結(jié)合IL-17A和IL-17F的抗體分子本發(fā)明涉及對IL-17A和IL-17F的抗原決定簇具有特異性的抗體分子。本發(fā)明也涉及所述抗體分子的治療用途以及用來生產(chǎn)所述抗體分子的方法。IL-17A（最初命名為CTLA-8也就是已知的IL-17）是促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子而且是IL-17家族的創(chuàng)始成員（Rouvier等人,1993,J.Immunol.150:5445-5456）。隨后，鑒定出另外5個(gè)家族成員(IL-17B–IL-17F)，包括與IL-17A共享約55%的氨基酸序列同源性(Moseley等人,2003,CytokineGrowthFactorRev.14:155-174)的最相關(guān)的IL-17F（ML-1）。最近定義的自身免疫相關(guān)的輔助型T細(xì)胞亞群Th17表達(dá)IL-17A和IL-17F，也表達(dá)IL-21和IL-22特征細(xì)胞因子(Korn等人,2009,Annu.Rev.Immunol.27:485-517)。IL-17A和IL-17F表達(dá)為同源二聚體，但也能表達(dá)為IL-17A/F異源二聚體(Wrightetal.2008,J.Immunol.181:2799-2805)。IL-17A和F信號通過受體IL-17R、IL-17RC或IL-17RA/RC受體復(fù)合物(Gaffen2008,Cytokine.43:402-407)。IL-17A和IL-17F都與多種自身免疫疾病相關(guān)。因此，對于治療IL-17調(diào)節(jié)的疾病，IL-17A和IL-17F的雙價(jià)拮抗劑會(huì)比單一拮抗劑更有效。WO2007/106769、WO2008/047134、WO2009/136286和WO2010/025400已描述了結(jié)合IL-17A和IL-17F的抗體。本發(fā)明提供能同時(shí)以高親和力結(jié)合IL-17A和IL-17F的改進(jìn)的中和抗體。特別是，本發(fā)明所述抗體能特異性地結(jié)合IL-17A和IL-17F兩者，即所述抗體不結(jié)合其他亞型的IL-17。優(yōu)選地，本發(fā)明所述抗體也結(jié)合IL-17A/IL-17F異源二聚體。優(yōu)選地，本發(fā)明所述抗體中和IL-17A和IL-17F的活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體也中和IL-17A/IL-17F異源二聚體的活性。本發(fā)明所述抗體因此具有可以抑制IL-17A和IL-17F兩者的生物活性的有利特性。因此，本發(fā)明也提供了將所述抗體應(yīng)用于治療和/或防治通過IL-17A或IL-17F的任一個(gè)或兩者同時(shí)介導(dǎo)的疾病，如自身免疫或炎癥疾病或癌癥。此處所用術(shù)語“中和抗體”描述了能夠中和IL-17A和IL-17F兩者的生物信號傳導(dǎo)活性的抗體，例如通過阻斷IL-17A和IL-17F與其一個(gè)或多個(gè)受體的結(jié)合以及通過阻斷IL-17A/IL-17F異源二聚體與其一個(gè)或多個(gè)受體結(jié)合。應(yīng)認(rèn)識到，此處所用術(shù)語“中和”是指生物信號傳導(dǎo)活性的減少，其可以是部分的或完全的。進(jìn)一步，應(yīng)認(rèn)識到，抗體對IL-17A和IL-17F的活性的中和程度可以是相同的或者不同的。在一個(gè)實(shí)施方案中，IL-17A/IL-17F活性的中和程度與IL-17A或IL-17F活性的中和程度可以是相同的或不同的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體特異性地結(jié)合IL-17A和IL-17F。特異性地結(jié)合意為抗體對IL-17A和IL-17F多肽（包括IL-17A/IL-17F異源二聚體）比其他多肽具有更大的親和力。優(yōu)選地，IL-17A和IL-17F多肽是人源的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗體也結(jié)合獼猴的IL-17A和IL-17F。IL-17A和IL-17F多肽或其兩者的混合物或者表達(dá)一個(gè)或兩個(gè)所述多肽的細(xì)胞可用來生產(chǎn)特異性識別兩個(gè)多肽的抗體。IL-17多肽（IL-17A和IL-17F）可以是“成熟的”多肽或者其生物活性片段或衍生物，其中優(yōu)選地包括受體結(jié)合位點(diǎn)。優(yōu)選地，IL-17多肽是成熟的多肽。IL-17多肽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的處理過程從包含表達(dá)系統(tǒng)的基因工程改造過得宿主細(xì)胞中生產(chǎn)，或可從天然生物來源回收。在本申請中，術(shù)語“多肽”包括肽、多肽以及蛋白質(zhì)。上述這些可以互換使用除非另有說明。IL-17多肽在一些情況下可以是更大的蛋白質(zhì)的一部分，比方說例如融合到一個(gè)親和標(biāo)簽的融合蛋白質(zhì)。針對這些多肽生成的抗體可以通過使用熟知的常規(guī)方案將多肽施用于動(dòng)物而獲得，其中動(dòng)物免疫是必須的，特別是非人的動(dòng)物，參見例如實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)手冊（HandbookofExperimentalImmunology,D.M.Weir(ed.),Vol4,BlackwellScientificPublishers,Oxford,England,1986）。許多溫血?jiǎng)游铮热缤?、小鼠、大鼠、羊、?；蜇i可被免疫。但是通常優(yōu)選小鼠、兔、豬和大鼠。用于本發(fā)明的抗體包括完整的抗體和其功能活性片段或衍生物并且可以是但不限于單克隆、多價(jià)、多特異性、雙特異性、人源化或嵌合抗體，域抗體例如VH、VL、VHH、單鏈抗體、Fv、Fab片段、Fab’和F(ab’)2片段以及上述任一種的表位結(jié)合片段。其他抗體片段包括在國際專利申請WO2005003169、WO2005003170和WO2005003171中描述的那些。其他抗體片段包括在WO2009040562和WO2010035012中分別描述的Fab-Fv和Fab-dsFv片段?？贵w片段及其生產(chǎn)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，參見例如Verma等人,1998,JournalofImmunologicalMethods,216,165-181;Adair和Lawson,2005.Therapeuticantibodies.DrugDesignReviews-Online2(3):209-217.用于本發(fā)明的抗體包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如包含特異性結(jié)合抗原的抗原結(jié)合位點(diǎn)的分子。本發(fā)明所述的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任一類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或亞型。可通過本領(lǐng)域已知的任何方法來制備單克隆抗體，例如雜交瘤技術(shù)（Kohler&Milstein,1975,Nature,256:495-497)，三源雜交瘤技術(shù)，人B細(xì)胞雜交瘤技術(shù)（Kozbor等人,1983,ImmunologyToday,4:72）以及EBV-雜交瘤技術(shù)（Cole等人,MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy,pp77-96,AlanRLiss,Inc.,1985）用于本發(fā)明的抗體也可以用單個(gè)淋巴細(xì)胞抗體的方法產(chǎn)生，通過克隆和表達(dá)從為生產(chǎn)特定抗體篩選出來的單個(gè)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白可變區(qū)cDNAs，其通過例如Babcook,J.等人,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.USA93(15):7843-7848l;WO92/02551;WO2004/051268以及國際專利申請?zhí)朩O2004/106377所描述的方法篩選。人源化抗體是來自非人物種的抗體分子，其具有來自非人物種的一個(gè)或多個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)（CDRs）以及來自人免疫球蛋白分子的框架區(qū)（參見，例如US5,585,089;WO91/09967）嵌合抗體是通過免疫球蛋白基因編碼的那些抗體，其已被基因工程改造從而其輕鏈和重鏈基因由屬于不同物種的免疫球蛋白基因片段構(gòu)成。這些嵌合抗體有可能抗原性較低。雙價(jià)抗體可通過本領(lǐng)域已知的方法制備（Milstein等人,1983,Nature305:537-539;WO93/08829,Trauneckeretal.,1991,EMBOJ.10:3655-3659）。多價(jià)抗體可包含多種特異性或可以是單特異性的（參見例如WO92/22853和WO05/113605）。用于本發(fā)明的抗體也可以使用本領(lǐng)域已知的各種噬菌體展示的方法來產(chǎn)生，并且包括被Brinkman等人(在J.Immunol.Methods,1995,182:41-50),Amesetal.