專利名稱：用于治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽的制作方法
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供雙膦酸的鹽和雙膦酸鹽以及它們的制備方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述雙膦酸的鹽和雙膦酸鹽在治療骨質(zhì)疏松癥中的應用。
本發(fā)明的又一個目的是提供含有上述雙膦酸的鹽和雙膦酸鹽作為有效成分的藥物組合物以及它們在治療骨質(zhì)疏松癥中的應用?，F(xiàn)有技術(shù)眾所周知，骨質(zhì)疏松癥是一種骨骼疾病，其特點是骨組織的紊亂和損傷，并伴隨有骨骼脆性的增加且易患骨折。
例如，據(jù)報道在美國受這種疾病折磨的人超過2,500萬人，并且每年導致1,300,000例骨折。
因此社會耗費非常高，每年要耗費100多億美元。同樣的數(shù)字在歐洲和日本也有報道。老年人是這種疾病的高發(fā)人群。不幸地是這個問題隨著人口老齡化的不斷加劇也正變得越來越嚴重。在未來的六十年內(nèi)骨折發(fā)生率預計將至少增加三倍。婦女比男人要更易遭受影響，尤其是在絕經(jīng)期后的頭五年。
目前，從治療的角度出發(fā)，或者是采用如Melmon & Morrelli在臨床藥物學治療學的基本原理，497(1992)，N.Engl.J.Med.306，446(1982)中報道的采用氟化物的單獨療法，或者是結(jié)合采用鈣、氟化物和雌激素的結(jié)合療法，據(jù)報道，與單獨療法相比，這種結(jié)合療法有一些優(yōu)點。
此外，另一系列用于治療骨質(zhì)疏松癥的化合物包括雙膦酸鹽；這些藥物最大多數(shù)口服，但是除了較差的吸收效果(1-5％的劑量)這一不可解決的問題以外，作為主要的副作用它們也導致中度的食道炎和胃腸功能紊亂。
為了克服這一不便，在尋找新化合物的過程中已經(jīng)進行了幾個臨床研究，與已有的化合物相比這些新化合物同時具有更好耐藥性的高藥理活性和提高的生物利用率。
例如，美國專利US4,621,077描述了雙膦酸及其鹽類在治療尿石病和抑制骨吸收中的應用；也就是說，報道了所述的雙膦酸或它的相應鈉鹽的生物活性。然而，這些化合物的吸收度即生物利用率非常低，并且正是由于這一原因，為了在體內(nèi)獲得有效成分的有效濃度，就不得不服用高的劑量，這樣就導致胃腸的不良反應，從而使胃腸耐藥性更差。發(fā)明目的本發(fā)明的目的就是制備當口服時具有提高的生物利用率的可利用雙膦酸鹽。
本發(fā)明的目的也是制備與那些已知并可得到的化合物相比，治療骨質(zhì)疏松癥更有效，同時可使食道和胃腸副作用的發(fā)生率更低的可利用雙膦酸鹽。
本發(fā)明的另一個目的是制備既可口服又可靜脈注射的可利用雙膦酸鹽。
本發(fā)明的另一個目的是制備與已知的并且現(xiàn)在應用于醫(yī)療實踐中藥物相比，在治療骨質(zhì)疏松癥中顯示出提高的治療指數(shù)的可利用雙膦酸鹽。
本發(fā)明的目的也是提供一種可用于制備雙膦酸鹽的有效方法。
本發(fā)明的目的也是提供一種含有至少一種雙膦酸鹽作為有效組分、容易服用、具有好的被耐受性并且能有高治療指數(shù)的可利用藥物配方。發(fā)明描述這些和下面要詳述的具有其他優(yōu)點的其它目的是通過雙膦酸鹽或雙膦酸和直鏈、支鏈、取代和非取代、環(huán)狀、雜環(huán)、芳族氨基醇衍生物形成的鹽而達到的。所述的雙膦酸鹽具有如下通式
其中，R＝R1或R≠R1并且R和R1選自H、OH、Cl、直鏈或支鏈、取代或非取代烷基、直鏈或支鏈、取代或非取代的亞烷基鏈，或從具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物中選取
更特別的是，根據(jù)本發(fā)明，上述氨基醇選自直鏈和支鏈氨基醇，并且具體地從具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物中選取H2N-CH2CH2OH (XVI)
(CH3)3N+-CH2CH2OH(XX)根據(jù)本發(fā)明，上述氨基醇是環(huán)狀和雜環(huán)氨基醇，并且從具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物中選取
此外，根據(jù)本發(fā)明，上述通式(I)定義的取代的亞烷基鏈等同于下述通式
其中n是1-6，R2＝R3或R2≠R3，并且R2和R3選自H、直鏈或支鏈、環(huán)狀、取代或非取代的烷基，或R2和R3表示含氮原子N的脂肪族或芳族雜環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)中定義的取代亞烷基鏈也等同于如下通式
