本發(fā)明涉及1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的新晶型，即，的R對映體，及其制備方法。

背景技術：
對多巴胺-β-羥化酶(DβH)的抑制劑的開發(fā)的關注以下述前提為中心：該酶的抑制可在患有心血管疾病如高血壓或慢性心力衰竭的患者中提供顯著的臨床改善。DβH抑制劑的使用的基本原理基于它們抑制通過多巴胺的酶促羥基化實現的去甲腎上腺素的生物合成的能力。神經介質系統，尤其是交感神經系統的活化是充血性心力衰竭的主要臨床表現(Parmley,W.W.,ClinicalCardiology,18:440-445,1995)。充血性心力衰竭患者具有提高的血漿去甲腎上腺素濃度(Levine,T.B.etal.，Am.J.Cardiol.,49:1659-1666,1982)、提高的中心交感神經流出(Leimbach,W.N.etal.，Circulation，73:913-919，1986)和增加的心腎去甲腎上腺素溢出(Hasking,G.J.etal.,Circulation,73:615-621,1966)。心肌對去甲腎上腺素的長時間過量暴露會導致心臟β1-腎上腺素受體的下調、左心室的重塑、心律不齊和壞死，它們都可以減少心臟的功能完整性。具有高血漿去甲腎上腺素濃度的充血性心力衰竭患者也具有最不利的診后病歷(Cohn,J.N.etal.,N.Engl.J.Med.,311:819-823,1984)。較重要的是如下觀察：血漿去甲腎上腺素濃度在不具有顯性心力衰竭的無癥狀患者中已經提高且可以預測接著發(fā)生的死亡率和發(fā)病率(Benedict,C.R.etal.,Circulation,94:690-697,1996)。因此，活化的交感沖動不僅僅是充血性心力衰竭的臨床標記，而且會促進疾病的累進惡化。在WO2008/136695中公開了具有高效力和顯著降低的腦進入的有效多巴胺-β-羥化酶抑制劑。WO2008/136695描述了式I的化合物：其中R1、R2和R3相同或不同且表示氫、鹵素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4表示-烷基芳基或-烷基雜芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n為2或3；包括其單獨的(R)-和(S)-對映體或對映體的混合物；且包括其藥用鹽和酯，其中術語烷基是指任選地被芳基、烷氧基、鹵素、烷氧基羰基或羥基羰基取代的、包含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈；術語芳基是指任選地被烷基、烷基氧基、鹵素或硝基取代的苯基或萘基；術語鹵素是指氟、氯、溴或碘；術語雜芳基是指雜芳族基團。特別地，WO2008/136695描述了1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮。在WO2008/136695中描述了式I的化合物，且特別地1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的制備方法，并通過參考將其引入到本文中。已知相同藥物的多晶型可具有相當不同的藥物重要性質如溶解特性和生物利用率以及藥物的穩(wěn)定性。此外，不同的形式可具有不同的粒度、硬度和玻璃化轉變溫度。因此，在固體劑型制造方法中，相對于相同藥物的其他形式，一種形式可以提供大量優(yōu)勢如活性成分的準確測量、較容易過濾或者造?；虼鎯ζ陂g的穩(wěn)定性提高。此外，適用于一種形式的特別方法也可以對藥物制造商提供幾種優(yōu)勢如經濟或環(huán)境合適的溶劑或方法，或者期望產物的純度或收率較高。

技術實現要素：
本發(fā)明提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的多晶型和它們的制備方法。1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的新的多晶型在機械和/或水蒸氣應力下顯示高穩(wěn)定性。本發(fā)明還提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的非晶型及其制備方法。非晶型也是本發(fā)明的一部分。在下文中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮會被同樣稱呼或者被稱為“化合物2”。在本發(fā)明的下列說明中，以具有在各表中列出的位置處具有峰的XRPD圖的方式對多晶型進行描述。應理解，在一個實施方式中，多晶型具有以任意強度(%(I/Io))值在以±0.2°2θ列出的°2θ位置處具有峰的XRPD圖；或在另一個實施方式中，多晶型具有在以±0.1°2θ列出的°2θ位置處具有峰的XRPD圖。應注意，包括強度值僅用于信息且各峰的定義不應被解釋為受限于特定的強度值。根據本發(fā)明的一個方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A。在一個實施方式中，化合物2的晶型A不是溶劑化物，即，化合物2的晶型A是非溶劑化形式。根據本發(fā)明，非溶劑化是指化合物2的晶型A的熱重(TGA)曲線在低于約200℃下顯示小于約1%wt%，優(yōu)選小于約0.6%的重量損失，更優(yōu)選沒有重量損失。根據本發(fā)明的另一個方面，提供化合物2的晶型A，其具有在14.0、16.1、16.6、19.2和20.4°2θ±0.2°2θ處具有峰的XRPD圖。所述XRPD圖可以在15.6和18.4°2θ±0.2°2θ處具有其他峰。晶型A的特征在于，具有具有表1中所示的峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖。表1在一個實施方式中，晶型A的特征在于，具有具有表2中所示的一個或多個峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖。表2在另一個實施方式中，晶型A具有圖2中所示的XRPD圖。根據本發(fā)明的另一個實施方式，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，其具有顯示開始溫度為259℃±5℃的重量損失的熱重分析(TGA)熱譜圖（溫譜圖）。在一個實施方式中，TGA熱譜圖以約257℃至約262℃范圍的開始溫度顯示重量損失。在一個實施方式中，晶型A具有以約259℃的開始溫度顯示重量損失的TGA熱譜圖。在一個實施方式中，晶型A具有圖3中所示的TGA熱譜圖。根據本發(fā)明的另一個實施方式，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，其具有顯示吸熱峰的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖，所述吸熱峰具有192℃±2℃的開始溫度和193℃±2℃處的峰頂點。在一個實施方式中，DSC熱譜圖顯示具有約190℃至約192℃范圍的開始溫度的吸熱峰。在一個實施方式中，DSC顯示具有約193℃至約194℃范圍的峰頂點的吸熱峰。在一個實施方式中，晶型A具有具有吸熱峰的DSC熱譜圖，所述吸熱峰具有約192℃的開始溫度和約193℃處的峰頂點。在一個實施方式中，DSC熱譜圖顯示141J/g±10J/g的熔化熱。在一個實施方式中，DSC熱譜圖顯示約139J/g至約147J/g范圍的熔化熱。在一個實施方式中，DSC熱譜圖顯示約147J/g的熔化熱。在一個實施方式中，化合物2的晶型A具有圖4中所示的DSC熱譜圖。在還一個實施方式中，化合物2的晶型A是在5%至95%相對濕度(RH)的范圍內顯示低吸濕性的材料。低吸濕性的材料可以被定義為在規(guī)定的相對濕度范圍內顯示<0.5wt(重量)%水吸收的材料。在還一個實施方式中，晶型A在～5%RH下顯示可忽略的平衡損失(lossuponequilibration)。在本說明書的上下文中，“可忽略的”是指小于0.5wt%。在另一個實施方式中，晶型A在約5%至約75%RH之間顯示約0.02wt%增益。在一個實施方式中，晶型A在約75%至約95%RH之間顯示約0.19wt%增益。在另一個實施方式中，晶型A在約95%至約5%RH之間顯示約0.20wt%損失且在脫附時在約85%至約45%RH之間顯示滯后。有利地，晶型A具有低吸濕性且在機械和水蒸氣應力下作為晶型保持穩(wěn)定。在另一個方面中，本發(fā)明提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B。化合物2的晶型B是乙酸乙酯溶劑化物。在一個實施方式中，晶型B包含0.1至0.2摩爾之間的乙酸乙酯。在一個實施方式中，晶型B包含約0.1摩爾乙酸乙酯。在另一個實施方式中，晶型B包含約0.2摩爾乙酸乙酯。根據本發(fā)明的另一方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，其為乙酸乙酯溶劑化物，所述晶型B優(yōu)選包含0.1至0.2摩爾之間的乙酸乙酯且具有在7.9至8.0、14.0、16.0至16.1、19.2和20.4°2θ±0.2°2θ處具有峰的XRPD圖。所述XRPD圖可以在15.6、16.7和18.4°2θ±0.2°2θ處具有其他峰。在另一個實施方式中，化合物2的晶型B的特征在于，具有具有表3中所示的峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖。表3在一個實施方式中，晶型B的特征在于，具有具有表4中所示的一個或多個峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖。表4從表3和4中可以看出，列出了一些峰位置作為范圍。