專利名稱：兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物及制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種以開環(huán)聚合、原子轉(zhuǎn)移自由基聚合以及點擊化學相結(jié)合的方法合成兩臂超支化星形兩親性嵌段聚合物的技術(shù)，特別涉及到兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物及制備方法。
背景技術(shù)：
雙親性兩嵌段聚合物在水環(huán)境下可自組裝形成膠束，其疏水的核心可作為藥物載體，親水的外殼則起到穩(wěn)定膠束的作用。與線性雙親性兩嵌段聚合物相比，星形雙親性兩段聚合物擁有更小的臨界聚集濃度和溶液粘度，因而具有良好的體內(nèi)穩(wěn)定性和更長的血液循環(huán)時間。正是由于其獨特的結(jié)構(gòu)與性能，近年來，星形雙親性兩嵌段聚合物受到學者的關注。星形聚合物的合成方法有兩種，一種是先核后臂法，一種是先臂后核法。先核法指的是在樹狀核心的表面通過聚合反應長出支臂；而先臂后核法則是先合成單官能度的聚合物， 再使其與核心分子相結(jié)合。以聚乳酸為代表的可生物降解聚合物已經(jīng)被廣泛用來制備納米粒子，表面未進行修飾的聚乳酸納米粒子一旦接觸血液成分或注射進入血液，血漿蛋白會立即吸附到納米粒子表面，接下來將會被單核巨噬系統(tǒng)吞噬，很快便從血液循環(huán)中清除掉。因此，要想獲得較長的血液循環(huán)時間，必需對聚乳酸進行修飾。磷酰膽堿基團是組成卵磷脂的親水端基，是細胞膜結(jié)構(gòu)中的外層官能團。磷酰膽堿的分子結(jié)構(gòu)中，一部分是疏水非極性長碳鍵的烴，另一部分是親水的極性偶極離子，即磷酸膽堿基團，當其置于水中時，親水的極性基團指向水面，疏水部分因與水發(fā)生排斥作用而聚集在一起，形成類磷脂雙分子層。磷脂類化合物最有代表性的是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿，其具有良好的血液相容性與生物相容性。原子轉(zhuǎn)移自由基聚合有可聚合單體范圍廣，條件溫和，分子設計能力強，分子量可控，分子量分布小等優(yōu)點，是當前最重要的活性可控自由基聚合方法。點擊化學是2001年諾貝爾化學獎獲得者美國化學家Siarpless提出的一種快速合成大量化合物的新方法。該方法擁有原料來源廣、反應適用范圍廣、選擇性高、操作簡單、 條件溫和、回收率高、后處理簡單、易提純產(chǎn)物等優(yōu)點。最流行的點擊化學反應是疊氮與炔基的1，3_偶極環(huán)加成反應。近年來有大量關于點擊化學反應方面的報道，當前點擊化學反應已成為合成功能高分子，生物耦合聚合物以及結(jié)構(gòu)復雜聚合物的“萬能方法”。關于超支化聚合物和星形聚合物的研究也有報道。例如公開號為CN1D9156A的專利涉及到了一種用于藥物釋放的兩親性星形大分子的制備，該大分子的制備是利用一種能在溶液中形成膠束的聚合物，該聚合物能形成一個疏水的核心并在核心偶聯(lián)多個親水部分。再例如公開號為CN1431235A的專利涉及到一種超支化聚合物的制備，該制備是利用自縮合氧陰離子聚合方法合成超支化聚合物。關于超支化星形兩親性嵌段聚合物的制備方面的研究還很少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種合成兩臂超支化星形兩親性SPLA-b-PMPC嵌段聚合物的方法。本發(fā)明的原理是利用開環(huán)聚合、原子轉(zhuǎn)移自由基聚合以及點擊化學相結(jié)合的方法制備兩臂超支化星形兩親性嵌段聚合物，涉及到了 SPLA-b-PMPC的制備。本發(fā)明的兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物，其特征是結(jié)構(gòu)式如下
