專利名稱：纖維素衍生物及其水凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為纖維素衍生物的羧甲基纖維素的羧基被特定的取代基取代而得 到的纖維素衍生物及其水凝膠。本發(fā)明的纖維素衍生物在水中形成水凝膠。所述水凝膠 的粘彈性優(yōu)異，并且可以形成能夠用注射器等注入器注入規(guī)定的場所的無定形的可注射凝 膠，優(yōu)選用作醫(yī)療用凝膠或防粘連材料。
背景技術(shù)：
由源自天然的生物質(zhì)、即纖維素衍生而來的羧甲基纖維素是顯示水溶性的衍生 物，由于分散性和保水性良好，因此用于食品、化妝品等各種領(lǐng)域。另外，由于羧甲基纖維素 的安全性高，因此在醫(yī)療領(lǐng)域，被用于巴布劑材料、X射線造影劑、片劑的崩解材料、藥用糖 漿、防粘連材料的原料等。已知有對羧甲基纖維素的羧基進(jìn)行修飾而形成不溶性衍生物的例子，例如，國際 公開第W001/046265號的說明書中記載了通過將含有羧甲基纖維素的聚陰離子性多糖、親 核試劑和活化劑在水性混合液中混合而成的聚陰離子多糖的非水溶性衍生物及其制造方法。這里記載的衍生物是非水溶性的，而對于本發(fā)明的凝膠這樣的、相對于水以低濃 度存在時，顯示出水溶性，在高濃度時，具有即使傾斜也不流動的粘彈性的凝膠，則完全沒 有記載。國際公開第W089/10940號說明書中記載了從羧甲基纖維素、羧甲基淀粉和羧甲 基幾丁質(zhì)構(gòu)成的組中選出的酸性多糖的、與脂肪族、芳基脂肪族、脂環(huán)式和雜環(huán)式系列的醇 的全酯和部分酯類，以及該部分酯類的與無機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽類。但是，關(guān)于這些多糖衍生 物形成水凝膠的內(nèi)容，則完全沒有記載，對于提供本發(fā)明這樣的可注射凝膠，也沒有啟示。日本專利申請公開第2000-51343號公報中公開了一種天然的創(chuàng)傷治療產(chǎn)品，其 具有多糖類高分子和一條附著于多糖高分子上的脂肪酸鏈，能夠從凝膠狀態(tài)到溶液狀態(tài)、 及其反方向地可逆地發(fā)生狀態(tài)變化。但是，這些文獻(xiàn)中公開的多糖類缺乏在水溶液中的粘彈性，難以作為能夠經(jīng)由注 射針這樣的細(xì)管注入體內(nèi)的水凝膠來使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的課題在于，提供具有高粘彈性，且作為能夠用注射器等注入器注 入規(guī)定場所的可注射凝膠有用的生物體內(nèi)消化性的纖維素衍生物。在至今為止公開的技術(shù) 中，欲獲得具有高粘彈性的凝膠而提高取代基的導(dǎo)入比例(取代度)時，會發(fā)生凝聚或沉 淀，而不能得到粘彈性高的凝膠。但是，如果能夠得到高粘彈性的凝膠，則可以在一定期間， 任意地保留在體內(nèi)的特定場所，因此在傷口的保護(hù)、臟器間的物理性隔離屏障形成方面是 有用的。另外，通過使藥物浸滲于所述凝膠中，可以實現(xiàn)局部的藥物釋放系統(tǒng)。進(jìn)而，如果 具有注入生物體內(nèi)即被分解或被吸收的特性，則可以優(yōu)選地用于外科手術(shù)時使用的注入用凝膠材料或再生醫(yī)療的支架材料等。本發(fā)明人等為了發(fā)現(xiàn)可以在生物體內(nèi)使用、安全性優(yōu)異、處理性優(yōu)異的可注射凝 膠而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過用特定官能團(tuán)對羧甲基纖維素進(jìn)行化學(xué)修飾，能夠得 到具有高粘彈性且處理性也優(yōu)異的可注射凝膠，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及以下述式(1)表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)為重復(fù)單元的纖維素衍生物。 -H(a)-CH2-COOM(b)-CH2-CO-NH-X-CO-Y-Z (c)式(b)中，M是氫原子、堿金屬或堿土金屬，式(c)中，X是碳原子數(shù)1 10的2價烴基，Y是兩末端具有氧原子的2價聚亞烷 基氧化物，ζ是碳原子數(shù)1 24的烴基或-CO-R4 (其中，R4是碳原子數(shù)1 23的烴基)。另外，本發(fā)明是含有所述纖維素衍生物的水凝膠。另外，本發(fā)明是含有所述纖維素衍生物的醫(yī)療用材料。進(jìn)而，本發(fā)明是含有纖維素衍生物的防粘連材料。需要說明的是，本發(fā)明的纖維素衍生物，雖然是以上述式(1)表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)為 重復(fù)單元，但并不限于全部相同的重復(fù)單元連結(jié)而成的聚合物，基于上述范圍內(nèi)允許的各 種R1、! 2、! 3的組合的多種多樣的重復(fù)單元連結(jié)而成的聚合物也包括在發(fā)明中。
具體實施例方式本發(fā)明是以上述式(1)表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)為重復(fù)單元的纖維素衍生物。這里，M是氫原子、堿金屬或堿土金屬，作為堿金屬，可以舉出鈉、鉀、鋰等，作為堿 土金屬，可以舉出鎂、鈣等。優(yōu)選鈉。式(c)中的X是碳原子數(shù)1 10的2價烴基。具體的，可以舉出亞甲基、亞乙基、 亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基等。優(yōu)選亞甲基。Y是兩末端具有氧原子的、由聚亞烷基氧化物衍生的2價基團(tuán)。所謂聚亞烷基 氧化物，是指可具體例示出聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇等的聚亞烷基二醇類。所謂
4兩末端具有氧原子，是指從聚亞烷基氧化物兩末端的羥基除去氫原子后得到的參與和 相鄰基團(tuán)結(jié)合的結(jié)構(gòu)。具體可以舉出由-(O-CH2-CH(CH3)-)n-0-表示的1，2_聚丙二醇 類、-(O-CH2-CH2-CH2-)n-0-表示的 1，3-聚丙二醇類、-(O-CH2-CH2-)n_0_ 表示的聚乙二醇類 等衍生的基團(tuán)。另外，也可以是由上述聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物例如PEO-PPO等所表 示的共聚物衍生的基團(tuán)。這里，η表示重復(fù)單元數(shù)。所述重復(fù)單元數(shù)η優(yōu)選為2 100，更優(yōu)選為3 70。Z是碳原子數(shù)1至24的烴基或-C0-R4，R4是碳原子數(shù)1 23的烴基。作為Z的碳原子數(shù)1至24的烴基，具體可以例示出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 己基、辛基、壬基、月桂基、硬脂基等直鏈烷基，環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己基壬基、膽留基等具有 環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烷基，油烯基等不飽和烷基，苯基、萘基、芐基等芳香族烴基。其中，優(yōu)選硬脂基、 油烯基等。R4是碳原子數(shù)1 23的烴基。作為R4的具體例，可以例示出甲基、乙基、丙基、丁 基、戊基、己基、辛基、壬基、十七烷基(h印tadecanyl)、十七碳烯基、月桂基、硬脂基等直鏈 烷基，環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己基壬基、膽留基等具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烷基，油烯基等不飽和烷基， 苯基、萘基、芐基等芳香族烴基。其中，優(yōu)選十七烷基、十七碳烯基等。R4為脂肪族烷基時，Z的-CO-R4就成為來源于脂肪酸的酰基。