這是因為，材料為可變的溶劑化物(在一個實施方式中為在0.1至0.2摩爾之間的乙酸乙酯)。在一個實施方式中，晶型B具有圖5中所示的XRPD圖。根據本發(fā)明的另一個實施方式，提供化合物2的晶型B，其具有顯示開始溫度為257℃±5℃的重量損失與在約130℃至約200℃之間的重量損失的TGA熱譜圖。在一個實施方式中，TGA熱譜圖還在約162℃至約200℃之間具有約2.3wt%損失或在約138℃至約190℃之間具有約4.7wt%損失。在另一個實施方式中，化合物2的晶型B具有圖6中所示的TGA熱譜圖。根據本發(fā)明的另一個方面，提供化合物2的晶型B，其具有顯示吸熱峰的DSC熱譜圖，所述吸熱峰具有約190℃±2℃的開始溫度和約192℃±2℃處的峰頂點。在一個實施方式中，DSC熱譜圖顯示約141J/g±10J/g的熔化熱。在一個實施方式中，化合物2的晶型B具有圖7中所示的DSC熱譜圖。根據本發(fā)明的另一個方面，提供化合物2的晶型B，其具有包含可歸因于乙酸乙酯的峰的1HNMR譜。在一個實施方式中，可歸因于乙酸乙酯的峰在約4.0ppm、約2.0ppm和約1.2ppm處。如本領域技術人員所理解的，1HNMR譜還會包含可歸因于1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的質子的峰。在一個實施方式中，化合物2的晶型B具有圖8A中所示的1HNMR譜。在一個實施方式中，在圖8A至8E中示出1HNMR譜。根據本發(fā)明的另一個方面，提供非晶型（amorphousform）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮。在本說明書的上下文中，“非晶型（非晶）”是指“x射線非晶型”，其是指在材料的XRPD圖中不存在X射線衍射峰。在一個實施方式中，X射線非晶型材料為：·納米晶體；·具有非常大的缺陷密度的晶體；·動力學非晶型材料（非晶材料）；或·熱力學非晶型材料；或上述的組合。在一個實施方式中，非晶型具有顯示鹵素的XRPD圖。在一個實施方式中，非晶型具有圖9中所示的XRPD圖。根據本發(fā)明的另一個方面，提供非晶型（非晶）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮，其具有顯示開始溫度為258℃±5℃的重量損失與在約26℃至約71℃之間的約1.2wt%損失的熱重分析(TGA)熱譜圖。在一個實施方式中，非晶型具有圖10中所示的TGA熱譜圖。在一個實施方式中，非晶型（非晶）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮具有顯示由于玻璃化轉變造成的階躍（stepchange）的循環(huán)差示掃描量熱法(循環(huán)DSC)熱譜圖。在一個實施方式中，階躍在50℃±2℃的溫度處。在一個實施方式中，循環(huán)包括2個循環(huán)且在第2循環(huán)中顯示玻璃化轉變。在一個實施方式中，非晶型（非晶）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮具有顯示具有在約115℃至約124℃之間的峰頂點的放熱峰的循環(huán)差示掃描量熱法(循環(huán)DSC)熱譜圖。在一個實施方式中，循環(huán)包括2個循環(huán)且在第2循環(huán)中顯示放熱峰。在一個實施方式中，結晶過程產生晶型A。在一個實施方式中，非晶型具有圖11和12中所示的循環(huán)DSC熱譜圖(分別為循環(huán)1和2)。在還一個實施方式中，非晶型（非晶）化合物2是在約5%至約75%RH之間顯示顯著吸濕性的材料。顯著吸濕性的材料可以被定義為在規(guī)定的RH范圍內顯示≥2.0wt%水吸收（wateruptake）的材料。在另一個實施方式中，非晶型化合物2在約5%RH下顯示約0.08wt%的平衡增益（gainuponequilibration）。在一個實施方式中，非晶型化合物2在約5%至約75%RH之間顯示約1.2wt%增益。在一個實施方式中，非晶型化合物2在約75%至約95%RH之間顯示約8.7wt%增益。在一個實施方式中，非晶型化合物2在約95%至約5%RH之間顯示約8.6wt%損失且在大于50%RH的范圍內顯示滯后。在脫附時，滯后可以在約85%至約15%RH之間。非晶型的有利之處在于，其是用于制備化合物2的其他形式的通用中間體。例如，當在結晶過程中將乙酸乙酯用作溶劑時，可以將非晶型化合物2用于制備化合物2的晶型B；且當在結晶過程中使用乙酸乙酯以外的溶劑時，可以將非晶型化合物2用于制備化合物2的晶型A?？紤]到化合物2的晶型的低水溶性，非晶型也是有用的材料。當為溶劑化物時，非晶型不需要它們的晶體對應物（crystallinecounterpart）需要的破壞晶格的能量，由此更好地適合于制備顯示更高溶解性和更高生物利用率的藥物組合物。上面已經關于XRPD數據、DSC數據、TGA數據和/或1HNMR數據(且在晶型B的情況下為溶劑化物mol%數據)對晶型A和B與非晶型進行了說明。應理解，所述形式可以由數據組中的每一個單獨表征或者由一個或多個數據組的組合表征。應理解，峰位置可以隨用于分析樣品的裝置而在較小的程度上發(fā)生變化。因此，涉及°2θ值處的峰位置的多晶型的所有定義都被理解為經歷±0.2°2θ的變化。除非另有說明(例如在具有±值的表中)，否則峰位置的°2θ值為±0.2°2θ。有利地，當用于藥物時，化合物2的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B和/或本文中所述的非晶型可以顯示優(yōu)于化合物2的其他形式的其他改善的性質如改善的生物利用率、溶解性、吸濕性、溶解速度、安全性分布(safetyprofile)、穩(wěn)定性(熱、空氣、壓力、光)、與藥物制劑中的賦形劑的相容性、(較高的)熔點、密度、硬度、較長的DβH抑制、提高的DβH抑制和/或較高的外周選擇性。還有利地，在制造方法方面，化合物2的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B和/或本文中所述的非晶型可以顯示優(yōu)于化合物2的其他形式的其他改善的性質如儲存穩(wěn)定性、加工期間的過濾性(晶體尺寸、粒度分布)、加工性(例如不粘在設備上)、容易干燥、純度和收率和/或潤濕性。根據本發(fā)明的另一個方面，提供一種提純化合物2的晶型A的方法，所述方法包括：在至少一種有機溶劑中將(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽（(R)-5-(2-(benzylamino)ethyl)-1-(6,8-difluorochroman-3-yl)-1H-imidazole-2(3H)-thionehydrochloride）重結晶。優(yōu)選地，有機溶劑為甲苯和甲醇的混合物。在優(yōu)選的實施方式中，甲苯和甲醇以62:38w/w的比例存在于混合物中。在一個實施方式中，將有機溶劑蒸餾出并替換為甲苯。合適地，提純方法還包括將(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽轉化為(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。在一個實施方式中，使用堿金屬氫氧化物實現(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽的轉化。優(yōu)選地，堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉。在一個實施方式中，在甲醇和水的混合物中進行轉化。有利地，通過本發(fā)明的提純方法制備的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的純度為至少95%，優(yōu)選至少98%，最優(yōu)選≥99.0%。根據本發(fā)明的另一個方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型與一種或多種藥用載體或賦形劑的應用。藥物制劑可還包含至少一種其他活性藥物成分。在另一個方面中，本發(fā)明還提供治療其中多巴胺至去甲腎上腺素的羥基化的減少具有治療益處的疾病的方法，所述方法包括對需要其的哺乳動物給予有效量的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。根據本發(fā)明的另一個方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型在用于制備治療如下的藥物中的應用：焦慮癥、偏頭痛、心血管疾病、高血壓、慢性或充血性心力衰竭、咽峽炎、心律不齊和循環(huán)系統疾病如雷諾氏現象。在上述方法中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型用于治療焦慮癥、偏頭痛、心血管疾病、高血壓、慢性或充血性心力衰竭、咽峽炎、心律不齊和循環(huán)系統疾病如雷諾氏現象。根據本發(fā)明的另一個方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型在制備用于抑制DβH的藥物中的應用。根據本發(fā)明的另一個方面，提供用于抑制DβH的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。在上述方面中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型可以與至少一種其他活性藥物成分組合使用。