專(zhuān)利名稱(chēng)：藥用生物降解材料ε－聚己內(nèi)酯的制備新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物載體的制備方法，特別是一種藥物生物可降解材料ε-聚己內(nèi)酯的制備新方法。
背景技術(shù)：
制備ε-聚己內(nèi)酯材料，早在七十年代就有報(bào)道，引發(fā)劑主要用辛酸亞錫或氯化亞錫，比利時(shí)P.Teysiee教授用雙金屬氧橋烷氧化物，96年國(guó)外又報(bào)道用Zn為引發(fā)劑。
本發(fā)明的目的是提供一種用Ti(OBu)4為引發(fā)劑，制出價(jià)廉、穩(wěn)定、易保存、條件易控制的藥用生物降解材料ε-聚己內(nèi)酯的制備新方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下方案實(shí)現(xiàn)由降解材料ε-聚己內(nèi)酯組成，其特征在于用鈦酸丁酯Ti(OBu)4為引發(fā)劑，本體開(kāi)環(huán)聚合而成。
上述的發(fā)明在特定的反應(yīng)條件下，用Ti(OBu)4為引發(fā)劑，開(kāi)環(huán)聚合，產(chǎn)物經(jīng)數(shù)步提純而得。
上述的具體步驟為①單體ε-CL經(jīng)CaH2或無(wú)水CaCl2干燥，在高純N2保護(hù)下減壓蒸餾，bp＝94℃/650Pa；②將干燥好的三口燒瓶反復(fù)加熱，抽真空，充N(xiāo)2，反復(fù)3次，并保持三口燒瓶始終在N2保護(hù)下；③加入純化的單體及計(jì)量的引發(fā)劑，燒瓶浸于油浴中，磁力攪拌器在控溫下攪拌；④純化步驟為合成初產(chǎn)物經(jīng)甲苯溶解，用5～8倍體積下庚烷沉淀，于5℃靜置24h，抽濾，真空干燥，用一定量氯仿溶解，加HCl酸化，用萃取劑萃取，靜置，分離兩相，用蒸餾水洗滌有機(jī)相3～5次，用沉淀劑沉淀，5℃靜置24h，過(guò)濾，在一定溫度下干燥24h至恒重。
優(yōu)點(diǎn)在于制備的聚己內(nèi)酯(PCL)材料理化指標(biāo)為①外觀色澤(肉眼觀察)白色無(wú)規(guī)則固體。
②比重(懸浮法25℃下測(cè)定)1.16-1.22g/cm3。
③平均分子量(GPC測(cè)定，THF溶劑，PS為標(biāo)樣)Mn＝5000～30000④酸值(PH酸度計(jì))PH＝6.5～7.5⑤Tm＝63℃ Tg＝59℃⑥熱穩(wěn)定性(TGA熱重分析，N2保護(hù))240℃不分解，或常規(guī)高壓消毒132℃不分解。
⑦揮發(fā)份(80℃真空干燥24h)應(yīng)小于0.5％。
⑧PCL晶體結(jié)構(gòu)為正交晶系，P222(D24)空間群，晶胞參數(shù)a＝0.7472nmb＝0.4995nm c＝1.7050nm⑨全身急性、慢性毒性試驗(yàn)，細(xì)胞毒性試驗(yàn)，皮內(nèi)刺激，皮下、
肌肉植入試驗(yàn)均符合ISO標(biāo)準(zhǔn)，與中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)-醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)GB/T 16886.1-1997標(biāo)準(zhǔn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將干燥好的三口燒瓶反復(fù)加熱，抽真空，充N(xiāo)2三次，然后在高純N2保護(hù)下，用注射器加入已純化好的ε-CL(濃度為[M]與Ti(OBu)4(濃度為[I]，[M]/[I]為100，控制溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間4h，初產(chǎn)品經(jīng)甲苯溶解，正庚烷沉淀，真空干燥后，用氯仿溶解，加HCl酸化，加等體積0.1mol/L EDTA萃取，靜置，分離，蒸餾水洗滌，用正庚烷沉淀，靜置，過(guò)濾干燥至恒重，產(chǎn)率為88％，聚合度為33，分子量Mn＝3800。
實(shí)施例2將干燥好的三口燒瓶反復(fù)加熱，抽真空，充N(xiāo)2三次，然后在高純N2保護(hù)下，用注射器加入已純化好的ε-CL(濃度為[M]與Ti(OBu)4(濃度為[I]，[M]/[I]為400，控制溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間4h，初產(chǎn)品經(jīng)甲苯溶解，正庚烷沉淀，真空干燥后，用氯仿溶解，加HCl酸化，加等體積0.1mol/L EDTA萃取，靜置，分離，蒸餾水洗滌，用正庚烷沉淀，靜置，過(guò)濾干燥至恒重，產(chǎn)率為92％，聚合度為135，分子量Mn＝1.6×104。