(J.Immunol.Methods,1995,184:177-186)，Kettleborough等人(Eur.J.Immunol.1994,24:952-958)，Persic等人(Gene,19971879-18)，Burton等人(AdvancesinImmunology,1994,57:191-280)以及WO90/02809;WO91/10737;WO92/01047;WO92/18619;WO93/11236;WO95/15982;WO95/20401;andUS5,698,426;5,223,409;5,403,484;5,580,717;5,427,908;5,750,753;5,821,047;5,571,698;5,427,908;5,516,637;5,780,225;5,658,727;5,733,743和5,969,108公開的那些方法。用于生產(chǎn)單鏈抗體的技術(shù)，例如US4,946,778所描述的，也可以適用于生產(chǎn)結(jié)合IL-17A和IL-17F的單鏈抗體。同樣，轉(zhuǎn)基因小鼠或其他生物體，包括其他哺乳動(dòng)物，可用于表達(dá)人源化抗體?？贵w篩選可以使用測量與人IL-17A和人IL-17F的結(jié)合的測定分析來完成，例如本文實(shí)施例中描述的BIAcoreTM檢驗(yàn)分析。適合的中和測定法是本領(lǐng)域已知的，參見例如WO2008/047134和本文所述實(shí)施例?？贵w可變區(qū)的殘基是根據(jù)Kabat等人設(shè)計(jì)的系統(tǒng)按慣例編碼的。所述系統(tǒng)由Kabat等人,1987,在SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,USDepartmentofHealthandHumanServices,NIH,USA（從此以后“Kabat等人（上述）”）提出。此編碼系統(tǒng)用于本說明書，除非另外說明。Kabat殘基命名并不總是直接對應(yīng)氨基酸氨基的線性編碼。實(shí)際的線性氨基酸序列可包含與對應(yīng)于結(jié)構(gòu)性組分的縮短或插入的嚴(yán)格Kabat編碼中相比更少的或額外的氨基酸，所述結(jié)構(gòu)性組分無論是可變區(qū)結(jié)構(gòu)的框架或互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）?？赏ㄟ^抗體序列中的同源殘基與“標(biāo)準(zhǔn)”Kabat編碼序列的對齊來為指定的抗體確定殘基的正確的Kabat編碼。重鏈可變區(qū)的CDRs位于根據(jù)Kabat編碼系統(tǒng)的殘基31-35（CDR-H1）、殘基50-65（CDR-H2）和殘基95-102（CDR-H3）。然而，根據(jù)Chothia（Chothia,C.andLesk,A.M.J.Mol.Biol.,196,901-917(1987)），相當(dāng)于CDR-H1的環(huán)從殘基26延伸到殘基32。因此此處所用“CDR-H1”包含殘基26-35，其通過Kabat編碼系統(tǒng)和Chothia的拓?fù)洵h(huán)定義的結(jié)合來描述。輕鏈可變區(qū)的CDRs位于根據(jù)Kabat編碼系統(tǒng)的殘基24-34（CDR-L1）、殘基50-56（CDR-L2）和殘基89-97（CDR-L3）。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了對人IL-17A和人IL-17F具有特異性的中和抗體，其包括輕鏈，其中輕鏈可變區(qū)包括SEQIDNO:4中所示的序列作為CDR-L1，SEQIDNO:5中所示的序列作為CDR-L2，以及SEQIDNO:6中所示的序列作為CDR-L3（見圖1c）。本發(fā)明的所述抗體分子優(yōu)選地包括互補(bǔ)重鏈。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了對人IL-17A和人IL-17F具有特異性的中和抗體，其進(jìn)一步包括重鏈，其中重鏈可變區(qū)包括具有SEQIDNO:1中所示的序列作為CDR-H1的CDR，具有SEQIDNO:2中所示的序列作為CDR-H2的CDR，以及具有SEQIDNO:3中所示的序列作為CDR-H3的CDR中的至少一個(gè)（見圖1c）。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了對人IL-17A和人IL-17F具有特異性的中和抗體，其包括重鏈，其中重鏈可變區(qū)的CDR-H1、CDR-H12和CDR-H3中的至少兩個(gè)選自如下：SEQIDNO:1中所示的序列作為CDR-H1，SEQIDNO:2中所示的序列作為CDR-H2，以及SEQIDNO:3中所示的序列作為CDR-H3。例如，抗體可包括重鏈，其中CDR-H1具有SEQIDNO:1中所示的序列，而CDR-H2具有SEQIDNO:2中所示的序列?？蛇x地，抗體可包括重鏈，其中CDR-H1具有SEQIDNO:1中所示的序列而CDR-H3具有SEQIDNO:3中所示的序列，或者抗體可包括重鏈，其中CDR-H2具有SEQIDNO:2中所示的序列而CDR-H3具有SEQIDNO:3中所示的序列。為了避免疑問，應(yīng)該理解全部的排列組合都包括進(jìn)來。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了對人IL-17A和人IL-17F具有特異性的中和抗體，其包括重鏈，其中重鏈可變區(qū)包括SEQIDNO:1中所示的序列作為CDR-H1，SEQIDNO:2中所示的序列作為CDR-H2，以及SEQIDNO:3中所示的序列作為CDR-H3。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明所述的抗體包括重鏈和輕鏈，其中重鏈可變區(qū)包括SEQIDNO:1中所示的序列作為CDR-H1，SEQIDNO:2中所示的序列作為CDR-H2，以及SEQIDNO:3中所示的序列作為CDR-H3，其中輕鏈可變區(qū)包括SEQIDNO:4中所示的序列作為CDR-L1，SEQIDNO:5中所示的序列作為CDR-L2，以及SEQIDNO:6中所示的序列作為CDR-L3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所提供的抗體是單克隆抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所提供的抗體是CDR嫁接抗體分子，其包括SEQIDNOS:1-6中提供的每一個(gè)CDRs。此處所用術(shù)語“CDR嫁接抗體分子”是指抗體分子，其中重鏈和/或輕鏈包含來自供體抗體（例如鼠單克隆抗體）的一個(gè)或多個(gè)CDRs（包括，如需要，一個(gè)或多個(gè)修飾的CDRs），所述CDRs嫁接到來自受體抗體（例如人單克隆抗體）的重鏈和/或輕鏈的可變區(qū)框架。參見Vaughan等人,NatureBiotechnology,16,535-539,1998作為綜述。在一個(gè)實(shí)施方案中，僅將此處上述的任一CDRs的一個(gè)或多個(gè)特異性決定殘基轉(zhuǎn)移到人抗體框架中，而不是整個(gè)的CDR（參見例如，Kashmiri等人,2005,Methods,36,25-34）。在一個(gè)實(shí)施方案中，僅將此處上述的一個(gè)或多個(gè)CDRs的特異性決定殘基轉(zhuǎn)移到人抗體框架中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，僅將此處上述的每一個(gè)CDRs的特異性決定殘基轉(zhuǎn)移到人抗體框架中。當(dāng)CDRs或特異性決定殘基被嫁接時(shí)，可使用任何合適的受體可變區(qū)框架序列，考慮到衍生CDRs的供體抗體的類/型，包括鼠、靈長類和人的框架區(qū)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的CDR-嫁接的抗體具有可變區(qū)，其包括人受體框架區(qū)以及一個(gè)或多個(gè)CDRs區(qū)或上述特異性決定殘基。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中提供的是中和性CDR-嫁接抗體，其中可變區(qū)包括人受體框架區(qū)和非人供體的CDRs?？捎糜诒景l(fā)明的人框架的實(shí)例為KOL、NEWM、REI、EU、TUR、TEI、LAY和POM(Kabat等人，上述)。例如，KOL和NEWM可用于重鏈，REI可用于輕鏈以及EU、LAY和POM可同時(shí)用于重鏈和輕鏈。可選地，可使用人的種系序列；這些在http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/上可供使用。本發(fā)明所述CDR-嫁接抗體中，受體的重鏈和輕鏈不必衍生自同一個(gè)抗體而且如果需要可以包括具有來自不同鏈的框架序列的復(fù)合鏈。本發(fā)明所述CDR-嫁接抗體的重鏈的優(yōu)選框架衍生自之前在WO2008/047134描述的人亞型VH3序列1-33-07連同JH4。相應(yīng)地，所提供的是中和性CDR-嫁接抗體，其包括至少一個(gè)非人的供體CDR，其中重鏈框架區(qū)是衍生自人亞型序列1-33-07連同JH4。人JH4的序列如下：(YFDY)WGQGTLVTVSS。YFDY基序是CDR-H3的部分并不是框架4的部分（Ravetch,JV.等人,1981,Cell,27,583-591）本發(fā)明所述CDR-嫁接抗體的輕鏈的優(yōu)選框架衍生自之前在WO2008/047134描述的人種系亞型VK1序列2-1-(1)L4連同JK1。因此，所提供的是中和性CDR-嫁接抗體，其包括至少一個(gè)非人的供體CDR，其中輕鏈框架區(qū)是衍生自人亞型序列VK12-1-(1)L4連同JK1。人JK1的序列如下：(WT)FGQGTKVEIK。WT基序是CDR-L3的部分并不是框架4的部分（Hieter,PA.,等人,1982,J.Biol.Chem.,257,1516-1522）同樣地，本發(fā)明所述CDR-嫁接抗體中，框架區(qū)不需要和受體抗體的框架區(qū)具有完全相同序列。