專利名稱：苯衍生物和它們的藥物用途的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及用于各種炎癥治療的苯衍生物以及含它們的藥用組合物。
已經知道，各種炎癥疾病，類風濕疾病、免疫反應性疾病、癌轉移和病毒性疾病是由于炎癥細胞因子以及基質金屬蛋白酶的不正常的產生引起的，也會通過炎癥細胞粘附分子表達的增加而引起。
盡管在早期文獻中報道了用于這些疾病的各種藥品，但需要進一步研究更有效、安全性更高和副作用較小的藥品。
各種慢性炎癥疾病的病生理狀態(tài)被認為是由于炎癥介體的連續(xù)產生而引起的，例如通過連續(xù)的細胞外的刺激產生細胞因子〔特別是包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-8的炎癥細胞因子和腫瘤壞死因子(TNF)〕、粘附分子、組織破壞酶(如基質金屬蛋白酶)等等引起。
因為通過細胞外的刺激可以活化基因表達，所以產生炎癥介體，在這一步中起最重要作用的物質是已知的AP-1或NF-kappaB轉錄因子，也就是說，期望當AP-1/NF-kappaB的活化可以抑制時，就可以預防炎癥的發(fā)展以及它們的擴大轉變?yōu)槁圆?，這種方法將有希望治療如風濕性關節(jié)炎和各種自身免疫疾病一類的炎癥(V.C.Foletta et al.,[Journal of Leukocyte Biology,63,139-152,1998],P.J.Barnes et al.,[The new England Journal of Medicine,336,1066-1071,1997]M.J.Suto et al.,[Current Pharmaceutical Design,3,515-528,1997])。
強力抑制細胞內AP-1和NF-kappaB活化的糖皮質激素(GC)已經作為強抗炎劑和免疫抑制劑使用。然而，作為藥品的糖皮質激素的使用是有限的，因為由于它們的激素樣作用，糖皮質激素具有多種副作用，并且會引起反彈現(xiàn)象。
本發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供具有明顯藥物作用，并且只有輕微副作用以及用于慢性炎癥疾病治療的苯的衍生物。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有苯衍生物的藥用組合物。
本發(fā)明的上述目的以及其它目的以如下描述和實施例說明。
為了發(fā)現(xiàn)具有抑制AP-1和NF-kappa B活化的以及作為用于慢性炎癥疾病治療的有效藥物的強活性化合物，經過集中研究之后，本發(fā)明者已經發(fā)現(xiàn)如下描述的通式(Ⅰ)的化合物具有這種作用，在此發(fā)現(xiàn)的基礎上完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及具有下述通式(Ⅰ)的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽 其中R1代表一個具有取代基的環(huán)烷基或具有取代基的環(huán)烯基，R2代表氫原子或一個烷基，R3至R10彼此可能相同，或者不同，它們各自代表氫原子、鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、可以被烷基或氨基保護基取代的氨基、酰氧基、?；?、羧基、烷氧羰基或氨基甲?；?。
-Y代表具有下列通式(Ⅱ),(Ⅲ)，或(Ⅳ)的基團
其中R11和R13各自代表氫原子或烷基，R12和R14各自代表可具有取代基的烷基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的環(huán)烯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的含有一個或多個雜原子的芳香雜環(huán)基團、或可具有取代基的含有一個或多個雜原子的飽和雜環(huán)基團，R15和R16各自代表彼此可能形成環(huán)的烷基或芳基，n和m各自代表從0至6的整數(shù)，并且-X代表原子間鍵，或如下基團中的任何一個，-O-,-O-CHR17-,-O-CHR18-O-,-O-CO-,-CO-O-,-O-CS-,-CS-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-S-CHR19-,-CHR20-S-,-S-CO-,-CO-S-,-S-CS-,-CS-S-,-SO2-NR21-,-NR22-SO2-,-NR23-,-NR24-CHR25-,-CHR26-NR27-,-CO-,-C(=NOR28)-,-C(=CHR29)-,-CO-CHR30-,-CHR31-CO-,-CO-NR32-,-NR33-CO-,-CR34R35-,-CHR36-CHR37-和-CR38=CR39-其中R17,R18,R19,R20,R21,R22,R25,R26,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R38和R39各自代表氫原子或烷基，R23,R24,R27和R28各自代表氫原子、烷基或?；琑36和R37各自代表氫原子、羥基或烷基，和R35代表氫原子、羥基、巰基、氰基、可具有取代基的烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、可以被烷基或氨基保護基取代的氨基、羧基、烷氧羰基或氨基甲?；?。
