氧化纖維素的溶解的制作方法
【專利摘要】公開了一種溶解改性纖維素的方法。該方法包括在混合物中將改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素，然后將該混合物與鹽接觸以溶解該溶脹的改性纖維素。
【專利說明】氧化纖維素的溶解
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求享有2011年6月29日提交的美國臨時(shí)申請N0.61/502，567的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，并在此通過引用將其全部內(nèi)容并入本發(fā)明。
【背景技術(shù)】【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于溶解纖維素的體系和方法。特別地，本發(fā)明提供了用于溶解改性纖維素的方法。
_4] 相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)背景
[0005]纖維素是最豐富的生物可再生材料，且纖維素衍生的產(chǎn)品已經(jīng)用于多種工業(yè)中，包括織物和醫(yī)療產(chǎn)品的制造。除了使用未改性的含纖維素材料(例如木材、棉花)之外，現(xiàn)代纖維素技術(shù)需要從初始原料使用自現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)開始時(shí)就改變得極小的技術(shù)萃取和處理纖維素。
[0006]纖維素和纖維素產(chǎn)品的全部潛力并沒有全部得到開發(fā)，部分是因?yàn)橄蚴突酆衔锏臍v史性變遷，并且還因?yàn)槟軌蛉菀椎卦谄渲腥芙饫w維素的普通溶劑的數(shù)量有限。傳統(tǒng)的纖維素溶解過程，包括銅銨和黃原酸鹽法通常是麻煩或昂貴的，并且需要在相對苛刻的條件下使用不常見的溶劑，這些溶劑典型的具有高離子強(qiáng)度。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng) 公開了多種溶解纖維素的方法。例如，參見McCormick等人的“Solution Studies of Cellulose in Lithium Chloride and N,N-Dimethylacetamide, Macromolecules, 1985, Vol.18, N0.12, 1985, pp.2394-2401 ；Timpa 的“Application of Universal Calibration in Gel Permeation Chromatographyfor Molecular Weight Determination of Plant Cell Wall Polymers: CottonFiber, ” J.Agric.Food Chem., 1991, 39, 270 - 275 ；和 Strlie 等人的 “Size ExclusionChromatograhy of Cellulose in LiCl/N, N-Dimethylacetamide, ^J.Biochem.Biophys.Methods, 2003, 56, pp.265 - 279。
[0008]人們?nèi)匀黄谕倪M(jìn)溶解纖維素的方法，以克服需要高的熱處理、過多的物理操作(例如攪拌)和/或長處理時(shí)間，所有這些都導(dǎo)致纖維素的降解和從氧化的纖維素上除去氧
化基團(tuán)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:通過在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸形成混合物以形成溶脹的改性纖維素；將所述混合物調(diào)整到大約115°C至大約145°C的第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C至大約120°C的第二溫度。
[0010]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約120°C至大約140°C。[0011]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約130°C至大約135°C。
[0012]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第二溫度為大約100°C至大約110°C。
[0013]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0014]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。[0015]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0016]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液包括氧化度為溶解之前(predissolved)的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%的溶解的氧化纖維素。
[0017]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液包括分子量為溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%至大約120%的溶解的氧化纖維素。
[0018]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:通過在惰性氣氛中使氧化的纖維素與溶劑接觸形成混合物以形成溶脹的氧化纖維素，該氧化纖維素具有大約0.2至大約1.0的氧化度；將所述混合物調(diào)整到大約115°C至大約145°C的第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；以及將所述氧化纖維素溶液調(diào)整到大約90°C至大約120°C的第二溫度，其中溶解的氧化纖維素具有的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%。
[0019]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約120°C至大約140°C。
[0020]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第二溫度為大約100°C至大約110°C。
[0021]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0022]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0023]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽以所述氧化纖維素的大約0.1重量％至3
重量％的量存在。
[0024]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:通過在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸形成混合物以形成溶脹的改性纖維素；將所述混合物調(diào)整到大約115°C至大約145°C的第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成惰性氣氛中的改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C至大約120°C的第二溫度，其中溶解的改性纖維素具有的分子量是溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%至大約100%。
[0025]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0026]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0027]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約120°C至大約140°C。
[0028]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第二溫度為大約100°C至大約110°C。
[0029]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽以所述改性纖維素的大約0.1重量％到3
重量％的量存在。[0030]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0031]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種改性纖維素溶液，其通過以下步驟形成，在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使該溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度；以及使所述改性纖維素溶液與至少一種多價(jià)陽離子接觸以形成多個(gè)(a plurality of)改性纖維素顆粒。
[0032]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶脹的改性纖維素的接觸在調(diào)整所述第一溫度后進(jìn)行。
[0033]本發(fā)明還提供了改性纖維素的溶液，其包括分子量為溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%至大約100%的溶解的改性纖維素。
[0034]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；以及，使所述改性纖維素溶液與至少一種多價(jià)陽離子接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0035]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0036]根據(jù)以上實(shí)施 方案的一個(gè)方面，該至少一種多價(jià)陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子組成的組。
[0037]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括剪切改性的溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0038]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0039]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0040]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0041]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0042]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%的氧化纖維素。
[0043]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%至大約120%的氧化纖維素。
[0044]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成氧化纖維素溶液；以及，使所述氧化纖維素溶液與至少一種多價(jià)陽離子接觸以形成多個(gè)氧化纖維素顆粒，其具有的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%。
[0045]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述氧化纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成具有大約0.2至大約1.0的氧化度的溶脹的氧化纖維素；將所述溶脹的氧化纖維素調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；以及將所述氧化纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。[0046]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約120°C至大約140°C，且所述第二溫度為大約100°C至大約110°C。
[0047]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，其包括剪切氧化的溶液以形成多個(gè)氧化纖維素顆粒。
[0048]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0049]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0050]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該至少一種多價(jià)陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子組成的組。
[0051]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；以及，使所述改性纖維素溶液與至少一種多價(jià)陽離子接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒，其所具有的分子量是溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%至大約100%。
[0052]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0053]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0054]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0055]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約120°C至大約140°C，且所述第二溫度為大約100°c至大約110°C。
[0056]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括剪切改性的溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0057]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該至少一種多價(jià)陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子組成的組。
[0058]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，其中所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0059]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成可與所述改性纖維素溶液交聯(lián)的陽離子組合物；以及，使所述改性纖維素溶液與所述陽離子組合物在處理位點(diǎn)上接觸，由此形成離子性交聯(lián)的凝膠。
[0060]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0061]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液具有大約8.0至大約9.5的pH值。
[0062]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述陽離子組合物是具有大約2.0至大約6.0的PH值的殼聚糖水溶液。[0063]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述陽離子組合物是至少一種多價(jià)陽離子的水溶液。
