心、腹部不適、便秘等副反應(yīng)癥狀，如中國(guó)專利文獻(xiàn)CN1121692A (申請(qǐng)?zhí)?4191937.4)。而由于烯丙基氫與自由基的自阻聚作用，烯丙基胺化合物通過(guò)一般的自由基反應(yīng)很難聚合，只能得到低產(chǎn)量、低聚合度的聚合物。因此，需要尋找一種含有生物相容性疏水側(cè)鏈的毒副反應(yīng)癥狀少的安全替代產(chǎn)品。
[0005]`


H2N^Cl


CH2

Tm


CH3
(I )

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑的制備方法。
[0007]術(shù)語(yǔ)說(shuō)明
[0008]單體:N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽與二甲基二烯丙基氯化銨統(tǒng)稱為單體。[0009]本發(fā)明技術(shù)方案如下:
[0010]一種疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑的制備方法，包括如下步驟:
[0011](I)將烯丙基胺與碳酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，烯丙基胺與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:(O~5)，烯丙基胺與碳酸鈉的摩爾比為(0.8~1.3):1，在30°C~80°C的攪拌條件下，滴加溴代烷烴，溴代烷烴與烯丙基胺的摩爾比為(10~30):1，反應(yīng)6~36小時(shí)，經(jīng)過(guò)濾、洗滌和濃縮得到N-烷基烯丙基胺；
[0012](2)在0°C條件下，向步驟(1)制得的N-烷基烯丙基胺中滴加質(zhì)量濃度為38%的鹽酸至中性，取沉淀，干燥，制得N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽； [0013](3)將步驟(2)制得的N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽與二甲基二烯丙基氯化銨溶于水中，N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽與二甲基二烯丙基氯化銨的摩爾比為(I~5): (5~9)，制得單體質(zhì)量濃度為70%的水溶液，加入引發(fā)劑，通N2除氧30min，在60V~75°C的氮?dú)夥諊鷹l件下，聚合反應(yīng)10~24小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物滴加至無(wú)水乙醇中，取沉淀，制得疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑。
[0014]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟(1)中的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、甲醇、異丙醇
之一 O
[0015]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟(1)中的攪拌速度為50r/min。
[0016]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟(1)中的溴代烷烴選自溴代正辛烷。
[0017]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟(1)中的烯丙基胺與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:(2~5)。當(dāng)烯丙基胺與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:0時(shí)，反應(yīng)可在無(wú)有機(jī)溶劑的條件下直接反應(yīng)。
[0018]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟(3 )中N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽與二甲基二烯丙基氯化銨的摩爾比為2:3。
[0019]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟(3)中引發(fā)劑的用量為單體質(zhì)量的4.5~5.5%。
[0020]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟(3)中引發(fā)劑為過(guò)硫酸鉀(KPS)。
[0021]上述實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為本領(lǐng)域常規(guī)方法，所述的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑購(gòu)買獲得。
[0022]有益效果
[0023]1、本發(fā)明所述方法制得的疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑，在大分子側(cè)鏈中引入了脂肪烷基鏈，在疏水締合作用的基礎(chǔ)上，較市售疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑作為膽酸螯合劑時(shí)的毒副作用顯著降低，在降血脂新藥的開發(fā)領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。
[0024]2、本發(fā)明所述方法中的單體，可以在無(wú)溶劑環(huán)境下進(jìn)行，制備反應(yīng)溫和；聚合反應(yīng)在水溶液中進(jìn)行，安全無(wú)毒，轉(zhuǎn)化率較高。聚合物溶液在無(wú)水乙醇中較易沉出，聚合物分子量高，后處理簡(jiǎn)單。