本發(fā)明提供一種藥用組合物，特別是AP-1和NF-kappa B活化抑制劑、炎癥細胞因子產生的抑制劑、基質金屬蛋白酶產生的抑制劑和炎癥細胞粘附分子表達抑制劑。它們可以作為抗炎劑、抗類風濕劑、免疫抑制劑、癌轉移抑制劑、治療動脈硬化和抗病毒劑使用，該藥用組合物含有以上描述的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽作為活性成份。
術語“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
這里提到的術語“雜原子”表示氧原子、硫原子和氮原子，它們之中優(yōu)選氮原子。
這里提到的術語“環(huán)烷基”表示具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，它們之中優(yōu)選環(huán)丙基。
這里提到的術語“環(huán)烯基”表示具有3至6個碳原子的環(huán)烯基，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
這里提到的術語“烷基”表示直鏈的或支鏈的具有1至6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基和2-己基，它們之中優(yōu)選甲基和乙基。
這里提到的術語“烷氧基”表示直鏈或支鏈的具有1至6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，它們之中優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
這里提到的術語“烷硫基”表示直鏈或支鏈的具有1至6個碳原子的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
術語“可被烷基取代的氨基”表示未取代的氨基或被烷基單取代或雙取代的氨基，該烷基如上述“烷基”中例子所列的?！翱梢员煌榛〈陌被笔抢绨被?、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基和甲乙氨基。
氨基保護基是普通保護基，不特別限制，只是要能保護氨基不發(fā)生反應即可。它們包括例如?；?，例如甲酰基、乙酰基和戊?；?；烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芴基-9-甲氧羰基。
術語“酰氧基”表示直鏈或支鏈的具有1至6個碳原子的酰氧基、或具有取代的或未取代的芳基的酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、丁烯酰氧基、異丁烯酰氧基、苯甲酰氧基和萘甲酰氧基。
術語“?；北硎局辨溁蛑ф湹?至6個碳原子的?；⒒蚓哂腥〈幕蛭慈〈姆蓟孽；?，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；?、新戊酰基、己?；⒈；⒓谆；?、丁烯?；?、異丁烯?；?、苯甲酰基和萘甲?；?。
術語“烷氧羰基”表示那些直鏈或支鏈的1至6個碳原子的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基和叔丁氧羰基。
這里提到的術語“氨基甲?；北硎?，例如氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；,N-二甲基氨基甲?；?、N,N-二乙基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基和哌啶子基羰基。
這里提到的術語“芳基”，表示例如苯基、戊烯基、茚基、萘基和芴基。它們中苯基較好。
這里提到的術語“具有1個或多個雜原子的芳香雜環(huán)基”表示，例如吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、呋咱基、噻二唑基和吲哚基。它們中以吡啶基、嘧啶基、咪唑基和三唑基較好，尤其以吡啶基最好。
這里提到的術語“具有1個或多個雜原子的飽和雜環(huán)基”表示，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和四氫噻吩基。尤其以2-吡咯烷基較好。
在表達“具有取代基的環(huán)烷基”、“具有取代基的環(huán)烯基”和“具有取代基的環(huán)丙基”中的術語“具有取代基”表示這些基團至少被1個取代基取代。這些取代基可能彼此相同或不同，并且取代基的位置不特別限制。具體地說，這些取代基是，例如鹵原子、可具有取代基的烷基、羧基、烷氧羰基、氰基和可能被烷基或氨基保護基取代的氨基。
