專利名稱：兩親性三嵌段共聚物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種兩親性三嵌段共聚物及制備方法和應(yīng)用，具體是一種聚乙二醇/脂 肪族聚酯/陽(yáng)離子聚合物兩親性三嵌段共聚物及制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
以聚乳酸和聚己內(nèi)酯為代表的脂肪族聚酯具有良好的生物相容性和優(yōu)良的藥 物透過(guò)性，是一種理想的疏水性藥物載體，并已被用于疫苗、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑和 胰島素等蛋白質(zhì)、多肽類藥物的控制釋放。脂肪族聚酯納米粒具有疏水的表面，使 其易被蛋白質(zhì)吸附和被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞識(shí)別并捕捉。因此，對(duì)脂肪族聚酯納米 粒表面進(jìn)行親水性修飾是非常必要的。通過(guò)親水性的聚乙二醇(PEG)鏈嵌段后的脂肪 族聚酯能夠在水體系中自組裝為表面親水的納米粒，有效延長(zhǎng)納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。 目前，關(guān)于聚乙二醇/脂肪族聚酯嵌段共聚物的研究報(bào)道有很多。作為DNA等生物大分 子的有效載體，聚乙二醇/陽(yáng)離子聚合物嵌段共聚物亦被廣泛研究。然而，關(guān)于聚乙二醇 /脂肪族聚酯/陽(yáng)離子聚合物兩親性三嵌段共聚物的研究尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種兩親性三嵌段共聚物及制備方法和應(yīng)用，它是具有良好 生物相容性、可生物降解性和pH敏感陽(yáng)離子型兩親性三嵌段共聚物，該聚乙二醇 /脂肪族聚酯/陽(yáng)離子聚合物兩親性三嵌段共聚物能夠在水介質(zhì)中自組裝成膠束或納 米粒。本發(fā)明提供的兩親性三嵌段共聚物包括-聚乙二醇嵌段，選自相對(duì)分子質(zhì)量為440 10000的聚乙二醇單甲醚、聚乙二 醇單乙醚、烷基酯單封端的聚乙二醇、垸基酯單封端的聚乙二醇，其質(zhì)量含量為20 % 70%;脂肪族聚酯嵌段，單體選自丙交酯、乙交酯和己內(nèi)酯以及它們的混合物，其 質(zhì)量含量為15% 60%;陽(yáng)離子聚合物嵌段，單體選自甲基丙烯酸-iV，iV-二甲胺基乙酯、丙烯酸-W-二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸-W,iV-二乙胺基乙酯、丙烯酸-iV,iV-二乙胺基乙酯、乙烯 基吡啶、甲基丙烯酰氧乙基二甲基辛基溴化銨、丙烯酰氧乙基二甲基辛基溴化銨、甲基 丙烯酸酯季銨鹽、丙烯酸酯季銨鹽、甲基丙烯酰胺季銨鹽、丙烯酰胺季銨鹽、乙烯氧烷 基季銨鹽、乙烯芐基三甲基季銨鹽、N-烯丙基季銨鹽或N-烷基乙烯吡啶季銨鹽，其質(zhì)量含量為5% 50%。本發(fā)明所述的兩親性三嵌段共聚物制備方法包括的步驟-1) 在聚合反應(yīng)器內(nèi)加入氫化鉀，再加入聚乙二醇四氫呋喃溶液，25。C下反應(yīng)2h;2) 然后注入脂肪族聚酯單體，反應(yīng)2 h后再注入陽(yáng)離子單體，繼續(xù)反應(yīng)2h，加入 脫氣甲醇終止反應(yīng)；3) 用大量的O'C的正己垸沉淀純化溶解在四氫呋喃中的共聚物，以除去未反應(yīng)的單 體，重復(fù)沉淀3次；4) 在真空烘箱中于4(TC下干燥得到具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感 陽(yáng)離子型兩親性三嵌段共聚物。所述的氫化鉀與聚乙二醇的質(zhì)量比為1: 1。所述的氫化鉀質(zhì)量是0.01g 0.1g。 所述的聚乙二醇、脂肪族聚酯單體和陽(yáng)離子單體的質(zhì)量比20% 70%: 15% 60%: 5 % 50%。本發(fā)得到具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感陽(yáng)離子型兩親性三嵌段共 聚物用于制作載藥聚合物膠束或納米粒。