[0025]3、本發(fā)明所述方法的原料易得，合成簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫和，單體儲(chǔ)存方便。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0026]圖1為實(shí)施例1制得的N-辛基烯丙基胺的核磁圖:
[0027]圖2為實(shí)施例1制得的疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑的核磁共振圖:
【具體實(shí)施方式】[0028]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明所保護(hù)范圍不限于此。
[0029]原料說(shuō)明
[0030]實(shí)施例中的烯丙基胺、二甲基二烯丙基氯化銨購(gòu)自鄒平銘興化學(xué)試劑有限公司；
[0031]過(guò)硫酸鉀(KPS)購(gòu)自北京盛達(dá)化學(xué)試劑有限公司；
[0032]無(wú)水乙醇購(gòu)自西隴化學(xué)試劑有限公司；
[0033]溴代正辛烷、碳酸鈉、亞硫酸氫鈉購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)制劑有限公司；
[0034]二氯甲烷購(gòu)自天津化學(xué)試劑二廠。
[0035]實(shí)施例1
[0036]一種疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑的制備方法，包括如下步驟:
[0037](I)稱取95g (Imol)質(zhì)量濃度為60%的烯丙基胺溶液、85g (Imol)二氯甲烷、10.6g(0.lmol)碳酸鈉，倒入裝有球形冷凝管、恒壓滴液漏斗和帶有電磁攪拌子的250mL的三口瓶中，然后放入50°C的恒溫水浴鍋中，在攪拌速度為50r/min的條件下混合均勻。
[0038]稱取19.3g (0.lmol)溴代正辛烷倒入恒壓滴液漏斗中，攪拌下逐滴加入，在20min內(nèi)滴加完畢，反應(yīng)8h，抽濾除去碳酸鈉，保留濾液。常壓90°C蒸餾回收未反應(yīng)的烯丙基胺，得到一個(gè)含有無(wú)色上層清液和棕紅色下層液體的兩相體系。加入50mL 二氯甲烷，并用20mL去離子水洗三次，棄去水相，保留有機(jī)相。有機(jī)相用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀40°C去除二氯甲烷，得到淡黃色清亮液體即為N-辛基烯丙基胺，經(jīng)檢測(cè)，質(zhì)量為11.2g，產(chǎn)率> 60% ;核磁共振譜圖(HNMR)如圖1所示。
`[0039](2)稱取步驟(1)制得的N-辛基烯丙基胺1.03g，倒入裝有球形冷凝管、恒壓滴液漏斗和帶有電磁攪拌子的50mL三口瓶中，將裝置放入冰水浴中。通過(guò)恒壓滴液漏斗向三口瓶中滴加0°C的質(zhì)量濃度為38%鹽酸至中性，淡黃色N-辛基烯丙基胺液體逐漸變成淡黃色N-辛基烯丙基鹽酸鹽固體，過(guò)濾取沉淀，真空干燥，制得N-辛基烯丙基胺鹽酸鹽。
[0040](3)將步驟(2)制得的N-辛基烯丙基胺鹽酸鹽1.03g、二甲基二烯丙基氯化銨12.12g加入水中，配成單體質(zhì)量濃度為70%的水溶液，加入到50mL三口燒瓶中，35°C攪拌至淡黃色固體逐漸溶解，然后加入0.66g的過(guò)硫酸鉀(KPS),攪拌至溶解,通N2除氧30min,在60N2氛圍中聚合反應(yīng)24h，然后滴加至無(wú)水乙醇中，取淡黃色沉淀，將該淡黃色沉淀用水溶解后，醇沉，重復(fù)三次，常溫真空干燥48h，制得淡黃色粉末狀固體即為疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑，產(chǎn)率為93%，光散射法測(cè)定的重均分子量為1.6萬(wàn)。核磁共振譜圖如圖2所示。
[0041]實(shí)施例2
[0042]稱取實(shí)施例1制得的N-辛基烯丙基胺鹽酸鹽2.06g、二甲基二烯丙基氯化銨10.78g加入水中，配成單體質(zhì)量濃度為70%的水溶液，加入到50mL三口燒瓶中。35°C攪拌至淡黃色固體逐漸溶解，然后加入0.65g的過(guò)硫酸鉀(KPS),攪拌至溶解,通N2除氧30min,在60°C、N2氛圍中聚合反應(yīng)24h，然后滴加至無(wú)水乙醇中，取淡黃色沉淀，將該淡黃色沉淀用水溶解后，醇沉，重復(fù)三次，常溫真空干燥48h，制得淡黃色粉末狀固體即為疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑，產(chǎn)率為88%，光散射法測(cè)定的重均分子量為14.8萬(wàn)。
[0043]實(shí)施例3
[0044]稱取實(shí)施例1制得的N-辛基烯丙基胺鹽酸鹽3.10g、二甲基二烯丙基氯化銨9.43g加入水中，配成單體質(zhì)量濃度為70%的水溶液，加入到50mL三口燒瓶中。35°C攪拌至淡黃色固體逐漸溶解，然后加入0.65g的過(guò)硫酸鉀(KPS)，攪拌至溶解，通N2除氧30min，在60N2氛圍中聚合反應(yīng)24h，然后滴加至無(wú)水乙醇中，取淡黃色沉淀，將該淡黃色沉淀用水溶解后，醇沉，重復(fù)三次，常溫真空干燥48h，制得淡黃色粉末狀固體即為疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑，產(chǎn)率為87%，光散射法測(cè)定的重均分子量為9.7萬(wàn)。
[0045]實(shí)施例4
[0046]稱取實(shí)施例1制得的N-辛基烯丙基胺鹽酸鹽4.13g、二甲基二烯丙基氯化銨
8.08g加入水中，配成單體質(zhì)量濃度為70%的水溶液，加入到50mL三口燒瓶中。35°C攪拌至淡黃色固體逐漸溶解，然后加入0.65g的過(guò)硫酸鉀(KPS)，攪拌至溶解，通N2除氧30min，在75N2氛圍中聚合反應(yīng)10h，然后滴加至無(wú)水乙醇中，取淡黃色沉淀，將該淡黃色沉淀用水溶解后，醇沉，重復(fù)三次，常溫真空干燥48h，制得淡黃色粉末狀固體即為疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑，產(chǎn)率為84%，光散射法測(cè)定的重均分子量為28.1萬(wàn)。
[0047]試驗(yàn)例
