專利名稱：在酸性條件下具有pH響應性能的高分子囊泡的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種在酸性條件下具有pH響應性能的高分子囊泡的合成方法。具體 是利用以羧基為端基的親水高分子鏈段和主鏈上具有吡啶基團的疏水高分子鏈段為材料， 利用胺基和吡啶基團的相互作用形成兩親超分子接枝型聚合物，然后在含水的混合溶劑中 的自組裝制備高分子囊泡。
背景技術：
近年來，高分子囊泡在緩釋藥物的包裝，人造細胞的模擬，活性生物大分子的包 覆保護以及顏料載體等領域有很大的潛在應用價值。而具有PH響應性能的高分子囊泡 更是在藥物控制釋放領域里有巨大的應用前景。目前，高分子囊泡主要是通過具有特殊 嵌段結構的兩親聚合物，如嵌段聚合物(Journal of Polymer Science :Part B :Polymer Physics, 2004， 42， 923 938)禾口接枝聚合物(Journal of the American Chemical Society, 2006， 128， 2168-2169)在混合溶劑中的自組裝來制備的。然而，目前嵌段聚合物 主要是通過陰離子聚合(Chemical Reviews, 2001， 101， 3747 3792)，原子轉移自由基聚 合(Chemical Reviews, 2001， 101， 2921 2990)，基團轉移自由基聚合(Journal of the American Chemical Society, 1983， 105， 5706 5708)等手段實現(xiàn)的。這些合成方法反應 條件苛刻，工藝復雜。而接枝聚合物的合成也較為復雜，一般利用某種聚合物(側鏈)的端 基與另一聚合物(主鏈)上的基團反應(Nature, 1995， 373， 49 52)所得，也可通過主鏈上 的基團引發(fā)聚合形成側鏈得到(Langmuir，2002， 18， 8641 8646)。以上方法的共性都是以 共價鍵的形式連接不同的嵌段結構。本發(fā)明則利用超分子相互作用將不同的嵌段連接起來 得到超分子接枝聚合物，具體是利用以羧基為端基的親水高分子鏈段和主鏈上具有吡啶基 團的疏水高分子鏈段為材料，利用羧基和吡啶基團的相互作用形成兩親接枝型聚合物，然 后在含水的混合溶劑中利用上述超分子接枝聚合物的自組裝合成高分子囊泡。值得指出的 是所有的這些聚合物(以羧基為端基的親水聚合物和主鏈上具有吡啶基團的疏水聚合物) 均可由普通自由基聚合得到，無需使用上述復雜的聚合手段。由于該囊泡中含有吡啶基團， 該基團在酸性條件下能被質子化，從而使得囊泡具有PH響應能力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡單的合成在酸性條件下具有pH響應性能的高分子囊 泡的方法。 本發(fā)明的在酸性條件下具有pH響應性能的高分子囊泡的合成方法分為兩大步 驟，第一步為合成聚合物前驅體，即以羧基為端基的親水性聚合物和主鏈上具有吡啶基團 的疏水聚合物；第二步利用上述前驅體在溶劑中自組裝獲得高分子囊泡。
第一步，聚合物前驅體的合成。 (1)以羧基為端基的親水性聚合物的合成取一定量的親水單體溶于二氧六環(huán) 中，使親水單體在二氧六環(huán)中的質量百分含量為5 25%之間；然后加入是親水單體摩爾百分含量0. 1 5%的引發(fā)劑過氧化苯甲酰(BP0)，并加入是親水單體摩爾百分含量5 15%的巰基乙酸；通惰性氣體(如氮氣)15 45分鐘排除反應容器中的空氣，密閉反應容 器于60 90。C下反應10 24小時；反應結束后，加入是上述反應產(chǎn)物5 10倍體積的 石油醚將聚合物沉淀出來，真空干燥。 所述的親水單體選自N-異丙基丙烯酰胺J-羥甲基丙烯酰胺J-乙烯基吡咯烷酮 中的一種或一種以上的混合物。 (2)主鏈上具有吡啶基團的疏水聚合物的合成取一定量的乙烯基吡啶溶于二甲 基亞砜中，然后加入是乙烯基吡啶摩爾百分含量O. 1 5%的引發(fā)劑過氧化苯甲酰(BPO)， 其中乙烯基吡啶在二甲基亞砜中的質量百分含量為5 25%之間；或
取一定量的乙烯基吡啶和其它疏水單體的混合物溶于二甲基亞砜中，然后加入是 乙烯基吡啶和其它疏水單體混合物摩爾百分含量O. 1 5%的引發(fā)劑過氧化苯甲酰(BPO)， 其中乙烯基吡啶和其它疏水單體在二甲基亞砜中的質量百分含量為5 25%之間，且其它