在表達“可能具有取代基的烷基”、“可能具有取代基的環(huán)烷基”和“可能具有取代基的環(huán)烯基”中的術語“可能具有取代基”表示這些基團在烷基鏈或環(huán)上可具有1個或多個取代基，這些取代基可能彼此相同或不同，并且位置不特別限制。這些取代基是，例如鹵原子、可能具有取代基的烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基和可能被烷基或氨基保護基取代的氨基。
在表達“可能具有取代基的芳基”和在“具有1個或多個雜原子并可能具有取代基的芳香雜環(huán)基團”中的術語“可能具有取代基”表示這些基團可能在環(huán)上具有1至3個彼此相同或不同的取代基，并且取代基的位置不特別限制。這些取代基是，例如鹵原子、可能具有取代基的烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基和可能被烷基或氨基保護基取代的氨基。
在表達“可能具有取代基的含1個或多個雜原子的飽和雜環(huán)”中的術語“可能具有取代基”表示這些基團在環(huán)上可能具有1個至10個取代基，這些取代基可能彼此相同或不同，并且取代基的位置不特別限制。這些取代基是，例如，鹵原子、可具有取代基的烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基和可能被烷基或氨基保護基取代的氨基。
用“彼此可成環(huán)的烷基或芳基”表示的基團R15和R16是指例如若它們彼此成環(huán)，則為如下通式(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ) 在本發(fā)明的苯衍生物中，R1表示具有取代基的環(huán)烷基的通式(Ⅰ)的化合物以及它們的藥用可以接受的鹽具有顯著作用。這些取代基優(yōu)選烷基，更好的是具有1至3個碳原子的低級烷基，特別優(yōu)選的取代基是二低級烷基，尤其是二甲基。當R1是具有如上描述的取代基的環(huán)丙基，特別是2,2-二甲基環(huán)丙基或2,2-二氯環(huán)丙基時，達到這些化合物的顯著作用。
R2優(yōu)選氫原子。
R3至R10各自優(yōu)選為氫原子、低級烷基或鹵原子，它們特別優(yōu)選為氫原子。
Y優(yōu)選為通式(Ⅱ)的基團。
R11和R13各自優(yōu)選為氫原子。
R12和R14各自優(yōu)選為具有取代基的環(huán)烷基，取代基優(yōu)選為烷基，特別是具有1至3個碳原子的烷基，或二低級烷基，尤其是二甲基。R12和R14各自較優(yōu)選為具有如上描述的取代基的環(huán)丙基，特別是2,2-二甲基環(huán)丙基或2,2-二氯環(huán)丙基。
R15和R16各自為烷基或芳基，它們可能彼此形成環(huán)，優(yōu)選是如上所給的通式(Ⅴ)、(Ⅵ)或(Ⅶ)的基團。
X優(yōu)選為-O-、-O-CHR17、-S-、-SO-、-SO2-、-S-CHR19、-SO2-NR21-、-NR23-、-CO-、-C(=NOR28)-、-C(=CHR29)-、-CO-NR32-、-CR34R35-、-CHR36-CHR37-或-CR38=CR39-，其中R17,R19,R23,R28,R29,R34,R36和R37各自優(yōu)選為氫原子，R21和R32各自優(yōu)選為氫原子或低級烷基，R35優(yōu)選為氫原子、羥基、可具有取代基的烷基、烷氧基、酰氧基、可以被氨基保護基取代的氨基或烷氧羰基。
X進一步優(yōu)選為-O-、-S-、-S-CHR19-、-NR23-、-CR34R35-或-CHR36-CHR37-,X特別優(yōu)選為-CR34R35-。R19、R23、R34、R35、R36和R37各自優(yōu)選如上所述。
通式(Ⅰ)中的R1為具有取代基的環(huán)丙基時，優(yōu)選在環(huán)丙基上鄰近羰基的碳原子具有S絕對構型，另一方面，通式(Ⅰ)中的R1為具有取代基的環(huán)丙基時，也優(yōu)選在環(huán)丙基上鄰近羰基的碳原子具有R絕對構型。
通式(Ⅰ)中的R1和R12都是2,2-二甲基環(huán)丙基或2,2-二氯環(huán)丙基且n為零時，或R1為2,2-二甲基環(huán)丙基或2,2-二氯環(huán)丙基，R12為可具有取代基的芳基且n為1時得到的化合物具有顯著作用。
下述通式(Ⅰa)的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽為優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物 其中R1和R2如通式(Ⅰ)中的定義。
Y1如通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中的定義。