比如，少見的殘基可以變成對于受體鏈的分類或分型來說更常出現(xiàn)的殘基?？蛇x地，受體框架區(qū)的所選殘基可以改變從而他們符合在供體抗體相同位置上發(fā)現(xiàn)的殘基（參見Reichmann等人,1998,Nature,332,323-324）。這種改變應(yīng)該保持到最小必需以恢復(fù)供體抗體的親和力。用來選擇受體框架區(qū)中可能需要改變的殘基的方案在WO91/09967中被提出。優(yōu)選地，本發(fā)明所述CDR-嫁接抗體分子中，如果受體重鏈具有人VH3序列1-33-07連同JH4，那么重鏈的受體框架區(qū)包括，除了一個(gè)或多個(gè)供體CDRs之外，還有在至少94位（根據(jù)Kabat等人，（上述））上的供體殘基。因此，所提供的是CDR-嫁接抗體，其中重鏈可變區(qū)的至少94位上的殘基是供體殘基。優(yōu)選地，本發(fā)明所述CDR-嫁接抗體分子中，如果受體輕鏈具有人亞型VK1序列2-1-(1)L4連同JK1，那么不轉(zhuǎn)移供體殘基，即僅僅轉(zhuǎn)移CDRs。因此，所提供的是CDR-嫁接抗體，其中僅CDRs轉(zhuǎn)移到供體框架。供體殘基是來自供體抗體的殘基，即最初衍生出所述CDRs的抗體。本發(fā)明中通過改變輕鏈上的5個(gè)殘基對已知為CA028_0496（之前如WO2008/047134所述）的抗體進(jìn)行改造。3個(gè)殘基在CDRs上并且2個(gè)在框架上。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中輕鏈可變區(qū)包括在30位上的精氨酸殘基，在54位上的絲氨酸殘基，在56位上的異亮氨酸殘基,在60位上的天冬氨酸殘基和在72位上的精氨酸殘基。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體包括輕鏈，其中輕鏈可變區(qū)包括SEQIDNO:7中所示的序列（gL7）。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體包括輕鏈，其中輕鏈可變區(qū)包括與SEQIDNO:7中所示的序列具有至少96%一致性的序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體包括輕鏈，其中輕鏈可變區(qū)包括與SEQIDNO:7中所示的序列具有至少97、98或99%一致性的序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體包括重鏈，其中重鏈可變區(qū)包括SEQIDNO:9中所示的序列（gH9）。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體包括重鏈，其中重鏈可變區(qū)包括與SEQIDNO:9中所示的序列具有至少60%一致性或相似性的序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體包括重鏈，其中重鏈可變區(qū)包括與SEQIDNO:9中所示的序列具有至少70%、80%、90%、95%、96、97、98或99%一致性或相似性的序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體包括重鏈和輕鏈，其中重鏈可變區(qū)包括SEQIDNO:9中所示的序列，其中輕鏈可變區(qū)包括SEQIDNO:7中所示的序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體包括重鏈和輕鏈，其中重鏈可變區(qū)包括與SEQIDNO:9中所示的序列具有至少60%一致性或相似性的序列并且其中輕鏈可變區(qū)包括與SEQIDNO:7中所示的序列具有至少96%一致性的序列。優(yōu)選地，上述抗體包括重鏈和輕鏈，其中重鏈可變區(qū)包括與SEQIDNO:9中所示的序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98或99%一致性或相似性的序列，其中輕鏈可變區(qū)包括與SEQIDNO:7中所示的序列具有至少96、97、98或99%一致性的序列。此處所用“一致性”是指對齊序列中的任何特定位點(diǎn)上，序列之間氨基酸殘基是一致的。此處所用“相似性”是指對齊序列中的任何特定位點(diǎn)上，序列之間氨基酸殘基是相似的。例如，亮氨酸可被替換為異亮氨酸或纈氨酸。其他的?？梢员涣硪粋€(gè)氨基酸替換的氨基酸包括但不限于：-苯基丙氨酸、酪氨酸和色氨酸（有芳香側(cè)鏈的氨基酸）；-賴氨酸、精氨酸和組氨酸(有堿性側(cè)鏈的氨基酸）；-天冬氨酸和谷氨酸(具有酸性側(cè)鏈的氨基酸）；-天冬酰胺和谷氨酰胺(有酰胺側(cè)鏈的氨基酸）；和-半胱氨酸和蛋氨酸(側(cè)鏈含硫的氨基酸）。一致性和相似性的程度可易于計(jì)算出來（ComputationalMolecularBiology,Lesk,A.M.,ed.,OxfordUniversityPress,NewYork,1988;Biocomputing.InformaticsandGenomeProjects,Smith,D.W.,ed.,AcademicPress,NewYork,1993;ComputerAnalysisofSequenceData,Part1,Griffin,A.M.,andGriffin,H.G.,eds.,HumanaPress,NewJersey,1994;SequenceAnalysisinMolecularBiology,vonHeinje,G.,AcademicPress,1987;和SequenceAnalysisPrimer,Gribskov,M.andDevereux,J.,eds.,MStocktonPress,NewYork,1991）。本發(fā)明所述抗體分子可包含具有全長的重鏈和輕鏈的完整抗體分子或其片段，比如域抗體例如VH、VL、VHH、Fab、修飾的Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或scFv片段。其他抗體片段包括WO2009040562和WO2010035012分別描述的Fab-Fv和Fab-dsFv片段。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體片段選自Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv或Fv片段。應(yīng)認(rèn)識到，本發(fā)明所述抗體，特別是上述抗體片段，可并入到其他抗體形式，特別是，多特異性抗體，如雙重或三重特異性抗體，其中一種特異性是由本發(fā)明所述抗體提供的，即針對IL-17A和IL-17F（包括IL-17A/F異源二聚體）的特異性。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中提供了包含此處如上所述的一種或多種抗體片段的多特異性抗體。多特異性抗體的實(shí)例包括雙價(jià)、三價(jià)或四價(jià)抗體、雙-scFv、雙特異性抗體、三特異性抗體、四特異性抗體、雙倍體、三倍體（參見例如Holliger和Hudson,2005,NatureBiotech23(9):1126-1136;Schoonjans等人2001,BiomolecularEngineering,17(6),193-202）。其他多特異性抗體包括在WO2009040562、WO2010035012、WO2011/08609、WO2011/030107和WO2011/061492中分別描述的Fab-Fv、Fab-dsFv、Fab-Fv-Fv、Fab-Fv-Fc和Fab-dsFv-PEG片段。本發(fā)明所述抗體分子的恒定區(qū)，如果存在，可根據(jù)抗體分子的擬具有的功能來篩選，并且特別是根據(jù)可能需要的效應(yīng)子功能。例如，恒定區(qū)的域可以是人的IgA、IgD、IgE、IgG或IgM的域。特別是，當(dāng)抗體分子預(yù)期是用于治療用途并且需要抗體效應(yīng)子功能時(shí)，可以用人IgG的恒定區(qū)的域，特別是IgG1和IgG3同型異體?？蛇x地，當(dāng)抗體分子預(yù)期是用于治療用途并且不需要抗體效應(yīng)子功能時(shí)，例如用來簡單阻斷IL-17活性，可以用IgG2和IgG4同型異體。應(yīng)認(rèn)識到，也可以使用所述恒定區(qū)的域的序列變體。例如可使用IgG4分子，其中如Angal等人,MolecularImmunology,1993,30(1),105-108中所述在241位的絲氨酸已被變?yōu)楦彼?。特別優(yōu)選的是IgG1恒定域。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)理解，抗體可能經(jīng)歷各種翻譯后修飾。修飾的類型和程度經(jīng)常依賴于用于表達(dá)抗體的宿主細(xì)胞系以及培養(yǎng)條件。這些修飾可包括糖基化、蛋氨酸氧化、二酮哌嗪形成、天冬氨酸異構(gòu)化和天冬酰胺去酰胺化的變化。常見的修飾是由于羧肽酶的作用引起的羧基端堿性殘基（如賴氨酸或精氨酸）的缺失（如Harris,RJ.JournalofChromatography705:129-134,1995所述）。因此，例如圖2（a）中所示的SEQIDNO:15抗體重鏈的C-末端賴氨酸可能缺少。在一個(gè)實(shí)施方案中抗體重鏈包括CH1域并且抗體輕鏈包括CL域，即κ或λ。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所提供的抗體是對人IL-17A和人IL-17F具有特異性的中和抗體，其中重鏈恒定區(qū)包括人IgG1恒定區(qū)。因此，本發(fā)明提供了抗體，其中重鏈包括SEQIDNO:15中所示的序列或由其構(gòu)成（參見圖2a）。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，抗體包括重鏈，其中重鏈包括與SEQIDNO:15中所示的序列具有至少60%一致性或相似性的序列。