2.權(quán)利要求1的兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物的制備方法，其特征是在反應器中加入含疊氮基團聚乳酸0. 01 500g、再加入含炔基的PMPC 0. 05 IOOg,2, 2-聯(lián)二吡啶0. 3 500mg和溴化亞銅0. 1 250mg攪拌， 并加入無水甲醇以及二甲基甲酰胺溶解，無水甲醇與二甲基甲酰胺的體積比為4 3;將反應器放入盛液氮的保溫杯中冷凍0. 5 lOOmin，然后抽真空0. 5 150min，然后通惰性氣體，同時在40 50°C的溫水中解凍；反應器再放入盛液氮的保溫杯中冷凍0. 5 lOOmin， 再抽真空0. 5 150min，最后O 200°C反應1小時 2天；得到產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的含疊氮基團聚乳酸的合成方法是a.三溴新戊醇與疊氮化鈉以1 0.01 300重量比溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，惰性氣體保護下，在O 300°C下反應1小時 5天；反應停止后，除去N，N- 二甲基甲酰胺和疊氮化鈉、反應生成的溴化鈉以及溶劑N，N-二甲基甲酰胺，分離提取油狀產(chǎn)物三疊氮新戊b.將D-L丙交酯和三疊氮新戊醇按1 0.01 500重量比加入到封管中，再將催化劑辛酸亞錫溶液注射入封管中，催化劑的用量與丙交酯單體重量比為2000 0.01 700; 將封管放入O 300°C油鍋中處理1小時 5天，再在10 2000°C下，反應1小時 2天； 反應完畢后得到含疊氮基團聚乳酸。c.容器中加入0.1 300g制備的含疊氮基團的聚乳酸，再加入1 200ml的四氫呋喃溶液，然后往容器中滴加0. 3 300mg對二苯甲酰氯與1 500 μ L三乙胺的四氫呋喃溶液0. 5 150ml，冰浴條件反應1小時 2天后，惰性氣體保護下O 200°C反應1小時 1天；反應停止后，對產(chǎn)物進行處理，最后得到兩臂含疊氮基團聚乳酸。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的含端炔基PMPC的合成方法是 a.在容器中注入丁炔醇0. 1 500ml，然后加入1 200ml 二氯甲烷，再加入三乙胺、0. 01 500ml，室溫下活化0. 1小時 1天后放置于冰浴中；取10 15ml濃度為lmg/ml 的2-溴異丁酰溴的二氯甲烷溶液加入容器；反應畢，得到含端炔基引發(fā)劑；b.取0.03 500g2-甲基丙烯酰氧基乙基磷脂酰膽堿、0.01 200g2，2-聯(lián)二吡啶、 0. 001 IOOg溴化亞銅以及0. 01 200g步驟a制備的含端炔基的引發(fā)劑加入到容器中， 加入無水甲醇溶解；將容器放入盛液氮的保溫杯中冷凍0. 5 lOOmin，然后抽真空1 200min，接下來通惰性氣體，同時在40 50°C的溫水中解凍；容器再放入盛液氮的保溫杯中冷凍0. 5 lOOmin，再抽真空1 200min，最后在O 400°C反應1小時 2天；反應完畢后，產(chǎn)物為含端炔基PMPC。
全文摘要
本發(fā)明涉及兩臂超支化星形兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物及制備方法。在反應器中加入含疊氮基團聚乳酸、再加入含炔基的PMPC、2，2-聯(lián)二吡啶和溴化亞銅攪拌，并加入無水甲醇以及二甲基甲酰胺溶解；將反應器放入盛液氮的保溫杯中冷凍，然后抽真空，然后通惰性氣體，同時在的溫水中解凍；反應器再放入盛液氮的保溫杯中冷凍，再抽真空，最后0～200℃反應1小時～2天；得到產(chǎn)物。發(fā)明制備的段聚合物，通過自組裝獲得納米尺寸的藥物傳遞系統(tǒng)，其疏水核可以作為藥物載體，包載疏水性藥物，而其親水性外殼則起到維持膠束穩(wěn)定性作用的同時，還起到延長體內(nèi)循環(huán)時間的作用。
文檔編號C08G63/08GK102276845SQ201110105899
公開日2011年12月14日 申請日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者亓洪昭, 何立剛, 原續(xù)波, 柳朝永, 盛京, 馬桂秋, 龍麗霞 申請人:天津大學