[0064]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該至少一種多價(jià)陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子組成的組。
[0065]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括將所述改性纖維素溶液和所述陽離子組合物會集地應(yīng)用在處理位點(diǎn)上。
[0066]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0067]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成凝膠化組合物；以及使所述改性纖維素溶液和所述組合物在處理位點(diǎn)處接觸，由此形成凝膠。
[0068]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0069]根據(jù)以上實(shí)施方 案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是具有大約2.0至大約6.0的PH值的殼聚糖的水溶液。
[0070]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液具有大約8.0至大約9.5的pH值。
[0071]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是至少一種多價(jià)陽離子的水溶液。
[0072]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該至少一種多價(jià)陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子組成的組。
[0073]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水以及它們的組合組成的組。
[0074]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是羧甲基纖維素的水溶液，其中該羧甲基纖維素以溶液的大約0.5重量％至溶液的大約5重量％存在。
[0075]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它們的組合中的至少一種的丙烯酸類聚合物溶液。
[0076]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該溶液包括選自丙酮、乙酸乙酯、二甲基醚和它們的組合組成的組中的溶劑。
[0077]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物包括選自阿莫西林、頭孢氨芐和它們的組合組成的組中的席夫堿化合物。
[0078]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物包括三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合。
[0079]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括將所述改性纖維素溶液和所述凝膠化組合物會集地應(yīng)用在處理位點(diǎn)上。
[0080]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，其中所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0081]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；并且使所述改性纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0082]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0083]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種非溶劑選自烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合組成的組。 [0084]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括剪切改性的溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0085]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0086]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0087]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0088]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0089]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%的氧化纖維素。
[0090]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%至大約120%的氧化纖維素。
[0091]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成氧化纖維素溶液；并且使所述氧化纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%的多個(gè)氧化纖維素顆粒。
[0092]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述氧化纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的氧化纖維素，該氧化纖維素具有大約0.2至大約1.0的氧化度；將所述溶脹的氧化纖維素調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；以及將所述氧化纖維素溶液調(diào)整到低于所述第
一溫度的第二溫度。
[0093]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0094]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括剪切所述氧化的溶液以形成所述多個(gè)氧化纖維素顆粒。
[0095]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0096]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0097]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種非溶劑選自烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合組成的組。
[0098]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；并且使所述改性纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成其所具有的分子量是溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%至大約100%的多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0099]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0100]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0101]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0102]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0103]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括剪切改性的溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0104]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種非溶劑選自烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合組成的組。
[0105]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成沉淀組合物；以及在處理位點(diǎn)處使所述改性纖維素溶液和所述沉淀組合物接觸，由此從所述改性纖維素溶液中沉淀出改性纖維素并且形成凝膠。
[0106]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0107]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0108]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述沉淀組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水和它們的組合組成的組。
[0109]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述沉淀組合物是羧甲基纖維素的水溶液，其中該羧甲基纖維素以溶液的大約0.5重量％到溶液的大約5重量％存在。
[0110]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述沉淀組合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它們的組合中的至少一種的丙烯酸類聚合物溶液。
[0111]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述沉淀組合物溶液包括選自丙酮、乙酸乙酯、二甲基醚和它們的組合組成的組中的溶劑。
[0112]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括將所述改性纖維素溶液和所述沉淀組合物會集地應(yīng)用在處理位點(diǎn)上。
[0113]在一個(gè)實(shí)施方案中， 本發(fā)明提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成可與所述改性纖維素溶液共價(jià)交聯(lián)的可交聯(lián)組合物；以及使所述改性纖維素溶液與所述組合物在處理位點(diǎn)處接觸，由此形成交聯(lián)凝膠。[0114]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述可交聯(lián)組合物包括選自阿莫西林、頭孢氨芐和它們的組合組成的組中的席夫堿化合物。
[0115]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，可交聯(lián)組合物包括三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合。
[0116]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述可交聯(lián)組合物是水溶液。
[0117]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括將所述改性纖維素溶液和所述可交聯(lián)組合物會集地應(yīng)用在處理位點(diǎn)上。
[0118]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成凝膠化組合物；以及使所述改性纖維素溶液和所述組合物在處理位點(diǎn)處接觸，由此形成凝膠。
[0119]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0120]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0121]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是具有大約2.0至大約6.0的PH值的殼聚糖的水溶液。
[0122]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液具有大約8.0至大約9.5的pH值。
[0123]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是至少一種多價(jià)陽離子的水溶液。
[0124]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該至少一種多價(jià)陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子組成的組。
[0125]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該凝膠化組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水和它們的組合組成的組。
[0126]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是羧甲基纖維素的水溶液，其中該羧甲基纖維素以溶液的大約0.5重量％至溶液的大約5重量％存在。
[0127]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它們的組合中的至少一種的丙烯酸類聚合物溶液。
[0128]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該溶液包括選自丙酮、乙酸乙酯、二甲基醚和它們的組合組成的組中的溶劑。
[0129]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物包括選自阿莫西林、頭孢氨芐和它們的組合組成的組中的席夫堿化合物。
[0130]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物包括三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合。
[0131]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括將所述改性纖維素溶液和所述凝膠化組合物會集地應(yīng)用在處理位點(diǎn)上。[0132]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；以及使所述溶解的改性纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0133]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0134]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該至少一種中和劑選自氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合組成的組。
[0135]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括剪切溶解的改性的溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0136]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0137]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0138]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0139]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素且所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%的氧化纖維素。
