包含聚(甲基乙烯基醚-共-馬來酸酐)的酯的納米顆粒及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于包封化合物的納米顆粒、其制備和用途，所述納米顆?；诰?甲基乙烯基醚-共-馬來酸酐)(PVM/MA)共聚物的半(C1-C4)烷基酯。所述納米顆?？梢园饣蚝喜⒂糜谵r(nóng)業(yè)、化妝品、食品或制藥領(lǐng)域的目的產(chǎn)品。
【專利說明】包含聚(甲基乙烯基醚-共-馬來酸酐)的酯的納米顆粒及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物相容性的納米粒子遞送系統(tǒng)，包括基于具有高黏膜生物黏附能力和在水性介質(zhì)中高長期穩(wěn)定性的聚(甲基乙烯基醚-共-馬來酸酐)(PVM/MA)共聚物的半酯的納米顆粒。所述納米顆粒能夠有效合并農(nóng)業(yè)、化妝品、食品和制藥中的目的產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及一種用于生產(chǎn)所述納米顆粒的方法以及涉及所述納米顆粒的用途和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]生物黏附聚合納米顆?；蛭⒚最w粒被認為是用于遞送許多化合物(包括治療分子)有前途的顆粒系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的生物黏附特性提供了創(chuàng)建與黏膜表面的強相互作用和延長接觸的可能，從而導致顯著提高藥物吸收和改善患者依從。不同的研究和綜述描述了對頰、鼻、眼、口、直腸和陰道途徑的有益施用并且提供了當使用生物黏附制劑時可體內(nèi)實現(xiàn)的實例。
[0003]頰生物黏附微米顆粒和納米顆粒使得在黏膜中能夠?qū)崿F(xiàn)表面藥物釋放。在口腔內(nèi)，已經(jīng)描述了治療牙痛、細菌和真菌感染、口瘡性潰瘍、扁平苔癬、炎癥以及牙口腔炎。大量研究已經(jīng)報道頰遞送系統(tǒng)用于藥物(例如，芬太尼、登布茶堿、硫酸鋅、洗必泰和茶堿)的控制釋放的用途?；谏镳じ骄酆衔?例如，殼聚糖、透明質(zhì)酸和其他聚合物)的鼻內(nèi)黏膜黏附微球增強藥物生物利用度[1-3]，包括去氨加壓素。類似地，這些系統(tǒng)增強了生物活性分子(例如降鈣素)的口服生物利用度。另外，在眼科中生物黏附微米載體和納米載體施用于許多藥物的表面施用，其中它們可延長藥物釋放并且不生產(chǎn)外來物或視覺模糊的感覺。黏膜黏附納米顆粒和微米顆粒也已經(jīng)施用于表面遞送策略，包括皮膚遞送目的，或遞送至毛囊。一種用于制備黏膜黏附微米顆粒的新方法被認為是在治療白色念珠菌(Candidaalbicans)中用于硝酸益康唑的創(chuàng)新性陰道遞送系統(tǒng)。生物黏附微米顆粒和納米顆粒的領(lǐng)域內(nèi)最有興趣的研究區(qū)域之一集中在黏膜疫苗接種和免疫治療，以增強抗體應(yīng)答在血清以及表面和遠端黏膜分泌物中的誘導。在使用這種方法中的顯著優(yōu)點包括易于施用和生產(chǎn)系統(tǒng)性免疫和黏膜免疫。
[0004]描述了施用許多生物黏附聚合物以獲得生物黏附顆粒系統(tǒng)，包括聚丙烯酸(PAA)、聚乙烯醇(PVA)、纖維素衍生物和海藻酸鈉。還研究了多種丙烯酸共聚物，例如丙烯酸/聚乙二醇單甲醚共聚物和丙烯酸-丙烯酸2-乙基己酯共聚物。已經(jīng)證明PAA、殼聚糖及其衍生物、羥丙基纖維素(HPC)、PVA、明膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)和透明質(zhì)酸與頰黏膜的相互作用。
[0005]其他有希望的生物黏附聚合物是以商標Gantrez?由InternationalSpecialty Product(ISP)銷售的那些，即聚甲基乙烯基醚-共-馬來酸酐(PVM/MA)共聚物，其被施用為黏附劑、粘合劑、固定劑、黏膜黏附劑以用于口服遞送策略、頰黏附策略、經(jīng)皮遞送系統(tǒng)和其他美容應(yīng)用(例如毛發(fā)造型產(chǎn)品)。Gantrez?共聚物包括:
Gantrez? AN共聚物，酸酐形式，其提供為水不溶性白色粉末，其可容易水解以生產(chǎn)水溶性游離酸(Gantrez?s)的透明溶液。
Gantrez? S共聚物,游離酸形式,其以溶液或粉末形式提供；
Gantrez? MS共聚物，PVM/MA共聚物的鈉/1丐混合鹽,其提供為粉末，可在水中緩慢水解，以及
Gantrez? ES共聚物，PVM/MA共聚物的不同烷基鏈長度和分子量的半酯形式，即Gantrez? ES225 (單乙酯)、Gantrez? ES425 (單丁酯)和Gantrez? ES335I (異丙酯)；這些共聚物是水不溶性的，但是當它們在水溶液中被堿中和時為水溶性的，并且它們提供為醇溶液。