疏水單體與乙烯基吡啶的摩爾比為i : ioo i : i之間； 通惰性氣體(如氮氣)15 45分鐘排除反應容器中的空氣，密閉反應容器于60 9(TC下反應10 24小時；反應結束后，加入是上述反應產(chǎn)物5 10倍體積的去離子水將 聚合物沉淀出來，真空干燥。 所述的其它疏水單體選自苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯中的一種。 第二步，利用上述前驅體在溶劑中自組裝獲得高分子囊泡，步驟如下 (1)將以羧基為端基的親水性聚合物和主鏈上具有吡啶基團的疏水聚合物混合，
得到聚合物的混合物，其中以羧基為端基的親水性聚合物與主鏈上具有吡啶基團的疏水聚
合物的質量比為i : 5 3 : i之間； (2)在步驟(1)得到的聚合物的混合物中加入一定量的共溶劑，使以羧基為端基 的親水性聚合物和主鏈上具有吡啶基團的疏水聚合物溶解，并使聚合物的混合物在共溶劑 中的質量濃度在0. 05 6%之間，優(yōu)選質量濃度為1% ; (3)在步驟(2)配制的聚合物溶液中逐滴加入去離子水，并劇烈攪拌，直至去離子 水的體積含量在20 90%之間，并繼續(xù)攪拌3 8小時；然后在上述聚合物溶液中加入是 其體積5 10倍的去離子水，最終得到含有高分子囊泡的溶液。 所述的共溶劑選自二氧六環(huán)、N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF) 、二甲基 亞砜(DMS0)中的一種或一種以上的混合物。 上述形成的高分子囊泡由于其殼層由含吡啶基團的疏水聚合物組成，而疏水的吡 啶基團在酸性條件下會被質子化成為親水基團，使得高分子囊泡解體。因而，上述高分子囊 泡在酸性條件下具有pH響應性能，其pH響應范圍為3 7。 本發(fā)明與傳統(tǒng)方法相比，無需使用各種復雜的聚合技術。本發(fā)明用親水聚合物的 端羧基和吡啶基團離子相互作用，形成超分子接枝聚合物，然后在含水的混合溶劑中自組 裝得到高分子囊泡。而該高分子囊泡由于吡啶基團的存在，在酸性條件下具有pH響應性 能。因此，本發(fā)明提供了一種簡單經(jīng)濟地合成在酸性條件下具有pH響應性能的高分子囊泡 的方案。


圖1.為實施例1所制備的高分子囊泡的透射電鏡照片。
圖2.為實施例2所制備的高分子囊泡的透射電鏡照片。 圖3.為實施例2所制備的高分子囊泡的pH響應曲線，縱座標為溶液透過率，橫坐 標為pH值。
具體實施方式

實施例1. 取11. 3g N-異丙基丙烯酰胺溶于100g二氧六環(huán)中。在體系中加入BPOO. 242g，并 加入巰基乙酸0.92g。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于7(TC下反應24小時。反應結束 后，加入是上述反應產(chǎn)物8倍體積的石油醚將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到以羧基為 端基的聚N-異丙基丙烯酰胺。 取10. 5g乙烯基吡啶溶于100g 二甲基亞砜中。在體系中加入BPO 0. 484g。通氮 氣20分鐘后，密閉反應容器于8(TC下反應15小時。反應結束后，加入是上述反應產(chǎn)物10 倍體積的去離子水將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到聚乙烯基吡啶。
稱取O. lg以羧基為端基的聚N-異丙基丙烯酰胺和O. 2g聚乙烯基吡啶，加入30ml DMF，使其溶解。在上述DMF溶液中逐滴加入去離子水，并劇烈攪拌，直至去離子水的體積含 量在70% ，繼續(xù)攪拌3小時后，在上述聚合物溶液中加入是其體積6倍的去離子水。最終得 到含有尺寸約200nm的高分子囊泡的溶液。其電鏡照片如圖1所示。
實施例2. 取11. lg的N-乙烯基吡咯烷酮溶于80g 二氧六環(huán)中。在體系中加入BPOO. 242g， 并加入巰基乙酸0.92g。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于7(TC下反應24小時。反應結 束后，加入是上述反應產(chǎn)物10倍體積的石油醚將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到以羧基 為端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮。
含吡啶基團的疏水聚合物同實施例1。 稱取O. lg以羧基為端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和O. 3g聚乙烯基吡啶，加入40ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去離子水，并劇烈攪拌，直至去離子水的體積 含量在75%，繼續(xù)攪拌3小時后，在上述聚合物溶液中加入是其體積10倍的去離子水。最 終得到含有尺寸約300nm的高分子囊泡的溶液。其電鏡照片如圖2所示。其pH響應曲線 如圖3所示。