R11、R13、n和m如通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中的定義。
R12和R14各自代表可能具有取代基的烷基、可能具有取代基的環(huán)烷基、可能具有取代基的環(huán)烯基、可能具有取代基的芳基或可能具有取代基的含1個或多個雜原子的芳香雜環(huán)基，并且-X1-代表-O-,-O-CHR17-,-CHR18-O-,-O-CO-,-CO-O-,-O-CS-,-CS-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-S-CHR19-,-CHR20-S-,-S-CO-,-CO-S-,-S-CS-,-CS-S-,-SO2-NR21-,-NR22-SO2-,-NR23-,-NR24-CHR25-,-CHR26-NR27-,-CO-,-C(=NOR28)-,-C(=CHR29)-,-CO-CHR30-,-CHR31-CO-,-CO-NR32-,-NR33-CO-,-CR34R35-,-CHR36-CHR37-或-CR38=CR39-,其中R17至R39如通式(Ⅰ)中的定義。
通式(Ⅰa)中R1、R2、R11、R13、n、m、R12、R14和R17至R39的優(yōu)選實例，可參照如上描述的通式(Ⅰ)。
藥用可以接受的鹽如下當本發(fā)明的化合物完全是酸性的，它們的鹽為，例如，銨鹽、堿金屬鹽(例如優(yōu)選為鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如優(yōu)選鈣鹽和鎂鹽)、有機堿鹽例如二環(huán)己基胺鹽、benzathine鹽、N-甲基-D-葡聚糖鹽、羥基胺鹽和氨基酸鹽例如精氨酸和賴氨酸鹽。當本發(fā)明的化合物完全為堿性時，它們的鹽是，例如酸加合鹽，如與無機酸形成的鹽，無機酸有鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸，也有與有機酸形成的鹽，有機酸如乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸和單甲基硫酸。如果必要，這些鹽可能是水合物中的水合形式。
本發(fā)明的化合物可能有異構體，如光學異構體和幾何異構體，水合物，溶劑化物和任何形式的晶體。
本發(fā)明的化合物可以用如下方法合成。
例如，本發(fā)明的如上通式(Ⅰ)的化合物，其中-Y如通式(Ⅱ)表示，n為0，并且兩端是相同的，可以通過1當量的相應的二胺化合物與至少2當量的相應的酰鹵如酰氯在堿的存在下反應得到，或在如下耦聯(lián)試劑的存在下使其與至少2當量的羧酸反應得到， 其中X如上定義，R表示氫原子或烷基，R’表示具有取代基的環(huán)烷基或具有取代基的環(huán)烯基，并且Z表示鹵原子。
用如上描述的反應合成的-X-為-CO-的化合物可以通過如下所給的實施例表示的方法轉變?yōu)榫哂腥缦峦ㄊ降谋景l(fā)明的化合物。其中R’表示具有取代基的環(huán)烷基或具有取代基的環(huán)烯基。
本發(fā)明的如上通式(Ⅰ)表示的化合物，其中-Y為通式(Ⅱ)表示，并且兩端彼此不同，可以通過1當量相應的二胺化合物與大約1當量的相應的酰鹵如酰氯在堿的存在下進行反應，或通過1當量的二胺化合物與大約1當量的羧酸在耦聯(lián)試劑的存在下反應，將取代基引入二胺化合物的一端，然后得到的產物與結構上不同于上一步使用的酰鹵或羧酸的酰鹵或羧酸進行如下反應 其中X如上定義，R表示氫原子或烷基，R’表示具有取代基的環(huán)烷基或具有取代基的環(huán)烯基，R”表示可能具有取代基的烷基、可能具有取代基的環(huán)烷基、可能具有取代基的環(huán)烯基、可能具有取代基的芳基、可能具有取代基的含1個或多個雜原子的芳香雜環(huán)基團、或可能具有取代基的含1個或多個雜原子的飽和的雜環(huán)基團，并且Z表示鹵原子。
進一步，通過如上描述的反應得到的上述通式中-X-表示-CO-的化合物然后通過如上描述的功能基轉變反應可以轉變?yōu)橐韵滤o的實施例中表示的化合物。
本發(fā)明中上述通式(Ⅰ)描述的其中-Y為通式(Ⅲ)的目的化合物可以通過1當量的相應二胺化合物為起始物與大約1當量的相應酰鹵如酰氯在堿的存在下反應，或通過1當量二胺化合物與大約1當量的羧酸在耦聯(lián)試劑的存在下反應，將取代基引入到二胺化合物的一端，然后得到的產物與可具有取代基的烷基鹵化物或與可具有取代基的醛在還原劑的存在下反應而制得。 其中X如上定義，R表示氫原子或烷基，R’表示具有取代基的環(huán)烷基或具有取代基的環(huán)烯基，R”表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基環(huán)烯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的含1個或多個雜原子的芳香雜環(huán)基團、或可具有取代基的含1個或多個雜原子的飽和雜環(huán)基團，并且Z和W各自表示鹵原子。