作為所述?；膬?yōu) 選具體例，可以舉出月桂?；?、棕櫚?；?、硬脂酰基、油酰基。另一方面，R4為芳香族基團(tuán)時， Z的-CO-R4就成為來源于芳香族脂肪酸的酰基。作為其優(yōu)選的具體例，可以例示出苯甲酰 基、萘甲?；?。其中，優(yōu)選使用硬脂?；?、油酰基。所謂取代度，是指以取代基(a)、取代基(b)和取代基(C)的當(dāng)量的合計為3時的 各取代基的當(dāng)量。取代基(b)的取代度和取代基(c)的取代度的合計優(yōu)選為0. 3 2. 0，更 優(yōu)選為0. 5 1. 8，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 6 1. 2。取代基(b)的取代度和取代基(C)的取代度的比例沒有特別限定，但優(yōu)選取代基 (b)比取代基(c)更多存在。特別是取代基(c)的取代度相對于取代基(b)的取代度的比 即Rc/b為0. 01 0. 4的，作為凝膠是優(yōu)選的。取代基(c)的取代度為0. 001 0. 50，優(yōu)選為0. 005 0. 40。通過將取代基(C)
的取代度控制在該范圍內(nèi)，可以獲得具有適度的粘彈性、能夠用注射器等具有細(xì)管的器具 注入的凝膠。取代基(c)的取代度可以由元素分析中得到的碳含量和氮含量的比求出。另外，纖維素衍生物的重均分子量為1 X IO3 5 X IO6,優(yōu)選為5 X IO4 5 X IO6,更 優(yōu)選為5X104 1X106。就纖維素衍生物的重均分子量而言，被導(dǎo)入纖維素的取代基(c) 的導(dǎo)入引起分子量發(fā)生變化，分子量比導(dǎo)入取代基(c)前的纖維素衍生物有所增加。通過 適當(dāng)選擇作為原料的羧甲基纖維素的分子量，可以得到具有目標(biāo)分子量的纖維素衍生物。作為原料的羧甲基纖維素衍生自纖維素。作為纖維素，可以是來源于植物的纖維 素，也可以是通過發(fā)酵法制造的細(xì)菌纖維素，沒有特別限定。通過用氫氧化鈉等強堿水溶液 將纖維素制成堿性纖維素，使其與單氯醋酸或其鈉鹽反應(yīng)，從而能夠得到羧甲基纖維素。纖 維素骨架中的羧甲基基團(tuán)的取代位置沒有特別限定，優(yōu)選主要位于C-6位。本發(fā)明的纖維素衍生物可以通過(i)羧甲基纖維素和(ii)下述式(2)表示的成 分P的縮合反應(yīng)來得到。這里，成分P是下述式(2)表示的、單末端具有氨基的化合物。
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H2N-X-CO-Y-Z (2)這里，X、Y和Z的定義與前記式(1)中的定義相同。所述氨基，可以與適當(dāng)?shù)乃犷愋纬甥}，也可以是游離的氨基，沒有特別限定。式(2) 的化合物可以優(yōu)選通過以下的反應(yīng)來制造。反應(yīng)1)A-NH-X-C00H+H-Y-Z — A-NH-X-CO-Y-Z反應(yīng)2)A-NH-X-CO-Y-Z — H2N-X-CO-Y-Z這里，A表示氨基的保護(hù)基團(tuán)。反應(yīng)1)是A-NH-X-COO-表示的氨基被保護(hù)起來的氨基酸衍生物與具有Η_Υ_Ζ結(jié) 構(gòu)的單末端為羥基的化合物的偶合反應(yīng)。反應(yīng)中優(yōu)選使用使酯鍵形成的縮合劑，優(yōu)選使用 碳化二亞胺類等縮合劑。作為優(yōu)選的具體例，可以舉出二環(huán)己基碳化二亞胺。作為氨基的保護(hù)基團(tuán)Α，具體可以使用芐基、叔丁基氧羰基(Boc基)等公知的保護(hù) 基團(tuán)。其中，優(yōu)選Boc基。由反應(yīng)1)得到的A-NH-X-CO-Y-Z并不限于上述偶合反應(yīng)(反應(yīng)1))，可以采用公 知的所有合成方法。例如，也可以通過氨基被保護(hù)而羧基形成活性酯的氨基酸衍生物與具 有H-Y-Z結(jié)構(gòu)的單末端為羥基的化合物的酯交換反應(yīng)來合成。