在另一個方面中，本發(fā)明還提供治療其中多巴胺至去甲腎上腺素的羥基化的減少具有治療益處的疾病的方法，所述方法包括對需要其的哺乳動物給予有效量的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。在另一個方面中，本發(fā)明還提供治療一種或多種下列指征的方法：焦慮癥、偏頭痛、心血管疾病、高血壓、慢性或充血性心力衰竭、咽峽炎、心律不齊和循環(huán)系統疾病如雷諾氏現象，所述方法包括對需要其的哺乳動物給予有效量的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。在上述方法中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型可以與至少一種其他活性藥物成分組合給藥。本文中所述的組合治療或使用可包括同時或交錯給藥。焦慮癥包括但不限于廣泛性焦慮癥，社交焦慮癥，創(chuàng)傷后應激障礙，急性窘迫癥，強迫癥，恐慌癥如恐慌發(fā)作以及恐懼癥如廣場恐懼、社交恐懼癥、特殊恐懼癥。可以使用本發(fā)明的化合物治療的其他焦慮癥可見AmericanPsychiatricAssociation的第429-484頁：DiagnosticandStatisticManualofMentalDisorders,4thedition,TextRevision,Washington,DC,AmericanPsychiatricAssociation,2000。如本文中所用的，術語“治療”以及變型諸如“對待”或“處理”涉及可有益于人或非人動物的任何方式。治療可以涉及現有病癥或者可以是預防性的(預防治療)。治療可包括治愈、減輕或預防效果。附圖說明對附圖進行參考，在附圖中：圖1示出了化合物2的暫行指標化方案(TentativeIndexingSolution)-條指示基于晶胞尺寸和指定的空間群(P1，#1)的容許反射。圖2示出了化合物2的晶型A的XRPD圖參數：PanalyticalX-PertProMPDPW3040ProX射線管：Cu(1.54059)電壓：45kV電流強度：40mA掃描范圍：1.01-40.00°2θ步長：0.017°2θ收集時間：1940s掃描速度：1.2°/分鐘狹縫：鏡子前的發(fā)散狹縫(Divergenceslit)(DS)：1/2°入射光束防散射狹縫(antiscatterslit)(SS)：1/4°旋轉時間：0.5s模式：透射由FileMonkeyv3.2.3獲得圖像。圖3示出了化合物2的晶型A的TGA熱譜圖方法：00-350-10設備：AutoTGA2950V5.4A通用V4.4ATA設備（UniversalV4.4ATAInstruments）。圖4示出了化合物2的晶型A的DSC熱譜圖方法：(-30)-250-10設備：DSCQ2000V23.10Build79通用V4.4ATA設備。圖5示出了化合物2的晶型B的XRPD圖參數：PanalyticalX-PertProMPDPW3040ProX射線管：Cu(1.54059)電壓：45kV電流強度：40mA掃描范圍：1.01-39.99°2θ步長：0.017°2θ收集時間：1939s掃描速度：1.2°/分鐘狹縫：鏡子前的發(fā)散狹縫(DS)：1/2°入射光束防散射狹縫(SS)：1/4°旋轉時間：0.5s模式：透射由FileMonkeyv3.2.3獲得圖像。圖6示出了化合物2的晶型B的TGA熱譜圖方法：00-350-10設備：AutoTGA2950V5.4A通用V4.4ATA設備。圖7示出了化合物2的晶型B的DSC熱譜圖方法：(-30)-250-10設備：2920MDSCV2.6A通用V4.4ATA設備。圖8A示出了化合物2的晶型B的1HNMR譜參數：以在0.0ppm的TMS為基準，在DMSO-d6w/TMS中探針：5mm_VIDP溶劑：DMSO環(huán)境溫度自旋速度：20Hz脈沖序列：s2pu1弛豫延遲：5.000秒脈沖寬度：8.0微秒(90.0度)采集時間：2.500秒光譜寬度：6400.0Hz(16.008ppm)40掃描獲取點：32000觀察核：H1(399.7957232MHz)數據處理：譜線增寬：0.2HzFT尺寸131072圖8A中的峰指標：指標頻率PPM高度12909.3757.277113.222908.2037.274137.032901.4657.25778.042692.4806.73587.151473.7303.686141.861330.6643.32880.87-0.000-0.00064.0圖8B示出了化合物2的晶型B的1HNMR譜(如圖8A中所示)的放大部分參數：與關于圖8A的相同圖8B中的峰指標：指標頻率PPM高度14034.27712.092132.023946.8759.87280.4圖8C示出了化合物2的晶型B的1HNMR譜(如圖8A中所示)的放大部分參數：與關于圖8A的相同圖8C中的峰指標：指標頻率PPM高度12917.8717.29011.522915.7237.29319.432913.4777.28710.942909.3757.277109.152908.2037.274132.062902.2467.25959.472901.4657.25775.282899.6097.25319.692895.6057.24313.4102894.4347.24019.3112893.6527.23822.4122881.0557.20614.1132879.0047.20121.0142876.6607.19511.1152875.2937.19213.1162872.4617.18527.7172867.7737.1739.2182865.8207.16813.0192863.9657.16415.2202861.7197.15817.9212859.0027.15111.2指標頻率PPM高度222853.2237.13710.0232850.1957.1299.3242759.4736.90215.4252750.4086.80015.5262692.4806.73584.0圖8D示出了化合物2的晶型B的1HNMR譜(如圖8A中所示)的放大部分參數：與關于圖8A的相同圖8D中的峰指標：指標頻率PPM高度12120.9965.30510.522070.2155.17829.731930.1764.82826.841783.9844.46213.751766.2114.41818.961719.1414.300117.471716.9924.295132.081710.6454.279116.191709.1804.275126.0101706.9344.270108.8111640.9184.1047.7121636.0354.0927.3131621.5824.05633.8141614.4534.038100.1151607.3244.020101.4161600.1954.00335.0圖8E示出了化合物2的晶型B的1HNMR譜(如圖8A中所示)的放大部分參數：與關于圖8A的相同圖8E中的峰指標：指標頻率PPM高度11473.7303.686132.021330.6643.32875.231269.4343.1752.441264.6483.1632.751161.9142.9067.661156.7382.8938.671145.7032.8668.481140.5272.8537.491096.5822.7432.0101080.9652.7247.2指標頻率PPM高度111082.8122.70811.6121078.1252.69727.7131074.6092.68844.4141065.9182.66646.1151058.5942.64812.9161053.5162.6356.0171048.1452.6222.0181004.1022.51214.2191002.2462.50729.9201000.3912.50240.821998.5352.49028.922996.7772.49313.323795.4101.99046.724476.8551.19313.525469.7271.17527.526462.5981.15713.3圖9示出了非晶型的化合物2的XRPD圖10示出了非晶型的化合物2的TGA熱譜圖方法：00-350-10設備：TGAQ5000V3.3Build250通用V4.4ATA設備圖11示出了非晶型的化合物2的循環(huán)差示掃描量熱法分析-第1循環(huán)方法：(-50)-(70-(-50)-250)-20設備：2920MDSCV2.6A通用V4.4ATA設備。圖12示出了非晶型的化合物2的循環(huán)差示掃描量熱法分析-第2循環(huán)方法：(-50)-(70-(-50)-250)-20設備：2920MDSCV2.6A通用V4.4ATA設備。圖13示出了化合物2的材料C的XRPD圖參數：BrukerDiscoveryD8X射線管：Cu(1.54059)掃描范圍：2.12-37.00°2θ步長：0.02°2θ采集時間：900s由FileMonkeyv3.2.3獲得圖像。圖14示出了化合物2的材料D的XRPD圖參數：INELXRG-3000X射線管：1.54187000電壓：40kV電流強度：30mA步長：約0.03°2θ采集時間：300s自旋毛細管由FileMonkeyv3.2.3獲得圖像。具體實施方式本發(fā)明的分析示出了，晶型A為在～187.9-192.2℃下熔化的低吸濕性非溶劑化材料，且晶型B為非化學計量的乙酸乙酯溶劑化物。對于兩種晶型的數據與主要由單晶相構成的材料一致。使用X射線粉末衍射(XRPD)、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)對晶型A進行表征。使用XRPD、TGA、DSC和1HNMR譜對晶型B進行表征。晶型A在機械和水蒸氣應力下作為晶型保持穩(wěn)定。為了促進本發(fā)明的更好理解，提供了一些實施方式的特定方面的下列實施例。