本發(fā)明的化合物可以通過應用這些方法或使用通用方法合成。
由上述描述方法制備的本發(fā)明的化合物可用有機合成中通用的純化方法純化，例如萃取、蒸餾、結晶或柱層析。
因此，本發(fā)明得到的化合物具有抑制AP-1和NF-kappa B活化的活性，并且它們對于由這些轉錄(transcription)因子引起的炎癥疾病的治療是有用的，也就是說，這些化合物抑制炎癥細胞因子、基質金屬蛋白酶和炎癥細胞粘附分子的基因表達，它們作為沒有副作用如激素作用的抗炎劑、抗風濕劑、免疫抑制劑、癌轉移抑制劑以及抗病毒劑是有用的。
當本發(fā)明的化合物作為抗炎癥劑使用時，它們可以通過口服、靜脈內或經皮方式給藥，或通過滴眼方法。劑量通常是1至3000mg/kg/天，并且劑量變化取決于病人的癥狀和年齡，還有給藥方式。
含本發(fā)明的化合物的制劑用通用方法制備，制劑可以是注射劑、片劑、顆粒劑、細顆粒劑(grain)、粉末劑、膠囊劑、霜劑或栓劑的形式。用于制備制劑的載體是例如乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、淀粉、結晶纖維素、碳酸鈣、白陶土、淀粉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素的鈣鹽、硬脂酸鎂、滑石、乙酰纖維素、蔗糖、氧化鈦、苯甲酸、對羥基苯甲酸酯、去氫乙酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羊毛脂、表面活性劑、簡單的糖漿、檸檬酸、蒸餾水、乙醇、甘油、丙二醇、大顆粒凝膠(macrogol)、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、葡萄糖(Glucose)、氯化鈉、苯酚、乙基汞硫代水楊酸鈉、對羥基苯甲酸酯和亞硫酸氫鈉。它們根據(jù)制劑的形式適當?shù)剡x擇以及與本發(fā)明化合物的混合。
不特別限制在本發(fā)明制劑中的本發(fā)明活性成份的量，因為根據(jù)制劑的形式，活性成份的量在一個寬的范圍內變化。然而，活性成份的量根據(jù)整個組成的情況，通常重量比為0.01％至100％，重量比優(yōu)選1至100％。
MS(ESI)m/z409(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.79(2H,dd,J=7.8,3.9Hz),0.97(2H,dd,J=5.1,3.9Hz),1.13(6H,s),1.17(6H,s),1.65(2H,dd,J=7.8,5.1Hz),7.22(4H,d,J=8.7Hz),7.59(4H,d,J=8.7Hz)
化合物29的特征數(shù)據(jù)如下MS(ESI)m/z405(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.79(2H,dd,J=7.8,3.9Hz),0.97(2H,dd,J=5.1,3.9Hz),1.13(6H,s),1.17(6H,s),1.65(2H,dd,J=7.8,5.1Hz),7.22(4H,d,J=8.7Hz),7.59(4H,d,J=8.7Hz)化合物30的特征數(shù)據(jù)如下MS(ESI)m/z309(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ=0.89(1H,d,J=8.1,4.2Hz),1.21-1.29(7H,m),1.43(1H,d,J=8.1,5.7Hz),4.10(2H,brs),6.67(2H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,brs),7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz)實施例31三乙胺(14mg),(R)-2,2-二甲基環(huán)丙基甲酰氯(19mg)和4-N,N-二甲氨基吡啶(1mg)加至實施例30得到的化合物30(34mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，室溫攪拌2小時。得到的混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽酸、水和飽和的NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物31(45mg)為淺黃色油狀物。
MS(ESI)m/z407(M+H)+[α]D+76.4。(c=0.76,CHCl3)
硼氫化鈉(20mg)加至實施例32得到的酮化合物(88mg)的乙醇(4ml)溶液中，室溫攪拌3小時。得到的混合物中加入水，減壓除去乙醇后用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和的NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的固體用硅膠板層析(展開劑己烷/乙酸乙酯)純化，得到化合物35(70mg)為黃白色結晶。MS(ESI)m/z407(M+H)+[α]D-78.2。(c=1.31,CHCl3)
