專利名稱：新的1,2－二硫戊環(huán)化合物、其制備方法及包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的1，2-二硫戊環(huán)化合物、其制備方法及包含它們的藥物組合物。
這些新的化合物是抗氧化劑，用于捕獲活性氧化物質(zhì)，它們能夠抵御腦區(qū)域“氧化應(yīng)激反應(yīng)”。
按照Hartman關(guān)于老化的自由基理論，連續(xù)氧化發(fā)作引起“氧化應(yīng)激反應(yīng)”狀態(tài)，也就是說，引起有利于助氧化劑(pro-oxidant)的保護系統(tǒng)之間的不平衡。
該發(fā)作導(dǎo)致大量分子發(fā)生改變，特別是多不飽和膜脂，蛋白質(zhì)和核酸。人和動物有機體擁有各種以協(xié)同形式發(fā)揮作用的防衛(wèi)機構(gòu)。那些機構(gòu)是具有酶特性的(超氧化物歧化酶，過氧化氫酶，谷胱甘肽過氧化物酶)或非酶特性的(如維生素E和C，它們能夠在生理上控制自由基活性)。然而，隨著年齡的增長，保護作用的功效降低(但不是說無效)，尤其是由于大量酶(包括在該抵御機構(gòu)中所涉及到的那些酶)氧化滅活。所以，對于某些與老化有關(guān)的疾病如動脈粥樣硬化、白內(nèi)障、非胰島素依賴型糖尿病、癌或慢性神經(jīng)變性疾病來說，大量研究已經(jīng)能夠證明，這些疾病與那些“氧化應(yīng)激反應(yīng)”狀態(tài)有關(guān)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于耗氧量大，抗氧化防御水平相對低和腦某些區(qū)域的鐵含量高，所以對“氧化應(yīng)激反應(yīng)”特別敏感。這解釋了為什么“氧化應(yīng)激反應(yīng)”可能是腦老化以及慢性神經(jīng)變性疾病，特別是早老性癡呆和基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)變性的一個主要病因?qū)W因素。
除了本發(fā)明化合物是新的這個事實外，已證明它們是比硫辛酸更有效的抗氧化劑。這些特性使得本發(fā)明化合物可有效地用于治療和預(yù)防病變，所述病變一方面與老化特別是腦老化有關(guān)，另一方面由氧化應(yīng)激反應(yīng)引起。
因此，本發(fā)明化合物構(gòu)成治療劑，所述治療劑能夠抵御與腦老化或神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認(rèn)知性疾病，并且也能夠抵御不僅與急性神經(jīng)變性疾病如局部缺血和癲癇有關(guān)的而且與進行性神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆、皮克病或基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)元死亡。
除了本發(fā)明化合物是新的這個事實外，已證明它們是比硫辛酸更有效的抗氧化劑。
更具體而言，本發(fā)明化合物是式(I)化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽
其中Ra代表直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基，Rb代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，Z代表·硫代氨基甲酸酯基團
，其中氧原子與Ra基團連接，并且R1代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者·硫代酰胺基團
，其中硫代羰基與Ra基團連接，并且R1如上定義，T代表基團
其中R2和R3可以是相同的或不同的，它們彼此獨立地代表選自下列基團的基團氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，雜環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，雜芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一個或兩個相同的或不同的取代基取代，所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)。
“環(huán)烷基”是指具有3-8個碳原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和或不飽和的基團，這些基團中的各基團是未取代的或由一個或多個相同的或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和氨基(氨基本身是未取代的或由一個或兩個相同的或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)。
“雜環(huán)烷基”是指其中一個或兩個碳原子由相同或不同的雜原子替代的環(huán)烷基，所述雜原子選自氮、氧和硫。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氫化萘基、二氫化萘基或2，3-二氫化茚基，這些基團中的各基團是未取代的或由一個或多個相同的或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、氨基、其中(各)烷基部分是直鏈或支鏈的一或二-(C1-C6)烷基-氨基、羧基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基。
“雜芳基”是指其中一個或兩個碳原子由相同或不同的雜原子替代的芳基，所述雜原子選自氮、氧和硫。
在可藥用酸中，可以非限定實例方式提到的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在可藥用堿中，可以非限定實例方式提到的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式(I)化合物，其中1，2-二硫戊環(huán)環(huán)的3-位被取代。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的Z基團是硫代氨基甲酸酯基團
其中R1如式(I)的定義。
按照有利的實施方案，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式(I)化合物，其中Z代表硫代氨基甲酸酯基團
本發(fā)明化合物優(yōu)選的T基團是基團