反應(yīng)2)是氨基的脫保護(hù)反應(yīng)，可以使用通常的肽合成中采用的所有公知反應(yīng)。A 為Boc基時，可以是使用酸的脫保護(hù)反應(yīng)，優(yōu)選使用三氟乙酸等酸。反應(yīng)物的精制方法也沒 有特別限定，可以根據(jù)期望通過色譜來進(jìn)行分離精制。上述反應(yīng)1)和2)可以是液相合成也可以是固相合成，反應(yīng)方法和精制方法沒有 特別的限制。通過由上述反應(yīng)得到化合物H2N-X-CO-Y-Z的單末端氨基與羧甲基纖維素的羧基 的偶合反應(yīng)，能夠得到本發(fā)明的纖維素衍生物。就H2N-X-CO-Y-Z而言，優(yōu)選以相對于起始物質(zhì)羧甲基纖維素的羧基的摩爾當(dāng)量為 0. 01 0. 4當(dāng)量的量投入反應(yīng)體系。此時，考慮到反應(yīng)效率，H2N-X-CO-Y-Z的投料量也可 以過量。就偶合反應(yīng)而言，從羧甲基纖維素的特性考慮，優(yōu)選在含水的溶液中反應(yīng)。此時， 反應(yīng)溶劑可以僅是水，也可以混合有與水相溶的有機(jī)溶劑，還可以在使用了與水不相溶的 有機(jī)溶劑的2層體系的反應(yīng)中進(jìn)行。作為與水相溶的有機(jī)溶劑，可以舉出甲醇、乙醇等醇 類，四氫呋喃、二噁烷等環(huán)狀醚類，聚環(huán)氧乙烷化合物等醚類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺 等酰胺類，吡啶、哌啶等有機(jī)堿類，二甲基亞砜等二烷基砜類，丙酮等酮類。優(yōu)選的是在混 合有水和與水相溶的有機(jī)溶劑的均一反應(yīng)體系中，進(jìn)行羧甲基纖維素和H2N-X-CO-Y-Z的反 應(yīng)，作為與水相溶的有機(jī)溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。偶合所使用的催化劑可以使用公知的所有化合物，優(yōu)選使用羧基活化劑、縮合劑。 作為羧基活化劑，可以舉出N-羥基琥珀酰亞胺、對硝基苯酚、N-羥基苯并三唑、N-羥基哌 啶、2，4，5_三氯苯酚、Ν，Ν-二甲氨基吡啶等。作為縮合劑，可以舉出1-乙基_3-( 二甲氨基 丙基)_碳化二亞胺及其鹽酸鹽、二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺、N-羥基-5-降 冰片烯-2，3-二甲酰亞胺等。
其中，使用N-羥基苯并三唑作為羧基活化劑，使用1-乙基_3-( 二甲氨基丙 基)_碳化二亞胺的鹽酸鹽作為縮合劑是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0 60°C。為了抑制副產(chǎn)物，更優(yōu)選在0 10°C進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng) 環(huán)境優(yōu)選是在弱酸性環(huán)境下，進(jìn)一步優(yōu)選PH6 7。本發(fā)明的水凝膠是通過本發(fā)明的纖維素衍生物含水而形成的水凝膠，其含有相對 于水100重量份為0. 05 3. 0重量份、優(yōu)選0. 1 2. 0重量份、進(jìn)一步優(yōu)選0. 3 1. 0重 量份的以式(1)表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)為重復(fù)單元的纖維素衍生物。本發(fā)明的水凝膠中，優(yōu)選具有即使裝有凝膠的容器傾斜也不會流出的程度的粘彈 性的水凝膠，優(yōu)選用藥勺等金屬刮勺一接觸就能夠容易地變形、是容易涂布于患處的狀態(tài) 并且能夠用注射器等具有細(xì)管的器具進(jìn)行注入的水凝膠。本發(fā)明的水凝膠的粘彈性可以通 過改變本發(fā)明的纖維素衍生物相對于水的含量來進(jìn)行調(diào)整，因此可以根據(jù)使用目的進(jìn)行優(yōu) 化。另外，本發(fā)明的水凝膠是無色透明的，在制造過程中混入了垃圾等雜質(zhì)時，能夠檢 測出，具有工業(yè)生產(chǎn)上的優(yōu)點。