MS(ESI)m/z392(M+H)+
以與實施例1相同的方式從N-(4-氨基苯基)-N-甲基氨基甲?；桨返玫交衔?7。MS(ESI)m/z434(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ=0.77-0.84(2H,m),1.15(3H,s),1.16(3H,s),1.19(3H,s),1.21(3H,s),1.39-1.46(2H,m),1.68-1.73(2H,m),3.44(3H,s),6.92(2H,d,J=8.7Hz),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.28(2H,d,J=8.7Hz),7.36(2H,d,J=8.7Hz),7.80-7.88(1H,brs),7.91-8.03(1H,brs)
以與實施例1相同的方式從4,4’-二氨基1,2-二苯乙烯得到化合物50。MS(ESI)m/z402(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.79(2H,dd,J=7.8,3.9Hz),0.98(2H,dd,J=5.7,3.9Hz),1.16(6H,s),1.17(6H,s),1.66(2H,dd,J=7.8,5.7Hz),7.06(2H,s),7.48(4H,d,J=9.0Hz),7.60(4H,d,J=9.0Hz),10.12(2H,s)
實施例1至55得到的化合物在這些測試中顯示抑制作用。
評價結果見表1表1
從上述顯示的結果看很明顯，本發(fā)明的化合物具有抑制AP-1和NF-kappa B活化作用的效果，對于由于轉錄因子引起的炎癥的治療是有用的。也就是說，它們抑制炎癥細胞因子和基質金屬蛋白酶的基因表達以及抑制炎癥細胞粘附分子，它們可以作為抗炎劑、抗類風濕劑、免疫抑制劑、癌轉移抑制劑、治療動脈硬化和抗病毒劑使用，并且與甾體不同，沒有激素樣副作用。
權利要求
1．具有如下通式(Ⅰ)的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽 其中R1代表一個具有取代基的環(huán)烷基或具有取代基的環(huán)烯基，R2代表氫原子或一個烷基，R3至R10彼此可能相同，或者不同，它們各自代表氫原子、鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、可以被烷基或氨基保護基取代的氨基、酰氧基、?；?、羧基、烷氧羰基或氨基甲?；?。-Y代表具有下列通式(Ⅱ)，(Ⅲ)，或(Ⅳ)的基團 其中R11和R13各自代表氫原子或烷基，R12和R14各自代表可具有取代基的烷基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的環(huán)烯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的含有一個或多個雜原子的芳香雜環(huán)基團、或可具有取代基的含有一個或多個雜原子的飽和雜環(huán)基團，R15和R16各自代表彼此可能形成環(huán)的烷基或芳基，n和m各自代表從0至6的整數(shù)，并且-X代表原子間鍵，或如下基團中的任何一個，-O-,-O-CHR17-,-CHR18-O-,-O-CO-,-CO-O-,-O-CS-,-CS-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-S-CHR19-,-CHR20-S-,-S-CO-,-CO-S-,-S-CS-,-CS-S-,-SO2-NR21-,-NR22-SO2-,-NR23-,-NR24-CHR25-,-CHR26-NR27-,-CO-,-C(=NOR28)-,-C(=CHR29)-,-CO-CHR30-,-CHR31-CO-,-CO-NR32-,-NR33-CO-,-CR34R35-,-CHR36-CHR37-和-CR38=CR39-其中R17,R17,R19,R20,R21,R22,R25,R26,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R38和R39各自代表氫原子、羥基或烷基，和R35代表氫原子、羥基、巰基、氰基、可具有取代基的烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、可以被烷基或氨基保護基取代的氨基、羧基、烷氧羰基或氨基甲?；?br> 2．權利要求1中的苯衍生物或藥用可以接受的鹽，其中通式(Ⅰ)中的R1為具有取代基的環(huán)烷基。
3．權利要求1中的苯衍生物或藥用可以接受的鹽，其中通式(Ⅰ)中的R1為具有取代基的環(huán)丙基。
4．權利要求1中的苯衍生物或藥用可以接受的鹽，其中通式(Ⅰ)中的R1為2,2-二甲基環(huán)丙基或2,2-二氯環(huán)丙基。