本發(fā)明提供的聚乙二醇/脂肪族聚酯/陽(yáng)離子聚合物兩親性三嵌段共聚物能夠在 水介質(zhì)中自組裝成膠束或納米粒，其中疏水性的脂肪族聚酯嵌段聚集形成負(fù)載疏水性藥 物的核，聚乙二醇嵌段組裝成親水性的殼，具有穩(wěn)定膠束、有效躲避生物體內(nèi)皮網(wǎng)狀系 統(tǒng)的捕捉和蛋白質(zhì)吸附的作用，陽(yáng)離子聚合物嵌段可進(jìn)一步與DNA、蛋白質(zhì)、多肽等生 物大分子作用，形成可再分散、可生物降解的pH敏感的載藥聚合物膠束或納米粒。
具體實(shí)施方式
下面再以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步加以說(shuō)明。 實(shí)施例1:向聚合反應(yīng)器內(nèi)加入氫化鉀O.Olg，按照等物質(zhì)量的要求稱取0.4986g相對(duì)分子質(zhì)量 為2000的聚乙二醇單甲醚，將其配制成四氫呋喃溶液并注入到聚合反應(yīng)器中，在25。C下 反應(yīng)2h;向聚合反應(yīng)器中注入丙交酯1.4959g，反應(yīng)2 h后再注入甲基丙烯酸-N，N-二甲 胺基乙酯0.4986 g，繼續(xù)反應(yīng)2h，加入脫氣甲醇終止反應(yīng)；用大量的OX:的正己垸沉淀 純化溶解在四氫呋喃中的三嵌段共聚物，重復(fù)沉淀3次，然后在真空烘箱中于4(TC下干 燥得到具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感陽(yáng)離子型兩親性三嵌段共聚物。本實(shí)施例制備的兩親性三嵌段共聚物在水介質(zhì)中自組裝為278 nm的納米粒，與相 對(duì)分子質(zhì)量為1000的聚丙烯酸復(fù)合后，納米粒的粒徑為84nm。 實(shí)施例2:向聚合反應(yīng)器內(nèi)加入氫化鉀O.lg，按照等物質(zhì)量的要求稱取4.9863g相對(duì)分子質(zhì)量 為2000的聚乙二醇單甲醚，將其配制成四氫呋喃溶液并注入到聚合反應(yīng)器中，在25。C下 反應(yīng)2h;向聚合反應(yīng)器中注入丙交酯1.0685 g，反應(yīng)2h后再注入甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯1.0685 g，繼續(xù)反應(yīng)2h，加入脫氣甲醇終止反應(yīng)；用大量的0'C的正己烷沉淀 純化溶解在四氫呋喃中的三嵌段共聚物，重復(fù)沉淀3次，然后在真空烘箱中于40'C下干 燥得到具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感陽(yáng)離子型兩親性三嵌段共聚物。 實(shí)施例3:向聚合反應(yīng)器內(nèi)加入氫化鉀0.05g，按照等物質(zhì)量的要求稱取2.4931 g相對(duì)分子質(zhì)量 為2000的聚乙二醇單甲醚，將其配制成四氫呋喃溶液并注入到聚合反應(yīng)器中，在25。C下 反應(yīng)2h;向聚合反應(yīng)器中注入丙交酯3.4281 g，反應(yīng)2h后再注入甲基丙烯酸-N,N-二甲 胺基乙酯0.3116g，繼續(xù)反應(yīng)2h，加入脫氣甲醇終止反應(yīng)；用大量的O'C的正己垸沉淀 純化溶解在四氫呋喃中的三嵌段共聚物，重復(fù)沉淀3次，然后在真空烘箱中于4(TC下干 燥得到具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感陽(yáng)離子型兩親性三嵌段共聚物。 實(shí)施例4:向聚合反應(yīng)器內(nèi)加入氫化鉀0.05g，按照等物質(zhì)量的要求稱取2.4931 g相對(duì)分子質(zhì)量 為2000的聚乙二醇單甲醚，將其配制成四氫呋喃溶液并注入到聚合反應(yīng)器中，在25'C下 反應(yīng)2h;向聚合反應(yīng)器中注入丙交酯2.4931 g，反應(yīng)2h后再注入甲基丙烯酸-N,N-二甲 胺基乙酯4.9862 g，繼續(xù)反應(yīng)2h，加入脫氣甲醇終止反應(yīng)；用大量的O'C的正己烷沉淀 純化溶解在四氫呋喃中的三嵌段共聚物，重復(fù)沉淀3次，然后在真空烘箱中于4(TC下干 燥得到具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感陽(yáng)離子型兩親性三嵌段共聚物。 