專利名稱：醛的純化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛中除去雜質(zhì)，4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛是制備用來抵抗萬古霉素抗性感染的糖肽類抗菌素NDISACC-(4-(4-氯苯基)芐基)A82846B的原料。A82846B是從東方無枝酸菌的培養(yǎng)基中分離的發(fā)酵產(chǎn)物，該發(fā)酵產(chǎn)物產(chǎn)生與共發(fā)酵因素密切相關(guān)的混合物，A82846B被證明是混合物中的主要抗菌劑。A82846B以4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛還原性烷基化形成NDISACC-(4-(4-氯苯基)芐基)A82846B。通過降低醛原料中雜質(zhì)的水平，總產(chǎn)率、純度和最終抗菌產(chǎn)物的安全性都明顯增加。
本發(fā)明提供了從合成的4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛中除去雜質(zhì)的改進(jìn)方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了提純4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛的方法，該方法包括在乙腈的濃度足以引起亞硫酸氫鹽加合物形成沉淀的水/乙腈溶液中以亞硫酸氫鈉與4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛反應(yīng)，從溶液中分離亞硫酸氫鹽加合物沉淀，將分離出的亞硫酸氫鹽加合物混合入水/乙腈溶液中，其中水濃度足以使再生的醛沉淀，并將亞硫酸氫鹽加合物轉(zhuǎn)變成4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛。
此亞硫酸氫鹽加合物以下式代表 并將在本文中叫做亞硫酸氫鹽加合物。
此類型醛的純化原先是在水/乙醇溶液中進(jìn)行，見Horning,E.C.,有機合成，CollectiveVol.3,438-440(1995)。乙醇水溶液可以用作本發(fā)明的溶劑，但是新的亞硫酸氫鹽加合物和再生醛的過濾困難并且在商業(yè)生產(chǎn)上不可行。在本發(fā)明改進(jìn)的實施方案中，使用乙腈水溶液。使用此溶劑有利于較好的純化的醛的產(chǎn)率和純度。
當(dāng)4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛與亞硫酸氫鈉反應(yīng)時，亞硫酸氫鈉和4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛的比例并不重要。亞硫酸氫鈉和4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛的比例范圍可以從1∶1至10∶1。此反應(yīng)優(yōu)選的亞硫酸氫鈉比4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛范圍為約1∶1至約1.3∶1。對溶劑的要求也不苛刻，只要亞硫酸氫鹽加合物能形成沉淀?？梢允褂眉状妓芤海莾?yōu)選使用乙腈水溶液。在此優(yōu)選實施方案中，在反應(yīng)中乙腈和水的比例可以從約2∶1至約13∶1。優(yōu)選約5∶1至約7∶1。此反應(yīng)對溫度的要求也不苛刻，反應(yīng)溫度可以從約0℃-約100℃。反應(yīng)物典型地在約45℃-約55℃下混合，然后冷卻至約15℃-約25℃。
在將分離出的亞硫酸氫鹽加合物混合在溶液中并將亞硫酸氫鹽加合物轉(zhuǎn)變成4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛時，對溶劑的要求不苛刻，只要再生的醛形成沉淀?？梢允褂眉状妓芤?，但是優(yōu)選使用乙腈水溶液。在此優(yōu)選實施方案中，在反應(yīng)中乙腈和水的比例可以從約1∶1至約1∶5。優(yōu)選約1∶3至約1∶5。此反應(yīng)典型地在室溫下(約15℃-約25℃)進(jìn)行。反應(yīng)中溶液的pH可以是酸性(0-3)或堿性(10-14)。優(yōu)選pH范圍是約12-14。
實施例1和2顯示了在堿性條件下，在水/乙腈溶液中亞硫酸氫鹽加合物轉(zhuǎn)變成4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛時有很高的醛產(chǎn)率。實施例2和3監(jiān)測雜質(zhì)4,4’-二氯聯(lián)苯(下文稱作4,4’-DCBP，定義為多氯化聯(lián)苯)。實施例3顯示了在堿性條件下，在水/乙腈中完全除去4,4’-DCBP。
實施例14’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛亞硫酸氫鹽加合物的制備加熱下，將0.50g 4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛溶解在15ml甲醇和2ml水中。加入0.30g亞硫酸氫鈉，并在45-50℃下攪拌10分鐘。將溶液冷卻至0-5℃并攪拌1小時。亞硫酸氫鹽加合物形成沉淀，過濾和以5ml甲醇洗滌，然后以10ml丙酮洗滌。產(chǎn)率為97.1％。(a)將0.15g亞硫酸氫鹽加合物在10ml水、5ml甲醇中攪拌，加入2N鹽酸調(diào)pH為2。將此溶液輕微加熱10分鐘，并在室溫下攪拌20分鐘。形成漿液并濾出固體4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛。(b)將0.15g亞硫酸氫鹽加合物在10ml水、5ml乙腈中攪拌，加入5M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為12。將此溶液在室溫下攪拌20分鐘。形成沉淀并濾出固體4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛。