實(shí)施例3將干燥好的三口燒瓶反復(fù)加熱，抽真空，充N(xiāo)2三次，然后在高純N2保護(hù)下，用注射器加入已純化好的ε-CL(濃度為[M]與Ti(OBu)4(濃度為[I]，[M]/[I]為800，控制溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間4h，初產(chǎn)品經(jīng)甲苯溶解，正庚烷沉淀，真空干燥后，用氯仿溶解，加HCl酸化，加等體積0.1mol/L EDTA萃取，靜置，分離，蒸餾水洗滌，用正庚烷沉淀，靜置，過(guò)濾干燥至恒重，產(chǎn)率為86％，聚合度為236，分子量Mn＝2.7×104。
用本發(fā)明所采用的合成方法得到材料可直接作為現(xiàn)代制劑的載體，應(yīng)用實(shí)施例子有應(yīng)用實(shí)施例1用溶劑蒸發(fā)法，以硝苯吡啶為模藥，以上述ε-PCL為基材(Mn＝2.6×104)，藥載比為1/2，得到微球平均粒徑150μm，實(shí)際載藥物量28.8％，包封率為87.3％，體外釋放10天，累積釋藥達(dá)89.5％，釋藥曲線(xiàn)動(dòng)力學(xué)介于0～1級(jí)之間。
應(yīng)用實(shí)施例2用溶劑蒸發(fā)法，以月桂醇為活性劑，ε-PCL為基材(Mn＝1.3×104)，藥載比為1/3，得到微球平均粒徑60μm，實(shí)際載藥量18.5％，包封率為85.8％，體外釋放4天，累積釋藥達(dá)82.7％，釋藥曲線(xiàn)動(dòng)力學(xué)呈0級(jí)動(dòng)力學(xué)關(guān)系。
權(quán)利要求
1.一種藥用生物降解材料ε-聚己內(nèi)酯的制備新方法，由降解材料ε-聚己內(nèi)酯組成，其特征在于用鈦酸丁酯Ti(OBu)4為引發(fā)劑，本體開(kāi)環(huán)聚合而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用生物降解材料ε-聚己內(nèi)酯的制備新方法，其特征在于在特定的反應(yīng)條件下，用Ti(OBu)4為引發(fā)劑，開(kāi)環(huán)聚合，產(chǎn)物經(jīng)數(shù)步提純而得。
3.按照權(quán)利要求2所述的制備新方法，其特征在于具體步驟為①單體ε-CL經(jīng)CaH2或無(wú)水CaCl2干燥，在高純N2保護(hù)下減壓蒸餾，bp＝94℃/650Pa；②將干燥好的三口燒瓶反復(fù)加熱，抽真空，充N(xiāo)2，反復(fù)3次，并保持三口燒瓶始終在N2保護(hù)下；③加入純化的單體及計(jì)量的引發(fā)劑，燒瓶浸于油浴中，磁力攪拌器在控溫下攪拌；④純化步驟為合成初產(chǎn)物經(jīng)甲苯溶解，用5～8倍體積下庚烷沉淀，于5℃靜置24h，抽濾，真空干燥，用一定量氯仿溶解，加HCl酸化，用萃取劑萃取，靜置，分離兩相，用蒸餾水洗滌有機(jī)相3～5次，用沉淀劑沉淀，5℃靜置24h，過(guò)濾，在一定溫度下干燥24h至恒重。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用生物降解材料ε-聚己內(nèi)酯的制備新方法，其特征在于反復(fù)加熱溫度為80℃～100℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用生物降解材料ε-聚己內(nèi)酯的制備新方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為4～6h。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用生物降解材料ε-聚己內(nèi)酯的制備新方法，其特征在于計(jì)量的引發(fā)劑Ti(OBu)4為1/50～1/1000。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用生物降解材料ε-聚己內(nèi)酯的制備新方法，其特征在于萃取劑為EDTA，濃度范圍0.01～0.5mol/L。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用生物降解材料ε-聚己內(nèi)酯的制備新方法，其特征在于沉淀劑為正庚浣，用量范圍是有機(jī)相的8～20倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用生物降解材料ε-聚己內(nèi)酯的制備新方法，其特征在于ε-聚己內(nèi)酯材料可直接用作各種藥物的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用生物降解材料ε－聚己內(nèi)酯的制備新方法,該材料在引發(fā)劑鈦酸丁酯Ti(OBu)
文檔編號(hào)C08G63/00GK1341674SQ0112972
公開(kāi)日2002年3月27日 申請(qǐng)日期2001年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月9日
發(fā)明者陳建海 申請(qǐng)人:南方醫(yī)院藥學(xué)部