【權(quán)利要求】
1.一種選自以下的納米顆粒: a)基質(zhì)納米球，其中所述基質(zhì)納米球包含基質(zhì)，所述基質(zhì)包含聚(甲基乙烯基醚-共-馬來酸酐)(PVM/MA)共聚物的半(C1-C4)烷基酯；以及 b)核-殼型囊狀納米膠囊，其中所述核-殼型囊狀納米膠囊包含核和殼，所述殼包含PVM/MA共聚物的半(C1-C4)烷基酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒，其中(C1-C4)烷基為乙基、異丙基或正丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒，其中所述納米顆粒的平均尺寸為50nm至300nm，優(yōu)選IOOnm至200nm,更優(yōu)選120nm至160nm,仍更優(yōu)選約130nm至140nm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒，其還包含目的產(chǎn)品。
5.一種組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的納米顆粒以及載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述載體為在農(nóng)業(yè)、化妝品、食品或藥學上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述納米顆粒包含目的產(chǎn)品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述目的產(chǎn)品為除草劑，殺蟲劑，殺真菌劑，抗衰老產(chǎn)品，抗痤瘡產(chǎn)品，面部護理產(chǎn)品，色素性化妝品，美容品，個人護理產(chǎn)品，遮光/防曬產(chǎn)品，牙清潔、牙膏或漂洗產(chǎn)品，洗發(fā)產(chǎn)品，香水，毛發(fā)用產(chǎn)品，葉酸，4-氨基苯甲酸，煙酸或維生素B3，泛酸或維生素B5，單磷酸硫胺，焦磷酸硫胺，三磷酸硫胺，抗壞血酸，蝶酰聚谷氨酸，亞葉酸，尼克酸，透明質(zhì)酸，硫`辛酸，對香豆酸，咖啡酸，A、D、E、K族的維生素及其衍生物，磷脂，類胡蘿卜素，脂肪酸，Ω-3脂`肪酸，氨基酸，植物留烷醇，植物留醇，多酚，鎮(zhèn)痛劑，抗脫發(fā)劑，抗心絞痛劑，抗細菌劑，抗抑郁劑，抗真菌劑，抗高血壓劑，抗炎劑，抗腫瘤劑，解熱劑，抗精神病劑，抗焦慮劑，支氣管擴張劑，糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑，或其任意組合。
9.一種組合物，其包含: a)選自以下的組分: `1.至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的納米顆粒；及 ?.在介質(zhì)中包含聚(甲基乙烯基醚-共-馬來酸酐)(PVM/MA)共聚物的半(C1-C4)烷基酯和目的產(chǎn)品的溶液或懸液，所述介質(zhì)包含揮發(fā)性水可混溶的醇和水性介質(zhì)，其中所述水性介質(zhì)的量低于形成納米顆粒所需水性介質(zhì)的量；以及 b)載體， 其中所述目的產(chǎn)品選自乙酰水楊酸、α -心房利鈉肽、精氨酸血管升壓素、阿托品、奧格莫森、阿托伐他汀、Avastin? (貝伐單抗)、降鈣素、絨毛膜促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、去氨加壓素、地棘蛙素、Erbitux? (西妥昔單抗)、艾塞那肽、Herceptin? (曲妥珠單抗)、Humira? (阿達木單抗)、Humulin?、酮康唑、蘭樂肽、促黃體素α、美托洛爾、米諾地爾、奈西立肽、奧曲肽、紫杉醇、對乙酰氨基酚、哌加他尼、重組促卵泡激素、重組生長因子、Remicade? (英夫利昔單抗)、Rituxan? (利妥昔單抗)、舍莫瑞林、促生長素、紫杉烷衍生物、泰素、醋酸特立帕肽、促甲狀腺素、三氯生、尿促卵泡素、Xolair? (奧馬珠單抗)、放線菌素D、阿苯達唑、醛固酮、阿普唑倫、胺碘酮、阿米替林、安普那韋、阿西馬朵林、阿托伐他汀、布尼洛爾、丁螺環(huán)酮、喜樹堿、卡馬西平、卡維地洛、塞利洛爾、環(huán)孢素A、西米替丁、克霉唑、秋水仙堿、可的松、柔紅霉素、異喹胍、地塞米松、地西泮、洋地黃毒苷、地高辛、地爾硫卓、多西他賽、多潘立酮、多柔比星、依法韋侖、表柔比星、紅霉素、麥角胺、雌二醇、葡萄糖醛酸雌二醇、厄洛替尼、依托泊苷、苯妥英、芬太尼、非洛地平、