另外，本發(fā)明的水凝膠即使用水稀釋也吸收水，凝膠的體積增大水所增加的量。進(jìn) 一步用水稀釋時，則均具有在水中溶液化、失去凝膠的性狀而成為水溶液的特征。作為本發(fā)明的水凝膠中所含的水以外的其他成分，包括用作為催化劑的縮合劑 類、縮合劑經(jīng)由規(guī)定的化學(xué)反應(yīng)而生成的尿素等副產(chǎn)物類、羧基活化劑、未反應(yīng)的的胺類、 在反應(yīng)的各段階有可能混入的雜質(zhì)、用于調(diào)節(jié)PH的離子類等，這些成分均優(yōu)選抑制在任意 化合物進(jìn)入生物體內(nèi)時都不會作為排異反應(yīng)(foreign body reactions)而被識別的程度 的含量以下的低水平。作為本發(fā)明的纖維素衍生物的優(yōu)選復(fù)彈性模量，在水中的聚合物濃度為0. 5重 量％、溫度37°C的條件下，用動態(tài)粘彈性測定裝置(流變計)以角速度lOrad/sec進(jìn)行測定 時，優(yōu)選為50 900N/m2，更優(yōu)選為100 700N/m2。這里，復(fù)彈性模量是指表示彈性體的應(yīng) 力與應(yīng)變之比的常數(shù)。另外，作為本發(fā)明的纖維素衍生物及其水凝膠的用途，能夠用于包括醫(yī)用材料的 醫(yī)療用途、護(hù)發(fā)產(chǎn)品或皮膚保濕劑等日用品用途、化妝品用途等。其中，由于本發(fā)明的水凝 膠能夠通過注射器進(jìn)行注入，因而能夠用于微創(chuàng)(Minimally Invasive)治療用途，特別是 優(yōu)選用作為用于再生醫(yī)療的細(xì)胞載體、負(fù)載和緩慢釋放生長因子等液性因子的載體、負(fù)載 和緩慢釋放可以用作藥物的低分子化合物的載體、防粘連材料或密封劑等醫(yī)用材料。進(jìn)而， 適宜用于細(xì)胞培養(yǎng)載體、微生物的培養(yǎng)載體、牙科用植入材料等。培養(yǎng)細(xì)胞得到的成型品與 細(xì)胞的復(fù)合體可以優(yōu)選用于細(xì)胞芯片等的讀出、診斷等用途。本發(fā)明的纖維素衍生物及其水凝膠可以用公知的所有滅菌方法進(jìn)行滅菌處理。優(yōu) 選采用的滅菌方法是電子射線照射或利用環(huán)氧乙烷等的氣體滅菌、高壓蒸汽滅菌等。
實施例以下，通過實施例來說明本發(fā)明的實施方式，但本發(fā)明的范圍不限于此。[實施例1]H2N-CH9-CO- (Q-CHXH,) ,-Q-C^ 的合成
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相對于油醇聚乙二醇醚(H-(O-CH2CH2)7-O-C18H35、和光純藥株式會社制造)1毫摩 爾，將正丁基氧羰基甘氨酸(Boc-Gly-OH、和光純藥株式會社制造)1毫摩爾溶解于二氯甲 烷中，在室溫下滴加含有1毫摩爾二環(huán)己基碳化二亞胺(和光純藥株式會社制造)的二氯 甲烷溶液作為縮合劑。過濾反應(yīng)液，除去副產(chǎn)物二環(huán)己基尿素，進(jìn)行濃縮、干燥，得到氨基被 保護(hù)起來的中間體(Boc-NH-CH2-CO- (O-CH2CH2) 7-0_C18H35)。向該中間體加入1 2ml左右的三氟乙酸(和光純藥株式會社制造)，在室溫下進(jìn) 行2小時利用酸處理的脫Boc反應(yīng)。通過TLC確認(rèn)反應(yīng)的進(jìn)展。減壓濃縮反應(yīng)液，除去過 剩的三氟乙酸，得到目標(biāo)物即胺化合物的三氟乙酸鹽。生成物用1H-NMR確認(rèn)。[實施例2]羧甲基纖維素(CMC-Na)與H2N-CH2-CO-(O-CH2CHJz-O-C1J^ 的偶合將CMC-Na (日本制紙化學(xué)株式會社制造、F600MC、取代度0. 69) 200mg溶解在40ml 水中，進(jìn)而加入四氫呋喃40ml進(jìn)行混合，得到均勻溶液。在該溶液中，加入相對于CMC-Na 的羧基1當(dāng)量為0. 