不應以任何方式將下列實施例理解為限制或限定本發(fā)明的范圍。實驗實驗方法化合物2的制備制備六組化合物2(標記為組1、2、3、4、5和6)。根據下列實驗方案制備起始材料。組1(晶型A)向(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(6.23g，20mmol)在二氯甲烷(DCM-40ml)和甲醇(40.0ml)的混合物中的懸浮液中添加苯甲醛(2.230ml，22.00mmol)。在20-25℃下向所得澄清溶液中分為幾份添加氰基硼氫化鈉(1.9g，28.7mmol)以避免強烈起泡，并在20-25℃下將溶液攪拌40小時。將溶液在20-25℃下用1NHCl(35ml)急冷（淬火，quench）、用3NNaOH(35ml)中和，并利用DCM(200ml)對混合物進行萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干燥。油狀殘渣在20-25℃下用一個周末從2-丙醇(40ml)中結晶。將晶體收集，用2-丙醇洗滌，干燥而得到5.2g粗產物。從2-丙醇-DCM中重結晶未除去所有雜質。將所有產物收集，用硅石蒸發(fā)，施加在柱上，用乙酸乙酯(EA)->EA-MeOH9:1->4:1稀釋，將餾分8-25收集而得到3.8g。從2-丙醇(45ml)和DCM(120ml，在旋轉蒸發(fā)儀上除去)中重結晶而得到2.77g=>初始組(a)(HPLC98.3%區(qū)域)，并通過TLC合適產品將0.3g不溶物濾出。將初始組(a)從2-丙醇(35ml)和DCM(95ml，在旋轉蒸發(fā)儀上除去)中重結晶而得到2.51g=>初始組(b)(HPLC98.3%區(qū)域)。與上述不溶物結合，并從乙腈(200ml，回流至冰浴)中重結晶而得到2.57g=>初始組(c)(HPLC98.8%區(qū)域)。從乙腈(180ml，回流至15℃)中重結晶而得到2.25g=>組1(HPLC99.2%區(qū)域)，mp190-92℃。組2(晶型A)利用加熱至回流將(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(12g，29.9mmol)溶解在四氫呋喃(300ml)中，將溶液冷卻至5-10℃，在攪拌下緩慢(約10分鐘)添加水(510ml)。將混合物攪拌1小時，將固體收集、用水洗滌、干燥而得到11.73g產物，通過HPLC得到1%(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽和1%極性較低的雜質。利用加熱至回流將產物溶解在四氫呋喃(300ml)中，添加2-丙醇(150ml)，將溶液濃縮至約100ml(發(fā)生結晶)，在冰中攪拌1.5小時。將固體收集，用2-丙醇洗滌，干燥而得到11.2g產物，通過HPLC得到0.8%(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽和0.5%極性較低的雜質。利用加熱至回流將產物溶解在四氫呋喃(300ml)中，添加2-丙醇(150ml)，將溶液濃縮至約100ml(發(fā)生結晶)并在20-25℃下攪拌1小時。將固體收集，用2-丙醇洗滌，干燥而得到(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(10.22g，25.5mmol，85%收率)。組3(晶型B)向在甲醇(15.00ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物中的(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(2.36g，7.58mmol)中添加苯甲醛(0.845ml，8.34mmol)。在20-25℃下向所得澄清溶液中分為幾份添加氰基硼氫化鈉(0.702g，10.61mmol)以避免強烈起泡，并在20-25℃下將溶液攪拌40小時。將溶液在20-25℃下用1NHCl(12ml)急冷、用3NNaOH(12ml)中和，并利用DCM(100ml)對混合物進行萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干燥。利用EA-MeOH9:1作為洗脫劑在柱上對殘渣進行提純，將餾分收集、濃縮至約20ml、在冰中冷卻。將沉淀物收集、利用乙酸乙酯-石油醚1:1洗滌，在空氣中干燥而得到(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(1.55g，3.86mmol，50.9%收率)。組4(晶型A)向為了常壓蒸餾而安置的500mL燒瓶中添加(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(20g，49.8mmol)和四氫呋喃(400ml)而提供懸浮液。對懸浮液進行加熱，直至在對其進行過濾時實現全部溶解(61℃)。然后將所得溶液加熱至66℃以開始蒸餾。以與收集餾出物相同的速度添加水(125ml)和2-丙醇(125ml)的混合物。繼續(xù)蒸餾，直至收集400mL餾出物。在收集～320mL餾出物之后，開始結晶。將懸浮液冷卻至20℃并老化45分鐘。進行過濾且利用另外的2-丙醇(80mL)進行洗滌并然后在50℃下真空干燥過夜，從而得到(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(18.79g，94%)。組5(晶型A)在20℃下向甲醇(66L)和水(10L)的混合物中添加提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽(4.37kg，9.98mol)而提供懸浮液。然后將反應混合物加熱至67℃而實現完全溶解，此時以單一份數添加1N氫氧化鈉(10.48L，10.48mol，1.05eq)。將反應混合物調回至67℃并在67℃下保持30分鐘。然后將反應混合物冷卻至20℃并在20℃下老化至少30分鐘。然后將反應過濾，并將濾餅利用甲醇水溶液(1:1v/v，20L)洗滌，抽吸15分鐘并然后在45℃下真空干燥，從而提供(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(3.855kg，96%)，其為淺褐色晶體固體。組6(晶型A)向250L反應器中填充10.22kg提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽，添加113.0kg甲醇并利用120rpm的攪拌將反應混合物加熱至47.3℃。通過GAF過濾器將所得澄清褐色溶液溫過濾到200L轉筒中，并利用8.0kg甲醇對過濾器進行沖洗。利用45.0kg甲醇對反應器進行清洗，將過濾的甲醇溶液從200L轉筒轉移到250L反應器中并利用120rpm的攪拌將溶液加熱至46.3℃。在這種溫度下，在10分鐘期間添加23.5kg水，在60分鐘期間將溶液加熱至64.3℃(回流)并在90分鐘期間在64.5-65.3℃下添加26.1kg的1.2kg氫氧化鈉在30.6kg水中的溶液(回流；放熱)。將所得米色懸浮液在45分鐘期間在65.2-66.9℃下進行攪拌，冷卻至58-60℃并取樣以用于pH控制(pH11)。將懸浮液在1小時55分鐘期間冷卻至24.8℃，在該溫度下在13小時期間進行攪拌。將懸浮液轉移到離心機(濾布類型：LanzAnlikerPP20)中并以一份進行離心。向250L反應器中填充20.0kg水和16.0kg甲醇，并在10分鐘期間在23.0℃下進行攪拌。利用甲醇混合物對濾餅進行洗滌，將濕產物(8.84kg)轉移至盤式干燥器并在68小時44分鐘期間在52.2℃和290-1毫巴下進行干燥而得到8.45kg(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。在本專利申請的上下文內，提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽是指所述化合物具有至少95%，優(yōu)選至少98%，最優(yōu)選≥99.0%的純度。A.提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽的制備：階段1：粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮“粗制化合物2”向250L反應器中填充12.25kg(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽，添加114.82kg2-丙醇并在最大速度(140rpm)下對混合物進行攪拌。通過滴液漏斗，添加1.856kg苯甲醛，然后根據下列添加順序在Ti=20-25℃下以五份添加3.945kg三乙酰氧基硼氫化鈉：1/5苯甲醛(大約0.36L)；攪拌5-10分鐘；添加1/5三乙酰氧基硼氫化鈉(大約0.79kg)；攪拌20-30分鐘；將該程序重復4次。采取樣品以用于生產過程控制(IPC-僅用于信息)，并通過滴液漏斗添加另外的1.856kg苯甲醛，然后根據下列添加順序在Ti=20-25℃下以五份添加3.946kg三乙酰氧基硼氫化鈉：1/5苯甲醛(大約0.36L)；攪拌5-10分鐘；添加1/5三乙酰氧基硼氫化鈉(大約0.79kg)；攪拌20-30分鐘；將該程序重復4次。將混合物在Ti=22.1℃下靜置60分鐘。向250L反應器中填充79.9kg水并在140rpm下進行攪拌，然后添加4.48kg氫氧化鈉并在140rpm和Ti=24.8℃下對混合物進行攪拌；在25分鐘期間而得到澄清溶液(放熱)。在Ti=22.1-22.9℃下在90分鐘內利用最大速度(170rpm)的攪拌向反應混合物中添加氫氧化鈉溶液(在添加開始時，弱放熱和H2放出)而得到弱褐色懸浮液。