吩噻嗪類、非索非那定、氟喹諾酮類、氟尿嘧啶、FK-506、慶大霉素、灰黃霉素、氫化可的松、伊馬替尼、茚地那韋、伊曲康唑、伊維菌素、酮康唑、山奈酚、左氧氟沙星、利多卡因、洛哌丁胺、氯沙坦、洛伐他汀、甲苯達唑、甲潑尼龍、甲氨蝶呤、咪拉地爾、咪達唑侖、尼索地平、嗎啡、那非那韋、尼卡地平、尼群地平、硝苯地平、昂丹司瓊、紫杉醇、噴他佐辛、吡喹酮、潑尼松龍、潑尼松、槲皮素、奎尼丁、雷尼替丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平、利托那韋、沙奎那韋、西羅莫司、磺胺甲二唑、他克莫司、他莫昔芬、他林洛爾、替尼泊苷、特非那丁、四環(huán)素、拓撲替康、曲安西龍、伐司樸達、維拉帕米、長春堿、長春新堿、長春地辛、佐匹克隆及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求5至9中任一項所述的組合物，其中所述組合物為干燥粉末形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述載體包括用于通過頰、齒、鼻、眼、口、腸胃外、直腸、表面或陰道途徑施用的可藥用賦形劑或者用于通過表面途徑施用的可美容用賦形劑。
12.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述納米顆粒的食品。
13.根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米顆粒，其用于治療脫發(fā)，其中所述目的產(chǎn)品為米諾地爾。
14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米顆粒，其用于治療頰感染，其中所述目的產(chǎn)品為三氯生或酮康唑。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求4所述納米顆粒在用于制造治療脫發(fā)的藥物中的用途，其中所述目的產(chǎn)品為米諾地爾。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求4所述納米顆粒在用于制造治療頰感染的藥物中的用途，其中所述目的產(chǎn)品為三氯生或酮康唑。
17.—種在對象中治療脫發(fā)的方法，其包括向所述對象施用裝載有米諾地爾的根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米顆粒。
18.—種在對象中治療頰感染的方法，其包括向所述對象施用裝載有三氯生或酮康唑的根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米顆粒。
19.一種用于生產(chǎn)包含基質(zhì)的基質(zhì)納米球的方法，所述基質(zhì)包含聚(甲基乙烯基醚-共-馬來酸酐)(PVM/MA)共聚物的半(C1-C4)烷基酯，所述方法包括使包含PVM/MA共聚物的半(C1-C4)烷基酯的有機溶液或懸液與水性介質(zhì)相接觸以形成所述基質(zhì)納米球。
20.一種用于生產(chǎn)包含目的產(chǎn)品的基質(zhì)納米球的方法，其中所述基質(zhì)納米球包含基質(zhì)，所述基質(zhì)包含聚(甲基乙烯基醚-共-馬來酸酐)(PVM/MA)共聚物的半(C1-C4)烷基酯，所述方法包括: a)使包含所述目的產(chǎn)品和所述PVM/MA共聚物的半(C1-C4)烷基酯的醇或水醇、溶液或懸液與水性介質(zhì)相接觸；或者，可替換地， b)使包含所述目的產(chǎn)品和所述PVM/MA共聚物的半(C1-C4)烷基酯的醇溶液或懸液與水性介質(zhì)相接觸；或者，可替換地， c)使包含所述目的產(chǎn)品和所述PVM/MA共聚物的半(C1-C4)烷基酯的有機溶液或懸液與水性介質(zhì)相接觸，其中所述有機溶液或懸液包含非揮發(fā)性水可混溶的溶劑。
21.一種用于生產(chǎn)包含目的產(chǎn)品的核-殼型囊狀納米膠囊的方法，其中所述核-殼型囊狀納米膠囊包含核和殼，所述殼包含PVM/MA共聚物的半(C1-C4)烷基酯，所述方法包括使包含所述目的產(chǎn)品和所述PVM /MA共聚物的半(C1-C4)烷基酯的溶液或懸液與水性介質(zhì)相接觸。
【文檔編號】C08J3/07GK103619918SQ201280024452
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年4月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月15日
【發(fā)明者】海沙馬·H·A·薩爾曼, 伊扎斯昆·戈尼阿扎卡拉特 申請人:生物納米普拉斯有限公司