其中n是1-6，并且R4選自具有下述結(jié)構(gòu)式的基團
根據(jù)本發(fā)明，特別有趣的是由雙膦酸和支鏈氨基醇得到的鹽，雙膦酸通式為(I)，其中R≠R1，R為OH，R1選自分子式為(X)的取代直鏈亞烷基鏈，其中n＝3，根據(jù)結(jié)構(gòu)式(XXVI)，R2和R3為H，或者該雙膦酸為4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-雙膦酸(阿倫膦酸)。
支鏈氨基醇的結(jié)構(gòu)式為(XIX)或2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(氨丁三醇)。
根據(jù)本發(fā)明，上述鹽通過雙膦酸和氨基醇間相應基團以不同的摩爾比形成，這取決于制備步驟，同時它們可以便利地應用于治療骨質(zhì)疏松癥中。上述摩爾比的變化范圍為1∶1-1∶2(雙膦酸∶氨基醇)。
現(xiàn)有技術(shù)的雙膦酸鹽的藥物動力學曲線不令人滿意，其特點是胃腸道的吸收非常差，系統(tǒng)生物利用率為口服劑量的1-5％。吸收劑量的大約50％在24小時中隨尿排出，而剩下的劑量為骨組織吸收并隨后緩慢地消失。而未吸收的雙膦酸鹽隨糞便排出。
這種特性必定是由產(chǎn)品的物理化學性能(高度水溶性，幾乎不透過脂肪膜)引起的。這樣，有必要口服比生物利用率高得多的劑量并在目標位置(骨骼)中保持有治療效果的濃度，這最終增加了局部胃腸的副作用例如惡心和腹瀉。
本發(fā)明的雙膦酸鹽由于較低的溶解度和氨基醇的物理化學性能，與公知的雙膦酸鹽(鈉鹽)相比，雙膦酸鹽的特點是較低的水溶性和增長的脂肪溶解性。
這些特點在透過生物膜的吸收過程中賦予顯著的優(yōu)點，因此提高了生物利用性。
另外，本發(fā)明的雙膦酸鹽在治療骨質(zhì)疏松癥的預期用途中的確表現(xiàn)出預期的藥物毒理學曲線。
本發(fā)明的雙膦酸鹽在刺激骨骼生長上具有好的效果，這可能是由于由反應性種制得的除去了毒性基團的氨基醇的公知性能。本發(fā)明的雙膦酸鹽可容易地由靜脈注射和口服。對于后者，使用能夠控制有效成分釋放的藥物體系是尤其有利地。這些體系包括脂質(zhì)體、聚乙二醇脂肪酸酯體(niosomes)和類似基體，且可包括使有效成分持續(xù)釋放的合適載體。
本發(fā)明的雙膦酸鹽便利地通過通式(I)的雙膦酸溶液或懸浮液與溶解在適當溶劑中的氨基醇的反應來制備；然后用公知方法純化由冷卻反應液得到的雙膦酸和氨基醇之間的反應產(chǎn)物(鹽)。作為本發(fā)明一個非限定性的實例，下面參考結(jié)構(gòu)式(XXVI)的雙膦酸與結(jié)構(gòu)式(XIX)的氨基醇反應得到的鹽的制備方法，描述某些實施例
實施例1將4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-雙膦酸(阿倫膦酸1g，4.016mmoles)溶解在20ml CH2Cl2/甲醇(9∶1)中。攪拌下，將溶解在5ml CH2Cl2/甲醇(9∶1)中的2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(氨丁三醇，486mg，4.016mmoles)加入到阿倫膦酸中。將形成的白色沉淀物過濾并在真空下干燥。
得到1.263g阿倫膦酸氨丁三醇鹽(alendronate trometamine salt)，產(chǎn)率85％。實施例2將4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-雙膦酸(阿倫膦酸1g，4.016mmoles)懸浮溶解在20ml水中。攪拌下，將2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(氨丁三醇，486mg，4.016mmoles)加入到阿倫膦酸的水溶液中。固體迅速溶解在水中，懸浮液變清，同時將PH＝4.18的反應液冷凍并凍干得到白色粉末。
得到1.480g阿倫膦酸氨丁三醇鹽，產(chǎn)率99％。實施例3將4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-雙膦酸(阿倫膦酸1g，4.016mmoles)懸浮溶解在40ml水中。攪拌下，將2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(氨丁三醇，972mg，8.032mmoles)加入到阿倫膦酸的水溶液中。固體迅速溶解在水中，懸浮液變清，同時將PH＝7.14的反應液冷凍并凍干得到白色粉末。