實施例3. 取11. lg的N-乙烯基吡咯烷酮溶于210.9g二氧六環(huán)中。在體系中加入BPO 0. 0242g，并加入巰基乙酸0. 46g。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于7(TC下反應24小時。 反應結束后，加入是上述反應產(chǎn)物5倍體積的石油醚將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到 以羧基為端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮。 取10. 5g乙烯基吡啶溶于199. 5g二甲基亞砜中。在體系中加入BPOO. 0242g。通
氮氣20分鐘后，密閉反應容器于8(TC下反應15小時。反應結束后，加入是上述反應產(chǎn)物5
倍體積的去離子水將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到聚乙烯基吡啶。 稱取O. lg以羧基為端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和O. 5g聚乙烯基吡啶，加入60ml
5DMS0，使其溶解。在上述匿S0溶液中逐滴加入去離子水，并劇烈攪拌，直至去離子水的體積 含量在75% ，繼續(xù)攪拌3小時后，在上述聚合物溶液中加入是其體積8倍的去離子水。最終 得到含有尺寸約600nm的高分子囊泡的溶液。
實施例4. 取ll. lg的N-乙烯基吡咯烷酮溶于33. 3g二氧六環(huán)中。在體系中加入BP0 1. 21g， 并加入巰基乙酸1.38g。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于7(TC下反應24小時。反應結 束后，加入是上述反應產(chǎn)物10倍體積的石油醚將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到以羧基 為端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮。 取10. 5g乙烯基吡啶溶于31.5g二甲基亞砜中。在體系中加入BPO 1. 21g。通氮 氣20分鐘后，密閉反應容器于80°C下反應15小時。反應結束后，加入是上述反應產(chǎn)物5倍 體積的去離子水將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到聚乙烯基吡啶。 稱取0. 45g以羧基為端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和0. 15g聚乙烯基吡啶，加入 60ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去離子水，并劇烈攪拌，直至去離子水 的體積含量在75%，繼續(xù)攪拌3小時后，在上述聚合物溶液中加入是其體積8倍的去離子 水。最終得到含有尺寸約50nm的高分子囊泡的溶液。
實施例5. 以羧基為端基的親水聚合物同實施例1。 取10. 5g乙烯基吡啶和2. 6g苯乙烯的混合物溶于100g 二甲基亞砜中。在體系中 加入BPO 0.605g。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于8(TC下反應15小時。反應結束后， 加入是上述反應產(chǎn)物8倍體積的去離子水將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到聚(乙烯基 吡啶-co-苯乙烯)。 稱取0. lg以羧基為端基的聚N-異丙基丙烯酰胺和0. 2g聚(乙烯基吡啶-co-苯 乙烯)，加入30ml DMF，使其溶解。在上述DMF溶液中逐滴加入去離子水，并劇烈攪拌，直至 去離子水的體積含量在40%，繼續(xù)攪拌3小時后，在上述聚合物溶液中加入是其體積10倍 的去離子水。最終得到含有尺寸約250nm的高分子囊泡的溶液。