[0140]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%至大約120%的氧化纖維素。
[0141]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成氧化纖維素溶液；以及使所述溶解的氧化纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個(gè)氧化纖維素顆粒，該顆粒所具有的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0142]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述氧化纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成具有大約0.2至大約1.0的氧化度的溶脹的氧化纖維素；將所述溶脹的氧化纖維素調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；以及將所述氧化纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0143]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0144]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括剪切所述溶解的氧化的溶液以形成所述多個(gè)氧化纖維素顆粒。
[0145]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0146]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0147]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該至少一種中和劑選自氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合組成的組。[0148]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；以及使所述溶解的改性纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒，其所具有的分子量是溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%至大約100%。
[0149]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度。
[0150]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0151]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0152]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0153]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括剪切溶解的改性的溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0154]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該至少一種中和劑選自氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合組成的組。
[0155]在一個(gè)實(shí)施方案 中，本發(fā)明提供了一種用于形成微球的方法，其包括:使溶劑與改性纖維素接觸以形成溶液；使所述改性纖維素溶液與至少一種生物活性劑接觸以形成非連續(xù)相液體；使所述非連續(xù)相液體與連續(xù)相液體接觸以形成乳液；以及使該乳液與第三相液體接觸以便從乳液中萃取出溶劑，由此形成多個(gè)改性纖維素微球。
[0156]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合組成的組。
[0157]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第三相液體可與所述連續(xù)相液體和所述非連續(xù)相液體混溶。
[0158]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第三相液體選自肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合組成的組。
[0159]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第三相液體以所述連續(xù)相液體的大約130體積％至大約170體積％的量存在。
[0160]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在調(diào)整到第一溫度之后，在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C至大約120°C的第二溫度。
[0161]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0162]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0163]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0164]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述連續(xù)相選自基于植物的油、基于石油的油、基于硅氧烷的油和它們的組合組成的組。
[0165]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括:使所述多個(gè)改性纖維素微球與可生物降解的聚合物的溶液和水溶液接觸以形成乳液；以及萃取出包封了多個(gè)改性纖維素微球的多個(gè)可生物降解聚合物微球。
[0166]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述可生物降解的聚合物是脂肪族聚酯。
[0167]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述水溶液包括至少一種乳化劑和水。
[0168]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種生物活性劑是親水性的。
[0169]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種微球，其包括:改性纖維素；和至少一種生物活性劑。
[0170]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合組成的組。
[0171]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述微球通過以下方法形成:使包括溶劑的改性纖維素溶液與所述至少一種生物活性劑接觸以形成非連續(xù)相液體；使該非連續(xù)相液體與連續(xù)相液體接觸以形成乳液；以及使所述乳液與第三相液體接觸以便從所述乳液中萃取出溶劑，由此形成多個(gè)微球。
[0172]根據(jù)以上 實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第三相液體可與所述連續(xù)的組合物和所述非連續(xù)的組合物混溶。
[0173]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第三相液體選自肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合組成的組。
[0174]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第三相液體以所述連續(xù)相液體的大約130體積％至大約170體積％的量存在。
[0175]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在調(diào)整到第一溫度之后，在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C至大約120°C的第二溫度。
[0176]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0177]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0178]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0179]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述連續(xù)相選自基于植物的油、基于石油的油、基于硅氧烷的油和它們的組合組成的組。
[0180]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成微球的方法，其包括:形成包括至少一種生物活性劑和改性纖維素的第一多個(gè)微球；使所述第一多個(gè)微球與可生物降解的聚合物溶液接觸以形成非連續(xù)相液體；使該非連續(xù)相液體與連續(xù)相液體接觸以形成乳液；并且從所述乳液中萃取第二多個(gè)微球，該第二多個(gè)微球包含所述第一多個(gè)微球。
[0181] 根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合組成的組。
[0182]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述可生物降解的聚合物是脂肪族聚酯。
[0183]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該脂肪族聚酯選自聚丙交酯、聚丙交酯-共-聚乙交酯、聚丙交酯-聚己內(nèi)酯和它們的組合組成的組。
[0184]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述連續(xù)相液體包括至少一種乳化劑和水。
[0185]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種微球，其包括包封了至少一種其他微球的第一可生物降解聚合物，該至少一種其他微球包括第二可生物降解聚合物和至少一種生物活性劑，其中所述第一可生物降解聚合物和所述第二可生物降解聚合物不同并且所述第一可生物降解聚合物或所述第二可生物降解聚合物中的至少一種是改性纖維素。
[0186]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一可生物降解聚合物或所述第二可生物降解聚合物中的至少一種是脂肪族聚酯。
[0187]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該脂肪族聚酯選自聚丙交酯、聚丙交酯-共-聚乙交酯、聚丙交酯-聚己內(nèi)酯和它們的組合組成的組。
[0188]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述微球進(jìn)一步包括至少一種其他生物活性劑。
[0189]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合組成的組，且所述第一可生物降解聚合物是改性
纖維素。
[0190]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種醫(yī)療產(chǎn)品，其包括至少一種由改性纖維素溶液形成的可控降解涂層、膜或纖維。
[0191]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該溶液通過以下方法形成:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)整到第二溫度。
[0192]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述纖維、涂層或膜中的至少一種通過從溶液中蒸發(fā)溶劑而形成。
[0193]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述纖維、涂層或膜中的至少一種通過在基質(zhì)上沉積改性纖維素溶液并且從所述溶液中蒸發(fā)溶劑而形成。
[0194]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0195]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0196]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0197]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素且所述纖維、涂層或膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素具有的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%。
[0198]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述纖維、涂層或薄膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素具有的分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%至大約120%。
[0199]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液與至少一種生物相容性增塑劑接觸。
[0200]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種生物相容性增塑劑選自卵磷脂、癸二酸二丁酯、檸檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合組成的組。
[0201]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于所述第一溫度的第二溫度；以及由該改性纖維素溶液形成纖維、涂層或膜中的至少一種。
[0202]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述纖維、涂層或膜中的至少一種通過從溶液中蒸發(fā)溶劑而形成。
[0203]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述第一溫度為大約115°C至大約145°C，且所述第二溫度為大約90°C至大約120°C。
[0204]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
[0205]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
[0206]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素且所述纖維、涂層或膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素具有的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%。
[0207]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述纖維、涂層或薄膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素具有的分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%至大約120%。