優(yōu)選地，抗體包括重鏈，其中重鏈包括與SEQIDNO:15中所示的序列具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性或相似性的序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的抗體分子包括輕鏈，其包括SEQIDNO:11中所示的序列(參見圖1d)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，抗體包括輕鏈，其中輕鏈包括與SEQIDNO:11中所示的序列具有至少60%一致性或相似性的序列。優(yōu)選地，抗體包括輕鏈，其中輕鏈包括與SEQIDNO:11中所示的序列具有至少70%、80%、90%、95%或98%一致性或相似性的序列。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了抗體，其中重鏈包括SEQIDNO:15中所示的序列或由其構(gòu)成并且其中輕鏈包括SEQIDNO:11給出的序列或由其構(gòu)成。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，抗體包括重鏈和輕鏈，其中重鏈包括與SEQIDNO:15中所示的序列具有至少60%一致性或相似性的序列并且輕鏈包括與SEQIDNO:11中所示的序列具有至少60%一致性或相似性的序列。優(yōu)選地，抗體包括重鏈和輕鏈，其中重鏈包括與SEQIDNO:15中所示的序列具有至少70%、80%、90%、95%或98%一致性或相似性的序列，其中輕鏈包括與SEQIDNO:11中所示的序列具有至少70%、80%、90%、95%或98%一致性或相似性的序列。本發(fā)明的任何方面的抗體分子優(yōu)選地具有高親和力，優(yōu)選地為皮摩爾。應(yīng)認(rèn)識到，根據(jù)本發(fā)明的抗體對人IL-17A的結(jié)合親和力可能不同于同一個(gè)抗體對人IL-17F和/或IL-17A/F異源二聚體的結(jié)合親和力。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17A的親和力大于其對IL-17F的親合力。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17A的親和力比其對IL-17F的親合力至少大于5倍。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17A的親和力與其對IL-17F的親合力相同。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17A和IL-17F具有皮摩爾的親合力?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的任何合適的方法測量親和力，包括此處實(shí)施例所述的BIAcoreTM，使用分離到的天然或重組的以同源二聚體存在的IL-17A和IL-17F。優(yōu)選地，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17A具有50pM或更少的結(jié)合親和力。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17A具有20pM或更少的結(jié)合親和力。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17A具有10pM或更少的結(jié)合親和力。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17A具有5pM或更少的結(jié)合親和力。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17A具有3.2pM的結(jié)合親和力。優(yōu)選地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17F具有100pM或更少的結(jié)合親和力。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17F具有50pM或更少的結(jié)合親和力。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體分子對IL-17F具有23pM的結(jié)合親和力。應(yīng)認(rèn)識到，本發(fā)明所提供的抗體的親和力可以使用本領(lǐng)域已知的合適的方法來改變。本發(fā)明因此也涉及本發(fā)明所述抗體分子的變體，其具有對IL-17A和~/或IL-17F的改進(jìn)的親和力?？赏ㄟ^多種親和力成熟的方案獲得這些變體，其包括突變CDRs（Yang等人,J.Mol.Biol.,254,392-403,1995),鏈重排（chainshuffling）（Marks等人,Bio/Technology,10,779-783,1992），使用大腸桿菌的致突變菌株（Low等人,J.Mol.Biol.,250,359-368,1996），DNA重排（Patten等人,Curr.Opin.Biotechnol.,8,724-733,1997），噬菌體展示（Thompson等人,J.Mol.Biol.,256,77-88,1996）以及有性PCR（Crameri等人,Nature,391,288-291,1998）。Vaughan等人（上述）討論了親和力成熟的這些方法。如果需要，本發(fā)明所用的抗體可以偶聯(lián)到一個(gè)或多個(gè)效應(yīng)分子。應(yīng)認(rèn)識到，效應(yīng)分子可包括一個(gè)單一的效應(yīng)分子或者兩個(gè)或更多個(gè)這類分子從而連接成一個(gè)單一的部分，其可附加到本發(fā)明所述抗體上。當(dāng)需要獲得一個(gè)連接到效應(yīng)分子的抗體片段，可以通過標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)流程或重組DNA流程來制備，其中抗體片段被直接地或經(jīng)偶聯(lián)劑連接到效應(yīng)分子。偶聯(lián)這種效應(yīng)分子到抗體上的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的（參見，Hellstrom等人,ControlledDrugDelivery,2ndEd.,Robinsonetal.,eds.,1987,pp.623-53;Thorpe等人,1982,Immunol.Rev.,62:119-58以及Dubowchik等人,1999,PharmacologyandTherapeutics,83,67-123）。特定的化學(xué)流程包括，例如WO93/06231、WO92/22583、WO89/00195、WO89/01476和WO03031581中所描述的那些?？蛇x地，當(dāng)效應(yīng)分子是蛋白質(zhì)或多肽，連接可使用重組DNA的流程來實(shí)現(xiàn)，例如WO86/01533和EP0392745所描述的。此處所用術(shù)語效應(yīng)分子包括，例如，抗腫瘤試劑、藥物、毒素、生物活性蛋白質(zhì)如酶、其他抗體或抗體片段、合成的或天然發(fā)生的聚合物、核酸及其片段等例如DNA、RNA及其片段、放射性核素特別是放射性碘化物、放射性同位素、螯合金屬、納米粒子以及報(bào)告基團(tuán)例如熒光化合物或能被NMR或ESR光譜檢測到的化合物。效應(yīng)分子的實(shí)例包括細(xì)胞毒素或細(xì)胞毒性試劑，其包括不利于（或殺死）細(xì)胞的任何試劑。實(shí)例包括combrestatins，海兔毒素、埃坡霉素生物，星形孢菌素、美登木素生物堿、spongistatins、根霉素、軟海綿素（halichondrins）、漆斑菌素（roridins）、hemiasterlins、紫杉醇、細(xì)胞松馳素B、短桿菌肽D、溴化乙啶、吐根堿、絲裂霉素、足葉乙甙、替尼泊苷（tenoposide）、長春新堿、長春花堿、秋水仙素、阿霉素、柔紅霉素、二羥基炭疽毒素二酮、米托蒽醌、光輝霉素、放線菌素D、1-去氫睪丸素、糖皮質(zhì)激素、普魯卡因、丁卡因、利多卡因、心得安和嘌呤霉素及其類似物或其同系物。效應(yīng)分子也包括但不限于，抗代謝物（如氨甲喋呤、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶達(dá)卡巴嗪），烷化劑（如二氯甲基二乙胺、三胺硫磷苯丁酸氮芥（thioepachlorambucil）、馬法蘭（melphalan）、卡氮芥（BSNU）和洛莫司汀（CCNU）、環(huán)磷酰胺（cyclothosphamide）、白消安、二溴甘露醇（dibromomannitol）、鏈脲佐菌素、絲裂霉素C、以及順鉑（II）（DDP）順式鉑化物），蒽環(huán)類（如柔紅霉素（原為道諾霉素）和阿霉素），抗生素（如放線霉素D（原為放線菌素）、博萊霉素、光輝霉素、氨茴霉素（AMC）、卡利奇霉素或duocarmycins）以及抗有絲分裂試劑（如長春新堿和長春花堿）。其他效應(yīng)分子可包括螯合放射性核素如111銦和90釔、镥177、鉍213、锎252、銥192和鎢188/錸188；或藥物，例如但不限于，alkylphosphocholines、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、紫杉烷和蘇拉明。其他效應(yīng)分子包括蛋白質(zhì)、肽和酶。感興趣的酶，包括但不限于，蛋白水解酶、水解酶、裂解酶、異構(gòu)酶、轉(zhuǎn)移酶。感興趣的蛋白質(zhì)、多肽和肽，包括但不限于，免疫球蛋白、毒素（如相思子毒素、蓖麻毒素A、假單胞菌外毒素、或白喉毒素），蛋白質(zhì)（如胰島素、腫瘤壞死因子、α-干擾素、β-干擾素、神經(jīng)生長因子、血小板源性生長因子或組織型纖溶酶原激活物、血栓形成劑或抗血管生成劑（如血管抑素內(nèi)皮抑素）），或者，生物反應(yīng)修飾物（如淋巴因子、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、神經(jīng)生長因子（NGF）或其他生長因子和免疫球蛋白）。