實(shí)施例5:裝置與操作同實(shí)施例1，其中相對(duì)分子質(zhì)量為2000的聚乙二醇單甲醚改為相對(duì)分子 質(zhì)量為440的聚乙二醇單甲醚，丙交酯改為乙交酯，甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯改為丙烯酸-iv,;v-二甲胺基乙酯。實(shí)施例6:裝置與操作同實(shí)施例1，其中相對(duì)分子質(zhì)量為2000的聚乙二醇單甲醚改為相對(duì)分子 質(zhì)量為10000的聚乙二醇單甲醚，丙交酯改為己內(nèi)酯，甲基丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯改 為甲基丙烯酸-N,N-二乙胺基乙酯。 實(shí)施例7:裝置與操作同實(shí)施例1，其中聚乙二醇單甲醚改為聚乙二醇單乙醚，丙交酯改為乙交 酯和丙交酯的混合物，甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯改為丙烯酸-iV，A^二乙胺基乙酯。 實(shí)施例8:裝置與操作同實(shí)施例l，其中聚乙二醇單甲醚改為垸基酯單封端的聚乙二醇，丙交 酯改為乙交酯和己內(nèi)酯的混合物，甲基丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯改為乙烯基吡啶。 實(shí)施例9:裝置與操作同實(shí)施例l，其中聚乙二醇單甲醚改為病基醚單封端的聚乙二醇，丙交 酯改為丙交酯和己內(nèi)酯的混合物，甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯改為甲基丙烯酰氧乙基 二甲基辛基溴化銨。實(shí)施例10:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯改為丙烯酰氧乙基二甲 基辛基溴化銨。 ' 實(shí)施例11:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯改為甲基丙烯酸酯季銨 實(shí)施例12:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯改為甲基丙烯酸酯季銨±卜rm.。實(shí)施例13:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯改為丙烯酸酯季銨鹽。 實(shí)施例14:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯改為甲基丙烯酰胺季銨±卜rm,。實(shí)施例15:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯改為丙烯酰胺季銨鹽。 實(shí)施例16:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯改為丙烯酰胺季銨鹽。 實(shí)施例17:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯改為乙烯氧烷基季銨鹽。 實(shí)施例18:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯改為乙烯節(jié)基三甲基季 銨鹽。實(shí)施例19:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N,N-二甲胺基乙酯改為N-烯丙基季銨鹽。 實(shí)施例20:裝置與操作同實(shí)施例1，其中甲基丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯改為N-烷基乙烯吡啶季 銨鹽。