2當(dāng)量的實施例1中合成的H2N-CH2-CO-(O-CH2CH2)7-O-C18H35的三氟鹽酸 鹽，進(jìn)行混合。將相對于H2N-CH2-CO-(O-CH2CH2)7-O-C18H35 分別為 1. 1 當(dāng)量的 EDC (1-乙 基-3_[3-( 二甲氨基)丙基]碳化二亞胺·Ηα、和光純藥工業(yè)株式會社制造)和 HOBt · H2Od-羥基苯并三唑· 1水合物、和光純藥工業(yè)株式會社制造)溶解在IOml的四氫 呋喃/水=1/1的溶液中，添加到反應(yīng)體系中，然后整夜攪拌。攪拌后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮 反應(yīng)液，從而除去四氫呋喃，使水蒸發(fā)，濃縮至整體量的約1/3，將反應(yīng)液加入乙醇中，使其 形成沉淀。濾出沉淀，使該沉淀物懸浮于乙醇中，攪拌24小時，回收沉淀物并真空干燥，從 而得到纖維素衍生物。對得到的纖維素衍生物進(jìn)行元素分析，由碳和氮的比例算出取代度。 其結(jié)果是，取代度為0. 16。[實施例3]水凝膠的制備將實施例2中得到的纖維素衍生物IOmg溶解在離子交換水1990mg中，制成濃度 0. 5重量％的水凝膠。得到的水凝膠為無色透明，即使傾斜容器也不發(fā)生流動，可以簡便地 插入藥勺等金屬刮勺，可以通過25G的注射針容易地擠出。另外，測定所得水凝膠的復(fù)彈性模量，結(jié)果是177N/m2。水凝膠的復(fù)彈性模量是使 用動態(tài)粘彈性測定裝置Rheometer RFIII (TAInstrument)，在37°C、角速度10rad/sec的條 件下測定的。[實施例4]腹腔內(nèi)粘連實驗使用日本查士睿華(CharlesRiver)(株)的 Sprague-Dawley(SD)系大鼠(10 只)，按照Buckenmaier CC 3rd等的方法制作出腹腔內(nèi)粘連模型[Buckenmaier CC 3rd, Pusateri AE,Harris RA,Hetz SP :Am Surg. 65 (3) :274_82，1999]。即，將大鼠在戊巴比妥 鈉的腹腔內(nèi)給藥麻醉下，背臥位固定，腹部剃毛后，用消毒用乙醇消毒。進(jìn)一步，用聚烯吡酮 碘(Isojin)消毒液對手術(shù)區(qū)域進(jìn)行消毒后，沿腹部正中線切開3 4cm，使盲腸露出。對 于露出的盲腸的一定面積(1 2cm2)，用滅菌紗布擦過，直至發(fā)生點狀出血。將盲腸復(fù)位， 進(jìn)而在相對的腹壁上制作缺損(8mmX16mm)。之后，在腹壁的缺損部位涂布如下制得的水
8凝膠(Iml)將實施例2中得到的纖維素衍生物IOmg溶解于注射用蒸餾水990mg中，制成 濃度1.0重量％的水凝膠。將切開部位的肌肉層連續(xù)縫合后，用4 5針縫合皮膚。創(chuàng)傷 部用聚烯吡酮碘消毒液消毒后，放回籠子。制成模型4周后，將動物在戊巴比妥鈉麻醉下開 腹，用肉眼觀察腹腔內(nèi)粘連的程度，按照以下所示的標(biāo)準(zhǔn)打分。(分?jǐn)?shù)分類)分?jǐn)?shù)0 沒有發(fā)現(xiàn)粘連的狀態(tài)分?jǐn)?shù)1 輕度牽拉下斷開程度的弱粘連狀態(tài)分?jǐn)?shù)2 能夠承受輕度牽拉的中等程度的粘連狀態(tài)分?jǐn)?shù)3 非常結(jié)實的粘連狀態(tài)進(jìn)而，發(fā)現(xiàn)了粘連的情況下，用縫合線在盲腸上縫上曲別針，用Metric Gauges (Eff-93953-05,Cole-Parmer公司制造)對其進(jìn)行牽拉、測定盲腸從腹壁脫離的最大 強度(單位是gf、lgf 0.00981N)，將該值作為粘連的強度，進(jìn)行評價。無粘連的情況下， 作為Ogf來處理。結(jié)果是，粘連分?jǐn)?shù)、強度分別為0. 8士 1. 3,122. 6士203. 5gf (平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差)。