其他效應(yīng)分子可能包括例如在診斷中有用的可檢測物質(zhì)?？蓹z測物質(zhì)的實(shí)例包括各種酶、輔基基團(tuán)、熒光材料、發(fā)光材料、生物發(fā)光材料、放射性核素、正電子發(fā)射金屬（用于正電子發(fā)射斷層掃描）和非放射性的順磁性金屬離子。對于與抗體偶聯(lián)用于診斷的金屬離子，一般參見美國專利號4,741,900。合適的酶包括辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶、β-半乳糖甘酶、或乙酰膽堿酯酶；合適的輔基基團(tuán)包括鏈霉親和素、親和素和生物素；合適的熒光材料包括傘形酮、熒光素、異硫氰酸熒光素、羅丹明、dichlorotriazinylamine熒光素、丹磺酰氯和藻紅蛋白；合適的發(fā)光材料包括魯米諾；合適的生物發(fā)光材料包括熒光素酶、熒光素和水母素；和合適的放射性核素包括125碘、131碘、111銦和99鍀。效應(yīng)分子的另一個(gè)實(shí)例可增加抗體在體內(nèi)的半衰期，和/或減少抗體的免疫原性和/或增強(qiáng)抗體通過上皮屏障到達(dá)免疫系統(tǒng)的遞送。合適的這種效應(yīng)分子的實(shí)例包括如WO05/117984所描述的那些聚合物、白蛋白、白蛋白結(jié)合蛋白或白蛋白結(jié)合化合物。當(dāng)效應(yīng)分子是聚合物，其通常可以是合成的或天然發(fā)生的聚合物，例如任選被替代的直鏈或支鏈的聚亞烷基、polyalkenylene、聚氧化烯基聚合物，或著分支或不分支的多聚糖，如同-或異-多聚糖。特定的可選的取代基，可能呈現(xiàn)于上述合成的聚合物，包括一個(gè)或多個(gè)羥基、甲酯或甲氧基團(tuán)。合成聚合物的特定實(shí)例包括任選被替代的直鏈或支鏈的聚（乙二醇）、聚（丙二醇）、聚（乙烯醇）或其衍生物，特別是尤其任選被替代的聚（乙二醇）如甲氧基聚（乙二醇）或其衍生物。特定的天然發(fā)生的聚合物包括乳糖、淀粉、葡聚糖、糖原或其衍生物。此處所用"衍生物"意在包括活性衍生物，例如巰基-選擇性活性基團(tuán)如馬來酰亞胺及諸如此類。所述活性基團(tuán)可直接或通過連接片段與聚合物連接。應(yīng)認(rèn)識到，這種基團(tuán)的殘基在某些情況下將作為抗體片段與聚合物的連接基團(tuán)而成為產(chǎn)物的一部分。聚合物的大小如需要可以變化，但一般會(huì)在平均分子量500Da到50000Da的范圍，優(yōu)選地5000到40000Da和更優(yōu)選地20000到40000Da。聚合物大小可以特別根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途進(jìn)行選擇，例如定位到特定組織如腫瘤或延長循環(huán)半衰期的能力（綜述參見Chapman,2002,AdvancedDrugDeliveryReviews,54,531-545）。因此，例如，當(dāng)產(chǎn)品預(yù)期會(huì)離開循環(huán)系統(tǒng)并穿透組織，例如用于腫瘤治療，使用小分子量的聚合物可能有利，例如分子量在5000Da左右。當(dāng)產(chǎn)品停留在循環(huán)系統(tǒng)，使用高分子量聚合物可能有利，例如有的分子量在20000Da到40000Da的范圍。特定的優(yōu)選的聚合物包括聚亞烷基，例如聚（乙二醇）或，特別是，甲氧基聚（乙二醇）或其衍生物，并且特別是具有分子量在約15000Da到約40000Da的范圍。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明所用抗體附加到聚（乙二醇）（PEG）部分。在一個(gè)特定實(shí)例中，抗體是抗體片段并且PEG分子可通過位于抗體片段上的任何可用的氨基酸側(cè)鏈或末端氨基酸功能基團(tuán)被附加上，例如任何自由氨基、亞氨基、巰基、羥基或羧基基團(tuán)。這些氨基酸可以是抗體片段上自然發(fā)生的，或可使用重組DNA的方法工程設(shè)計(jì)到片段中（參加例如US5,219,996;US5,667,425;WO98/25971）。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明所述抗體分子是被修飾的Fab片段，其中修飾是在其重鏈的C-末端添加一個(gè)或多個(gè)氨基酸來允許附加效應(yīng)分子。優(yōu)選地，附加的氨基酸形成被修飾鉸鏈區(qū)，其包含可附加上效應(yīng)分子的一個(gè)或多個(gè)半胱氨酸殘基。多個(gè)位點(diǎn)可用來附加上兩個(gè)或更多的PEG分子。優(yōu)選地，PEG分子是通過巰基基團(tuán)共價(jià)連接的，其中至少一個(gè)半胱氨酸殘基是位于抗體片段上。附加到抗體片段的每個(gè)多聚物分子可共價(jià)連接到位于所述片段的半胱氨酸殘基的硫原子上。共價(jià)連接通常會(huì)是二硫鍵或，特別是，硫-碳鍵。當(dāng)巰基用作附加位點(diǎn)，可使用適當(dāng)活化的效應(yīng)分子，例如巰基選擇性的衍生物如馬來酰亞胺和半胱氨酸衍生物。在制備上述多聚物修飾的抗體片段中，活化的多聚物可用作起始材料?；罨亩嗑畚锟梢允侨魏味嗑畚?，其包括巰基活性基團(tuán)如α-halocarboxylicacid或酯如碘乙酰胺、亞胺如馬來酰亞胺、乙烯基砜或二硫化物。這些起始材料可通過商業(yè)途徑獲得（例如從Nektar,原為ShearwaterPolymersInc.,Huntsville,AL,USA）或通過常規(guī)化學(xué)流程由商業(yè)可獲得的起始材料制備。特定PEG分子包括20K甲氧基-PEG-胺（可獲得自Nektar,原為Shearwater；RappPolymere；和SunBio）以及M-PEG-SPA（可獲得自Nektar,原為Shearwater）。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體是經(jīng)修飾的Fab片段，其是PEG化的，即具有PEG（聚（乙二醇））共價(jià)附加在其上，例如根據(jù)在EP0948544中公開的方法[也參見"Poly(ethyleneglycol)Chemistry,BiotechnicalandBiomedicalApplications",1992,J.MiltonHarris(ed),PlenumPress,NewYork,"Poly(ethyleneglycol)ChemistryandBiologicalApplications",1997,J.MiltonHarrisandS.Zalipsky(eds),AmericanChemicalSociety,WashingtonDC和"BioconjugationProteinCouplingTechniquesfortheBiomedicalSciences",1998,M.AslamandA.Dent,GrovePublishers,NewYork;Chapman,A.2002,AdvancedDrugDeliveryReviews2002,54:531-545]。在一個(gè)實(shí)例中，PEG附加到鉸鏈區(qū)的半胱氨酸上。在一個(gè)實(shí)例中，經(jīng)PEG修飾的Fab片段具有馬來酰亞胺基團(tuán)，其共價(jià)連接到經(jīng)修飾的鉸鏈區(qū)中的單個(gè)巰基基團(tuán)上。賴氨酸殘基可共價(jià)連接到馬來酰亞胺基團(tuán)并且賴氨酸殘基的每個(gè)氨基可附加上分子量約為20000Da的甲氧基聚（乙二醇）聚合物。附加到Fab片段的PEG的總分子量因此可以是大約40000Da。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供對人IL-17A和人IL-17F具有特異性的中和抗體分子，其為經(jīng)修飾的Fab片段具有包括SEQIDNO:9所示的序列的重鏈以及包括包括SEQIDNO:7所示的序列的輕鏈并且在其重鏈的C-末端具有經(jīng)修飾的鉸鏈區(qū)，該鉸鏈區(qū)包含至少一個(gè)可以附加上效應(yīng)分子的半胱氨酸。優(yōu)選地，效應(yīng)分子是PEG并且其被附加是使用WO98/25971和WO2004072116所述的方法，據(jù)此賴氨酰-馬來酰亞胺基團(tuán)附加到重鏈C-末端的半胱氨酸殘基，而且賴氨酰殘基的每個(gè)氨基基團(tuán)已共價(jià)連接上具有分子量約20000Da的甲氧基聚（乙二醇）。附加到抗體上的PEG的總分子量因此是大約40000Da。在另一個(gè)實(shí)例中，效應(yīng)分子可用國際專利申請WO2005/003169、WO2005/003170和WO2005/003171所描述的方法附加到抗體片段上。本發(fā)明也提供編碼本發(fā)明所述抗體分子的重鏈和/或輕鏈的分離的DNA序列。優(yōu)選地，DNA序列編碼本發(fā)明所述抗體分子的重鏈或輕鏈。本發(fā)明的DNA序列可包括合成的DNA例如通過化學(xué)過程產(chǎn)生的，cDNA，基因組DNA或其任一組合。編碼本發(fā)明的抗體分子的DNA序列可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方面獲得。例如，編碼部分或全部抗體重鏈和輕鏈的DNA序列可按由確定的DNA序列所需或根據(jù)對應(yīng)的氨基酸序列被合成。編碼受體框架序列的DNA對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是廣泛可用的，并能根據(jù)其已知的氨基酸序列很容易的合成。分子生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可用于制備編碼本發(fā)明所述抗體分子的DNA序列。所需的DNA序列可完全被合成或部分使用寡核苷酸合成技術(shù)。