得到1.97g阿倫膦酸氨丁三醇鹽，產(chǎn)率99％。實施例4將4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-雙膦酸(阿倫膦酸1g，4.016mmoles)懸浮溶解在5ml水中。攪拌下，將2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(氨丁三醇，486mg，4.016mmoles)加入到阿倫膦酸的水溶液中。固體迅速溶解在水中，懸浮液變清，同時反應液PH值為4.18。將10ml異丙醇加入到反應液中并將反應液在-10℃下冷凍一夜。將形成的沉淀物過濾，用冷的異丙醇洗滌兩次，然后真空下干燥。
得到743mg阿倫膦酸氨丁三醇鹽，產(chǎn)率50％。
將實施例1、2和4中描述的本發(fā)明方法制備的產(chǎn)物在IR和1H-NMR譜中進行分析。
熔點為180.53℃。
1H-NMR(300Mhz)，(D2O)δ＝3.615(S 6H，CH2O)；2.920(t，2H，N+-CH2，J＝6.5Hz)；1.900(m，2H，NCH2CH2CH2)；1.890(t，2H，NCH2CH2CH2，J＝6.5Hz)。
參考由結(jié)構(gòu)式(XXVI)的雙膦酸與結(jié)構(gòu)式(XIX)的氨基醇反應得到的鹽的藥物配方的制備，下面描述一個非限定性的實例
實施例5在脂質(zhì)體基體中配制阿倫膦酸氨丁三醇鹽。
-LECINOL LS(脂質(zhì)體)，20％-4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-雙膦酸(阿倫膦酸)和2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(氨丁三醇)，15％(阿倫膦酸與氨丁三醇之間的比例為1∶1)-氨丁三醇堿；1％-膽甾醇；4％-丙二醇；10％-乙醇；1％-CARBOPOL ETD 2020；0.5％-Na2EDTA；0.15％-對羥苯甲酸甲酯(NIPAGIN)；0.2％-PHENONIP(苯氧乙醇和甲基-乙基-丙基-丁基-對羥基苯甲酸防腐劑) ；0.3％-檸檬酸；0.2
-BHT； 0.01-水；達到100％評價本發(fā)明由通式(I)的雙膦酸和氨基醇反應制備的鹽的藥物毒理學活性，將上述實施例得到的產(chǎn)物阿倫膦酸氨丁三醇鹽作為進行生物實驗的測試化合物。功效進行組織培養(yǎng)的研究(根據(jù)A.Togari，Gen.Pharmacol 24，1133，1993中描述的方法，制備新生老鼠的刮片)。在培養(yǎng)的最后階段，將加有微摩爾濃度所述產(chǎn)物的組織在加有0.1％Triton X-100的鹽水中均化。
得到的均化物用于鑒定堿性磷酸酶(作為成骨細胞的活性指數(shù))和N-乙?；咸前访?作為破骨細胞的活性指數(shù))。從10微摩爾濃度開始的測試產(chǎn)物表現(xiàn)出能夠以明顯的方式激活成骨細胞的活性(堿性磷酸酶)并抑制破骨細胞的活性(N-乙?；咸前访?。毒性當以50mg/kg的劑量(多倍于(×300倍)人體的治療劑量)給老鼠口服該化合物時沒有發(fā)生明顯的毒性癥狀。生物利用率通過以10mg/kg的劑量給老鼠口服和靜脈注射該測試化合物，阿倫膦酸氨丁三醇鹽進行研究，計算出平均絕對生物利用率等于8％。根據(jù)色譜分析雜志(J.of Chromatography，533，183-193，1992)中，“通過自動柱前導出和帶有熒光和電子化學檢測器的高效液相色譜，提高鑒定人類血漿和尿液中的雙膦酸鹽阿倫膦酸鹽”的方法，進行計算0-24小時尿排出的阿倫膦酸。
權(quán)利要求
1.雙膦酸鹽或由雙膦酸和直鏈、支鏈、取代和非取代、環(huán)狀、雜環(huán)、芳族氨基醇衍生物得到的鹽，其具有如下通式
其中，R＝R1或R≠R1并且R和R1選自H、OH、Cl，直鏈或支鏈、取代或非取代烷基，直鏈或支鏈、取代或非取代亞烷基鏈，或從具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物中選取
2.根據(jù)權(quán)利要求1的雙膦酸鹽，其特征在于所述氨基醇選自直鏈和支鏈氨基醇，并且具體地從具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物中選取H2N-CH2CH2OH (XVI)
(CH3)3N+-CH2CH2OH(XX)
3.根據(jù)權(quán)利要求1的雙膦酸鹽，其特征在于所述氨基醇是環(huán)狀和雜環(huán)氨基醇，并且從具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物中選取