實施例6. 以羧基為端基的親水聚合物同實施例2。 取10. 5g乙烯基吡啶和4. 26g丙烯酸丁酯溶于100g二甲基亞砜中。在體系中加 入BPO 0.323g。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于8(TC下反應15小時。反應結束后，加 入是上述反應產(chǎn)物IO倍體積的去離子水將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到聚(乙烯基吡 啶-co-丙烯酸丁酯)。 稱取O. 15g以羧基為端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和O. 15g聚(乙烯基吡 啶-co-丙烯酸丁酯)，加入20ml的DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去離子 水，并劇烈攪拌，直至去離子水的體積含量在60%，繼續(xù)攪拌3小時后，在上述聚合物溶液 中加入是其體積8倍的去離子水。最終得到含有尺寸約100nm的高分子囊泡的溶液。
實施例7. 取10. lg N-羥甲基丙烯酰胺溶于80g二氧六環(huán)中。在體系中加入BPOO. 363g，并 加入巰基乙酸1.38g。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于7(TC下反應24小時。反應結束 后，加入是上述反應產(chǎn)物8倍體積的石油醚將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到以羧基為端基的聚N-羥甲基丙烯酰胺。 取IO. 5g乙烯基吡啶和2.86g丙烯酸甲酯溶于100g二甲基亞砜中。在體系中加 入BPO 0.323g。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于8(TC下反應15小時。反應結束后，加 入是上述反應產(chǎn)物IO倍體積的去離子水將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到聚(乙烯基吡 啶-co-丙烯酸甲酯)。 稱取0. lg以羧基為端基的聚N-羥甲基丙烯酰胺和0. 2g聚(乙烯基吡啶-co-丙 烯酸甲酯)，加入20ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去離子水，并劇烈攪 拌，直至去離子水的體積含量在60%，繼續(xù)攪拌3小時后，在上述聚合物溶液中加入是其體 積6倍的去離子水。最終得到含有尺寸約200nm的高分子囊泡的溶液。
實施例8. 取11. lg N-乙烯基吡咯烷酮和3. 36g N-羥甲基丙烯酰胺溶于lOOg二氧六環(huán)中。 在體系中加入BPO 0.323g，并加入1.23g巰基乙酸。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于 7(TC下反應24小時。反應結束后，加入是上述反應產(chǎn)物8倍體積的石油醚將聚合物沉淀出 來，真空干燥后得到以羧基為端基的聚(N-乙烯基吡咯烷酮-co-N-羥甲基丙烯酰胺)。
含吡啶基團的疏水聚合物同實施例1。 稱取O. lg以羧基為端基的聚(N-乙烯基吡咯烷酮-co-N-羥甲基丙烯酰胺)和 0. 2g聚乙烯基吡啶，加入20ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去離子水，并 劇烈攪拌，直至去離子水的體積含量在60%，繼續(xù)攪拌3小時后，在上述聚合物溶液中加入 是其體積6倍的去離子水。最終得到含有尺寸約100nm的高分子囊泡的溶液。
實施例9. 以羧基為端基的親水聚合物同實施例2。 取10. 5g乙烯基吡啶和0. 086g丙烯酸甲酯溶于100g二甲基亞砜中。在體系中加 入BPO 0.323g。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于8(TC下反應15小時。反應結束后，加 入是上述反應產(chǎn)物9倍體積的去離子水將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到聚(乙烯基吡 啶-co-丙烯酸甲酯)。 稱取0. lg以羧基為端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和0. 2g聚(乙烯基吡啶-co-丙 烯酸甲酯)，加入20ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去離子水，并劇烈攪 拌，直至去離子水的體積含量在60%，繼續(xù)攪拌3小時后，在上述聚合物溶液中加入是其體 積5倍的去離子水。最終得到含有尺寸約200nm的高分子囊泡的溶液。