定向位點(diǎn)突變以及聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)可酌情使用。SEQIDNO:8;SEQIDNO:10;SEQIDNO:13;SEQIDNO:14;SEQIDNO:17,SEQIDNO:18和SEQIDNO:19提供了合適序列的實(shí)例。本發(fā)明也涉及包括一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述DNA序列的克隆載體或表達(dá)載體。因此，提供了包括編碼本發(fā)明抗體的一個(gè)或多個(gè)DNA序列的克隆載體或表達(dá)載體。優(yōu)選地，克隆載體或表達(dá)載體包括兩個(gè)DNA序列，其編碼本發(fā)明所述抗體分子的輕鏈和重鏈并分別帶有合適的信號序列。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的載體包括SEQIDNO:14和SEQIDNO:18給出的序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的載體包括SEQIDNO:13和SEQIDNO:17給出的序列。構(gòu)建載體的常見方法、轉(zhuǎn)染方法以及培養(yǎng)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。在這方面，可參照“CurrentProtocolsinMolecularBiology”,1999,F.M.Ausubel(ed),WileyInterscience,NewYorkandtheManiatisManualproducedbyColdSpringHarborPublishing。也提供了包括含有編碼本發(fā)明所述抗體的一個(gè)或多個(gè)DNA序列的一個(gè)或多個(gè)克隆載體或表達(dá)載體的宿主細(xì)胞。任何合適的宿主細(xì)胞/載體系統(tǒng)可用于表達(dá)編碼本發(fā)明抗體分子的DNA序列。細(xì)菌，例如大腸桿菌，及其它微生物系統(tǒng)可使用或者真核的，例如哺乳動(dòng)物，宿主細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)也可使用。合適的哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞包括CHO、骨髓瘤或雜交瘤細(xì)胞。本發(fā)明也提供了生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明所述抗體分子的方法，其包括在適合于致使編碼本發(fā)明所述抗體分子的DNA表達(dá)出蛋白質(zhì)的條件下培養(yǎng)包含本發(fā)明所述載體的宿主細(xì)胞，以及分離抗體分子?？贵w分子可僅包括重鏈或輕鏈多肽，在所述情況下僅重鏈或輕鏈多肽編碼序列需要用來轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞。對于生產(chǎn)包括重鏈和輕鏈兩者的產(chǎn)物，細(xì)胞系可轉(zhuǎn)染兩個(gè)載體，第一個(gè)載體編碼輕鏈多肽而第二個(gè)載體編碼重鏈多肽?？蛇x地，可使用單一載體，所述載體包括編碼輕鏈和重鏈的序列。由于本發(fā)明所述抗體在治療和/或防止病理狀況中有用，本發(fā)明也提供了藥學(xué)或診斷組合物，其包括與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體相組合的本發(fā)明所述抗體分子。因此，提供了根據(jù)本發(fā)明所述抗體用于制備藥物中的用途。所述組合物經(jīng)常會(huì)作為通常會(huì)包括藥學(xué)可接受的載體的無菌藥學(xué)組合物的一部分供應(yīng)。本發(fā)明的藥學(xué)組合物可另外包括藥學(xué)可接受的佐劑。本發(fā)明也提供了制備藥學(xué)或診斷組合物的方法，其包括添加和混合與一種和多種藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體一起的本發(fā)明所述抗體分子?？贵w分子可以是藥學(xué)或診斷組合物中的單獨(dú)的活性成分或者可以是與包括其他抗體成分在內(nèi)的其他活性成分相伴，例如抗-TNF、抗-IL-1β、抗T細(xì)胞、抗IFNγ或抗LPS，或者非抗體成分如黃嘌呤或小分子抑制劑。藥學(xué)組合物優(yōu)選地包括治療有效量的本發(fā)明所述抗體。此處所用術(shù)語“治療有效量”是指治療、改善或預(yù)防目標(biāo)疾病或狀況，或者顯示可檢測的治療或預(yù)防效果的治療試劑的量。對于任何抗體，治療有效量可在細(xì)胞培養(yǎng)測定或在動(dòng)物模型進(jìn)行最初的評估，通常在嚙齒類、兔、狗、豬或靈長類。動(dòng)物模型也可用于確定合適的濃度范圍和施用的途徑。那么這些信息可用于確定在人上施用的有用的劑量和途徑。對于人受試者的精確的治療有效量將取決于疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性、受試者的一般健康狀況、年齡、體重以及受試者的性別、飲食、施用時(shí)間和頻率、藥物的組合、反應(yīng)敏感性以及對治療的耐受/響應(yīng)。所述的量可通過例行實(shí)驗(yàn)確定并且在臨床醫(yī)生的判斷能力內(nèi)。一般來說，治療有效量是從0.01mg/kg到50mg/kg，優(yōu)選地0.1mg/kg到20mg/kg。藥學(xué)組合物可以每一劑中包含預(yù)先確定量的本發(fā)明所述活性試劑的單位劑量方便的存在。組合物可單獨(dú)適用于患者或者可以與其他試劑、藥物或激素組合施用（例如同時(shí)地、順序地或分別地）。本發(fā)明所述抗體分子施用的劑量取決于要治療的狀況的本質(zhì)，存在的炎癥的程度以及抗體分子是防治性的使用或用于治療已經(jīng)存在的狀況。劑量的頻率將取決于抗體分子的半衰期及其作用的持續(xù)時(shí)間。如果抗體分子具有短的半衰期（例如2-10小時(shí)）就可能需要每天給予一個(gè)或更多個(gè)劑量?？蛇x地，如果抗體分子具有長的半衰期（例如2-15天）就可能僅需要每天給予一次的劑量，每周一次或甚至每1個(gè)或2個(gè)月一次。藥學(xué)可接受的載體不應(yīng)該其本身誘導(dǎo)產(chǎn)生對接受組合物的個(gè)體有害的抗體并且不應(yīng)該是毒性的。合適的載體可能是大的緩慢代謝的大分子如蛋白質(zhì)、多肽、脂質(zhì)體、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物以及滅活病毒顆粒?？墒褂盟帉W(xué)可接受的鹽，如礦物酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽和硫酸鹽，或有機(jī)酸，如醋酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽和苯甲酸鹽。治療組合物中的藥學(xué)可接受的載體可另外包含液體如水、生理鹽水、甘油、乙醇。此外，在這些組合物中可存在輔助物質(zhì)，如潤濕或乳化劑或者pH緩沖物質(zhì)。這種載體使藥學(xué)組合物配制成為患者攝取的片、丸、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿和懸液。對于施用的優(yōu)選形式包括適于非腸道施用，如通過注射或灌注，例如通過快速注射或持續(xù)注射。當(dāng)產(chǎn)品是用于注射或灌注，其可采用在油性的或水性的介質(zhì)中的懸液、溶液或乳液的形式并且其可包含配方性試劑，如懸浮、防腐、穩(wěn)定和/或分散試劑?？蛇x地，抗體分子可以是干燥形式，用來在使用前用合適的無菌液體來重構(gòu)。一旦被配制，本發(fā)明所述組合物可直接施用于受試者。待治療的受試者可以是動(dòng)物。然而，優(yōu)選地組合物適宜于施用于人受試者。本發(fā)明的藥學(xué)組合物可以通過任何多種途徑施用，包括但不限于口服、靜脈、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)，髓內(nèi)，鞘內(nèi)、心室內(nèi)、透皮、經(jīng)皮(例如，參見WO98/20734)、皮下、腹腔內(nèi)、鼻內(nèi)、腸內(nèi)、外用、舌下、陰道內(nèi)或直腸途徑。無痛皮下注射器也可以用來施用本發(fā)明藥學(xué)組合物。典型地，治療組合物可制備成可注射的液體溶液或懸液。也可制備成固體形式，其適合于在注射前在液體介質(zhì)中用作溶液和懸液。所述組合物的直接遞送將一般通過皮下、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)的注射完成，或被遞送到組織間隙。組合物也可施用到病灶。劑量治療可能是單劑量方案或多劑量方案。應(yīng)認(rèn)識到，組合物的活性成分會(huì)是抗體分子。就此而論，會(huì)易于在腸胃道降解。因此，如果組合物通過使用腸胃道的途徑施用，組合物需要包含這樣的試劑，其保護(hù)抗體免受降解但是其一旦經(jīng)過腸胃道吸收會(huì)釋放出抗體。對藥學(xué)可接受的載體的詳盡討論可在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany,N.J.1991)中找到。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑作為一種包括吸入劑的外部施用的制劑來提供。合適的可吸入制備物包括可吸入粉末、包含推進(jìn)劑氣體或不含推進(jìn)劑氣體的可吸入溶液的可計(jì)量氣溶膠。根據(jù)本公開所述的包含活性物質(zhì)的可吸入粉末可單獨(dú)地由上述活性物質(zhì)構(gòu)成或由上述活性物質(zhì)與生理可接受的賦形劑的混合物構(gòu)造。