5．權利要求4中的苯衍生物或藥用可以接受的鹽，其中在通式(Ⅰ)中包含的通式(Ⅱ)中的R13為2,2-二甲基環(huán)丙基或2,2-二氯環(huán)丙基，并且n=0。
6．權利要求1中的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽，其中通式(Ⅰ)中的R3至R10各自為氫原子。
7．權利要求6中的苯衍生物或藥用可以接受的鹽，其中通式(Ⅰ)中的Y由下面的通式(Ⅱ)代表 其中R11代表氫原子或烷基，R13代表可具有取代基的烷基，可具有取代基的環(huán)烷基，可具有取代基的環(huán)烯基，可具有取代基的芳基，可具有取代基的含1個或多個雜原子的芳香雜環(huán)基團，或可具有取代基的含1個或多個雜原子的飽和雜環(huán)基團，并且n代表選自0至6的整數(shù)。
8．權利要求6中的苯衍生物或藥用可以接受的鹽，其中通式(Ⅰ)中的Y由下面的通式(Ⅲ)代表 其中R13代表氫原子或烷基，R14代表可具有取代基的烷基，可具有取代基的環(huán)烷基，可具有取代基的環(huán)烯基，可具有取代基的芳基，可具有取代基的含1個或多個雜原子的芳香雜環(huán)基團，或可具有取代基的含1個或多個雜原子的飽和雜環(huán)基團，并且m代表選自0至6的整數(shù)。
9．權利要求6中的苯衍生物或藥用可以接受的鹽，其中通式(Ⅰ)中的Y由下面的通式(Ⅳ)代表 其中R15和R16各自代表烷基或可能彼此形成環(huán)的芳基。
10．權利要求3至9的任何一項中的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽，其中通式(Ⅰ)中的R1為具有取代基的環(huán)丙基，環(huán)丙基上的鄰近羰基的碳原子具有絕對構型S。
11．權利要求3至9的任何一項中的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽，其中通式(Ⅰ)中的R1為具有取代基的環(huán)丙基，環(huán)丙基上的鄰近羰基的碳原子具有絕對構型R。
12．權利要求1中的苯衍生物或藥用可以接受的鹽，其中通式(Ⅰ)中苯的衍生物為由下述通式(Ⅰa)代表的化合物 其中R1和R2如通式(Ⅰ)中的定義，Y1如通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中的定義，R11,R13,n和m如通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中的定義，R12和R14各自代表可具有取代基的烷基，可具有取代基的環(huán)烷基，可具有取代基的環(huán)烯基，可具有取代基的芳基或可具有取代基的含1個或多個雜原子的芳香雜環(huán)基團，并且-X1-代表-O-,-O-CHR17-,-CHR18-O-,-O-CO-,-CO-O-,-O-CS-,-CS-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-S-CHR19-,-CHR20-S-,-S-CO-,-CO-S-,-S-CS-,-CS-S-,-SO2-NR21-,-NR22-SO2-,-NR23-,-NR24-CHR25-,-CHR26-NR27-,-CO-,-C(=NOR28)-,-C(=CHR29)-,-CO-CHR30-,-CHR31-CO-,-CO-NR32-,-NR33-CO-,-CR34R35-,-CHR36-CHR37-或-CR38=CR39-其中R17至R39如通式(Ⅰ)中的定義。
13．含有根據(jù)權利要求1至12中任何一項的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽作為活性成份的AP-1和NF-kappa B活化作用抑制劑。
14．炎癥細胞因子產生的抑制劑、基質金屬蛋白酶產生的抑制劑或炎癥細胞粘附因子表達抑制劑，其中含有根據(jù)權利要求1至12中的任何一項的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽作為活性成份。
15．抗炎劑、抗類風濕劑、免疫抑制劑、癌轉移抑制劑、動脈硬化治療劑和抗病毒劑，其中含有根據(jù)權利要求1至12中的任何一項的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明提供含有具通式(Ⅰ)的苯衍生物或它們的藥用可以接受的鹽作為活性成份的AP－1活化抑制劑,NF－kappa B活化抑制劑,炎癥細胞因子產生抑制劑、基質金屬蛋白酶產生抑制劑,炎癥細胞粘附因子表達抑制劑,抗炎劑、抗類風濕劑、免疫抑制劑、癌轉移抑制劑、治療動脈硬化和抗病毒劑。
文檔編號C07C233/63GK1325380SQ99813128
公開日2001年12月5日 申請日期1999年9月13日 優(yōu)先權日1998年9月11日
發(fā)明者飯野幸生, 藤田康一, 辻尚志, 小平有子, 竹鼻健司, 小林干, 山元崇 申請人:味之素株式會社