[0208]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括使所述改性纖維素溶液與至少一種生物相容性增塑劑接觸。
[0209]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種生物相容性增塑劑選自卵磷脂、癸二酸二丁酯、檸檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合組成的組。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0210]下面將參考附圖描述本發(fā)明的不同實(shí)施方案，其中:
[0211]圖1是根據(jù)本發(fā)明用于溶解纖維素的體系的示意圖；
[0212]圖2是根據(jù)本發(fā)明的雙重包封微球的示意圖；
[0213]圖3是根據(jù)本發(fā)明的多重包封微球的示意圖；
[0214]圖4是根據(jù)本發(fā)明的包括多種生物活性劑的多重包封微球的釋放曲線圖；
[0215]圖5是根據(jù)本發(fā)明的包括單一生物活性劑的多重包封微球的釋放曲線圖；
[0216]圖6是根據(jù)本發(fā)明的溶解的氧化纖維素的色譜圖；
[0217]圖7是根據(jù)本發(fā)明的溶解的未改性纖維素的色譜圖；以及[0218]圖8A-B是根據(jù)本發(fā)明的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖像；
[0219]圖9A-B是根據(jù)本發(fā)明的包括18%負(fù)載量的維生素B-12的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖像；
[0220]圖10A-B是根據(jù)本發(fā)明的包括布比卡因游離堿的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖像；
[0221]圖1lA-B是根據(jù)本發(fā)明的包括布比卡因鹽酸鹽的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖像；
[0222]圖12是根據(jù)本發(fā)明的對于維生素B-12的紫外光-可見光光譜標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線；
[0223]圖13A-B是根據(jù)本發(fā)明的包括30%負(fù)載量的維生素B_12的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖像；
[0224]圖14A-B是根據(jù)本發(fā)明的包括25%負(fù)載量的維生素B_12的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖像；
[0225]圖15是根據(jù)本發(fā)明的載有順-二氯二氨合鉬(II)的氧化纖維素微球的光學(xué)顯微鏡圖像；
[0226]圖16是根據(jù)本發(fā)明的包封了圖15的載有順-二氯二氨合鉬(II)的氧化纖維素微球的聚D，L-丙交酯微球的光學(xué)顯微鏡圖像；以及
[0227]圖17是根據(jù)本發(fā)明的圖16的微球的橫截面的掃描電鏡圖像。
【具體實(shí)施方式】
[0228]本發(fā)明提供了一種用于溶解纖維素的體系和方法。在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種使用極性質(zhì)子惰性溶劑和鹽的方法，其以逐步的方式添加以便溶解氧化的或未改性的纖維素。根據(jù)本發(fā)明的溶解方法通過在惰性和干燥氣氛中進(jìn)行該方法、以特定的次序引入鹽、在預(yù)定的溫度下和時(shí)間內(nèi)加熱該溶液并且使溶液上的剪切力最小化而使氧化纖維素的降解最小化。
[0229]正如本發(fā)明所述，纖維素包括天然(例如未改性的)或改性(例如處理過的)纖維素，它們包括但不限于氧化纖維素、烷基纖維素、羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝化纖維素、它們的組合，等等。合適的改性纖維素衍生物的其他實(shí)例包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基纖維素、三乙酸纖維素和硫酸纖維素鈉鹽。
[0230]本發(fā)明所使用的氧化纖維素表示通過氧化使至少一部分羥基基團(tuán)被羧基、醛基和/或酮基團(tuán)取代的纖維素。氧化纖維素可以使用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的技術(shù)形成。例如，纖維素可以通過將其暴露于氧化介質(zhì)而氧化，所述氧化介質(zhì)(例如壓縮的或超臨界的流體)包括但不限于二氧化氮、二氧化碳、它們的組合，等等。在實(shí)施方案中，所述氧化介質(zhì)可以包括壓縮的或超臨界的流體的組合，例如溶解在二氧化碳中的二氧化氮。在大約20°C至大約60°C下、在實(shí)施方案中大約30°C至大約45°C的溫度下且在大約20巴至大約250巴的壓力，并且在大約30巴至大約90巴的實(shí)施方案中，纖維素材料可以在氧化介質(zhì)中暴露大約20分鐘至大約24小時(shí)，在實(shí)施方案中暴露大約I小時(shí)至大約5小時(shí)。使用壓縮的流體的氧化纖維素材料的方法已經(jīng)公開，例如在美國專利申請公開第2008/0194805號，在此將其通過引用全部并入本發(fā)明。制備氧化纖維素材料的其他方法也已經(jīng)公開，例如美國專利第3，364，200,4, 626，253,5, 484，913和6，500，777號，在此將其中的每一個(gè)的全部的公開內(nèi)容都通過引用并入本發(fā)明。
[0231]現(xiàn)在轉(zhuǎn)向圖1，其提供了根據(jù)本發(fā)明的溶解纖維素，包括氧化纖維素的體系。體系10包括反應(yīng)器容器12，其可以是三頸圓底燒瓶。該反應(yīng)器容器12包括氣體入口 14和氣體出口 16，二者均連接到惰性氣體源(未顯示)。所述反應(yīng)器容器12還可以包括任何數(shù)量的入口、套管和其他連接件以方便分別向容器12添加反應(yīng)劑和/或從其中除去產(chǎn)物。氧化纖維素的溶解可以作為連續(xù)法或分批法進(jìn)行。 [0232]該溶解過程在惰性(即無氧氣)且干燥的氣氛中進(jìn)行。在實(shí)施方案中，反應(yīng)器容器12可以在開始溶解過程之前通過使惰性氣體經(jīng)由入口 14和出口 16循環(huán)通過反應(yīng)器容器12而用惰性氣體凈化。該氣體還可以在溶解過程中穿過反應(yīng)器容器12循環(huán)。合適的惰性氣體包括但不限于氮?dú)夂拖∮袣怏w(noble gases)，例如氦氣、氖氣、氬氣和它們的組合。
[0233]首先，通過任何合適的入口向反應(yīng)器容器12中添加溶劑。在實(shí)施方案中，用于溶解氧化纖維素的溶劑可以是任何極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑，其具有大約175°C至大約205°C的沸點(diǎn)，在實(shí)施方案中沸點(diǎn)為大約180°C至大約202°C。合適的溶劑包括但不限于N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和它們的組合。
[0234]也可以將惰性氣體引入(例如通過其中鼓氣泡)所述溶劑以除去水分和溶解于其中的氧氣。然后將纖維素加入所述溶劑中并且可以通過攪拌器18攪拌以使纖維素溶脹。攪拌在相對低速下進(jìn)行以防止纖維素的降解。攪拌可以是大約每分鐘100轉(zhuǎn)(rpm)至大約500rpm，在實(shí)施方案中為大約150rpm至大約250rpm。如上所述，所述反應(yīng)器容器12可以是圓底容器，其進(jìn)一步通過攪拌器18使賦予纖維素的剪切力最小化。
[0235]所述溶劑和氧化纖維素的混合物可以加熱到大約115°C至大約145°C的溫度，在實(shí)施方案中為大約120°C至大約140°C，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中為大約130°C至大約135°C。在實(shí)施方案中，使用根據(jù)本發(fā)明的方法溶解的氧化纖維素的氧化度可以是大約0.2至大約
1.0，在實(shí)施方案中該氧化度為大約0.3至0.9，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中為大約0.5至大約0.7。本發(fā)明中使用的術(shù)語“氧化度”指的是纖維素的羧基基團(tuán)與羥基基團(tuán)的比例。所述“氧化度”還指的是全部纖維素樣品的平均氧化度。不受任何特殊理論的限制，可以認(rèn)為溶劑和氧化纖維素混合物的溫度取決于氧化纖維素的氧化度。隨著氧化度的增加，溶脹氧化纖維素所需要的溫度降低。相反，隨著氧化度的降低，溶脹氧化纖維素所需要的溫度升高。使溶解過程期間纖維素的加熱最小化。加熱纖維素會導(dǎo)致其降解，包括氧化纖維素的反應(yīng)性基團(tuán)的破壞和分子量的降低。
[0236]可以將溶劑和具有大約0.5或更高氧化度的氧化纖維素的混合物加熱到大約115°C至大約135°C的溫度，在實(shí)施方案中該溫度為大約125°C至大約130°C。可以將溶劑和具有大約0.25至大約0.5的氧化度的氧化纖維素的混合物加熱到大約130°C至大約145°C的溫度，在實(shí)施方案中，該溫度為大約135°C至大約140°C。
[0237]由于其相對高的極性，溶劑首先溶脹纖維素。氧化纖維素的溶脹可以持續(xù)大約I小時(shí)至大約4小時(shí),在實(shí)施方案中其為大約1.5小時(shí)至大約2.5小時(shí)。氧化纖維素溶脹后，降低混合物的溫度。在實(shí)施方案中，在加入鹽之前，氧化纖維素的混合物可以冷卻到大約90°C至大約120°C的溫度，在實(shí)施方案中，該溫度為大約100°C至大約110°C。[0238]不受任何特殊理論的限制，可以認(rèn)為將鹽引入混合物中能夠使鹽插入到纖維素中。用溶劑溶脹纖維素增強(qiáng)了鹽向纖維素中的引入，其反過來又影響最終的纖維素的溶解。在實(shí)施方案中，所述鹽可以是任何鹵化堿鹽。合適的鹽包括但不限于鹵化鋰，例如氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰和碘化鋰；鹵化鈉，例如氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉和碘化鈉；鹵化鉀，例如氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀和碘化鉀；以及前述物質(zhì)的任意組合。該鹽以氧化纖維素的大約0.1重量％至3重量％的量存在，在實(shí)施方案中為氧化纖維素的大約0.25重量％到大約2重量％。常規(guī)的溶解方法依賴更高的鹽濃度以溶解未改性的纖維素，這對于溶解氧化纖維素來說是不合適的。較低的鹽濃度阻止或減少了氧化纖維素的降解，包括上述的氧化纖維素的反應(yīng)性基團(tuán)的破壞和分子量降低。
[0239]溶解過程是以逐步的方式進(jìn)行的，即，首先在引入鹽之前，纖維素在溶劑中溶脹，這允許纖維素在比通常要求高于150°C的溫度的常規(guī)方法更低的溫度下溶解。在較低溫度下的逐步溶解過程還阻止或減少了氧化纖維素的降解，包括上述氧化纖維素的反應(yīng)性基團(tuán)的破壞和分子量降低。在實(shí)施方案中，溶解的氧化纖維素的氧化度可以是處理之前的(即未溶解的)氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%，在實(shí)施方案中，其為大約90%至大約110%。在實(shí)施方案中，溶解的氧化纖維素的分子量可以是處理之前的(即未溶解的)氧化纖維素的分子量的大約80 %至大約100 %，在實(shí)施方案中，其為大約90 %至大約95 %。本發(fā)明中使用的術(shù)語“分子量”指的是纖維素的重均分子量(Mw)。術(shù)語“分子量”還指的是整個(gè)纖維素樣品的平均分子質(zhì)量。未溶解的(例如溶解前)氧化纖維素可以具有大約50，000道爾頓至大約500，000道爾頓的分子量，在實(shí)施方案中其為大約100，000道爾頓至大約400，000道爾頓。
[0240]如果氧化纖維素沒有充分溶解，該步驟可以在攪拌下繼續(xù)并且加熱到大約40°C至大約80 V的較低溫度下，在實(shí)施方案中，該溫度為大約50°C至大約60 V，其持續(xù)時(shí)間為大約I小時(shí)至大約5小時(shí),在實(shí)施方案中，該時(shí)間為大約2小時(shí)至大約3小時(shí),直到氧化纖維素溶解。得到的氧化纖維素 溶液包括以大約5毫克/毫升(mg/mL)至大約25mg/mL的濃度存在的氧化纖維素，在實(shí)施方案中，該濃度為大約lOmg/mL至大約20mg/mL。
[0241]圖1的體系還可以用于溶解未改性的纖維素。溶解未改性的纖維素的方法可以使用與上述用于溶解氧化纖維素相同的溶劑。首先，未改性的纖維素在溶劑中溶脹。溶劑和未改性的纖維素的混合物可以加熱到大約135°C至大約165°C的溫度，在實(shí)施方案中該溫度為大約145°C至大約155°C。由于其相對高的極性，溶劑首先溶脹纖維素。未改性的纖維素的溶脹可以持續(xù)大約I小時(shí)至大約4小時(shí),在實(shí)施方案中其為大約1.5小時(shí)至大約2.5小時(shí)。未改性的纖維素溶脹之后，降低混合物的溫度。在實(shí)施方案中，在加入鹽之前，未改性的纖維素的混合物可以冷卻到大約140°C至大約160°C的溫度，在實(shí)施方案中，該溫度為大約145°C至大約155°C。
[0242]鹽以未改性的纖維素的大約0.1重量％至10重量％的量存在，在實(shí)施方案中，其為未改性的纖維素的大約0.5重量％至大約9重量％。如果未改性的纖維素沒有充分溶解，則該方法可以在攪拌下繼續(xù)進(jìn)行并且加熱到較低的溫度，大約40°C至大約80°C，在實(shí)施方案中，該溫度為大約50°C至大約60°C，持續(xù)時(shí)間為大約12小時(shí)至大約36小時(shí)，在實(shí)施方案中，該時(shí)間為大約16小時(shí)至大約24小時(shí)，直到未改性的纖維素溶解。
[0243]于是，可以使用溶解的氧化纖維素形成大顆粒、微粒或納米顆粒。在本申請中，術(shù)語“大顆粒”、“大球”、“大膠囊”、“微?！?、“微球”、“微囊”、“納米顆粒”、“納米球”和“納米膠囊”可相互交換使用并表示任何具有任何規(guī)則或不規(guī)則的形狀和大約0.001 u m至大約2mm的尺寸的顆粒，在實(shí)施方案中該尺寸為大約0.01 ii m至大約1mm。
[0244]顆粒的形成可以作為與溶解過程一起的連續(xù)法(例如，使溶液經(jīng)受高剪切力，加入中和劑和/或加入陽離子)或分批法進(jìn)行。在實(shí)施方案中，纖維素顆?？赏ㄟ^在溶劑或非溶劑、中和劑、具有多價(jià)陽離子的水溶液和它們的組合的存在下使溶解的纖維素經(jīng)受高剪切力(例如，在高剪切設(shè)備中，如攪拌器、擠出機(jī)，等等)而形成。
[0245]本發(fā)明中使用的術(shù)語“非溶劑”使用其廣義的含義并且包括纖維素不能溶于其中的任何物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。合適的溶劑和共溶劑包括但不限于NMP、DMAc和水溶液，以及它們的組合。合適的非溶劑包括但不限于烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。溶劑和非溶劑以纖維素的大約I重量％至大約45重量％的量存在，在實(shí)施方案中，其為纖維素的大約5重量％至大約30重量％，在實(shí)施方案中，其為纖維素的大約10重量％至大約20重量％。