實施例10. 以羧基為端基的親水聚合物同實施例2。 取10. 5g乙烯基吡啶和12.8g丙烯酸丁酯溶于100g二甲基亞砜中。在體系中加 入BPO 0.484g。通氮氣20分鐘后，密閉反應容器于8(TC下反應15小時。反應結束后，加 入是上述反應產(chǎn)物8倍體積的去離子水將聚合物沉淀出來，真空干燥后得到聚(乙烯基吡 啶-co-丙烯酸丁酯)。 稱取0. lg以羧基為端基的聚N-乙烯基吡咯烷酮和0. 2g聚(乙烯基吡啶-co-丙 烯酸丁酯)，加入20ml DMSO，使其溶解。在上述匿SO溶液中逐滴加入去離子水，并劇烈攪 拌，直至去離子水的體積含量在60%，繼續(xù)攪拌3小時后，在上述聚合物溶液中加入是其體 積10倍的去離子水。最終得到含有尺寸約300nm的高分子囊泡的溶液。
權利要求
一種在酸性條件下具有pH響應性能的高分子囊泡的合成方法，以羧基為端基的親水性聚合物和主鏈上具有吡啶基團的疏水聚合物為前驅體，以上述前驅體在溶劑中自組裝獲得高分子囊泡；其特征是(1)以羧基為端基的親水性聚合物的合成取親水單體溶于二氧六環(huán)中，使親水單體在二氧六環(huán)中的質量百分含量為5～25％之間；然后加入是親水單體摩爾百分含量0.1～5％的引發(fā)劑過氧化苯甲酰，并加入是親水單體摩爾百分含量5～15％的巰基乙酸；通惰性氣體排除反應容器中的空氣，密閉反應容器于60～90℃下反應10～24小時；反應結束后，加入是上述反應產(chǎn)物5～10倍體積的石油醚將聚合物沉淀出來，真空干燥；所述的親水單體選自N-異丙基丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮中的一種或一種以上的混合物；(2)主鏈上具有吡啶基團的疏水聚合物的合成取乙烯基吡啶溶于二甲基亞砜中，然后加入是乙烯基吡啶摩爾百分含量0.1～5％的引發(fā)劑過氧化苯甲酰，其中乙烯基吡啶在二甲基亞砜中的質量百分含量為5～25％之間；或取乙烯基吡啶和其它疏水單體的混合物溶于二甲基亞砜中，然后加入是乙烯基吡啶和其它疏水單體混合物摩爾百分含量0.1～5％的引發(fā)劑過氧化苯甲酰，其中乙烯基吡啶和其它疏水單體在二甲基亞砜中的質量百分含量為5～25％之間，且其它疏水單體與乙烯基吡啶的摩爾比為1∶100～1∶1之間；通惰性氣體排除反應容器中的空氣，密閉反應容器于60～90℃下反應10～24小時；反應結束后，加入是上述反應產(chǎn)物5～10倍體積的去離子水將聚合物沉淀出來，真空干燥；所述的其它疏水單體選自苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯中的一種；(3)將步驟(1)得到的以羧基為端基的親水性聚合物和步驟(2)得到的主鏈上具有吡啶基團的疏水聚合物混合，得到聚合物的混合物，其中以羧基為端基的親水性聚合物與主鏈上具有吡啶基團的疏水聚合物的質量比為1∶5～3∶1之間；(4)在步驟(3)得到的聚合物的混合物中加入共溶劑，使以羧基為端基的親水性聚合物和主鏈上具有吡啶基團的疏水聚合物溶解，并使聚合物的混合物在共溶劑中的質量濃度在0.05～6％之間；(5)在步驟(4)配制的聚合物溶液中逐滴加入去離子水，并劇烈攪拌，直至去離子水的體積含量在20～90％之間，并繼續(xù)攪拌3～8小時；然后在上述聚合物溶液中加入是其體積5～10倍的去離子水，最終得到含有高分子囊泡的溶液。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是所述的高分子囊泡在酸性條件下具有pH響 應性能，其pH響應范圍為3 7。
3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是聚合物的混合物在共溶劑中的質量濃度為1%。
4. 根據(jù)權利要求1或3所述的方法，其特征是所述的共溶劑選自二氧六環(huán)、N， N-二 甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜中的一種或一種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在酸性條件下具有pH響應性能的高分子囊泡的合成方法。具體是利用以羧基為端基的親水高分子鏈段和主鏈上具有吡啶基團的疏水高分子鏈段為材料，利用胺基和吡啶基團的相互作用形成兩親超分子接枝型聚合物，然后在含水的混合溶劑中的自組裝制備高分子囊泡。上述形成的高分子囊泡由于其殼層由含吡啶基團的疏水聚合物組成，而疏水的吡啶基團在酸性條件下會被質子化成為親水基團，使得高分子囊泡解體。因而，上述高分子囊泡在酸性條件下具有pH響應性能，其pH響應范圍為3～7。
文檔編號C08J3/02GK101724156SQ200810224098
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月16日 優(yōu)先權日2008年10月16日
發(fā)明者吳飛鵬, 錢健 申請人:中國科學院理化技術研究所