權(quán)利要求
1. 一種兩親性三嵌段共聚物，其特征在于該兩親性三嵌段共聚物包括聚乙二醇嵌段，選自相對(duì)分子質(zhì)量為440～10000的聚乙二醇單甲醚、聚乙二醇單乙醚、烷基酯單封端的聚乙二醇、烷基酯單封端的聚乙二醇，其質(zhì)量含量為20％～70％；脂肪族聚酯嵌段，單體選自丙交酯、乙交酯和己內(nèi)酯以及它們的混合物，其質(zhì)量含量為15％～60％；陽(yáng)離子聚合物嵌段，單體選自甲基丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯、丙烯酸-N，N-二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸-N，N-二乙胺基乙酯、丙烯酸-N，N-二乙胺基乙酯、乙烯基吡啶、甲基丙烯酰氧乙基二甲基辛基溴化銨、丙烯酰氧乙基二甲基辛基溴化銨、甲基丙烯酸酯季銨鹽、丙烯酸酯季銨鹽、甲基丙烯酰胺季銨鹽、丙烯酰胺季銨鹽、乙烯氧烷基季銨鹽、乙烯芐基三甲基季銨鹽、N-烯丙基季銨鹽或N-烷基乙烯吡啶季銨鹽，其質(zhì)量含量為5％～50％。
2、權(quán)利要求l所述的兩親性三嵌段共聚物制備方法，其特征在于包括的步驟1) 在聚合反應(yīng)器內(nèi)加入氫化鉀，再加入聚乙二醇四氫呋喃溶液，25。C下反應(yīng)2h;2) 然后注入脂肪族聚酯單體，反應(yīng)2 h后再注入陽(yáng)離子單體，繼續(xù)反應(yīng)2 h，加入 脫氣甲醇終止反應(yīng)；3) 用O'C的正己烷沉淀純化溶解在四氫呋喃中的共聚物，重復(fù)沉淀3次；4) 在真空烘箱中于40。C下干燥得到具有良好生物相容性、可生物降解性和pH敏感 陽(yáng)離子型兩親性三嵌段共聚物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性三嵌段共聚物制備方法，其特征在于所述的氫 化鉀與聚乙二醇的質(zhì)量比為1: 1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的兩親性三嵌段共聚物制備方法，其特征在于所述的氫 化鉀質(zhì)量是0.01g 0.1g。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性三嵌段共聚物制備方法，其特征在于所述的聚 乙二醇、脂肪族聚酯單體和陽(yáng)離子單體的質(zhì)量比20% 70%: 15% 60%: 5% 50%。
6、 權(quán)利要求l所述的兩親性三嵌段共聚物的應(yīng)用，其特征在于它用于制作載藥 聚合物膠束或納米粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聚乙二醇/脂肪族聚酯/陽(yáng)離子聚合物兩親性三嵌段共聚物。該共聚物中含有親水性非離子聚合物嵌段、疏水嵌段和pH敏感型陽(yáng)離子聚合物嵌段。以氫化鉀為起始引發(fā)劑，將聚乙二醇、脂肪族聚酯單體和陽(yáng)離子單體先后加入聚合反應(yīng)器中分別反應(yīng)，加入甲醇終止反應(yīng)；用正己烷沉淀純化四氫呋喃中的三嵌段共聚物，重復(fù)沉淀3次，真空干燥產(chǎn)物。該共聚物能夠在水介質(zhì)中自組裝成膠束或納米粒，其中疏水性的脂肪族聚酯嵌段聚集形成負(fù)載疏水性藥物的核，聚乙二醇嵌段組裝成親水性的殼，具有穩(wěn)定膠束、有效躲避生物體內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)的捕捉和蛋白質(zhì)吸附的作用，陽(yáng)離子聚合物嵌段可進(jìn)一步與DNA、蛋白質(zhì)、多肽等生物大分子作用，形成可再分散、可生物降解的pH敏感的載藥聚合物膠束或納米粒。
文檔編號(hào)C08G65/00GK101265312SQ20081005301
公開日2008年9月17日 申請(qǐng)日期2008年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月7日
發(fā)明者翟英雷, 董岸杰, 藺曉娜, 鄧聯(lián)東 申請(qǐng)人:天津大學(xué)