將懸浮液在Ti=22.9-22.1℃和120rpm下攪拌60分鐘，冷卻至Ti=3.2℃，在該溫度下在120rpm下攪拌16.5小時。將懸浮液轉移至離心機并以一份進行離心。向250L反應器中填充19.3kg2-丙醇和24.3kg水并冷卻至Ti=3.5℃。利用冷卻的2-丙醇/水溶液對濾餅進行洗滌，將濕產物(18.4kg)轉移到盤式干燥器中并在67小時45分鐘期間在Te=55℃，p=400→1毫巴下干燥2-3天。將干燥產物(14.08kg-粗制化合物2)轉移到具有雙內襯的鼓狀筒(polydrum)中，在混合輪下利用6rpm勻化1小時，并在氬下在環(huán)境溫度下進行儲存，直至進一步處理。階段2：粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽向400L反應器中填充280.0kg水并在Ti=16.0→21.0℃和120rpm下進行攪拌，同時在Ti=21–21.1℃下添加14.02kg粗制化合物2而得到懸浮液。在23分鐘期間在Ti=21.1-22.0℃下以3份向懸浮液中添加5.28kg37%HCl(弱放熱)，將混合物在120分鐘期間加熱至Ti=81.5℃并在Ti=82.0℃下攪拌60分鐘，然后在攪拌的同時在150-180分鐘內利用0.2-0.25℃/分鐘的冷卻速度冷卻至Ti=47.1℃，并在60分鐘期間在Ti=47.0℃下以中等速度進行攪拌。將懸浮液離心并用64.5kg水對濾餅進行洗滌。將濕產物(33.5kg)轉移到盤式干燥器中并在68小時20分鐘期間在Te=48→53℃；p=300→1毫巴下進行干燥。將干產物(12.40kg)轉移到具有雙內襯的鼓狀桶中，在混合輪下利用13rpm勻化3小時，從而得到12.4kg(81%)粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽。在氬下在環(huán)境溫度下進行儲存，直至進一步處理。階段3：提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽向400L反應器中填充12.3kg粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽，添加160.5kg甲苯并在130rpm下對混合物進行攪拌。添加98.0kg甲醇并在1小時期間將混合物加熱至Ti=62℃，然后緩慢加熱至回流(Ti=65.9℃)。通過蒸餾將溶劑除去(在6-7小時內，17.5-21L/小時)并同時替換為甲苯(在6-7小時內，17.5-21L/小時)。在120rpm下在Ti=63.9℃下將反應混合物攪拌45分鐘，得到弱灰色懸浮液。將懸浮液在90分鐘期間冷卻至Ti=23.0℃，并在該溫度下攪拌10小時(過夜)。將懸浮液轉移到離心機(濾布類型：LanzAnlikerPP20)中并以一份進行離心，利用48.0kg甲苯和5.0kg甲醇的混合物(在Ti=20-25℃下在反應器中預混合5-20分鐘)對濾餅進行洗滌。將濕產物(17.8kg)在氬下填充到具有塑料內襯的鼓狀桶中，轉移到盤式干燥器(使用塑料內襯以避免金屬接觸)中，并在Ti=48-53℃；p=300→1毫巴下干燥67小時，然后在Te=50℃→53℃；p=300→1毫巴下另外干燥47小時20分鐘。將產物(10.286kg)除去并填充到30L具有雙塑料內襯的鼓狀桶中。將干產物(提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽)在混合輪(7rpm)下勻化2小時并在環(huán)境溫度下在氬下進行儲存，直至進一步處理。(通過HPLC得到的純度≥99.0%)B.化合物2非晶型材料的制備通過使用～100mg、～500mg和～1g化合物2組5的冷凍干燥而制備化合物2非晶型材料的三種樣品。以約7mg/mL在升高的溫度(～70-71℃)下在1,4-二噁烷中制備起始材料的溶液。然后，將溶液使用0.2μm尼龍過濾器熱過濾并通過將加熱裝置關閉而使得緩慢冷卻至環(huán)境溫度。將環(huán)境溫度的溶液在干冰/丙酮浴中冷凍并轉移到設定在-50℃下且裝備有真空泵的冷凍干燥器中。將在～100mg、～500mg級別的起始材料下產生的樣品干燥約2天。將使用～1g級別的起始材料制備的樣品干燥～5天。在干燥之后，將所得固體儲存在冷凍機中的干燥劑上。實驗細節(jié)1.多晶型篩選-中型實驗首先使用化合物2的組5作為起始材料進行多晶型篩選實驗。使用在篩選期間產生的非晶型材料的三種樣品(樣品號1、2和3)進行另外的結晶實驗。典型地在～10-80mg下進行實驗。將產生的固體典型地通過真空過濾回收并在偏振光下進行觀察。a.蒸發(fā)實驗通過添加給定的溶劑體系以溶解固體而在環(huán)境溫度下制備起始材料的溶液。典型地使用0.2μm尼龍過濾器對溶液進行過濾。在環(huán)境溫度或升高的溫度下使用旋轉蒸發(fā)儀將溶劑除去(旋轉蒸發(fā)，RE)，或者使得溶劑在環(huán)境溫度下從開口瓶(快速蒸發(fā)，FE)或覆蓋有含針孔的鋁箔的小瓶(緩慢蒸發(fā)，SE)蒸發(fā)。b.快速、緩慢和急速冷卻實驗使起始材料的樣品與給定的溶劑體系接觸并使用油浴將其帶至升高的溫度。使用0.2μm尼龍過濾器將所得溶液典型地熱過濾。然后將溶液從加熱源中除去而使得可快速冷卻至環(huán)境溫度(FC)，放在具有加熱裝置的油浴中而緩慢冷卻至環(huán)境溫度(SC)或者放在干冰/丙酮浴以進行急速冷卻(CC)。如果未產生固體，則將溶液典型地超聲處理和/或置于冰箱或冷凍機中。c.漿料實驗通過向存在有過量固體的起始材料中添加溶劑或溶劑混合物而制備溶液。然后，在環(huán)境溫度或設定溫度下在密封的小瓶中對混合物進行攪拌。對于低于環(huán)境溫度(低溫，subambienttemperature)的攪拌，添加冷凍的溶劑并立即將樣品轉移至冷凍機。在給定的時間量之后，將固體分離。d.水蒸氣應力實驗將起始材料的樣品在環(huán)境溫度下暴露于～85%和～97%相對濕度并在～40℃下暴露于～75%相對濕度持續(xù)規(guī)定的持續(xù)時間。e.有機蒸氣應力實驗通過將具有試驗固體的開口瓶放入20mL含溶劑的小瓶中而將起始材料的樣品暴露于規(guī)定的有機溶劑的蒸汽持續(xù)給定的時間量。在環(huán)境溫度下進行有機蒸氣應力實驗。f.抗溶劑沉淀實驗通過添加最少量的給定溶劑(S)，在環(huán)境溫度或升高的溫度下制備起始材料的溶液。然后，將溶液直接過濾/熱過濾到過量的抗溶劑（antisolvent）(AS)中或者將抗溶劑快速添加到過濾的溶液中。將沉淀的固體立即分離或攪拌。如果未產生固體，則將溶液典型地超聲處理和/或置于冰箱或冷凍機中。g.蒸氣擴散實驗通過添加最少量的合適溶劑在環(huán)境溫度下制備起始材料的溶液。典型地使用0.2μm尼龍過濾器對樣品進行過濾。將具有過濾的溶液的開口瓶置于包含合適抗溶劑的20mL小瓶中。將20mL小瓶封蓋并不受干擾地靜置。h.機械應力實驗將起始材料的樣品置于Retsch球磨機中并在沒有溶劑的情況下(干磨)或者利用少量在循環(huán)之間刮擦固體的添加溶劑(濕磨)研磨兩個5分鐘循環(huán)。在不添加溶劑的情況下將10分鐘循環(huán)用于研磨選擇的樣品。i.熱應力實驗將非晶型材料的樣品置于設定為低于或高于玻璃化轉變溫度的溫度的加熱烘箱中，或者在升高的溫度下在振動部件（shakerblock）上攪拌給定的持續(xù)時間。j.熔化實驗的緩慢冷卻在高于玻璃化轉變溫度的溫度下在加熱板上對非晶型材料的樣品進行加熱。然后，通過將加熱裝置關閉而將樣品緩慢冷卻至環(huán)境溫度。2.多晶型篩選-孔板實驗(非cGMP)使用96孔板進行小型實驗。實驗不在cGMP條件下進行。在偏振光下觀察所得的固體。制備化合物2組5在六氟異丙醇(～22mg/mL)中的儲液。將100μL儲液添加到微板的各個孔中(～2.2mg化合物2/孔)。第二和第三溶劑的添加對于各種溶劑以25μL的量進行。當不使用第三溶劑時，進行50μL第二溶劑的添加。由未覆蓋的孔進行快速蒸發(fā)。對于緩慢蒸發(fā)實驗，使用每個孔利用一個針孔刺穿的鋁箔覆蓋孔。在本說明書的上下文中，室溫與環(huán)境溫度相同。合適地，室溫為約10℃至約35℃之間，優(yōu)選約15℃至約30℃之間，更優(yōu)選約20℃至約25℃之間的溫度。設備技術3.X射線粉末衍射(XRPD)1.Inel利用InelXRG-3000衍射儀收集選擇的XRPD圖。使用細聚焦管和拋物線漸變多層鏡產生CuKα射線的入射光束。在分析之前，對硅標準(NISTSRM640c)進行分析以驗證Si111峰位置。將樣品的試樣填充到薄壁玻璃毛細管中，并將光束截捕器(beam-stop)用于使來自空氣的背景最小化。使用Windifv.6.6軟件和具有120°2θ范圍的彎曲位置靈敏性Equinox檢測器以透射幾何收集衍射圖。將各個圖的數據-采集參數示于上述“附圖說明”中。b.Bruker利用BrukerD8DISCOVER衍射儀和Bruker通用區(qū)域-檢測器衍射系統（Bruker’sGeneralArea-DetectorDiffractionSystem）(GADDS,v.4.1.20)收集選擇的XRPD圖。使用長的細聚焦管(40kV，40mA)、拋物線漸變多層鏡和0.5mm雙針孔準直管產生CuKα射線的入射微光束。在分析之前，對硅標準(NISTSRM640c)進行分析以驗證Si111峰位置。在3μm厚膜之間填充樣品的試樣以形成便攜的盤狀試樣。將制備的試樣裝載在固定到平移臺上的保持器中。將攝像機和激光用于定位所關注的區(qū)域以在透射幾何中交叉入射光束。將入射光束掃描和/或光柵掃描以優(yōu)化取樣和取向統計。將光束截捕器用于使來自空氣的背景最小化。使用距離樣品15cm布置并使用GADDS處理的HISTARTM區(qū)域檢測器收集衍射圖。將衍射圖的GADDS圖像中的強度積分并作為2θ的函數示出。