[0048]疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑對(duì)膽酸鹽的吸附作用評(píng)價(jià)
[0049]脫氧膽酸鈉與糠醛在濃硫酸環(huán)境下會(huì)發(fā)生顯色反應(yīng)，紫外光信號(hào)強(qiáng)度與脫氧膽酸鈉的濃度呈現(xiàn)線性關(guān)系?？梢酝ㄟ^(guò)測(cè)定已知濃度的脫氧膽酸鈉的紫外光信號(hào)強(qiáng)度做出標(biāo)準(zhǔn)曲線，然后測(cè)定加入聚合物后脫氧膽酸的信號(hào)強(qiáng)度，利用標(biāo)準(zhǔn)曲線得出游離脫氧膽酸鈉的濃度，差減法間接得出脫氧膽酸鈉的吸附容量。
[0050]采用糠醛比色法 測(cè)定膽酸鹽濃度步驟:
[0051]標(biāo)準(zhǔn)溶液配制:精密稱取脫氧膽酸鈉標(biāo)準(zhǔn)品50mg，置于IOOmL容量瓶中加入質(zhì)量濃度60%醋酸溶解并稀釋至刻度，搖勻備用。
[0052](2)標(biāo)準(zhǔn)曲線制備
[0053]精密量取膽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液0.2,0.4,0.6,0.8、1.0mL分別置于IOml比色管中，分別用60%的醋酸溶液稀釋至1.0mL,加入100 μ 11%糠醛溶液在冰浴中放置5min，加硫酸溶液(取硫酸50mL與水65mL混合制成)9mL?；靹蚍胖迷?0°C水浴中加熱lOmin，迅速移至冰浴中放置2min。以相應(yīng)的試劑為空白，在505nm長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。以濃度為橫坐標(biāo)，吸收度為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到回歸方程。
[0054](3)樣品膽酸鹽吸光度的測(cè)定
[0055]精密量取膽酸鹽溶液各ImL分別置于IOmL比色管中，加入0.5mg實(shí)施例制得的疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑，然后加硫酸溶液9mL混勻，超聲振蕩待其混勻，離心分離取出上清液，照標(biāo)準(zhǔn)曲線制各項(xiàng)下的方法加入100 μ L糠醛溶液在冰浴中放置5min，測(cè)定吸收度，根據(jù)吸收度對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)曲線，獲得剩余膽酸鹽濃度。
[0056]根據(jù)起始膽酸鹽濃度與剩余膽酸鹽濃度差除以起始膽酸鹽濃度可獲得膽酸螯合率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1:
[0057]表1
[0058]
【權(quán)利要求】
1.一種疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將烯丙基胺與碳酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，烯丙基胺與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:(0~5)，烯丙基胺與碳酸鈉的摩爾比為(0.8~1.3):1，在30°C~80°C的攪拌條件下，滴加溴代烷烴，溴代烷烴與烯丙基胺的摩爾比為(10~30):1，反應(yīng)6~36小時(shí)，經(jīng)過(guò)濾、洗滌和濃縮得到N-烷基烯丙基胺； (2)在0°C條件下，向步驟(1)制得的N-烷基烯丙基胺中滴加質(zhì)量濃度為38%的鹽酸至中性，取沉淀，干燥，制得N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽； (3)將步驟(2)制得的N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽與二甲基二烯丙基氯化銨溶于水中，N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽與二甲基二烯丙基氯化銨的摩爾比為(I~5):(5~9)，制得單體質(zhì)量濃度為70%的水溶液，加入引發(fā)劑，通N2除氧30min，在60°C~75°C的氮?dú)夥諊鷹l件下，聚合反應(yīng)10~24小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物滴加至無(wú)水乙醇中，取沉淀，制得疏水改性聚陽(yáng)離子螯合劑。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、甲醇、異丙醇之一。
3.如權(quán)利要求1所 述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的攪拌速度為50r/min。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的溴代烷烴選自溴代正辛燒。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的烯丙基胺與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1:(2~5)。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中N-烷基烯丙基胺鹽酸鹽與二甲基二烯丙基氯化銨的摩爾比為2:3。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中引發(fā)劑的用量為單體質(zhì)量的4.5~5.5%ο
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中引發(fā)劑為過(guò)硫酸鉀。
【文檔編號(hào)】C08F226/02GK103694408SQ201310683235
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月13日
【發(fā)明者】譚業(yè)邦, 張紅 申請(qǐng)人:山東大學(xué)