，其中R2和R3如式(I)的定義并且有利的是R2和R3各代表氫原子。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式(I)化合物，對應(yīng)于-N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基酯鹽酸鹽，-N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3S)-1，2-二硫戊環(huán)-3-基]戊基酯鹽酸鹽，-N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3R)-1，2-二硫戊環(huán)-3-基]戊基酯鹽酸鹽，-N-(3-嗎啉代丙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基酯鹽酸鹽，和-N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊環(huán)-4-基]戊基酯鹽酸鹽。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的異構(gòu)體和與可藥用酸或堿的加成鹽形成本發(fā)明整體部分。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于將下列化合物用作起始物質(zhì)·式(II)化合物
其中Ra如式(I)的定義，在堿性介質(zhì)中，將式(II)化合物用式(III)化合物處理
其中R1、Rb和T如式(I)的定義，得到式(IV)化合物
其中Ra、Rb、R1和T如上定義，將式(IV)化合物用Lawesson’s試劑處理，得到式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb、R1和T如上定義，或者·式(V)化合物
其中Ra如式(I)的定義，在雙(三丁基錫)氧化物存在下，將式(V)化合物與式(VI)硫代異氰酸酯反應(yīng)S＝C＝N-Rb-T(VI)其中Rb和T如式(I)的定義，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb和T如上定義，如果需要，將式(I/b)化合物用式(VII)化合物處理R1-X (VII)其中R1如式(I)的定義并且X代表鹵原子，得到式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb、R1和T如上定義，化合物(I/a)-(I/c)構(gòu)成本發(fā)明化合物的全部，如果需要，可按照常規(guī)純化技術(shù)將其純化，如果需要，可按照常規(guī)分離技術(shù)將其分離成不同的異構(gòu)體，并且如果合適，用藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
式(II)、(III)、(V)、(VI)和(VII)化合物或者為市售化合物或者按照已知的常規(guī)有機合成方法得到。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其單獨包含至少一種式(I)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其與可藥用酸或堿的加成鹽作為活性組分，或聯(lián)合含有一種或多種惰性、無毒、可藥用賦形劑或載體。
在本發(fā)明藥物組合物中，可特別提到那些適用于口服、非腸道(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、經(jīng)鼻、直腸、經(jīng)舌、經(jīng)眼或呼吸道給藥的藥物組合物，并且特別是片劑或糖錠劑、舌下片劑、小藥囊、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠、可注射的或可口服的制劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑等。
有用的劑量可根據(jù)病人的年齡和體重、給藥途徑、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及是否進行其它任何治療而改變，并且在每天一次或多次給藥中，變化范圍從10mg-500mg。
下列實施例用于說明但不以任何方式限制本發(fā)明。
所使用的起始物質(zhì)是已知的產(chǎn)品或者可按照已知的方法制備。實施例15-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)N-[2-(4-嗎啉基)乙基]戊烷硫代酰胺鹽酸鹽步驟A5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)N-[2-(4-嗎啉基)乙基]戊酰胺在室溫下，將4.5g羥基苯并三唑，10.5g 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸鹽，7.8g二異丙基乙胺和3.9g 2-嗎啉代-1-乙胺加到6.2g硫辛酸在180ml四氫呋喃的溶液中。20小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，洗滌然后在Na2SO4上干燥。減壓濃縮得到8.4g預(yù)期產(chǎn)品。步驟B5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)N-[2-(4-嗎啉基)乙基]戊烷硫代酰胺鹽酸鹽將8.3g步驟A得到的化合物和5.3g Lawesson’s試劑在250ml甲苯中的溶液在80℃下保持4小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻并用1N鹽酸溶液萃取。通過加入Na2CO3將水相堿化并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相干燥并減壓濃縮。將殘余物溶于乙醇中，酸化并再次濃縮。加入乙醚后，研制并過濾最終殘余物，分離得到預(yù)期產(chǎn)品。元素微分析C H N S Cl％計算值45.32 7.337.5525.93 9.56％實測值45.24 7.237.6125.75 9.48熔點98-100℃實施例2N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基酯鹽酸鹽將9.6g 5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)-1-戊醇和30g 雙(三丁基錫)氧化物在400ml甲苯中的溶液回流20小時，然后冷卻至60℃。加入1.2當(dāng)量異氰酸2-(嗎啉-4-基)-1-乙基酯并將反應(yīng)混合物在60℃下保持22小時。冷卻后，用1N鹽酸溶液萃取。將水相中和并接著用乙酸乙酯萃取，將合并的有機相干燥并減壓濃縮。在硅膠上(二氯甲烷/四氫呋喃/95/5)色譜層析可將預(yù)期產(chǎn)品分離。元素微分析C HN S Cl％計算值43.94 7.376.8323.46 8.65％實測值43.70 7.557.0521.31 9.34熔點105-110℃實施例3N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸(R)-5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基酯鹽酸鹽該方法如實施例2所述，利用(R)-5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)-1-戊醇作為反應(yīng)物。