[比較例1]作為對照，不涂布水凝膠而進(jìn)而與實施例4相同的操作，評價粘連程度、強度。結(jié) 果是，粘連分?jǐn)?shù)、強度分別為1.4士1.5、331.2士364. 9gf(平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差)。以上，在4周后，比較例1中發(fā)生牢固的粘連，與此相對，實施例4中，粘連程度、強 度顯著被抑制。由此可知，由實施例2中所得纖維素衍生物得到的水凝膠，確認(rèn)在生物體內(nèi) 具有顯著抑制粘連的效果，可以有效防止手術(shù)后的粘連。產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明的纖維素衍生物，通過形成具有高粘彈性的水凝膠，從而能夠留在體內(nèi)的 特定場所，因此可以用于傷口保護(hù)、形成臟器間的物理性隔離屏障。另外，通過使藥物浸滲于本發(fā)明的水凝膠中，可以實現(xiàn)局部的藥物釋放系統(tǒng)。另外，本發(fā)明的水凝膠具有注入生物體內(nèi)即均被分解或被吸收的特性，可以優(yōu)選 地用于外科手術(shù)時使用的注入用凝膠材料或再生醫(yī)療的支架材料等。作為其他的用途，能夠用于護(hù)發(fā)產(chǎn)品或皮膚保濕劑等日用品用途、化妝品用途等。 進(jìn)而，也可以用于細(xì)胞培養(yǎng)載體、微生物的培養(yǎng)載體、牙科用植入材料等。培養(yǎng)細(xì)胞得到的 成型品與細(xì)胞的復(fù)合體可以也可以用于細(xì)胞芯片等的讀出、診斷等用途。
權(quán)利要求
以下述式(1)表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)為重復(fù)單元的纖維素衍生物，式(1)中、R1、R2和R3各自獨立地選自由下述式(a)、(b)和(c)構(gòu)成的組， H (a) CH2 COOM (b) CH2 CO NH X CO Y Z (c)式(b)中，M為氫原子、堿金屬或堿土金屬，式(c)中，X為碳原子數(shù)1～10的2價烴基，Y為兩末端具有氧原子的、由聚亞烷基氧化物衍生的2價基團(tuán)，Z為碳原子數(shù)1～24的烴基或 CO R4(其中的R4為碳原子數(shù)1～23的烴基)。FPA00001159649500011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的纖維素衍生物，其中，取代基(c)的取代度和取代基(b)的取代 度之比Rc/b為0. 01 0. 4。
3.如權(quán)利要求1或2所述的纖維素衍生物，其中，Y的聚亞烷基氧化物的重復(fù)單元為 2 100個。
4.水凝膠，其含有相對于水100重量份為0.1 2. 0重量份的權(quán)利要求1至3的任一 項所述的纖維素衍生物。
5.含有權(quán)利要求1至3的任一項所述的纖維素衍生物的醫(yī)療用材料。
6.含有權(quán)利要求1至3的任一項所述的纖維素衍生物的防粘連材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為纖維素衍生物的羧甲基纖維素所具有的多個羧基中，一部分被-CO-NH-X-CO-Y-Z取代而形成的纖維素衍生物、以及其水凝膠。其中，X是碳原子數(shù)1～10的2價烴基，Y是兩末端具有氧原子的、由聚亞烷基氧化物衍生的2價基團(tuán)，Z是碳原子數(shù)1～24的烴基或-CO-R4，R4是碳原子數(shù)1～23的烴基。所述水凝膠的粘彈性優(yōu)異，并且可以用注射器等注入器注入規(guī)定的場所，因此可以用作為醫(yī)療用凝膠和防粘連材料。
文檔編號C08B11/12GK101903407SQ20088012097
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月17日
發(fā)明者伊東雅彌, 兼子博章, 遠(yuǎn)藤信幸 申請人:帝人株式會社