[0246]在實(shí)施方案中，氧化纖維素顆?？梢酝ㄟ^使溶解的纖維素與具有中和劑的水溶液接觸而形成。溶解的纖維素和水性中和溶液還可以經(jīng)受高剪切力。在實(shí)施方案中，所述中和劑可以用于中和纖維素中的羧酸側(cè)基(pendant carboxyl acid groups)以調(diào)整最終的顆粒尺寸和形態(tài)，因此本發(fā)明的中和劑還可以指的是“堿性中和劑”。根據(jù)本發(fā)明可以使用任何合適的堿性中和劑。在實(shí)施方案中，合適的堿性中和劑可以包括無機(jī)堿性試劑和有機(jī)堿性試劑。合適的堿性試劑可以包括氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合，等等。合適的堿性試劑還可以包括具有至少一個(gè)氮原子的單環(huán)化合物和多環(huán)化合物，例如舉例來說有仲胺，其包括氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌唆、吡唳、雙吡唆、三聯(lián)吡唆、二氫吡唆、嗎啉、N-烷基嗎啉、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，I, 8 - 二氮雜二環(huán)十一烷，I, 8- 二氮雜二環(huán)十一碳烯、二甲基化的戊胺、三甲基化的戊胺、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吲哚、二氫吲哚、二氫茚酮、苯并偶氮酮(benz indazone)、咪唑、苯并咪唑、咪唑啉酮、咪唑啉、嚼唑、異噁唑、噁唑啉、噁二唑、噻二唑、咔唑、喹啉、異喹啉、萘啶、三嗪、三唑、四唑、吡唑、二氫吡唑和它們的組合。在實(shí)施方案中，單環(huán)和多環(huán)化合物可以在環(huán)上的任何碳位取代或未取代。
[0247]中和劑可以作為固體使用，例如舉例來說有氫氧化鈉薄片，并且其可以溶解在水中以形成水溶液。中和劑可以添加到氧化纖維素中使溶液的PH值為大約5至大約9，在實(shí)施方案中其為大約6至大約8。正如以上指出的，可以添加堿性中和劑以中和纖維素所帶有的羧酸基團(tuán)(例如氧化纖維素)。纖維素顆粒的形成中側(cè)鏈羧酸的中和是通過使來自羧酸基團(tuán)陰離子電荷的顆粒間斥力最小化而實(shí)現(xiàn)。因此，堿性中和劑的添加使包括帶有羧酸基團(tuán)的纖維素乳液的pH值升至大約5至大約12，在實(shí)施方案中，該pH值為大約6至大約11。
[0248]在實(shí)施方案中，氧化纖維素顆?？梢酝ㄟ^使溶解的纖維素與具有多價(jià)陽離子的水溶液接觸而形成，該多價(jià)陽離子包括二價(jià)和三價(jià)陽離子。溶解的纖維素和陽離子溶液還可以經(jīng)受高剪切力。在實(shí)施方案中，纖維素顆粒可以通過連續(xù)的兩相噴霧制備而形成，其中首先將陽離子溶液噴在基質(zhì)上，之后噴涂溶解的纖維素溶液。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，如下面進(jìn)一步詳述的，陽離子溶液可以與氧化纖維素溶液結(jié)合以原位形成交聯(lián)的凝膠。
[0249]合適的陽離子包括但不限于鈣陽離子(Ca+2)、鋇陽離子(Ba+2)、鋅陽離子(Zn+2)、鎂陽離子(Mg+2)、鐵陽離子(Fe+2，F(xiàn)e+3)、鉬陽離子(Pt+4)、鉻陽離子(Cr+6)和它們的組合。在實(shí)施方案中，陽離子可以通過溶解合適的陽離子的鹽而引入，其包括但不限于鹵化物、硫酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氧化物、乙酸鹽和它們的組合等。陽離子可以以氧化纖維素的大約0.01重量％至25重量％的量存在，在實(shí)施方案中，其為氧化纖維素的大約I重量％至大約18重量％，在實(shí)施方案中其為氧化纖維素的大約2重量％至大約15重量％，這取決于氧化纖維素溶液最終的用途。陽離子通過交聯(lián)位于氧化纖維素上的羧酸側(cè)基而起到交聯(lián)劑的作用，由此形成纖維素顆粒。可以使用儲存了水性陽離子溶液和氧化纖維素溶液的兩區(qū)室噴霧裝置(例如微流化裝置)，該裝置同時(shí)噴出溶液，由此混合顆粒并且形成沉積在基質(zhì)(例如組織)上的顆粒。用于混合兩種組分的應(yīng)用設(shè)備已經(jīng)在共同所有的美國專利第7，611，494、8，033，483、8，152，777號和美國專利申請公開第2010/0065660和2010/0096481號中公開，在此所有這些的全部內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。[0250]在實(shí)施方案中，由本發(fā)明的溶解的氧化纖維素形成的氧化纖維素顆粒的氧化度可以是處理之前的(即未溶解的)氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%，在實(shí)施方案中，其為大約90 %至大約110%。在實(shí)施方案中，氧化纖維素顆粒的分子量可以是處理之前的(即未溶解的)氧化纖維素的分子量的大約80%至大約100%，在實(shí)施方案中，其為大約90%至大約95%。未溶解的(例如溶解前)氧化纖維素可以具有大約50，000道爾頓至大約500，000道爾頓的分子量，在實(shí)施方案中其為大約100，000道爾頓至大約400，000道爾頓。
[0251]溶解的纖維素和/或纖維素顆?？梢杂糜谛纬蛇m合各種手術(shù)和創(chuàng)傷應(yīng)用的各種醫(yī)療產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品可以是任何適合被粘附或植入組織、身體器官或內(nèi)腔中的任何結(jié)構(gòu)體，包括但不限于微粒和納米顆粒，織物和無紡織物，涂層、貼片、膜、泡沫、撕裂層、脫脂棉拭子、組織移植物、移植片固定模、支架、支持物、創(chuàng)傷敷料、網(wǎng)狀織物和/或組織增強(qiáng)物。
[0252]在實(shí)施方案中，正如上面指出的，一種或多種生物活性劑可以添加到溶劑中以便使生物活性劑混合到氧化纖維素溶液中，然后可以將該溶液用于形成多種醫(yī)療產(chǎn)品。包括極性和非極性化合物的多種生物活性劑可溶解于上述適用于形成根據(jù)本發(fā)明的氧化纖維素溶液的溶劑中。在實(shí)施方案中，生物活性劑還可以在氧化纖維素顆粒形成之后加入。術(shù)語“生物活性劑”和“活性治療劑”(ATA)可互換使用并且在其最廣泛的含義中包括任何具有臨床用途的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。因此，生物活性劑本身，例如染料或香精可以具有或可以不具有藥理活性?？蛇x擇性地，生物活性劑可以是任何提供治療或預(yù)防效果的試劑，可以是影響或參與組織生長、細(xì)胞生長、細(xì)胞分化的化合物，可以是抗粘連化合物，可以是能夠激活生物行為(例如免疫應(yīng)答)的化合物，或者其可以在一種或多種生物過程中起到任何其他的作用?？梢灶A(yù)料的是生物活性劑可以以任何合適的實(shí)體形式應(yīng)用于本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品中，例如膜、粉末、液體、凝膠等。
[0253]可以根據(jù)本發(fā)明使用的生物活性劑類別的實(shí)例包括抗粘連劑、抗微生物劑、止痛劑、退熱劑、麻醉劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、抗炎劑、心血管藥、診斷劑、類交感神經(jīng)藥、類膽堿藥、抗毒蕈堿藥，止痙攣藥、激素、生長因子、肌肉松馳劑、腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑、抗腫瘤藥、免疫原性劑、免疫抑制劑、胃腸道藥、利尿劑、類固醇、脂質(zhì)、脂多糖、多糖、血小板激活藥、凝血因子和酶。當(dāng)然也可以使用生物活性劑的組合。
[0254]抗粘連劑可以用于防止在植入的醫(yī)療產(chǎn)品和與目標(biāo)組織相對的周圍組織之間形成粘連。此外，抗粘連劑可以用于防止在涂覆的植入醫(yī)療產(chǎn)品和包裝材料之間形成粘連。這些試劑的一些實(shí)例包括但不限于親水性聚合物，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)，羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇和它們的組合。
[0255]合適的抗微生物劑包括三氯生(還稱作2，4，4’-三氯-2’羥基二苯基醚)、氯己定和其鹽(包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定，鹽酸氯己定和硫酸氯己定)、銀和其鹽(包括乙酸銀，苯甲酸銀、碳酸銀、檸檬酸銀、碘酸銀、碘化銀、乳酸銀、月桂酸銀、硝酸銀、氧化銀、棕櫚酸銀、蛋白銀和磺胺嘧啶銀)、多粘菌素、四環(huán)素、氨基糖苷類(例如妥布霉素和慶大霉素)、利福平、桿菌肽、新霉素、氯霉素、咪康唑、喹諾酮類(例如噁喹酸、諾氟沙星、萘啶酸、培氟沙星、依諾沙星和環(huán)丙沙星)、青霉素(例如苯唑西林和哌拉西林)、壬苯醇醚9、夫西地酸、頭孢菌素和它們的組合。此外，抗微生物蛋白質(zhì)和肽，例如牛乳鐵傳遞蛋白和乳鐵蛋白B也可以作為生物活性劑被包括在本發(fā)明的生物活性涂層中。 [0256]其他生物活性劑包括:局部麻醉劑；非留體抗生育劑；擬副交感神經(jīng)藥；心理治療劑；鎮(zhèn)靜劑；減充血藥物；鎮(zhèn)靜催眠劑；類固醇；磺胺類藥物；擬交感神經(jīng)藥；疫苗；維生素，例如維生素A、B-12、C、D，它們的組合等；抗瘧疾藥物；抗偏頭痛劑；抗帕金森劑，例如左旋多巴；抗痙攣藥物；抗膽堿劑(例如奧昔布寧)；止咳藥；支氣管擴(kuò)張劑；心血管劑，例如冠狀血管擴(kuò)張劑和硝酸甘油；生物堿；止痛劑；麻醉藥，例如可待因、二氫可待因酮、杜冷丁、嗎啡等；非麻醉劑，例如水楊酸鹽、阿司匹林、撲熱息痛、d-丙氧酚等；類阿片受體拮抗劑，例如納曲酮和納洛酮；抗癌藥物；抗驚厥藥物；止吐劑；抗組胺劑；抗炎劑，例如激素劑、氫化可的松、去氫氫化可的松、強(qiáng)的松、非激素劑、別嘌呤醇、消炎痛、保泰松等；前列腺素和細(xì)胞毒性藥物；化學(xué)治療劑，雌激素；抗細(xì)菌劑；抗生素；抗真菌藥物；抗病毒劑；抗凝血劑；抗驚厥藥；抗抑郁藥；抗組胺劑；以及免疫劑。
[0257]合適的生物活性劑的其他實(shí)例還包括生物制劑和蛋白質(zhì)治療劑，例如病毒，細(xì)菌，脂質(zhì)體，氨基酸，細(xì)胞，肽，多肽和蛋白質(zhì)，同型物，突變蛋白和它的活性片段，例如免疫球蛋白，抗體，細(xì)胞因子(例如淋巴因子，單核因子、趨化因子)，凝血因子，造血因子，白介素(IL-2, IL-3, IL-4, IL-6)，干擾素(P -1FN、a -1FN和、-1FN)，促紅細(xì)胞生長素，核酸酶，腫瘤壞死因子，集落刺激因子(例如GCSF、GM-CSF, MCSF)，胰島素，抗癌劑和腫瘤抑制劑，血蛋白，纖維蛋白，凝血酶，纖維蛋白原，合成凝血酶，合成纖維蛋白，合成纖維蛋白原，促性腺激素(例如FSH、LH、CG等)，激素和激素類似物(例如生長激素)，疫苗(例如腫瘤、細(xì)菌和病毒抗原)；促生長素抑制素；抗原；凝血因子；生長因子(例如神經(jīng)生長因子，類胰島素生長因子)；骨形成蛋白，TGF-B,蛋白質(zhì)抑制劑，蛋白質(zhì)措抗劑和蛋白質(zhì)激動劑，核fe，例如反乂分子，DNA、RNA、RNAi ;低聚核苷酸，多核苷酸和核酶。
[0258]本發(fā)明還提供了用于生產(chǎn)微球的組合物和方法，所述微球?qū)⒁环N或多種生物活性劑包封在氧化纖維素中。合適的生物活性劑在下文中更詳細(xì)的進(jìn)行說明。氧化纖維素微球可以具有大約80%至大約120%的生物活性劑負(fù)載量，在實(shí)施方案中為大約90%至大約110%，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中為大約95%至大約105%，在其他實(shí)施方案中為大約98%至大約102%。
[0259]可溶解的氧化纖維素，由于其溶解于上述極性溶劑中，因此允許形成包括包封在氧化纖維素中的親水性生物活性劑的微球。這可以通過使用油包油型乳液的方法、然后在萃取介質(zhì)中的溶劑萃取步驟來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明中使用的術(shù)語“乳液”指的是兩種或更多種不混溶的液體的混合物，其中一種液體形成連續(xù)相且另一種液體形成非連續(xù)相。本發(fā)明中使用的術(shù)語“非連續(xù)相”和“分散相”可互換使用并且指的是通過連續(xù)相分散且可以包括生物活性劑、任選地包封有聚合物和/或相應(yīng)的溶劑或溶劑化試劑的化合物。正如本發(fā)明中使用的，“連續(xù)”相指的是液體，例如油，其用于從非連續(xù)相中萃取溶劑或溶劑化試劑。這些液體通常與在非連續(xù)相中使用的溶劑不混溶。本發(fā)明中使用的術(shù)語“稀釋劑”和“第三相”可互換使用并且指的是降低連續(xù)相粘度的液體，其與連續(xù)相混溶和/或從微球的表面除去殘留的連續(xù)相。在實(shí)施方案中，稀釋劑可以與非連續(xù)相不混溶。本發(fā)明中使用的術(shù)語“油包油”乳液表示其中連續(xù)相和非連續(xù)相都是有機(jī)液體的乳液。
[0260]在通過油包油溶劑萃取法形成可溶性氧化纖維素微球時(shí)，一種或多種親水型生物活性劑可以添加到氧化纖維素溶液中并且充分混合以保證均勻的懸浮液或均相溶液。氧化纖維素可以以溶液的大約0.05重量％至45重量％的量存在于溶液中，在實(shí)施方案中，其為溶液的大約5重量％至大約30重量％，在實(shí)施方案中，其為溶液的大約10重量％至大約20
重量％。
[0261]生物活性劑和氧化纖維素溶液形成非連續(xù)相，其被逐滴添加到包括形成連續(xù)相的液體的容器中。連續(xù)相液體可以是與用于形成氧化纖維素溶液的極性溶劑不混溶的任何合適的非極性化合物。合適的連續(xù)相液體包括但不限于基于石油的油，例如、輕質(zhì)、中等或重質(zhì)礦物油(例如具有大約40個(gè)碳原子至大約60個(gè)碳原子的烷烴的混合物)，基于植物的油，例如棉籽油，基于硅氧烷的油以及它們的組合。在實(shí)施方案中，連續(xù)相可以包括兩種或多種油，例如，舉例來說有重油和輕油，其競爭性的用于非連續(xù)相的萃取。在實(shí)施方案中，重油和輕油以大約1:5至大約1:1的比例存在,在實(shí)施方案中,其為大約1:3至大約3:4。非連續(xù)相液體可以連續(xù)相液體的大約2體積％至大約40體積％的量存在，在實(shí)施方案中其為大約5%至大約20%。
[0262]處理連續(xù)相的容器可以安裝有隔板(baffle)。該容器可以包括具有葉輪的攪拌器，該葉輪被配置為以大約25rpm至大約60000rpm的速率旋轉(zhuǎn)，在實(shí)施方案中，其為大約IOOrpm至大約15000rpm,在進(jìn)一步的實(shí)施方案中其為大約250rpm至大約5000rpm。攪拌可以持續(xù)大約5秒至大約4小時(shí),在實(shí)施方案中其為大約15秒至大約I小時(shí)?？梢哉{(diào)整旋轉(zhuǎn)的速率以獲得期望的顆粒尺寸。微球顆粒的尺寸可以通過調(diào)整均化作用(例如非連續(xù)相和連續(xù)相的攪拌)的持續(xù)時(shí)間和速度、溫度和/或壓力、改變連續(xù)相和非連續(xù)相的比例、剪切速率和氧化纖維素與生物活性劑的分子量和濃度進(jìn)行設(shè)計(jì)。
[0263]一旦完成非連續(xù)相溶液向連續(xù)相中的遞送，可以向乳液中加入第三相以除去來自非連續(xù)相液體的溶劑。合適的第三相液體包括任何可以與連續(xù)相和非連續(xù)相液體混溶的化合物。由于溶劑在連續(xù)相液體中不混溶但是在第三相液體中混溶，因此發(fā)生溶劑的萃取。合適的第三相液體包括肉豆蘧酸異丙酯、己烷、正庚烷、甘油三酯和它們的組合。第三相液體以連續(xù)相液體的大約130體積％至大約170體積％的量存在，在實(shí)施方案中，其為大約140%至大約150%。
[0264]從連續(xù)相中除去溶劑有助于微球的形成，所述微球包括通過氧化纖維素包封的生物活性劑。該乳液可以攪拌大約I小時(shí)至大約24小時(shí),在實(shí)施方案中其為大約2小時(shí)至大約5小時(shí)以幫助從微球中萃取極性溶劑。之后可以通過過濾收集微球并且洗滌(例如用正庚烷)以除去微球表面上任何痕量的連續(xù)相和非連續(xù)相液體。然后可以在氮?dú)饣驓鍤獾谋Ｗo(hù)下收集微球并且將其轉(zhuǎn)移到玻璃閃爍管中。
[0265]由于油包油型乳液不與這些生物活性劑的水屏障反應(yīng)，因此氧化纖維素微球還適用于包封親水性藥物，例如鹽酸布比卡因以及病毒、細(xì)菌、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)體、疫苗和它們的組合。