元素微分析CHNSCl％計算值44.92 7.296.9823.98 8.84％實測值44.72 7.276.9024.19 8.79熔點108-110℃實施例4N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸(S)-5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基酯鹽酸鹽該方法如實施例2所述，利用(S)-5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)-1-戊醇作為反應(yīng)物。元素微分析C H N SCl％計算值44.92 7.296.99 8.8423.98％實測值44.08 7.496.88 8.8424.00熔點112-116℃實施例5N-(2-嗎啉代丙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基酯鹽酸鹽該方法如實施例2所述，利用硫代異氰酸3-(嗎啉-4-基)-1-丙基酯作為反應(yīng)物。元素微分析CHN S Cl％計算值46.30 7.536.7523.17 8.54％實測值46.24 7.416.6522.76 8.47熔點86-88℃實施例6N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊環(huán)-4-基)戊基酯鹽酸鹽該方法如實施例2所述，利用5-(1，2-二硫戊環(huán)-4-基)-1-戊醇作為反應(yīng)物。元素微分析C H N S Cl％計算值44.92 7.296.9823.988.81％實測值44.50 7.567.2724.178.84熔點80-85℃實施例7N-[2-(3，5-二甲基)嗎啉代乙基]硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基酯該方法如實施例2所述，利用4-(2-異硫氰基乙基)-3，5-二甲基嗎啉作為反應(yīng)物。實施例8N-[2-(4-芐基-2-嗎啉基)乙基]-5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊烷硫代酰胺該方法如實施例1步驟A和步驟B所述，在步驟A中利用2-(4-芐基-2-嗎啉基)乙胺作為反應(yīng)物。本發(fā)明化合物的藥理研究實施例9利用L-高半胱氨酸進行細胞毒性試驗該試驗通過體外測定試驗化合物抵御由于鼠HT 22海馬細胞暴露到L-高半胱氨酸中引起的細胞毒性的能力來評估試驗化合物的神經(jīng)保護性(Neuron；2，1989，1547-1885)。
在所研究的七種濃度(5，10，25，50，75，100和200μM)“抗氧化”劑存在下，將鼠HT 22海馬細胞在培養(yǎng)基中預(yù)培養(yǎng)1小時。然后，在含或不含抗氧化劑下，將細胞培養(yǎng)物暴露到2mM L-高半胱氨酸中48小時。通過3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑鎓(tetrazolium)溴化物還原方法來評估細胞毒性(Immunol.Methods.，1983，65，55-63)。將該結(jié)果用PC50表示，它代表與不含抗氧化劑的細胞培養(yǎng)物中測到的細胞毒性相比，產(chǎn)生50％保護作用時所需要的化合物濃度。在該試驗中，實施例2化合物的PC50為15.5μM。實施例10脂質(zhì)過氧化的測定在37℃下，用5mM所研究的抗氧化劑將雄性NMRI小鼠的皮質(zhì)膜(1g/20ml，Tris HCl 20mM pH 7.4)預(yù)培養(yǎng)15分鐘。然后將該膜在FeSO4(100μM)/抗壞血酸(1000μM)/H2O2(1000μM)中暴露15分鐘。在+4℃下，將該反應(yīng)用三氯乙酸(20％v/v)中止，然后在+4℃下，將該樣品在1500g下離心5分鐘。將等體積(1ml)的硫代巴比土酸(0.67％)加到上清液中并在+100℃下培養(yǎng)20分鐘。將該反應(yīng)在冰上中止。將該溶液用分光光度計在532nm波長讀數(shù)(測定丙二醛的濃度，用TBARS表示)。確定各試驗的丙二醛標(biāo)準(zhǔn)范圍(0-40μM)。將各抗氧化劑的試驗結(jié)果用抑制百分?jǐn)?shù)表示，它是相對對照(FeSO4/抗壞血酸/H2O2)而言的。在該試驗中，實施例2化合物的抑制作用為90％。實施例11致死率試驗該試驗通過體內(nèi)測定試驗化合物抵御腦室內(nèi)給予叔丁基過氧化氫(一種能夠引起細胞程序死亡型神經(jīng)變性的氧化劑)引起的小鼠死亡的能力來估試驗化合物的神經(jīng)保護性(Free radical Biol.Med.，1993，15，195-202和Mol.Chem.Neuropathol.，1991，26，95-106)。
腦室內(nèi)給予叔丁基過氧化氫(1μl 70％溶液)引起雄性NMRI小鼠(30-35g)死亡。給予叔丁基過氧化氫2小時后測定死亡率并用保護百分?jǐn)?shù)表示，它是相對給予所研究“抗氧化”劑的載體的動物死亡率而言的。后者是在給予叔丁基過氧化氫前30分鐘以150mg/kg的劑量通過腹膜內(nèi)途徑給予的。在該試驗中，實施例2化合物提供100％保護。實施例12由阿脲(alloxane)引起NMRI小鼠高血糖雄性NMRI小鼠(30-35g；禁食18-24小時)，靜脈內(nèi)給予阿脲(40mg/kg)引起高血糖，24小時后進行測定。通過測定血漿中的D-葡萄糖來測定高血糖并用給予“抗氧化”劑(在給予阿脲前1或3小時以400mg/kg的劑量口服給予)的動物中高血糖的抑制百分?jǐn)?shù)表示，其是與只用阿脲處理的動物相比較得到的。實施例2化合物抑制高血糖的作用為100％(在給予阿脲前1小時給予)和92％(在給予阿脲前3小時給予)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽
其中Ra代表直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基，Rb代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，Z代表·硫代氨基甲酸酯基團
，其中氧原子與Ra基團連接，并且R1代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者·硫代酰胺基團
，其中硫代羰基與Ra基團連接，并且R1如上定義，T代表基團
其中R2和R3可以是相同的或不同的，它們彼此獨立地代表選自下列基團的基團氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，雜環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，雜芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一個或兩個相同的或不同的取代基取代，所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于它們代表式(IA)化合物
其中Ra代表直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基，Rb代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，Z代表·硫代氨基甲酸酯基團