將各個圖的數據-采集參數示于上述“附圖說明”中。c.Bruker(孔板保持器)利用BrukerD8DISCOVER衍射儀和Bruker通用區(qū)域-檢測器衍射系統(GADDS,v.4.1.20)收集微板樣品的XRPD圖。使用長的細聚焦管(40kV，40mA)、拋物線漸變多層鏡和0.5mm雙針孔準直管產生CuKα射線的入射微光束。在分析之前，對硅標準(NISTSRM640c)進行分析以驗證Si111峰位置。通過將孔板固定至平移臺并移動各樣品以在透射幾何中交叉入射光束而對樣品進行定位以用于分析。在分析期間將入射光束掃描和/或光柵掃描以優(yōu)化取向統計。將光束截捕器用于使來自空氣的背景最小化。使用距離樣品15cm布置并使用GADDS處理的HISTARTM區(qū)域檢測器收集衍射圖。將衍射圖的GADDS圖像中的強度積分并作為2θ的函數示出。設備在非GMP條件下運行，且結果為非GMP的。將各個圖的數據-采集參數示于上述“附圖說明”中。d.PANalytical使用Cu射線的入射光束，利用PANalyticalX'PertPROMPD衍射儀收集選擇的XRPD圖，所述Cu射線的入射光束是使用Optix長、細聚焦源產生的。將橢圓漸變多層鏡用于使CuKαX射線聚焦通過試樣并照到檢測器上。在分析之前，對硅標準(NISTSRM640c)進行分析以驗證Si111峰位置。將樣品的試樣夾在3μm厚的膜之間并以透射幾何進行分析。將光束截捕器、短的防散射延伸以及典型地，氦氣氛用于使由空氣產生的背景最小化。將用于入射和衍射光束的索勒狹縫用于使來自軸發(fā)散的變寬最小化。使用距離試樣240mm布置的掃描位置靈敏性檢測器(X'Celerator)和數據收集器軟件v.2.2b收集衍射圖。將包括鏡子前的發(fā)散狹縫(DS)與入射光束防散射狹縫(SS)的各個圖的數據-采集參數示于上述“附圖說明”中。a.指標化指標化和結構精修是不在cGMP指導下進行的計算研究。使用專有軟件對化合物2的XRPD圖進行指標化。使用CheckCell版本11/01/04(LMGP-SuiteSuiteofProgramsfortheinterpretationofX-rayExperiments,byJeanlaugierandBernardBochu,ENSP/LaboratoiredesMatériauxetduGéniePhysique,BP46.38042SaintMartind'Hères,France。WWW：http://www.inpg.fr/LMGP和http://www.ccp14.ac.uk/tutorial/lmgp/)對指標化的溶液進行驗證和說明。4.熱重分析(TGA)使用TA設備2950和Q5000熱重分析儀進行TG分析。使用鎳和AlumelTM進行溫度校準。將各樣品置于鋁盤中并插入到TG爐中。在氮吹掃下對該爐進行加熱。在各熱譜圖上示出數據采集參數。用于熱譜圖的方法代碼(由上述“附圖說明”的附圖列表所示出的)是開始和結束溫度以及加熱速度的縮寫；例如，25-350-10是指“25℃至350℃，在10℃/分鐘下”。5.相關的熱重-紅外分析(TG-IR)在與Magna-IR傅里葉變換紅外(FT-IR)分光光度計(ThermoNicolet)對接的TA設備熱重(TG)分析儀模型2050上進行熱重紅外(TG-IR)分析，所述Magna-IR傅里葉變換紅外(FT-IR)分光光度計裝備有Ever-Glo中/遠紅外源（mid/farIRsource）、溴化鉀(KBr)分束器和碲化汞鎘(MCT-A)檢測器。使用聚苯乙烯進行FT-IR波長驗證，且TG校準標準為鎳和AlumelTM。將樣品置于鉑樣品盤中，并將盤插入到TG爐中。將TG設備先啟動，然后立即啟動FT-IR設備。對于吹掃和平衡，TG設備分別在90和10cc/分鐘的氦氣流下運行。在氮下以20℃/分鐘的速度將爐加熱至250℃的最終溫度。每隔約32秒收集IR光譜持續(xù)約13分鐘。各IR光譜表示在4cm-1的光譜分辨率下收集的32次共添加(co-added)掃描。由高分辨率Nicolet氣相譜庫的檢索對揮發(fā)物進行識別。6.差示掃描量熱法(DSC)使用TA設備2920或Q2000差示掃描量熱計進行DSC。使用NIST可追蹤的銦金屬進行溫度校準。將樣品放到鋁DSC盤中、利用蓋覆蓋并準確記錄重量。將作為樣品盤構造的稱重的鋁盤放在池的參考側。將各熱譜圖的數據采集參數和盤構造示于各熱譜圖的圖像中。熱譜圖上的方法代碼是開始和結束溫度以及加熱速度的縮寫；例如，25-250-10是指“25℃至250℃，在10℃/分鐘下”。7.循環(huán)差示掃描量熱法(循環(huán)DSC)對于非晶型材料的玻璃化轉變溫度(Tg)的研究，將樣品池在-50℃下平衡、然后以20℃/分鐘的速度在氮下加熱至70℃并在該溫度下平衡。然后使樣品池冷卻并在-50℃下平衡。再次以20℃/分鐘的速度加熱至250℃的最終溫度。由轉化的半高度(拐點)報道Tg。8.熱臺顯微分析(HSM)使用安裝在裝備有SPOTInsightTM彩色數碼相機的LeicaDMLP顯微鏡上的Linkam熱臺(FTIR600)進行熱臺顯微分析。使用USP熔點標準進行溫度校準。將樣品放在蓋玻片上，并將第二個蓋玻片放在樣品上方。當對臺進行加熱時，使用具有正交偏振棱鏡和一級紅色補償器的20×物鏡對各樣品進行目視觀察。使用SPOT軟件(v.4.5.9)捕捉圖像。9.水分吸收分析在VTISGA-100蒸氣吸收分析儀上收集水分吸收/脫吸數據。將NaCl和PVP用作校準用標準。在分析之前不對樣品進行干燥。在氮吹掃下，在10%RH增益下在5至95%RH的范圍內收集吸收和脫吸數據。用于分析的平衡標準小于5分鐘內0.0100%的重量變化并具有3小時的最大平衡時間。對于樣品的初始水分含量，不對數據進行校正。10.質子溶液核磁共振光譜(1HNMR)在氘化的DMSO中制備所有樣品。將具體的采集參數列于圖8A中的上述“附圖說明”部分。將化合物2的組1、2、3、4、6和5的特性數據總結在表5中。表5：化合物2材料的物理特性a.在～2.5ppm和～3.3ppm下的峰分別歸因于部分氘化的DMSO和水。通過高分辨X射線粉末衍射(XRPD)、熱重分析法(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)對材料進行表征。對組5進行熱臺顯微分析和水分吸收分析。通過質子核磁共振光譜(1HNMR)對組3進行另外地表征。對組4的XRPD圖進行指標化。不對分子堆積進行確認暫行指標化方案的嘗試。將組4的暫行指標化方案示于圖1中。將與指定的消光符號、晶胞參數和導出量一致的空間群示于表6中。表6：化合物2材料的暫行指標化方案和導出量總之，組1、4、6和5的數據指示，材料為非溶劑化的且主要由相同的標記為晶型A的固體晶型構成。組3的數據與標記為晶型B的化合物2的非化學計量的乙酸乙酯溶劑化物一致?；赬RPD，組2與晶型A一致，然而，基于TGA，認為材料具有一定程度的溶劑化。總之，6組主要由單晶相構成。將由組4表示的XRPD圖成功指標化，指示材料主要由單晶相構成(表6)。容許的峰位置和觀察的峰之間的一致指明一致的晶胞判定(圖1)。對α和β角提供兩個角度。如果γ角略微小于90°，則應對α和β使用銳角。當γ角略微大于或等于90°，應對α和β使用鈍角。由于雖然將γ角精修為90.00°，但是可以在誤差內比90°低百分之幾度，所以給出銳角和非銳角晶胞兩者。組1、4、6和5的熱重(TGA)曲線類似且在～257-262℃以下不顯示重量損失，指示材料為非溶劑化的。然而，基于組的NMR數據和在篩選期間產生的材料上采集的TG-IR數據，伴隨～0.13摩爾乙酸乙酯的釋放，組3在～162℃至～200℃之間顯示～2.3wt%損失。釋放的高溫表明溶劑并入在晶格中。在組2的加熱時，觀察到類似但較不明顯的差異。該材料在～185℃至～200℃之間顯示較小的重量損失(～0.6wt%)。對于6組，由于材料的分解，在～257-262℃下觀察到急速重量損失。在組1至5上獲得的DSC熱譜圖顯示與熔化一致的在～191.9-193.8℃范圍(峰頂點)中的急速吸熱，其由在組5上采集的熱臺顯微分析數據確認。觀察到由組3顯示的吸熱的略微不對稱，可能是因為與去溶劑化事件重疊，如TGA數據以及顯示在材料中存在乙酸乙酯的NMR數據所示。在用作多晶型篩選的主要起始材料的組5上采集熱臺顯微分析數據。該材料初始顯示具有消光的雙折射，指示其結晶性。在～143.0℃以下加熱時未看到目視變化。在～187.9-192.2℃的溫度范圍中觀察到固-液轉化，指示材料的熔化。在冷卻至～35.6℃時未看到結晶。在組5上采集水分吸收分析數據。數據與低吸濕性的材料一致。材料在～5%RH下顯示可忽略的平衡重量損失。在～75%RH以下觀察到可忽略的增益(～0.02wt%)，在其上材料增益另外的～0.19wt%，且在～5%至～95%RH之間總的水吸收為～0.21wt%。在降低相對濕度(在～95%和～5%RH之間，～0.20wt%損失)時，在～85%和～45%RH之間以小滯后發(fā)生幾乎完全的脫吸。在組3上采集質子NMR譜以幫助理解與其他組相比對材料觀察到的差異。材料的NMR化學位移和積分值與化合物2的化學結構一致。光譜在～4.03ppm、～1.99ppm和～1.18ppm下顯示另外的峰，其歸因于～0.13摩爾乙酸乙酯，基于產生條件會預期～0.13摩爾乙酸乙酯的存在。在～9.87ppm、～5.31ppm、～4.09ppm和～3.17ppm下也觀察到小的未識別峰，可能是由于雜質的存在。C.化合物2的多晶型篩選通過X射線粉末衍射(XRPD)對分離的固體進行分析，并將圖相互比較且與標記為晶型A的組5的XRPD圖進行比較。也將在組3上采集的標記為晶型B的圖用作參考。將使用化合物2的組5在有機溶劑中進行的小型和中型結晶實驗的條件和結果分別總結在表7和表8中。表9示出有機蒸氣和材料的機械應力的結果。獲得化合物2的晶型A的下列方法之一是本發(fā)明的另一個方面，且獲得化合物2的晶型B的下列方法之一是本發(fā)明的另一個方面。