[0266]在其他實(shí)施方案中，氧化纖維素溶液還可以用于形成多種類型的纖維。在實(shí)施方案中，纖維可以是固體的、中空的、多孔的和它們的組合。纖維可以通過任何合適的方法，包括靜電紡絲，溶液流延，擠出和它們的組合來形成。由氧化纖維素溶液形成的纖維可以用于形成多種醫(yī)療產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品可以是任何適合被粘附或植入到組織中的結(jié)構(gòu)。由纖維形成的合適的結(jié)構(gòu)包括，例如膜、泡沫、撕裂層，脫脂棉拭子、組織移植物、移植片固定模、支架、支持物、創(chuàng)傷敷料、網(wǎng)狀織物和/或組織增強(qiáng)物。在實(shí)施方案中，纖維可以用于形成無紡網(wǎng)狀物或膠帶，其可以用作被動止血物。由氧化纖維素溶液形成的纖維狀網(wǎng)狀物的無紡結(jié)構(gòu)本身由于其過濾液體和/或氣體的能力而被用作創(chuàng)傷敷料。
[0267]氧化纖維素溶液還可以用于形成膜和/或涂層。涂層或膜可以通過沉積溶液本身，或通過在基質(zhì)上以溶液流延、浸潰、分層、壓延、噴霧和它們的組合形成。蒸發(fā)溶劑，由此在基質(zhì)上形成膜或涂層。膜可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的任何合適的方法通過將溶液施用在產(chǎn)品或其一部分的表面上而將膜結(jié)合到其他醫(yī)療產(chǎn)品上。
[0268]在實(shí)施方案中，氧化纖維素溶液可以用于形成可噴霧的給藥(delivery)工具。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述氧化纖維素溶液可以與以下將進(jìn)一步詳細(xì)描述的形成凝膠或影響氧化纖維素沉淀的第二組合物相結(jié)合。
[0269]形成纖維、薄膜和其他醫(yī)療產(chǎn)品的溶液的粘度可以進(jìn)行調(diào)整以獲得期望的粘度。這可以通過添加一種或多種增塑劑實(shí)現(xiàn)。合適的增塑劑的實(shí)例包括任何可生物相容的增塑劑，例如卵磷脂、癸二酸二丁酯、檸檬酸、醇酯、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合。
[0270]由溶解的氧化纖維素形成的醫(yī)療產(chǎn)品的用途包括封閉和修復(fù)內(nèi)臟器官壁的缺陷和切口，包括由于腫瘤切除造成的切口、傷口、吻合和瘺管。該醫(yī)療產(chǎn)品可以改進(jìn)胃腸道吻合的修復(fù)并且可以對瘺管的處理和防止提供有效的途徑。該醫(yī)療產(chǎn)品還可以防止息肉切除術(shù)的并發(fā)癥(例如出血和穿孔)。在實(shí)施方案中，該醫(yī)療產(chǎn)品可以用網(wǎng)狀物(例如在基質(zhì)網(wǎng)狀物上形成)增強(qiáng)，用于腹股溝疝和/或切口疝的處理。
[0271]由氧化纖維素形成的醫(yī)療產(chǎn)品的體外和體內(nèi)生物降解的速率可以通過控制得到的(例如溶解和處理的)氧化纖維素的初始氧化度進(jìn)行調(diào)節(jié)。氧化纖維素的氧化度越高，其體外和體內(nèi)生物降解的速率就越快。本發(fā)明提供了在溶解過程期間使氧化纖維素的降解最小化的方法，由此提供了具有期望氧化度的纖維素。更進(jìn)一步的，纖維素的生物降解性可以通過在溶解期間調(diào)整分子量和氧化度進(jìn)行控制以提供具有預(yù)期降解曲線的預(yù)期降解的氧化纖維素。不實(shí)質(zhì)性影響氧化度的溶解和處理使得最終產(chǎn)品(例如醫(yī)療產(chǎn)品)的生物可降解性是可預(yù)期的。因此，對氧化纖維素基體的降解速率的控制可以通過改變氧化度實(shí)現(xiàn)，由此控制生物活性劑的洗脫速率。氧化纖維素的氧化度還可以在溶解過程中調(diào)整以獲得期望的氧化度。
[0272]溶解的氧化纖維素可以用于形成原位凝膠。氧化纖維素溶液可以使用以上列出的方法、例如溶劑、條件等制備。氧化纖維素溶液可以具有大約7.0至大約10.0的pH值，在實(shí)施方案中其為大約8.0至9.5。氧化纖維素溶液可以與凝膠化組合物結(jié)合，該凝膠化組合物一旦與氧化纖維素溶液接觸就會形成凝膠。凝膠可以用作密封組織的粘合劑和/或提供用于以下將進(jìn)一步詳細(xì)描述的生物活性劑的遞送。
[0273]在實(shí)施方案中，氧化纖維素溶液可以與陽離子材料，例如陽離子多糖結(jié)合。在實(shí)施方案中，所述陽離子多糖可以是任選地在溶液中的殼聚糖，羧甲基甲殼素，瓜爾膠和它們的組合。殼聚糖是N-乙?；?D-氨基葡萄糖(乙酰化單元)和D-氨基葡萄糖(非乙?；瘑卧?的天然線性共聚物。殼聚糖可以通過甲殼素的部分或全部脫乙?；苽?。甲殼素可以從天然原料中提取，例如烏賊，如蝦的甲殼綱動物的外骨骼，或從如蘑菇的植物資源中提取。殼聚糖還可以是合成制備的或通過改性微生物例如細(xì)菌合成。
[0274]殼聚糖與如纖維素的其他多糖的粘合包括不同類型的相互作用，例如靜電相互作用，氫鍵和疏水性相互作用，這導(dǎo)致與氧化纖維素離子交聯(lián)。在某些情況中，殼聚糖是包含NH3+基團(tuán)的陽離子聚合物。殼聚糖的正電荷伯胺基團(tuán)吸引其他聚合物的陰離子基團(tuán)。因此，殼聚糖和陰離子聚合物能夠形成聚電解質(zhì)配合物。聚電解質(zhì)配合物的形成改進(jìn)了聚合物的機(jī)械性質(zhì)并且產(chǎn)生了新的結(jié)構(gòu)，例如沉淀、膜、纖維和凝膠。
[0275]還可以通過在粘合配方的組分之間產(chǎn)生共價(jià)鍵增強(qiáng)配方的機(jī)械性質(zhì)從而促進(jìn)殼聚糖與其他聚合物的粘附。殼聚糖具有可以與羧基基團(tuán)共價(jià)反應(yīng)的NH2基團(tuán)。因此，殼聚糖可以與具有羧基基團(tuán)的官能化的聚合物混合，例如氧化纖維素。
[0276]殼聚糖可以具有大約1，000g/mol至大約5，000, 000g/mol的分子量，在實(shí)施方案中，其為大約5，000g/mol至大約220，000g/mol。在實(shí)施方案中，殼聚糖具有大約450，OOOg/mo I至大約550，000g/mol的高分子量(HMW)。 在其他實(shí)施方案中，殼聚糖具有大約50，OOOg/mo I至大約150，000g/mol的低分子量(LMW)。
[0277]在實(shí)施方案中，殼聚糖溶液可以通過使用化學(xué)計(jì)量的酸，例如鹽酸或乙酸將殼聚糖溶解在蒸餾水中以保證所有NH2基團(tuán)完全質(zhì)子化。最終的溶液可以包含大約0.5% (w/w)至大約5% (w/w)的殼聚糖,在實(shí)施方案中其為大約2% (w/w)至大約4% (w/w)的殼聚糖。殼聚糖溶液可以具有大約1.0至大約7.0的pH值，在實(shí)施方案中其為大約2.0至大約6.0。殼聚糖溶液的較低pH值允許pH值敏感性生物活性劑懸浮在氧化纖維素或殼聚糖中的一種溶液中而不會損害PH值敏感性生物活性劑的生物活性。
[0278]在實(shí)施方案中，會因高pH值而降低或破壞生物活性的生物活性劑，如包封了多肽的化學(xué)治療劑可以懸浮在殼聚糖溶液中并且其一旦與氧化纖維素溶液接觸就結(jié)合到原位形成的凝膠中。這種凝膠可以固定在目標(biāo)位點(diǎn)上，例如器官、組織等并且錨定包封的肽，所述肽隨后可以釋放。一旦形成，得到的凝膠可以是中性PH值，或者可以使用殼聚糖溶液或氧化纖維素溶液的PH值調(diào)整該pH值以提供用于保持肽的生物活性的溫和pH值環(huán)境。
[0279]另一種合適的用于與氧化纖維素溶液凝膠化的組合物包括多價(jià)陽離子的水溶液，其通過氧化纖維素和陽離子的離子交聯(lián)形成凝膠。合適的陽離子包括但不限于鈣陽離子(Ca+2)、鋇陽離子(Ba+2)、鋅陽離子(Zn+2)、鎂陽離子(Mg+2)、鐵陽離子(Fe+2，F(xiàn)e+3)、鉬陽離子(Pt+4)、鉻陽離子(Cr+6)和它們的組合。在實(shí)施方案中，陽離子可以通過將合適的陽離子鹽，其包括但不限于鹵化物、硫酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氧化物和它們的組合等溶解在合適的溶劑，例如水、甲醇、乙醇和它們的組合中而引入。陽離子的存在量為溶液的大約0.01重量％至25重量％，在實(shí)施方案中其為溶液的大約I重量％至大約18重量％，在實(shí)施方案中，其為溶液的大約2重量％至15重量％，從而獲得相對氧化纖維素溶液期望的混合比例。氧化纖維素溶液和陽離子溶液形成可逆的離子交聯(lián)凝膠。在實(shí)施方案中，該凝膠可以通過添加包括具有大于7.0的pH值的水溶液的陰離子溶液，例如尿素溶液，氨，氨基酸(例如賴氨酸和甘氨酸)，陰離子多糖(例如藻酸鹽，右旋糖苷，羧甲基纖維素)和它們的組合而可逆的制備。
[0280]氧化纖維素溶液還可以與通過氧化纖維素的稀釋和/或沉淀形成凝膠的沉淀和/或凝膠化組合物接觸。沉淀可以通過使氧化纖維素溶液與包括溶劑或非溶劑的組合物接觸而實(shí)現(xiàn)。合適的凝膠化組合物包括但不限于水，鹽水，磷酸緩沖鹽水和它們的組合。在實(shí)施方案中，還可以使用羧甲基纖維素的水溶液。羧甲基纖維素可以以大約0.5重量或體積％至大約5重量或體積％存在于溶液中，在實(shí)施方案中其為大約I重量或體積％至大約2重量或體積％。
[0281]在實(shí)施方案中，任何具有一種或多種伯胺的交聯(lián)劑(包括但不限于三賴氨酸，白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合)的水溶液，可以被用作沉淀凝膠化組合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，任何合適的席夫堿化合物的水溶液也可以用作沉淀凝膠化組合物。本發(fā)明中使用的術(shù)語“席夫堿”化合物表示任何具有包括碳-氮雙鍵且氮原子與具有通式的R1R2C=NR3的芳基或烷基基團(tuán)相連的官能團(tuán)的化合物，其中R3與R1和R2中的至少一個(gè)是芳基或烷基基團(tuán)。合適的席夫堿化合物包括但不限于阿莫西林，頭孢氨芐，2，2-二甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2-乙基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丙基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丁基苯并咪唑啉，2-甲基-2-己基苯并咪唑啉，2-甲基-2-癸基苯并咪唑啉，2，2-二甲基-5-甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2- 丁基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二乙基苯并咪唑啉，2，2- 二乙基苯并咪唑啉，2-乙基-2-己基苯并咪唑啉，2-甲基-2-異戊基-5-甲基苯并咪唑啉，2，2-二辛基苯并咪唑啉，2，2- 二癸基苯并咪唑啉，2-丙基-2-戊基苯并咪唑啉，2，2- 二乙基-6-乙基苯并咪唑啉，2，2- 二丙基-5-異丙基苯并咪唑啉，2，2- 二丙基-5-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二丁基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二丁基-6-十二烷基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丙烯基苯并咪唑啉，2-乙基-2-丙烯基-5-甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2- 丁烯基苯并咪唑啉，2-乙基-2- 丁烯基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2-二己基苯并咪唑啉，2，2-二己基-5-甲基苯并咪唑啉和它們的組合。席夫堿化合物 和/或小分子交聯(lián)劑溶液與氧化纖維素溶液的接觸導(dǎo)致氧化纖維素的共價(jià)交聯(lián)，其由此制備了凝膠。在實(shí)施方案中，水溶液可以包括CMC以及席夫堿化合物。
[0282]在實(shí)施方案中，一種或多種丙烯酸類聚合物的溶液也可以用于沉淀氧化纖維素以形成根據(jù)本發(fā)明的凝膠。合適的丙烯酸類聚合物包括但不限于基于甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸羥乙酯，丙烯酸甘油酯，甲基丙烯酸甘油酯，丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺和它們的組合的丙烯酸類聚合物。合適的溶劑包括丙酮、乙酸乙酯、二甲醚和它們的組合。
[0283]一旦氧化纖維素溶液與沉淀組合物接觸，通過用于形成氧化纖維素溶液的溶劑的稀釋并且后續(xù)沉淀氧化纖維素而原位形成凝膠。由于氧化纖維素溶液的極性溶劑與水和/或上述有機(jī)溶劑混溶，因此，氧化纖維素因?yàn)槿軇┑南♂尪阅z的形式沉淀出來。
[0284]在實(shí)施方案中，沉淀組合物可以包括生物活性劑，其可以懸浮在沉淀組合物中。在實(shí)施方案中，生物活性劑首先可以作為上述的多個(gè)微球懸浮在沉淀組合物中。然后微球可以再懸浮在氧化纖維素組合物和/或凝膠化組合物中。得到的氧化纖維素凝膠阻止了微球從目標(biāo)位點(diǎn)上的遷移。
[0285]正如以上指出的，通過氧化纖維素溶液和凝膠化組合物形成的凝膠可以用于將生物活性劑遞送到組織，或者凝膠可以用于形成包含生物活性劑的制品或在其上的涂層。凝膠將生物活性劑、微球、微?；蛩鼈兊慕M合錨定在目標(biāo)位點(diǎn)上，例如器官、組織等。包含生物活性劑的微球和微?？梢允褂靡陨厦枋龅姆椒ㄍㄟ^在微球或微粒形成之前將期望的生物活性劑懸浮在氧化纖維素溶液中而形成。得到的顆粒可以懸浮在氧化纖維素溶液中，其隨后可以與陽離子和/或殼聚糖溶液結(jié)合。這可以用于在期望的位點(diǎn)上確保存在生物活性劑，包括腫瘤切除位點(diǎn)處的化學(xué)治療劑(例如順-二氯二氨合鉬(II))，以便從由此確保存在的凝膠和/或微粒中持續(xù)釋放化學(xué)治療劑。
[0286]凝膠化組合物和/或氧化纖維素溶液可以是液體形式并且可以放置在注射器或任何合適的給藥工具中，例如噴霧器，用于即刻或稍后使用。該溶液可以放置在不同體積的給藥工具中以便達(dá)到每種組分的特定比例。
[0287]溶液可以會集地(convergently)應(yīng)用于期望的組織位點(diǎn)以便在其上形成凝膠。本發(fā)明中使用的術(shù)語“會集地”表示施用于基質(zhì)(例如組織，醫(yī)療產(chǎn)品等)的組合物在施用過程(例如中段(mid-stream))期間或者在基質(zhì)的表面上至少部分重疊。
[0288]用于形成凝膠的溶液還可以直接涂布在基質(zhì)上，例如網(wǎng)狀物。該基質(zhì)可以通過在期望的溶液中浸泡并且干燥(例如在烘箱中或在層流凈化器中)而制備。在實(shí)施方案中，該方法可以重復(fù)多次以確保適當(dāng)?shù)耐繉?，該涂層對對于所選的用途指征(例如腹膜外或腹膜內(nèi)網(wǎng)狀織物的固定、皮膚瓣閉合等)表現(xiàn)出所需的粘合性能。
[0289]可以調(diào)整每種組分的比例以提供期望的配方。每種配方的特征都在于其混合比(MR)。本發(fā)明中使用的術(shù)語“混合比”表示相對于存在于氧化纖維素上的游離羧基基團(tuán)的量來說，造成凝膠化的化合物和/或反應(yīng)性基團(tuán)(例如，殼聚糖的游離氨基和/或陽離子的含量)的量。該混合比可以至少為大約1，在實(shí)施方案中為大約I至大約40，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中為大約10至大約30。在實(shí)施方案中，凝膠的每種組分都可以在使用pH調(diào)整之前用緩沖液稀釋。
[0290]本發(fā)明還提供了制造微球的組合物和方法，所述微球具有其中包封了一種或多種APIs或生物活性劑的額外的微球。圖2顯示了其中包封了一種或多種微球22的微球20。本發(fā)明中使用的“多重包封的微球”表示單個(gè)較大的微球20中包封一種或多種小微球22，例如顆粒、球體、膠囊和它們的組合。在實(shí)施方案中，多重包封的微球以相同或不同的負(fù)載水平包封一種或多種生物活性劑。