這些可吸入粉末可包括單糖（例如葡萄糖或阿拉伯糖），二糖（例如乳糖、蔗糖、麥芽糖），寡-和多糖（例如葡聚糖），多元醇（例如山梨醇、甘露醇、木糖醇），鹽（例如氯化鈉、碳酸鈣）或所述這些彼此之間的混合。單或二糖，乳糖或葡萄糖的應(yīng)用，適于特別是但不排他的以其水化物的形式使用，在肺中沉積的顆粒需要顆粒的尺寸小于10微米，如1-9微米例如0.1-5μm，特別是1-5μm?；钚越M分（如抗體或片段）的顆粒尺寸是頭等重要的?？捎糜谥苽淇晌霘馊苣z的推進(jìn)劑氣體是本領(lǐng)域已知的。合適的推進(jìn)劑氣體選自烴類如n-丙烷、n-丁烷或異丁烷和鹵代烴如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氯或氟衍生物。上述推進(jìn)劑氣體可獨(dú)自使用或以其混合物使用。特別合適的推進(jìn)劑氣體鹵代烷衍生物，其選自TG11、TG12、TG134a和TG227。在上述鹵代烴類中，TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷）及其混合物特別適合。包含推進(jìn)劑氣體的可吸入氣溶膠也可以包含其他成分，例如助溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性試劑（表面活性劑）、抗氧化劑、潤滑劑和調(diào)節(jié)pH的方法。所有這些成分是本領(lǐng)域已知的。根據(jù)本發(fā)明的包含推進(jìn)劑氣體的可吸入氣溶膠可包括按活性物質(zhì)重量計(jì)高達(dá)5%。根據(jù)本發(fā)明的氣溶膠包含，例如，以重量計(jì)的0.002-5%，以重量計(jì)的0.01-3%，以重量計(jì)的0.015-2%，以重量計(jì)的0.1-2%，以重量計(jì)的0.5-2%或以重量計(jì)的0.5-1%的活性成分。對肺的可選的外部施用也可通過施用液體溶液或懸液配方，例如采用一種設(shè)備如噴霧器，例如連接到壓縮機(jī)的噴霧器（如，連接到PariMaster(R)壓縮機(jī)的PariLC-JetPlus(R)噴霧器，由PariRespiratoryEquipment,Inc.,Richmond,Va.制造）本發(fā)明所述抗體可遞送分散到溶劑中，例如以溶液或懸液的形式?？蓱腋∮诤线m的生理溶液，如生理鹽水或其他藥物學(xué)可接受的溶劑或緩沖液。本領(lǐng)域已知的緩沖液可包含每1ml水中0.05至0.15mg鈉乙二胺四乙酸二鈉、8.0到9.0mgNaCl，0.15至0.25mg聚山梨酯，0.25至0.30mg無水檸檬酸，以及0.45至0.55mg檸檬酸鈉以實(shí)現(xiàn)pH值約為4.0到5.0。懸液可以采用，例如，凍干抗體。治療性的懸液或溶液的制劑也可以包含一個(gè)或多個(gè)的賦形劑。賦形劑是本領(lǐng)域熟知的并且包括緩沖液（例如，檸檬酸緩沖液、磷酸緩沖液、醋酸緩沖液和碳酸氫鹽緩沖液）、氨基酸、尿素、醇、抗壞血酸、磷脂、蛋白質(zhì)(如血清白蛋白）、EDTA、氯化鈉、脂質(zhì)體、甘露醇、山梨醇和甘油?？梢栽谥|(zhì)體或可生物降解微球來封裝溶液或懸液。制劑通常采用無菌制造過程以基本無菌的形式提供?？砂ㄉa(chǎn)和通過過濾用于制劑的緩沖溶劑/溶液來滅菌，將抗體在無菌的緩沖溶劑溶液中無菌懸浮，以及通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法將制劑分散到無菌容器中。根據(jù)本公開的噴霧式制劑作為例如包裝在貼箔信封中的單一計(jì)量單位（如密封的塑料容器或小瓶）提供。每個(gè)小瓶包含以溶劑/溶液緩沖液的體積計(jì)（如2ml）的一個(gè)單位劑量。此處公開的抗體可適用于通過噴霧來遞送。也可設(shè)想，本發(fā)明所述抗體可通過使用基因療法來施用。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，在合適的DNA組件的控制下編碼所述抗體分子的重鏈和輕鏈的DNA序列被引入患者從而抗體的鏈可由DNA序列表達(dá)并在原位組裝。本發(fā)明也提供了用于控制炎癥疾病的抗體分子。優(yōu)選地，抗體分子可用來減少炎癥過程或預(yù)防炎癥過程。本發(fā)明也提供了用于治療或防治IL-17A和/或IL-17F介導(dǎo)的或與水平增高的IL-17A和/或IL-17F相關(guān)的病理失調(diào)的本發(fā)明所述的抗體分子。優(yōu)選地，病理狀況是選自感染(病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲)，感染相關(guān)的內(nèi)毒素休克，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA），全身性紅斑狼瘡(SLE)，哮喘，慢性阻塞性氣道疾病(COAD)，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺損傷，慢性盆腔炎，阿爾茨海默病，克羅恩病，炎癥性腸病，腸道易激綜合征，潰瘍性結(jié)腸炎，卡斯?fàn)柭。–astleman’sdisease），強(qiáng)直性脊柱炎和其他脊柱關(guān)節(jié)病，皮肌炎，心肌炎，葡萄膜炎，突眼癥，自身免疫性甲狀腺炎，硬結(jié)癥，乳糜泄，膽囊疾病，藏毛病，腹膜炎，銀屑病，特應(yīng)性皮炎，血管炎，手術(shù)粘連，中風(fēng)，自身免疫性糖尿病，I型糖尿病，萊姆關(guān)節(jié)炎，腦膜腦炎，免疫介導(dǎo)的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的炎性失調(diào)如多發(fā)性硬化和格林-巴利綜合征，其他自身免疫失調(diào)，胰腺炎，創(chuàng)傷（手術(shù)），移植物抗宿主病，移植排斥反應(yīng)，纖維化失調(diào)（包括肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、硬皮病或系統(tǒng)性硬化癥），癌癥（實(shí)體腫瘤如惡性黑色素瘤、肝母細(xì)胞瘤、肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、卵巢癌和惡性血液病以及特別是急性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、胃癌和結(jié)腸癌)，心臟病包括局部缺血性疾病如心肌梗死以及動(dòng)脈粥樣硬化，血管內(nèi)凝血、骨吸收，骨質(zhì)疏松，牙周炎和hypochlorhydia。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體用于治療和防治選自如下的病理失調(diào)，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病，銀屑病關(guān)節(jié)炎，全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA），全身性紅斑狼瘡(SLE)，哮喘，慢性阻塞性氣道疾病，慢性阻塞性肺疾病，特應(yīng)性皮炎，硬皮病，系統(tǒng)性硬化癥，肺纖維化，炎癥性腸病，強(qiáng)直性脊柱炎及其他脊柱關(guān)節(jié)病和癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體用于治療和防治選自如下的病理失調(diào)：關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病，銀屑病關(guān)節(jié)炎，全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA），全身性紅斑狼瘡(SLE)，哮喘，慢性阻塞性氣道疾病，慢性阻塞性肺疾病，特應(yīng)性皮炎，硬皮病，系統(tǒng)性硬化癥，肺纖維化，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，強(qiáng)直性脊柱炎和其他脊柱關(guān)節(jié)病和癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述抗體用于治療和防治選自如下的病理失調(diào)：關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病，銀屑病關(guān)節(jié)炎，全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA），全身性紅斑狼瘡(SLE)，哮喘，慢性阻塞性氣道疾病，慢性阻塞性肺疾病，特應(yīng)性皮炎，硬皮病，系統(tǒng)性硬化癥，肺纖維化，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，強(qiáng)直性脊柱炎和其他脊柱關(guān)節(jié)病。在一個(gè)實(shí)施方案中病理失調(diào)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在一個(gè)實(shí)施方案中病理失調(diào)是克羅恩病。在一個(gè)實(shí)施方案中病理失調(diào)是是潰瘍性結(jié)腸炎。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明所述抗體用于治療炎癥或免疫相關(guān)疾病。在一個(gè)實(shí)例中，炎癥或免疫相關(guān)疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎。本發(fā)明也提供了根據(jù)本發(fā)明的所述抗體分子，其用于治療或防治疼痛，特別是炎癥相關(guān)的疼痛。本發(fā)明進(jìn)一步提供了根據(jù)本發(fā)明的抗體分子用于制備藥物，其用于治療或防治IL-17A和/或IL-17F介導(dǎo)的或與水平增高的IL-17A和/或IL-17F相關(guān)的病理失調(diào)。