，其中氧原子與Ra基團連接，并且R1代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者·硫代酰胺基團
，其中硫代羰基與Ra基團連接，并且R1如上定義，T代表基團
其中R2和R3可以是相同的或不同的，它們彼此獨立地代表選自下列基團的基團氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，雜環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，雜芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一個或兩個相同的或不同的取代基取代，所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于它們代表式(IB)化合物
其中Ra代表直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基，Rb代表單鍵或直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，Z代表·硫代氨基甲酸酯基團
，其中氧原子與Ra基團連接，并且R1代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者·硫代酰胺基團
，其中硫代羰基與Ra基團連接，并且R1如上定義，T代表基團
其中R2和R3可以是相同的或不同的，它們彼此獨立地代表選自下列基團的基團氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，雜環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，雜芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一個或兩個相同的或不同的取代基取代，所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，芳基和其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于Z代表硫代氨基甲酸酯基團
，其中R1如式(I)的定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于Z代表硫代氨基甲酸酯基團
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于T代表基團
，其中R2和R3如式(I)的定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式(I)化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于R2和R3是相同的并且各代表氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，該化合物為N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基酯鹽酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，該化合物為N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3S)-1，2-二硫戊環(huán)-3-基]戊基酯鹽酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，該化合物為N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3R)-1，2-二硫戊環(huán)-3-基]戊基酯鹽酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，該化合物為N-(3-嗎啉代丙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基酯鹽酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或3的式(I)化合物，該化合物為N-(2-嗎啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊環(huán)-4-基]戊基酯鹽酸鹽。
13.一種制備式(I)化合物的方法，其特征在于將下列化合物用作起始物質(zhì)·式(II)化合物
其中Ra如式(I)的定義，在堿性介質(zhì)中，將式(II)化合物用式(III)化合物處理
其中R1、Rb和T如式(I)的定義，得到式(IV)化合物
其中Ra、Rb、R1和T如上定義，將式(IV)化合物用Lawesson’s試劑處理，得到式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb、R1和T如上定義，或者·式(V)化合物
其中Ra如式(I)的定義，在雙(三丁基錫)氧化物存在下，將式(V)化合物與式(VI)硫代異氰酸酯反應(yīng)S＝C＝N-Rb-T (VI)其中Rb和T如式(I)的定義，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb和T如上定義，如果需要，將式(I/b)化合物用式(VII)化合物處理R1-X(VII)其中R1如式(I)的定義并且X代表鹵原子，得到式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的特例
其中Ra、Rb、R1和T如上定義，化合物(I/a)-(I/c)構(gòu)成本發(fā)明化合物的全部，如果需要，可按照常規(guī)純化技術(shù)將其純化，如果需要，可按照常規(guī)分離技術(shù)將其分離成不同的異構(gòu)體，并且如果合適，用藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
14.一種藥物組合物，其單獨包含至少一種權(quán)利要求1-12任一項的式(I)化合物作為活性組分，或聯(lián)合含有一種或多種惰性、無毒、可藥用賦形劑或載體。
15.權(quán)利要求14中的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-12任一項的至少一種活性組分作為抗氧化劑。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物、其異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽:其中Ra代表直鏈或支鏈(C
文檔編號C07D339/04GK1257072SQ9912616
公開日2000年6月21日 申請日期1999年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月15日
發(fā)明者S·戈爾茨坦, C·吉隆尼奧, Y·查頓, P·萊斯塔格, B·洛克哈特 申請人:阿迪爾公司