[0291]在所謂的“初級包封”中，可溶性氧化纖維素可以用于包封生物活性劑、水溶性化合物、水敏感性化學(xué)治療劑和/或活性藥物成分，由此形成氧化纖維素微球，例如上述的微球22?？扇苄匝趸w維素的初級包封可以使用乳液基溶劑蒸發(fā)和/或萃取方法進(jìn)行，包括但不限于單乳液法，例如水包油(o/w)和油包水(w/o),雙乳液法,例如水包油-油包水(w/o/w)和水包油-油包固體(s/o/w)，以及基于非乳液的方法，例如流化床、噴霧干燥和流延/研磨法。初級氧化纖維素微球可以隨后進(jìn)一步包封在其他可生物降解的聚合物中，而不是氧化纖維素中，在所謂的“二級包封”中形成包封了微球22的微球20。
[0292]本發(fā)明中使用的關(guān)于材料的術(shù)語“可生物降解的”是指材料能夠無害地被身體吸收的性質(zhì)。在本申請中，術(shù)語“可生物降解的”、“可生物再吸收的”、“可生物侵蝕的”和“可生物吸收的”可互換使用并且意在表示材料在身體條件(例如酶降解或水解)下分解或者失去結(jié)構(gòu)完整性、或者在體內(nèi)在生理?xiàng)l件下崩解(物理或化學(xué)地)以至于降解產(chǎn)物在給定的時(shí)間段后被身體排出或吸收的特征。該時(shí)間段可以有所不同，從大約I小時(shí)到大約幾個(gè)月或更長，這取決于材料的化學(xué)特性。在實(shí)施方案中，該材料可以完全被吸收，只要未吸收的物質(zhì)不會造成健康風(fēng)險(xiǎn)并且是可生物相容的。
[0293]氧化纖維素微球可以使用上述油包油型乳化工藝形成。然后氧化纖維素微球可以通過使用基于乳液的溶劑蒸發(fā)法進(jìn)一步微囊化，其中氧化纖維素微球懸浮在可生物降解聚合物的溶液中，或者交聯(lián)并且進(jìn)一步在另一種氧化纖維素微囊化工藝中包封。該溶液可以包括任何合適的可生物降解聚合物、溶劑和任選的乳化劑和/或表面活性劑。在實(shí)施方案中，額外的生物活性劑可以添加到可生物降解聚合物溶液中，其可以與包括在氧化纖維素微球中的生物活性劑相同或不同。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，基于期望用途和/或者多重包封微球(例如改變釋放速率)的性能特點(diǎn)，一些輪次的包封可以不包括生物活性劑。
[0294]用于形成根據(jù)本發(fā)明的微球的合適的可生物降解聚合物包括但不限于脂肪族聚酯，聚酰胺，多元胺，聚亞烷基草酸酯，聚(酸酐)，聚酰胺酯，共聚(醚-酯)，聚(碳酸酯)(包括酪氨酸衍生的碳酸酯)，聚(羥基烷酸酯)(如聚(羥基丁酸)、聚(羥基戊酸)和聚(羥基丁酸酯))，聚酰亞胺碳酸酯，聚(亞氨基碳酸酯)如聚(雙酚A-亞氨基碳酸酯等)，聚原酸酯，聚氧雜酯(包括具有胺基的那些聚氧雜酯)，含磷氮鏈聚合物，聚(富馬酸亞丙酯)(poly (propylene fumarates)),聚氨酯,聚合物藥物(如聚二氟縮松醇(polydifIunisol)、多聚體阿司匹林和蛋白質(zhì)治療劑)，生物改性(例如蛋白質(zhì)、肽)的可生物吸收聚合物和共聚物、嵌段共聚物、均聚物、共混物和它們的組合。
[0295]更具體地，脂肪族聚酯包括但不限于聚丙交酯，聚丙交酯-共-乙交酯，聚丙交酯-聚己內(nèi)酯，丙交酯(包括乳酸，D-，L-和內(nèi)消旋丙交酯)的均聚物和共聚物，乙交酯(包括乙醇酸)，e-己內(nèi)酯，對二氧環(huán)己酮(1，4-二氧六環(huán)-2-酮)，三亞甲基碳酸酯(1，3_ 二氧六環(huán)-2-酮)，三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物，A-戍內(nèi)酯，(6-丁內(nèi)酯，Y-丁內(nèi)酯，e-癸內(nèi)酯，羥基丁酸酯，羥基戊酸酯，1，4- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(包括其二聚體1，5，8，12-四氧雜環(huán)十四烷_7，14- 二酮)，1，5- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，6，6- 二甲基-1，4- 二氧六環(huán)_2_酮，2，5-二酮嗎啉,新戍內(nèi)酯，a , a - 二乙基丙內(nèi)酯，碳酸亞乙酯(ethylene carbonate),草酸亞乙酷(ethylene oxalate)，3—甲基 _1，4~ 二氧TK環(huán) _2，5~ 二麗，3, 3— 二乙基 _1，4~ 二氧六環(huán)-2.5- 二麗，6，8- 二氧雜二環(huán)辛燒 ~1~ 麗(6，8-dioxabicycloctane-7_one)和它們的聚合物共混物以及共聚物。
[0296]用于形成用于二級包封的非連續(xù)相的可生物降解聚合物溶液的合適的溶劑包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、全氯乙烷，三氯乙烯，六氟異丙醇(HFIP)，氯仿，四氫呋喃，二甲基甲酰胺以及ICH Q3C (國際標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合會-用于制藥過程的殘留溶劑)中列出的那些藥用溶劑和它們的組合。
[0297]乳化劑可以以溶劑的大約0.01重量和/或體積％至大約25重量和/或體積％的量存在，在實(shí)施方案中，其為溶劑的大約0.1重量和/或體積％至大約10重量和/或體積％，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中其為溶劑的大約0.5重量和/或體積％至大約5重量和/或體積％。對于油包油的方法，乳化劑的使用是任選的。合適的乳化劑包括但不限于水溶性聚合物，例如聚乙烯醇(“ PVA ”)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP )、聚乙二醇(PEG )、聚丙二醇(PPG)、PLURONICS?、TWEENS?、多糖、磷脂和它們的組合。
[0298]用于次級包封的連續(xù)相還可以包括表面活性劑以穩(wěn)定微球并且調(diào)整生物活性劑的負(fù)載效率。可以使用一種、兩種或多種表面活性劑。可以使用的表面活性劑的實(shí)例包括，例如聚丙烯酸，纖維素甲醚(methalose)，甲基纖維素，乙基纖維素，丙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚環(huán)氧乙烷十六烷基醚，聚環(huán)氧乙烷十二烷基醚，聚環(huán)氧乙烷辛基醚，聚環(huán)氧乙烷辛基苯基醚，聚環(huán)氧乙烷油烯基醚，聚環(huán)氧乙烷山梨醇單月桂酸酯，聚環(huán)氧乙烷十八烷基醚，聚環(huán)氧乙烷壬基苯基醚，二烷基苯氧基聚(乙烯基氧)乙醇，泊洛沙姆(polyoxamers),它們的組合等。
[0299]氧化纖維素微球的次級包封可以包括交聯(lián)所述微球以穩(wěn)定后續(xù)的包封并且隨后在上述可生物降解聚合物溶液中形成微球的懸浮體。氧化纖維素微球可以使用上述任何種類的陽離子而被交聯(lián)。然后懸浮液可以經(jīng)渦流或密集攪拌以形成乳液。在實(shí)施方案中，氧化纖維素微球可以即刻懸浮在可生物降解聚合物溶液中而不必交聯(lián)。
[0300]基于乳液的溶劑的蒸發(fā)可以通過以大約25rpm至大約60，OOOrpm的速率攪拌懸浮液或乳液而實(shí)現(xiàn)，在實(shí)施方案中，其為大約IOOrpm至大約15，OOOrpm,在進(jìn)一步的實(shí)施方案中其為大約250rpm至大約5，OOOrpm。該乳液可以攪拌大約5秒至大約4小時(shí)的一段時(shí)間，在實(shí)施方案中其為大約15秒至大約I小時(shí)。攪拌還可以用于從乳液中除去非連續(xù)相溶劑，保留雙重包封的微球。
[0301]對于第二輪包封，溶劑可以蒸發(fā)掉和/或萃取出來。溶劑蒸發(fā)和/或萃取后，乳液保留了由包封了氧化纖維素微球的可生物降解聚合物形成的微球。該乳液還包括懸浮在乳液中游離的未包封的氧化纖維素微球。雙重包封或多重包封的微球的尺寸可以是大約0.001 Ii m至大約2mm,在一個(gè)實(shí)施方案中微球的尺寸可以是大約0.01 y m至大約Imm,在進(jìn)一步的實(shí)施方案中微球的尺寸可以是大約0.1 至大約500 Pm。微球的尺寸可以通過調(diào)節(jié)攪拌的持續(xù)時(shí)間和速率、溫度和/或壓力、改變連續(xù)相和非連續(xù)相的比例、攪拌期間產(chǎn)生的剪切速率以及可生物降 解聚合物的分子量和濃度、乳化劑和表面活性劑以及現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的其他變量而進(jìn)行調(diào)整。
[0302]通過氧化纖維素的初級包封保護(hù)了生物活性劑不受在任何后續(xù)包封中使用的有機(jī)溶劑的損害。氧化纖維素可以用于包封親水性和疏水性生物活性劑。雖然疏水性生物活性劑也可以使用包括其他可生物降解聚合物的乳液法包封，但是通過溶解的氧化纖維素進(jìn)行的親水性生物活性劑的包封是特別方便的。
[0303]可溶性氧化纖維素通過溶解在上述極性溶劑中，允許包括包封在氧化纖維素中的親水性和/或疏水性生物活性劑的微球的形成，而其他可生物降解聚合物可以用于包封疏水性生物活性劑。使用氧化纖維素用于第一輪微包封是有利的，這是因?yàn)槌艘陨狭信e出的與氧化纖維素的溶解有關(guān)的溶劑，它并不溶解在大多數(shù)的極性或非極性溶劑中，因此這消除了第二輪包封期間微球溶解的風(fēng)險(xiǎn)。這允許之后又可以包封在另一種微球中的疏水性和親水性生物活性劑的微囊化。
[0304]在實(shí)施方案中，任何微球的第一層可以使用可生物降解聚合物而不是使用上述包封法中的氧化纖維素形成，之后它可以進(jìn)一步包封在氧化纖維素微球中。使用可生物降解聚合物的生物活性劑的初級包封可以使用基于乳液的溶劑蒸發(fā)法進(jìn)行，其包括但不限于單乳液法，例如水包油(o/w)和油包水(w/o),雙乳液法,例如水包油-油包水(w/o/w)和水包油-油包固體(s/o/w)，以及基于非乳液的法，例如流化床、噴霧干燥和流延/研磨法。
[0305]其中生物活性劑首先包封在可生物降解聚合物中，生物活性劑可以溶解在溶液中以形成非連續(xù)相。合適的用于溶解生物活性劑的溶劑包括水、鹽水和醇，其實(shí)例包括甲醇、乙醇、它們的組合等?？缮锝到饩酆衔镞€可以使用上述溶劑溶解以形成非連續(xù)相。如果期望微球負(fù)載的顆粒尺寸減小則可以將均質(zhì)化用于非連續(xù)相。均質(zhì)化可以通過現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的任何合適的方法進(jìn)行，其包括但不限于攪拌、研磨、熱能、超聲波能、它們的組合等。
[0306]基于乳液的溶劑的蒸發(fā)可以通過以大約25rpm至大約60，OOOrpm的速率攪拌懸浮液或乳液而實(shí)現(xiàn)，在實(shí)施方案中，其為大約IOOrpm至大約15，OOOrpm,在進(jìn)一步的實(shí)施方案中其為大約250rpm至大約5，OOOrpm。該乳液可以攪拌大約5秒至大約4小時(shí)的一段時(shí)間，在實(shí)施方案中其為大約15秒至大約I小時(shí)。攪拌還可以用于從乳液中除去非連續(xù)相溶劑，保留雙重包封的微球。
[0307]溶劑蒸發(fā)后，乳液保留了由包封了生物活性劑的可生物降解聚合物形成的微球顆粒。乳液還包括懸浮在乳液中的生物活性劑的游離的未包封的部分。微球顆粒的尺寸可以是大約0.001 Ii m至大約2mm,在一個(gè)實(shí)施方案中微球的尺寸可以是大約0.01 y m至大約Imm,在進(jìn)一步的實(shí)施方案中微球的尺寸可以是大約0.1iim至大約500 y m。微球的尺寸可以通過調(diào)節(jié)攪拌的持續(xù)時(shí)間和速率、溫度和/或壓力、改變連續(xù)相和非連續(xù)相的比例、攪拌期間產(chǎn)生的剪切速率以及可生物降解聚合物的分子量和濃度、乳化劑和表面活性劑以及現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的其他變量而進(jìn)行調(diào)整。
[0308]由可生物降解聚合物而不是氧化纖維素形成的微球隨后可以懸混在氧化纖維素的溶液中，其根據(jù)以上描 述的方法形成。在通過油包油-油包固體溶劑萃取法形成可溶性氧化纖維素微球時(shí)，可以將可生物降解聚合物微球添加到氧化纖維素溶液中并且充分?jǐn)嚢枰员ＷC均勻的懸混。氧化纖維素可以以溶液的大約I重量％至45重量％的量存在于溶液中，在實(shí)施方案中，其為溶液的大約5重量％至大約30重量％，在實(shí)施方案中其為溶液的大約10重量％至大約20重量％。在實(shí)施方案中，其他生物活性劑可以添加到氧化纖維素溶液中，所述其他生物活性劑可以與可生物降解聚合物微球中的生物活性劑(例如親水性和疏水性生物活性劑)相同或不同。
[0309]微球、氧化纖維素溶液和如果存在的其他生物活性劑形成非連續(xù)相，將其逐滴添加到包括形成連續(xù)相的液體的容器中。連續(xù)相液體可以是與用于形成氧化纖維素溶液的極性溶劑不混溶的任何合適的非極性化合物。合適的連續(xù)相液體包括但不限于輕質(zhì)、中或重質(zhì)礦物油(例如具有大約40個(gè)碳原子至大約60個(gè)碳原子的烷烴混合物)、棉籽油和它們的組合。其他連續(xù)相可以在乳化期間加入。非連續(xù)相液體可以連續(xù)相液體的大約2體積％至大約40體積％的量存在，在實(shí)施方案中其為大約5%至大約20%。
[0310]基于乳液的溶劑的蒸發(fā)可以通過以大約25rpm至大約60，OOOrpm的速率攪拌懸浮液或乳液而實(shí)現(xiàn)，在實(shí)施方案中，其為大約IOOrpm至大約15，OOOrpm,在進(jìn)一步的實(shí)施方案中其為大約250rpm至大約5，OOOrpm。該乳液可以攪拌大約5秒至大約4小時(shí)的一段時(shí)間，在實(shí)施方案中其為大約15秒至大約I小時(shí)。攪拌還可以用于從乳液中除去非連續(xù)相溶劑，保留雙重包封的微球。
[0311]一旦完成非連續(xù)相溶液向連續(xù)相中的轉(zhuǎn)換，可以向乳液中加入第三相液體以除去或萃取來自非連續(xù)相液體的溶劑。合適的第三相液體包括任何可以與連續(xù)相混溶且可以與非連續(xù)相溶劑混溶的化合物。由于溶劑在連續(xù)相液體中不混溶但是在第三相液體中混溶，因此發(fā)生溶劑的萃取。合適的第三相液體包括肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合。第三相液體以連續(xù)相液體的大約130體積％至大約170體積％的量存在，在實(shí)施方案中，其為大約140%至大約150%。 [0312]從非連續(xù)相中萃取溶劑有助于雙重包封微球的形成，其包括通過可生物降解聚合物而不是氧化纖維素包封生物活性劑并且之后進(jìn)一步通過氧化纖維素包封。該乳液可以攪拌大約I小時(shí)至大約24小時(shí)，在實(shí)施方案中其為大約2小時(shí)至大約5小時(shí)以幫助從微球中萃取極性溶劑。之后可以通過過濾收集微球并且洗滌(例如用正庚烷)以除去微球表面上任何痕量的連續(xù)相和非連續(xù)相液體。然后可以在氮?dú)饣驓鍤獾谋Ｗo(hù)下收集微球并且將其轉(zhuǎn)移到玻璃閃爍管中。在實(shí)施方案中，微球可以用陽離子溶液交聯(lián)并且之后干燥。
[0313]在其他實(shí)施方案中，如圖3所示，雙重包封的微球32，例如包封了微球34的那些雙重包封微球之后可以進(jìn)一步包封在由可生物降解聚合物或氧化纖維素形成的其他微球30中，這取決于用于第二層包封中使用的材料。換言之，氧化纖維素用于每隔一輪(例如交替)的包封(例如微球30和34)，且其相鄰輪次(例如微球32)是使用可生物降解聚合物而不是氧化纖維素形成的。因此，在其中溶解的氧化纖維素用于初始輪次包封(例如形成微球34)的實(shí)施方案中，可生物降解聚合物可以用于第二(例如形成微球32)、第四、第六等輪次并且氧化纖維素用于第三(例如形成微球30)、第五、第七等輪次。相反，在其中可生物降解聚合物用于初始輪次包封(例如形成微球34)的實(shí)施方案中，溶解的氧化纖維素可以用于第二(例如形成微球32)、第四、第六等輪次，且可生物降解聚合物用于第三(例如形成微球30)、第五、第七等輪次。使用溶解的氧化纖維素和/或可生物降解聚合物的后續(xù)包封可以以上述關(guān)于相應(yīng)包封步驟的方式進(jìn)行。