優(yōu)選地，病理失調(diào)是此處如上所述的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的其中之一。本發(fā)明進(jìn)一步提供了根據(jù)本發(fā)明的抗體分子用于制備藥物，所述藥物用于治療或防治疼痛，特別是炎癥相關(guān)的疼痛。本發(fā)明所述抗體分子可用于需要在人或動(dòng)物體內(nèi)減少IL-17A和/或IL-17F的作用的任何療法。IL-17A和/或IL-17F可在體內(nèi)循環(huán)或可在體內(nèi)特定位點(diǎn)以不受歡迎的高水平定位存在，例如炎癥位點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明的抗體分子優(yōu)選地用于控制炎性疾病、自身免疫性疾病或癌癥。本發(fā)明也提供了治療正在經(jīng)受IL-17A和/或IL-17F介導(dǎo)的失調(diào)或有此風(fēng)險(xiǎn)的人或動(dòng)物受試者的方法，所述方法包括對受試者施用有效量的本發(fā)明所述抗體分子。根據(jù)本發(fā)明所述抗體分子也可用于診斷，例如涉及IL-17A和/或IL-17F的疾病狀態(tài)的體內(nèi)診斷和成像。僅在如下實(shí)例中以實(shí)例說明進(jìn)一步描述本發(fā)明，所述實(shí)例參照附隨的圖，其中：圖1a）抗體CA028_0496g3的輕鏈V區(qū)(SEQIDNO:7)b）抗體CA028_0496g3的重鏈V區(qū)(SEQIDNO:9)c）抗體CA028_496g3的CDRH1(SEQIDNO:1),CDRH2(SEQIDNO:2),CDRH3(SEQIDNO:3),CDRL1(SEQIDNO:4),CDRL2(SEQIDNO:5),CDRL3(SEQIDNO:6)。d)抗體CA028_496g3的輕鏈(SEQIDNO:11)。e)包括信號序列的抗體CA028_496g3的輕鏈(SEQIDNO:12)。圖2a)抗體CA028_496g3的重鏈(SEQIDNO:15)。b)包括信號序列的抗體CA028_496g3的重鏈(SEQIDNO:16)。c)編碼抗體CA028_496g3的輕鏈的DNA(無信號序列)(SEQIDNO:13)。圖3a)編碼包括信號序列的抗體CA028_496g3的輕鏈的DNA(SEQIDNO:14)b)編碼抗體CA028_496g3的輕鏈可變區(qū)的DNA(SEQIDNO:8)c)編碼包括信號序列的抗體CA028_496g3的重鏈可變區(qū)的DNA(SEQIDNO:10)圖4:編碼抗體CA028_496g3的重鏈不帶信號序列的DNA（包括外顯子）(SEQIDNO:17)圖5:編碼抗體CA028_496g3的重鏈的DNA（包括外顯子和信號序列）(SEQIDNO:18)圖6:編碼包括信號序列的抗體CA028_496g3的重鏈的cDNA(SEQIDNO:19).圖7:抗體CA028_0496(在圖注中指定為496g1)和CA028_00496.g3(在圖注中指定為496.g3)對人IL-17F從Hela細(xì)胞中誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生的作用。實(shí)施例1：結(jié)合IL-17A和IL-17F的改進(jìn)的中和抗體的生產(chǎn)之前WO2008/047134中已經(jīng)描述了抗體CA028_0496的分離和人源化。CA028_0496是結(jié)合IL-17A和IL-17F人源化的中和抗體并且包括嫁接的可變區(qū)gL7和gH9，WO2008/047134提供了其序列。重鏈?zhǔn)荏w框架是人的種系序列VH31-33-07具有來自人JH區(qū)種系JH4的此部分的框架4。輕鏈?zhǔn)荏w框架是人的種系序列VK12-1-(1)L4，具有來自人JK區(qū)種系JK1的此部分的框架4?？贵wCA028_00496經(jīng)過親和力成熟來改進(jìn)對IL-17F的抗體的親和力同時(shí)保留對IL-17A的親和力。對比于抗體CA028_00496，親和力成熟后的抗體被稱為CA028_00496.g3，表達(dá)為IgG1而不是IgG4。通過寡核苷酸定向突變對基因進(jìn)行修飾來產(chǎn)生親和力成熟后的版本。將親和力成熟后的輕鏈可變區(qū)（gL57）基因序列亞克隆到UCBCelltech的人輕鏈表達(dá)載體pKH10.1，其包含編碼人C-Kappa恒定區(qū)（Km3同種抗免疫球蛋白）的DNA。將未改變的重鏈可變區(qū)gH9（gH9）序列亞克隆到UCBCelltech表達(dá)載體pVhg1FL，其包含編碼人重鏈gamma-1恒定區(qū)的DNA。使用根據(jù)廠家說明書（InVitrogen,catalogueNo.11668）LipofectamineTM2000的流程將質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染到CHO細(xì)胞中?？贵wCA028_00496.g3的親和力成熟后的可變區(qū)的最終序列在圖1a和1b中給出。在抗體CA028_00496.g3中，重鏈可變區(qū)序列與母本抗體CA028_00496中的序列一樣。與此相反，輕鏈可變區(qū)有5個(gè)氨基酸的不同?？贵wCA028_00496與抗體CA028_00496.g3的輕鏈之間不同的5個(gè)殘基在圖1a中下劃線標(biāo)出。實(shí)施例2:BIACORE如下所述，測定模式為通過固定化的抗-人IgGFc特異性的抗體來捕捉抗體CA028_00496.g3，然后在捕獲的表面上對人IL-17A和IL-17F進(jìn)行滴定。通過Biacore3000（BiacoreAB）進(jìn)行生物分子相互作用分析(BiamolecularInteractionAnalysis)。在25℃下進(jìn)行測定。山羊抗-人IgGFc特異性的親和純化F(ab’)2(JacksonImmunoResearch)通過氨基偶聯(lián)化學(xué)過程固定化到CM5傳感芯片(BiacoreAB)上達(dá)到大約6000反應(yīng)單位（RU）的水平。HBS-EP緩沖液(10mMHEPESpH7.4,0.15MNaCl,3mMEDTA,0.005%表面活性劑P20,BiacoreAB)以10μL/分鐘(min)的流速用作運(yùn)行緩沖液。注射10μL的0.5μg/mL的CA028_00496.g3用于通過被固定化的抗-人IgGFc的捕獲。人IL-17A（UCB內(nèi)部產(chǎn)生）從5nM起始以流速為30μL/min在被捕獲的CA028_00496.g3上進(jìn)行滴定3min，然后進(jìn)行20min解吸附。人IL-17F（R&Dsystems）從10nM起始以流速為30μL/min在被捕獲的CA028_00496.g3上進(jìn)行滴定3min，然后進(jìn)行5min解吸附。通過注射10μL的40mMHCl接著注射5μL的5mM的NaOH以10μL/min的流速再生表面。表1CA028_496.g3對人IL-17F和IL-17A的親和力減去雙參照背景的結(jié)合曲線用BIAevaluation軟件（version4.1）根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行分析。由擬合算法確定動(dòng)力學(xué)參數(shù)。表1中詳細(xì)列出數(shù)據(jù)，平均值用灰色突出表示。對于原始抗體CA028_0496結(jié)合IL-17A確定的親和力數(shù)值為16pM以及對于IL-17F為1750pM。與此相反，改進(jìn)的抗體CA028_0496g3對IL-17A的親和力為3.2pM以及對IL-17F為23pM?？贵wCA028_0496對IL-17F的親和力改進(jìn)了超過70倍而沒有降低抗體對IL-17A的親和力。實(shí)際上，對IL-17A的親和力增加了5倍。CA028_0496g3對IL-17A/F異源二聚體（如WO2008/047134中所述制備）的親和力也改進(jìn)了，其中發(fā)現(xiàn)親和力為26pM（數(shù)據(jù)未顯示）。實(shí)施例3CA028_00496.g1(之前在WO2008/047134中描述的)和CA028_00496.g3對于中和人IL-17F的效力使用HeLa細(xì)胞生物測定來確定。Hela細(xì)胞從ATCC細(xì)胞庫獲得（ATCCCCL-2）。細(xì)胞生長在輔以10%胎牛血清、青霉素、慶大霉素和谷氨酸鹽的Dulbecco’smodifiedEagle’s培養(yǎng)基（DMEM）中。1x104個(gè)細(xì)胞鋪板到96孔平底組織培養(yǎng)板上。細(xì)胞孵育過夜并在測定緩沖液中洗一次。用重組人IL-17F（125ng/ml）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（1ng/ml）的組合在不同濃度的所述抗體存在下對HeLa細(xì)胞刺激48小時(shí)。在HeLa細(xì)胞系中，IL-17F與TNF-α協(xié)同誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，IL-6可使用特異性的MSD測定試劑盒進(jìn)行定量。使用MesoScaleDiscovery(MSD)測定技術(shù)和計(jì)算的IC50值測量分泌出的IL-6的最終量。如在HeLa細(xì)胞的生物測定中所測量的，CA028_00496.g1和CA028_00496.g3顯示了對IL-17F的生物活性的濃度依賴性的抑制作用（圖7）。CA028_00496.g1和CA028_00496.g3在HeLa細(xì)胞測定中的活性表示為抑制IL-17F的50%活性所需的劑量（IC50）。CA028_00496.g1的IC50為92mg/mL而CA0496.g3的IC50為4ng/mL。CA028_00496.g3中和IL-17A的能力，如之前在WO2008/047134中對CA028_00496.g1所描述的，使用同樣的測定進(jìn)行確認(rèn)，其中IL-17F替換為IL-17A（數(shù)據(jù)未顯示）。