表7：使用組5(晶型A)將化合物2從有機溶劑中結晶(小型蒸發(fā))aX/Y/Z，x/y/z：將xμl溶液X(HFIPA中的化合物2組5，3981-84-01)，yμl溶劑Y和zμl溶劑Z連續(xù)添加到各個孔中(9號樣品)。對A至D行進行緩慢蒸發(fā)。對E至H行進行快速蒸發(fā)。b一個存在峰在晶型A的其他XRPD圖中不明顯，但是基于材料的指標化方案，與晶型A一致。表7(續(xù)).使用組5(晶型A)將化合物2從有機溶劑中結晶(小型蒸發(fā))孔條件a顯微鏡觀察XRPD結果C10HFIPA/CHCl3/水，100/25/25UM，無BE晶型AC11HFIPA/CHCl3/TFE，100/25/25UM，無BE晶型AC12HFIPA/CHCl3，100/50UM，無BE晶型AD1HFIPA/EtOAc/1,4-二噁烷，100/25/25UM，無BE晶型AD2HFIPA/EtOAc/EtOH，100/25/25UM，無BE晶型AD3HFIPA/EtOAc/庚烷，100/25/25UM，無BE晶型AD4HFIPA/EtOAc/IPA，100/25/25UM，無BE晶型AD5HFIPA/EtOAc/IPE，100/25/25UM，無BE晶型AD6HFIPA/EtOAc/MeOH，100/25/25UM，無BE晶型AD7HFIPA/EtOAc/MCH，100/25/25UM，無BE晶型AD8HFIPA/EtOAc/TFE，100/25/25UM，無BE晶型AD9HFIPA/EtOAc/MTBE，100/25/25UM，無BE晶型AD10HFIPA/EtOAc/水，100/25/25UM，無BE晶型AD11HFIPA/EtOAc/MTBE，100/25/25UM，無BE無序D12HFIPA/EtOAc，100/50UM，無BE晶型AE1HFIPA/MEK/1,4-二噁烷，100/25/25UM，無BE晶型AE2HFIPA/MEK/EtOH，100/25/25UM，無BE無序E3HFIPA/MEK/庚烷，100/25/25UM，無BE無序E4HFIPA/MEK/IPA，100/25/25UM，無BE無序E5HFIPA/MEK/IPE，100/25/25UM，無BE無序E6HFIPA/MEK/MeOH，100/25/25UM，無BE無序E7HFIPA/MEK/MCH，100/25/25UM，無BE無序E8HFIPA/MEK/硝基甲烷，100/25/25UM，無BE無序E9HFIPA/MEK/MTBE，100/25/25UM，無BE無序孔條件a顯微鏡觀察XRPD結果E10HFIPA/MEK/水，100/25/25UM，無BE無序E11HFIPA/MEK/TFE，100/25/25UM，無BE無序E12HFIPA/MEK，100/50UM，無BE無序F1HFIPA/THF/1,4-二噁烷，100/25/25UM，無BE無序F2HFIPA/THF/EtOH，100/25/25UM，無BE晶型AF3HFIPA/THF/庚烷，100/25/25UM，無BE晶型AaX/Y/Z，x/y/z：將xμl溶液X(HFIPA中的化合物2組5，3981-84-01)，yμl溶劑Y和zμl溶劑Z連續(xù)添加到各個孔中(9號樣品)。對A至D行進行緩慢蒸發(fā)。對E至H行進行快速蒸發(fā)。表7(續(xù)).使用組5(晶型A)將化合物2從有機溶劑中結晶(小型蒸發(fā))aX/Y/Z，x/y/z：將xμl溶液X(HFIPA中的化合物2組5，3981-84-01)，yμl溶劑Y和zμl溶劑Z連續(xù)添加到各個孔中(9號樣品)。對A至D行進行緩慢蒸發(fā)。對E至H行進行快速蒸發(fā)。HFIPA–六氟異丙醇；ACN–乙腈；MTBE–甲基叔丁基醚；IPA–異丙醇；IPE–異丙基醚；MCH–甲基環(huán)己烷；TFE–2,2,2-三氟乙醇；EtOAc–乙酸乙酯；MEK–甲基乙基酮；DCM–二氯甲烷；UM–未知形態(tài)；BE-雙折射和消光；w/-具有；part.–粒子/顆粒。表8：使用組5(晶型A)將化合物2從有機溶劑中結晶(中型)a(X/Y)=以體積計的溶劑的近似比率b實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的c起始材料，可能的非晶型材料，在其XRPD圖中不顯示峰表8(續(xù)).使用組5(晶型A)將化合物2從有機溶劑中結晶(中型)a(X/Y)=以體積計的溶劑的近似比率b實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的c在低于環(huán)境溫度的條件下在～500mg級別下進行以嘗試將材料D分級d觀察到在低于環(huán)境溫度下形成的固體在環(huán)境溫度下溶解且在返回至低于環(huán)境溫度時重新沉淀。在從冷凍機中除去時，在冷的同時立即將材料真空過濾。表8(續(xù)).使用組5(晶型A)將化合物2從有機溶劑中結晶(晶型A)(中型)a(X/Y)=以體積計的溶劑的近似比率b實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的DMSO–二甲基亞砜；DEE–二乙醚；DMF–二甲基甲酰胺；RT–室溫；diss,-溶解/溶解的；add.–添加/添加的；agglom.–凝聚；ppt–沉淀；soln.–溶液/多份溶液；S/AS–溶劑/抗溶劑沉淀；OM–光學顯微法；VD–氣相擴散；PSE–部分緩慢蒸發(fā)。表9：使用組5(晶型A)的化合物2的有機蒸氣應力和機械應力a實驗的持續(xù)時間是近似的表9(續(xù)).使用組5(晶型A)的化合物2的有機蒸氣應力和機械應力a實驗的持續(xù)時間是近似的將使用非晶型化合物2的各種樣品作為起始材料的非水性介質中的結晶、有機蒸氣應力和熱應力的條件和結果相應地示于表10、表11和表12中。表10：使用非晶材料將化合物2從有機溶劑中結晶a(X/Y)=以體積計的溶劑的近似比率b起始材料-除非另有說明，否則為2號樣品。實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的c起始材料-3號樣品d起始材料-14號樣品e次要的峰位移歸因于所用的X射線設備表10(續(xù)).使用非晶型材料將化合物2從有機溶劑中結晶a(X/Y)=以體積計的溶劑的近似比率b起始材料-除非另有說明，否則為2號樣品。實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的c起始材料-3號樣品d添加冷卻的溶劑獲得澄清溶液。將樣品立即轉移至低于環(huán)境溫度并攪拌。e次要的峰位移歸因于所用的X射線設備表11：非晶型化合物2材料的有機蒸氣應力a起始材料-除非另有說明，否則為2號樣品。實驗的持續(xù)時間是近似的b起始材料-3號樣品表12：非晶型化合物2材料和從熔化冷卻的熱應力a起始材料-3號樣品。實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的b在攪拌的情況下加熱c次要的峰位移歸因于所用的X射線設備BR；雙折射；E–消光將目標為使用組5和在篩選期間產生的非晶型材料兩者作為起始材料而形成水合物的一系列實驗示于表13至表16中。特別地，表13和表15示出各種水活度漿料實驗的結果。將使用組5利用水的抗溶劑沉淀的條件和結果總結在表14中。表16示出水蒸氣應力實驗的結果。表13：使用組5(晶型A)-水活度漿料在水性條件下將化合物2結晶a以體積百分比計的溶劑比率，實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的b在25℃下使用UNIFAC計算機(v.3.0)計算水活度。估算不在cGMP下進行表14：使用組5(晶型A)–溶劑(S)/抗溶劑(AS)沉淀在水性條件下將化合物2結晶a實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的b次要的峰位移歸因于所用的X射線設備表15：使用非晶型材料-水活度漿料在水性條件下將化合物2結晶a起始材料-除非另有說明，否則為3號樣品。以體積百分比計的溶劑比率，實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的。除非另有說明，否則在環(huán)境條件下進行實驗6天b在25℃下使用UNIFAC計算機(v.3.0)計算水活度。估算不在cGMP下進行。c次要的峰位移歸因于所用的X射線設備表15(續(xù)).使用非晶型材料-水活度漿料料在水性條件下將化合物2結晶a起始材料-除非另有說明，否則為3號樣品。以體積百分比計的溶劑比率，實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的。除非另有說明，否則在環(huán)境條件下進行實驗6天b在25℃下使用UNIFAC計算機(v.3.0)計算水活度。估算不在cGMP下進行c次要的峰位移歸因于所用的X射線設備表15(續(xù)).使用非晶型材料-水活度漿料在水性條件下將化合物2結晶a起始材料-除非另有說明，否則為3號樣品。以體積百分比計的溶劑比率，實驗的溫度和持續(xù)時間是近似的。除非另有說明，否則在環(huán)境條件下進行實驗6天b起始材料-2號樣品c將表面活性劑用作潤濕劑d在25℃下使用UNIFAC計算機(v.3.0)計算水活度。估算不在cGMP下進行e在后X射線材料(120號樣品)上采集TGAVO-真空烘箱表16：化合物2的水蒸氣應力a起始材料，晶型A-化合物2組5，非晶型-除非另有說明，否則為3號樣品b實驗的相對濕度、溫度和持續(xù)時間是近似的c非cGMP樣品，歸因于關于RH大口瓶(jar)的不充分記錄d從127號樣品-14號樣品的子樣品在本說明書的上下文中，“無序”晶體是指材料的XRPD圖具有寬峰(相對于設備峰寬度)和/或強漫散射(相對于峰)。