[0314]多重包封的微球提供了多種治療優(yōu)點(diǎn)，例如舉例來說有如圖4和5的曲線40和50顯示的多重生物活性劑的連續(xù)釋放。曲線40說明了多重包封的微球，例如微球30的釋放曲線，其具有三種分別包封在微球30、32、34中的每一個(gè)中的特有的生物活性劑A、B和C。隨著微球30降解，釋放出生物活性劑A，同時(shí)釋放曲線隨著對應(yīng)于微球30的降解的時(shí)間而衰減。這之后，首先包封的微球32開始降解，由此釋放出生物活性劑B。最后，一旦微球34開始降解，就釋放出第三生物活性劑C。生物活性劑A、B和C的釋放曲線可以通過調(diào)節(jié)包封材料(例如氧化纖維素和/或可生物降解聚合物)的量調(diào)節(jié)。在實(shí)施方案中，該釋放曲線可以交迭以使一種生物活性劑(例如A)與另一種生物活性劑(例如B)同時(shí)釋放。在其他實(shí)施方案中，基于期望的用途和治療需要，每種生物活性劑的釋放曲線可以是離散的(例如并不交迭)。
[0315]曲線50圖示了多重包封微球的釋放曲線，例如微球30，其具有包封在微球30、32和34中的每一個(gè)中的相同的生物活性劑A。與不同的生物活性劑A、B和C的多重釋放曲線不同，包封了單獨(dú)活性劑A提供了突釋樣(burst-like)的釋放曲線，即隨著各個(gè)微球30、32和34降解，都增加生物活性劑A的劑量。此外，多個(gè)層提供了進(jìn)一步減慢生物活性劑的釋放速率的有效的方法。
[0316]多重包封的微球提供了獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，這是使用常規(guī)的在單獨(dú)的可生物降解微球中包封了一種或多種生物活性劑的微球不能達(dá)到的。在單獨(dú)的微球中包封多種生物活性劑僅提供了多種生物活性劑的同時(shí)釋放，而不是如圖4所示的交錯(cuò)釋放曲線。關(guān)于單獨(dú)的生物活性劑，單獨(dú)的微球不能在其降解期間進(jìn)一步提供如圖5所示的生物活性劑的突釋和/或脈沖式釋放。
[0317]多重包封的微球提供了更有效的生物活性劑的負(fù)載。在實(shí)施方案中，當(dāng)使用油包油(o/o)乳液溶劑蒸發(fā)法將水溶性親水性生物活性劑包封在作為包封的第一層的氧化纖維素中時(shí)，水溶性親水性生物活性劑在富含油的疏水環(huán)境中沒有損失。在第二輪次微囊化期間，例如在水包油o/w法中，水溶性親水性生物活性劑已經(jīng)具有保護(hù)層，其再次降低了生物活性劑損失到水性介質(zhì)中，使得伴隨著雙重包封后產(chǎn)生了較高的生物活性劑負(fù)載。更有效的生物活性劑負(fù)載的優(yōu)點(diǎn)用于包封高親水性生物活性劑分子。
[0318]多重包封的微球進(jìn)一步的提供了對脆弱的，即對環(huán)境條件更易受損的生物活性劑(例如生物制劑或蛋白質(zhì)治療劑)的額外保護(hù)。多重包封在控制它們的釋放的同時(shí)保持它們的活性并且保護(hù)它們不變性的方面提供顯著的優(yōu)點(diǎn)。可行的是，例如，當(dāng)包封的第一層以氧化纖維素實(shí)施時(shí)，提供了微囊化的第二 (或后續(xù))輪次中抵抗任何苛刻條件的保護(hù)性屏障。此優(yōu)點(diǎn)提供了一些非常脆弱的生物治療劑(例如蛋白質(zhì)治療劑)的有效包封和控制釋放的可能性。
[0319]參考圖2，多種包封還提供了同時(shí)釋放多種生物活性劑的能力。生物活性劑A、B和C可以單獨(dú)包封在微球22中，其之后包封在微球20中，這允許生物活性劑A、B和C同時(shí)釋放，而同時(shí)保證這些分子不會在釋放前相互反應(yīng)。此外，外部包封可以不含任何生物活性劑并且可以起到緩沖劑的作用防止生物活性劑在外部包封生物降解前釋放。
[0320]以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明的實(shí)施方案。這些實(shí)施例僅僅意在說明并且并不意在限制本發(fā)明的范圍。此外，除非另有說明，份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均為重量。本發(fā)明中使用的“室溫”或“環(huán)境溫度”指的是大約20°C至大約25°C的溫度。
[0321]實(shí)施例
[0322]對比實(shí)施例1
[0323]具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包含8重量％的氯化鋰(LiCl)和N-甲基-2-N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)的溶液中的不完全溶解。
[0324]首先將大約1.6克(g)的LiCl溶解在大約20毫升(mL)的DMAc中以形成8%的DMAc中的LiCl溶液。將大約20毫升(mL) 8%LiCl的DMAc溶液添加到反應(yīng)器容器中，并且在氬氣中加熱到大約160°C。將大約149毫克(mg)具有0.6的氧化度的氧化纖維素加入反應(yīng)器容器中。混合物加熱大約1.17小時(shí)，冷卻到環(huán)境溫度并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。樣品并沒有完全溶解，并且觀察到明顯的褪色， 這表明氧化纖維素發(fā)生了進(jìn)一步的氧化。
[0325]對比實(shí)施例2
[0326]具有0.6的氧化度的氧化纖維素在8重量％的LiCl的DMAc溶液中的不完全溶解。
[0327]將大約20mL以上對比實(shí)施例1中制備的8重量％ LiCl的DMAc溶液和大約90mg的具有0.6的氧化度的氧化纖維素添加到反應(yīng)器容器中。將混合物在氬氣下加熱到大約150°C并且加熱大約5.3小時(shí)，冷卻到環(huán)境溫度并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。樣品并沒有完全溶解，并且觀察到明顯的褪色，這表明氧化纖維素發(fā)生了進(jìn)一步的氧化。
[0328]對比實(shí)施例3
[0329]具有0.6的氧化度的氧化纖維素在水中的預(yù)處理。[0330] 將大約22mg具有0.6的氧化度的氧化纖維素放置在反應(yīng)器容器中并且向其中添加大約0.66克去離子水。該混合物攪拌大約2分鐘至大約3分鐘的一段時(shí)間。然后在真空中除去水，并且將大約20mL來自對比實(shí)施例1的8重量％的LiCl的DMAc溶液加入反應(yīng)器容器中。將混合物加熱到大約155°C并且加熱大約4.6小時(shí)。冷卻到環(huán)境溫度并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。樣品并沒有完全溶解。因此氧化纖維素在水中的預(yù)處理對溶解并沒有明顯的影響。
[0331]對比實(shí)施例4
[0332]在惰性氣氛中纖維素在包含I重量％的LiCl的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液中的溶解。
[0333]將大約20mL的NMP和大約80mg的未改性纖維素添加到反應(yīng)器容器中。該混合物在氬氣中加熱到大約150°C并且加熱大約6小時(shí)，之后冷卻到大約110°C，這之后將大約0.2g的LiCl添加到反應(yīng)器容器中。在冷卻到大約80°C之前，該反應(yīng)器容器在大約110°C下保持額外的I小時(shí)。反應(yīng)器容器在大約80°C下保持大約14.5小時(shí)，這之后觀察到樣品并沒有溶解并且在反應(yīng)器容器中觀察到未改性的纖維素的斷片，這表明1%的LiCl的NMP溶液不能完全溶解纖維素。
[0334]實(shí)施例1
[0335]具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包含I重量％的LiCl的N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)溶液中的溶解。
[0336]將IOOmL三頸圓底燒瓶用作反應(yīng)器容器并且其安裝有氣體入口、機(jī)械攪拌器和氣體出口，然后將其與流速監(jiān)控器相連。該燒瓶用氬氣以大約0.4升每分鐘(L/min)的速率凈化大約5分鐘，其通過流速監(jiān)控器測量為每秒大約5個(gè)氣泡。
[0337]將大約20mL無水NMP吸液到燒瓶中，然后其再次用氬氣凈化。將氬氣流速調(diào)節(jié)到大約0.2L/min或者在流速監(jiān)控器上觀察為每秒大約2個(gè)氣泡到每秒大約3個(gè)氣泡。
[0338]將氦氣管線連接到燒瓶上并且停止氬氣流。將氦氣管線插入反應(yīng)器中并且淹沒在液體水平線下，且將氦氣的流速設(shè)定為大約0.2L/min以噴入NMP中。大約45分鐘的噴射后，去掉氦氣管線并且再次以大約0.2L/min的速率開啟氬氣流。
[0339]將大約80mg具有0.6的氧化度的氧化纖維素切割成大約0.5cmX0.5cm的正方形片。將氬氣流暫時(shí)提高到大約0.4L/min并且將氧化纖維素加入燒瓶中，這之后將氬氣流回復(fù)到大約0.2L/min。
[0340]混合物在大約200轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)下攪拌。使用溫度控制加熱套將燒瓶加熱到大約130°C至大約135°C。隨著混合物的攪拌，在氬氣中保持該溫度大約2小時(shí)。之后，將混合物冷卻到大約100°C至大約110°C的溫度。
[0341]用氬氣凈化準(zhǔn)備添加LiCl的閃爍管。在管中稱重大約0.2克的無水LiCl。在將LiCl添加到反應(yīng)器容器中的同時(shí)，暫時(shí)停止攪拌并且將氬氣流動提高到大約0.4L/min。添加完LiCl之后，氬氣流動回復(fù)到大約0.2L/min。以大約450rpm重新開始攪拌大約5分鐘，并且之后將其降低到大約200rpm。
[0342]將溫度保持在大約100°C到大約110°C。加入LiCl之后大約5分鐘用肉眼觀察混合物并且之后每個(gè)15分鐘觀察一次以確定氧化纖維素是否溶解。觀察到氧化纖維素已經(jīng)被完全的溶解。終止加熱并且將溶液冷卻到環(huán)境溫度，且以大約200rpm攪拌。然后在氬氣氣氛下將該溶液轉(zhuǎn)移到閃爍管中并且密封。將該溶液儲存在環(huán)境條件下。
[0343]實(shí)施例2
[0344]在環(huán)境氣氛下具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包含I重量％的LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0345]除了在環(huán)境氣氛中進(jìn)行溶解以外，根據(jù)以上實(shí)施例1所列出的內(nèi)容進(jìn)行相同的步驟。觀察到氧化纖維素已經(jīng)被完全的溶解。
[0346]實(shí)施例3
[0347]在環(huán)境氣氛下具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包含I重量％的LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0348]除了在環(huán)境氣氛中并且在沒有氦氣噴射下進(jìn)行溶解以外，根據(jù)以上實(shí)施例1所列出的內(nèi)容進(jìn)行相同的步驟。觀察到氧化纖維素已經(jīng)被完全的溶解。
[0349]下表1總結(jié)了對實(shí)施例1-3的溶解的氧化纖維素測定的分子量。
[0350]
【權(quán)利要求】
1.一種方法，其包括: 通過在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素，從而形成混合物； 將所述混合物調(diào)節(jié)到大約115°C至大約145°C的第一溫度； 在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及 將所述改性纖維素溶液調(diào)節(jié)到大約90°C至大約120°C的第二溫度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一溫度為大約120°C至大約140°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一溫度為大約130°C至大約135°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第二溫度為大約100°C至大約110°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述改性纖維素是氧化纖維素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述改性纖維素溶液包含氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%的溶解的氧化纖維素。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述改性纖維素溶液包含分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%至大約120%的溶解的氧化纖維素。
10.一種方法，其包括: 通過在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的氧化纖維素，從而形成混合物，所述氧化纖維素具有大約0.2至大約1.0的氧化度； 將所述混合物調(diào)節(jié)到大約115°C至大約145°C的第一溫度； 在惰性氣氛中使所述溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；以及將所述氧化纖維素溶液調(diào)節(jié)到大約90°C至大約120°C的第二溫度，其中所述溶解的氧化纖維素的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%至大約120%。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述第一溫度為大約120°C至大約140°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述第二溫度為大約100°C至大約110°C。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述鹽以所述氧化纖維素的大約0.1重量％至3重量％的量存在。
16.—種方法,其包括: 通過在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素，從而形成混合物； 將所述混合物調(diào)節(jié)到大約115°C至大約145°C的第一溫度； 在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成在惰性氣氛中的改性纖維素溶液；以及將所述改性纖維素溶液調(diào)節(jié)到大約90°C至大約120°C的第二溫度，其中所述溶解的改性纖維素的分子量是溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%至大約100%。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合組成的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述第一溫度為大約120°C至大約140°C。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述第二溫度為大約100°C至大約110°C。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述鹽以所述改性纖維素的大約0.1重量％至3重量％的量存在。
22.根據(jù)權(quán)利 要求16所述的方法，其中，所述改性纖維素是氧化纖維素。
【文檔編號】C08B15/02GK103619886SQ201280032224
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月29日
【發(fā)明者】瓦倫蒂諾·J·特拉蒙塔諾, 約書亞·肯尼迪, 賽義達(dá)·法努基, 菲利普·布拉什科維奇, 勒基特·厄里, 丹尼爾·S·科斯塔 申請人:柯惠Lp公司