4.根據(jù)權(quán)利要求1的雙膦酸鹽，其特征在于通式(I)所定義的直鏈或支鏈取代或非取代的亞烷基鏈等同于下述通式
其中n是1-6，R2＝R3或R2≠R3，并且R2和R3選自H，直鏈或支鏈、環(huán)狀、取代或非取代的烷基，或者R2和R3表示含氮的脂肪族或芳族雜環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的雙膦酸鹽，其特征在于通式(I)中定義的取代亞烷基鏈也等同于如下通式
其中n為1-6，并且R4選自如下結(jié)構(gòu)式
6.根據(jù)權(quán)利要求1的雙膦酸鹽，其特征在于它是一種由雙膦酸和支鏈氨基醇得到的鹽，該雙膦酸通式為(I)其中R≠R1，R為OH，R1選自通式為(X)的取代直鏈亞烷基鏈，其中根據(jù)結(jié)構(gòu)式(XXVI)，n＝3，R2和R3為H，或者該雙膦酸為4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-雙膦酸(阿倫膦酸)，
所述支鏈氨基醇的結(jié)構(gòu)式為(XIX)或2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(氨丁三醇)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙膦酸鹽的制備方法，該方法包括如下步驟·將溶解或懸浮在適當溶劑中的具有通式(I)的一種雙膦酸與可能也溶解在適當溶劑中的一種氨基醇混合，·冷卻得到的混合物和/或用適當?shù)娜軇┻M行可能的處理，得到一種雙膦酸鹽或由具有通式(I)的所述雙膦酸和所述氨基醇形成的一種鹽，·對上述產(chǎn)品(鹽)進行過濾、洗滌、和可能的提純和干燥(凍干)。
8.雙膦酸鹽或通式(I)的雙膦酸和權(quán)利要求1所述的氨基醇之間形成的鹽在治療骨質(zhì)疏松癥中的應用。
9.治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，它含有至少一種作為有效成分的雙膦酸鹽或由通式(I)的雙膦酸和權(quán)利要求1的氨基醇之間形成的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于它被制備用作胃腸外(靜脈注射)給藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于它包括脂質(zhì)體、聚乙二醇脂肪酸酯體和使有效成分受控釋放的合適載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于它們具有下述組分-LECINOL LS(脂質(zhì)體)，20％-4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-雙膦酸(阿倫膦酸)和2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(氨丁三醇)形成的鹽，15％(阿倫膦酸與氨丁三醇之間的比例為1∶1)-氨丁三醇堿；1％-膽甾醇；4％-丙二醇；10％-乙醇；1％-CARBOPOL ETD 2020；0.5％-Na2EDTA；0.15％-對羥苯甲酸甲酯(NIPAGIN)；0.2％-PHENONIP(苯氧乙醇和甲基-乙基-丙基-丁基-對羥基苯甲酸防腐劑)；0.3％-檸檬酸；0.2-BHT；0.01-水；達到100％。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其特征在于所述組合物是脂質(zhì)體形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的雙膦酸鹽，其特征在于所述雙膦酸與氨基醇之間的摩爾比為1∶1-1∶2。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙膦酸鹽,或雙膦酸與直鏈、支鏈取代的未取代的、環(huán)狀、雜環(huán)和芳族氨基醇形成的鹽,以及它們在治療骨質(zhì)疏松癥中的應用,本發(fā)明還涉及用于治療骨質(zhì)疏松癥的含有至少一種作為有效成分的雙膦酸鹽的藥物組合物。
文檔編號C07D295/08GK1261892SQ98806932
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月9日
發(fā)明者弗雷德·范古利科, 安東尼奧·帕倫特 申請人:杰安杰有限公司, 歐羅德魯格有限公司, 利波特克有限公司