在一個實施方式中，無序材料為：·微晶；·具有大缺陷密度的晶體；或·晶體和x射線非晶相的混合物；或上述的組合。a.材料C在升高的溫度(～50℃)下通過非晶型材料的水性漿料在專用條件下制造了材料C。材料C的實驗條件和TGA數據表明，水合材料的形成能夠是可能的。然而，在包含具有各種水活度的有機溶劑/水混合物中的漿料以及使用表面活性劑的水中的漿料的水性介質中的任何其他實驗不產生材料C，但是得到晶型A。因此，材料C的性質是未知的。該材料可以潛在地為在升高的溫度下由水性漿料獲得的化合物2的晶體降解劑。或者，材料C可以是容易在環(huán)境溫度下脫水合的化合物2的不穩(wěn)定水合物?？勺兿鄬穸仁抑械姆蔷筒牧系腦RPD分析未進行嘗試，但是可以是潛在地有興趣的。b.材料D通過將甲基乙基酮/甲苯(～4/1)溶液快速冷卻至低于環(huán)境溫度在單一實驗中制造材料D。觀察到在低于環(huán)境溫度下初始形成的固體在環(huán)境條件下平衡時溶解且在返回至低于環(huán)境溫度時重新沉淀。溶劑條件的排他性表明，溶劑化材料的形成可以是可能的。特別地，當在室溫下進行分析時(未嘗試在低于環(huán)境溫度下的XRPD)，分離的冷且初始顯示具有消光的雙折射指示結晶性的材料顯示無序XRPD圖。這表明可能由在環(huán)境條件下儲存時的溶劑快速損失而造成的結晶度部分損失。材料D的溶劑化性質未作為以該材料為目標的任何其他實驗，包括非晶型材料和化合物2的提交組從各種甲基乙基酮/甲苯混合物中的結晶而得到確認，并且對應的溶劑不單獨產生材料D，但是得到晶型A。D.非晶型化合物2材料的制備和表征將在多晶型篩選期間初始產生的非晶型材料分級以提供用于篩選的替代性起始材料。使用化合物2的組5在～500mg和～1g級別的起始材料下進行分級實驗。通過在升高的溫度下初始制備以促進溶解并冷卻至環(huán)境溫度的1,4-二噁烷溶液的冷凍干燥制造兩個樣品。通過XRPD、TGA、DSC(標準和循環(huán))、熱臺顯微分析、水分吸收分析和溶液1HNMR對2號樣品進行表征。在3號樣品上采集循環(huán)DSC以驗證材料是否為非晶型。將分級條件總結在表17中。將表征數據示于表18中。表17：非晶型化合物2的分級a起始材料-化合物2組5。級別和溫度是近似的b第1循環(huán)：從-50℃至70℃加熱，第2循環(huán)：從70℃冷卻回-50℃，然后加熱至250℃表18：分級的非晶型化合物2的物理表征a第1循環(huán)：從-50℃至70℃加熱，第2循環(huán)：從70℃冷卻回-50℃，然后加熱至250℃表18(續(xù)).分級的非晶型化合物2的物理表征a在～2.5ppm和～3.3ppm下的峰分別歸因于部分氘化的DMSO和水b第1循環(huán)：從-50℃至70℃加熱，第2循環(huán)：從70℃冷卻回-50℃，然后加熱至250℃兩個樣品的全部數據與在～49-51℃溫度范圍中顯示玻璃化轉變的非晶型材料一致。在2號樣品上采集的另外的數據表明，材料包含殘余的溶劑并顯示顯著的吸濕性，從在寬范圍的相對濕度(～85-15%RH)下脫吸時保留大量的水分。a.2號樣品該樣品的XRPD數據與在其圖中顯示特征暈且不顯示急速峰的跡象的非晶型材料一致。熱數據與包含殘余溶劑的材料一致。TGA曲線在～26℃和～71℃之間顯示～1.2wt%損失，其基于材料的吸濕性，可以伴隨保留的水分的損失。殘余二噁烷的釋放也可以歸因于重量損失，因為通過NMR確認了少量二噁烷的存在。在～258℃(開始)下觀察到急速重量損失，其可能歸因于材料的分解。與TGA損失同時，DSC熱譜圖在～34.0-68.0℃范圍中的～54.3℃(峰頂點)下顯示小的寬吸熱事件。該事件可伴隨與玻璃化轉變事件、可能與松弛重疊的材料的去溶劑化，如溫度循環(huán)DSC所提出的。基于熱臺顯微分析數據觀察到在～111.7℃(峰頂點)下略微變寬的放熱，然后在～190.7℃(峰頂點)下急速吸熱，這歸因于結晶，接著熔化。利用非晶型材料進行的熱應力實驗的結果以及在晶型A上采集的DSC數據指示，材料作為晶型A重結晶?；赥GA數據，在第一加熱循環(huán)期間，溫度循環(huán)DSC曲線在～54.5℃(峰頂點)下顯示小的寬吸熱，這可歸因于去溶劑化。在第二加熱循環(huán)期間，作為基線的階躍變化，在～48.8℃(中點)下觀察到材料的玻璃化轉變溫度(Tg)。另外，熱譜圖在～114.8℃(峰頂點)下顯示變寬的放熱，然后在～194.5℃(峰頂點)下顯示急速吸熱，這歸因于晶型A的結晶，然后是其熔化，如前面所提出的。熱臺顯微分析在～183.5℃以下不顯示目視變化，這可能是因為關于非晶型物質預期的粒度小?；贒SC數據和利用非晶型材料進行的熱應力實驗的結果，在～183.5℃下看到的一些雙折射與晶型A的結晶一致。在～186.0℃和～186.6℃之間觀察到固液轉變，這歸因于重結晶材料的熔化。在樣品上采集的水分吸收分析數據與顯著吸濕性材料A一致，在～5%RH下平衡時觀察到～0.1wt%增益。材料在～75%RH以下獲得約1.2wt%水，并且在將相對濕度升高至～95%時顯示～8.7wt%的另外的水吸收，總增益為～9.9wt%。在將相對濕度降低至～5%時發(fā)生部分脫吸(在～95%和～5%RH之間，～8.6wt%損失)[5]。在～85%和～15%RH之間脫吸時觀察到大滯后，表明材料在大范圍的相對濕度內保留顯著量的水分(～3.6-5.8wt%)。這種行為可以指示水合物的存在。然而，以水合形式(材料C)為目標的實驗是不成功的，這可能是因為不穩(wěn)定的水合物的共存。在～85%和～95%RH之間與～15%和～5%RH之間未達到平衡，表明甚至更加高的水吸收會是可能的。材料的NMR化學位移和積分值與化合物2的化學結構一致。光譜在～3.57ppm下顯示小的另外的峰，這可歸因于殘余的二噁烷。在～5.08ppm、～1.36ppm、～1.23ppm和～0.85ppm下觀察到小的未識別峰，這可能是由于雜質的存在。b.3號樣品該樣品的溫度循環(huán)DSC數據與關于2號樣品采集的數據類似。在第一加熱循環(huán)期間，溫度循環(huán)DSC曲線在～57.2℃(峰頂點)下顯示小的寬吸熱，這可能是因為去溶劑化。在第二加熱循環(huán)期間，作為基線的階躍變化，在～50.6℃(中點)下觀察到材料的玻璃化轉變溫度(Tg)。另外，熱譜圖在～123.7℃(峰頂點)下顯示變寬的放熱，然后在～195.0℃(峰頂點)下顯示急速吸熱，這歸因于晶型A的結晶，然后是其熔化，如前面所提出的。E.化合物2晶型B(乙酸乙酯溶劑化物)的其他表征除了晶型B(組3)的物理表征之外，進行在篩選期間產生的晶型B的樣品的部分表征。在通過乙酸乙酯中的非晶型材料的有機蒸氣應力產生的材料(79號樣品)與通過將晶型A在四氫呋喃/乙酸乙酯中的溶液結晶，然后部分旋轉蒸發(fā)得到的材料(48號樣品)上采集另外的數據。通過XRPD對兩種材料進行表征。也通過TGA和相關的熱重-紅外光譜分析(TG-IR)對由非晶型(79號樣品)制備的晶型B進行表征。將數據示于表19中。表19：化合物2晶型B(乙酸乙酯溶劑化物)的另外的物理表征兩種材料的總數據與前面表征的晶型B、結晶的化合物2的非化學計量的乙酸乙酯溶劑化物一致。樣品的XRPD數據顯示指示結晶材料的峰的分辨率。兩種材料顯示與被NMR譜確認為包含乙酸乙酯的前面表征的組3的圖一致的圖。TGA數據與溶劑化材料一致。基于TG-IR數據，材料的TGA曲線在～138℃和～190℃下顯示～4.7wt%損失，且伴隨乙酸乙酯的釋放。如前面關于組3所提出的，釋放的高溫與溶劑在晶格中的并入一致。在～254℃(開始)下觀察到急速重量損失，這可歸因于分解。相關的TG-IR數據與非化學計量的乙酸乙酯溶劑化物一致。在加熱期間，TGA相關數據和Gram-Schmidt曲線顯示揮發(fā)物損失。Gram-Schmidt曲線在～9.1分鐘下顯示強度最大值，這歸因于釋放的揮發(fā)物。TGA曲線在～144℃和～190℃之間顯示～4.8%的重量損失，這可歸因于在～9.1分鐘處，由IR聯合光譜確認的每摩爾化合物2，約0.23摩爾乙酸乙酯的損失。F.材料C的部分表征在～50℃下通過非晶型材料的水性漿料在專用條件下制造的材料(119號樣品)上采集部分表征數據。通過XRPD和TGA對材料進行表征。將數據總結在表15中。材料的XRPD數據顯示指示標記為材料C的結晶材料的峰的分辨率。與晶型A的XRPD圖類似，材料C的圖顯示另外的急速峰，其指示具有新結晶材料的可能混合物。TGA數據在～28℃和～192℃之間顯示～1.0wt%損失的小重量損失。盡管未確認損失的性質，但是基于材料產生條件，可能伴隨水的釋放，表明一些水合程度可以是可能的。在～256℃(開始)下觀察到急速重量損失，這可歸因于分解。將材料C的XRPD觀察峰和主峰給出在下表20和21中。表20.材料C的觀察峰表21.材料C的主峰在升高的溫度(～50℃)下通過非晶型材料的水性漿料在專用條件下制造了材料C。與晶型A的XRPD圖類似，材料C的圖顯示另外的急速峰，其指示具有新結晶材料的可能混合物。在加熱時觀察到的小重量損失(～1.0wt%)與材料產生條件一起表明，材料C為化合物2的水合物。然而，損失性質未作為得到晶型A的、包含具有各種水活度的有機溶劑/水混合物中的漿料以及使用表面活性劑的水中的漿料的以材料C為目標的水性介質中的任何其他實驗而得到確認。在專用條件下，具體地通過在環(huán)境溫度下從甲基乙基酮/甲苯(～4/1)溶液結晶而制造材料D。溶劑體系的排他性表明，溶劑化材料的形成可以是可能的?；赬RPD數據，關于材料D顯示由溶劑的快速損失造成的儲存時的部分結晶損失，但是其未作為以該材料為目標的任何其他實驗，包括從各種甲基乙基酮/甲苯混合物中結晶而得到確認，并且對應的溶劑單獨得到晶型A。將材料D的XRPD觀察峰和主峰給出在下表22和23中。表22.材料D的觀察峰表23材料D的主峰應理解，可以在所附權利要求書的范圍內對本發(fā)明進行修改。