固體的NMR譜顯示(b)為純凈的醛和(a)為1.25∶1的亞硫酸氫鹽和醛的加合物。
實施例2溶劑和pH比較將2.8M的亞硫酸氫鈉水溶液(相對于醛1.2當(dāng)量)加到溫?zé)岬?’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛的有機溶液中(0.46M丙酮和乙腈，0.28M乙醇)。冷卻至室溫后攪拌1小時，過濾漿液，得到的白色固體進(jìn)行4,4’-DCBP含量分析。將亞硫酸氫鹽加合物轉(zhuǎn)變成醛，然后在酸性條件(pH0.9-1.1，HCl)或堿性條件(pH11-13，NaOH)下，用相同的有機溶劑測定衍生物，反應(yīng)時間為2-2.2小時。結(jié)果顯示于表1中。在完成轉(zhuǎn)變后剩余的亞硫酸氫鹽加合物量的數(shù)據(jù)是從分離的產(chǎn)物進(jìn)行的1H NMR積分譜獲得的。在此試驗中使用的最初的醛樣品含0.64％ 4,4’-DCBP。ACN是乙腈的縮寫，IPA是異丙醇的縮寫，和3A alc是3A甲醇的縮寫。
表1
*ND-于50ppm檢測限未檢出。
實施例3醛轉(zhuǎn)變成亞硫酸氫鹽加合物的優(yōu)選方法在實施例2優(yōu)選方案中確定的變量是，乙腈中的醛濃度、水中的亞硫酸氫鈉濃度和反應(yīng)時間。干燥的亞硫酸氫鹽加合物的產(chǎn)率和殘余的4,4’-DCBP的量被評價。結(jié)果摘錄于表2中。在此試驗中使用的最初的醛樣品含0.64％4,4’-DCBP。
*ND-于30ppm檢測限未檢出，每次測定用5g醛。
此研究證明總濃度對于4,4’-DCBP的除去是顯著因素。反應(yīng)物的濃度越濃(E和F)，越不利于4,4’-DCBP除去。最終觀察到亞硫酸氫鹽加合物的濾過率隨乙腈與水的比例的減小而下降。
實施例4亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)變成醛的研究制備大量的無4,4’-DCBP的亞硫酸氫鹽加合物，并在不同的含水量、乙腈的量和室溫下的不同反應(yīng)時間下進(jìn)行轉(zhuǎn)變。評價的參數(shù)是產(chǎn)率和濾過率(+代表有效濾過，一代表難于過濾)。對于每個試驗，亞硫酸氫鹽加合物(4g)在水和乙腈的混合物中攪拌。加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為12。試驗結(jié)果摘錄于表3。
表3
此研究證明要獲得高的醛產(chǎn)率，重要的是有相對高的水對乙腈的比例。此外，最稀的反應(yīng)液導(dǎo)致醛的濾過率低。
實施例5醛的純化除去雜質(zhì)醛提純的條件1．加合物的形成a．0.23M醛溶液b．1.7M亞硫酸氫鹽溶液(相對與醛亞硫酸氫鹽為1.2摩爾當(dāng)量)c．通過取等份試樣進(jìn)行NMR分析來監(jiān)測反應(yīng)時間d．用高體積的ACN洗滌濕濾餅2．加合物轉(zhuǎn)變成醛a．0.28M濃度的亞硫酸氫鹽加合物b．4∶1水比ACNc．在pH12-14反應(yīng)2小時，取等份試樣進(jìn)行NMR分析證實。此試驗以25kg 4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛開始。在純化的醛中未檢測出4,4’-DCBP，并且相關(guān)雜質(zhì)的總量從0.9％減少至0.3％。純化的醛的產(chǎn)率是22.2kg(89％)。
權(quán)利要求
1．一種4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛與亞硫酸氫鈉反應(yīng)制備亞硫酸氫鹽加合物的方法。
2．權(quán)利要求1的方法，該方法在水/乙腈溶液中進(jìn)行，該溶液中乙腈的濃度足以使亞硫酸氫鹽加合物形成沉淀。
3．權(quán)利要求2的方法，其中乙腈和水的比例是約2∶1-約13∶1。
4．權(quán)利要求2的方法，其中亞硫酸氫鹽加合物從溶液中分離并混合入水/乙腈溶液中，該溶液中水的濃度足以使再生醛形成沉淀。
5．權(quán)利要求4的方法，其中乙腈和水比例是從約1∶3-約1∶5。
6．權(quán)利要求4的方法，其中當(dāng)亞硫酸氫鹽加合物轉(zhuǎn)變成4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛時，溶液的pH為約10-約14。
7．權(quán)利要求6的方法，其中當(dāng)亞硫酸氫鹽加合物轉(zhuǎn)變成4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛時，溶液的pH為約12-約14。
8．一種提純4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛的方法，該方法包括(1)4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛與亞硫酸氫鈉在水/乙腈溶液中反應(yīng)，該溶液中乙腈的濃度足以引起亞硫酸氫鹽加合物形成沉淀，(2)從溶液中分離出亞硫酸氫鹽加合物沉淀，(3)將分離出的亞硫酸氫鹽加合物混合入水/乙腈溶液中，該溶液中水的濃度足以引起再生的醛形成沉淀，和(4)亞硫酸氫鹽加合物轉(zhuǎn)變成4’-氯-4-聯(lián)苯基甲醛。
9．通式如下的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及4’－氯－4－聯(lián)苯基甲醛的提純方法。
文檔編號C07C45/85GK1299363SQ99805710
公開日2001年6月13日 申請日期1999年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月5日
發(fā)明者R·A·貝爾格倫德 申請人:伊萊利利公司