專利名稱：基質(zhì)金屬蛋白酶的逆異羥肟酸鹽抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性的化合物、含有這些化合物的藥物組合物和醫(yī)療方法。更具體地說，本發(fā)明涉及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的含逆異羥肟酸鹽的化合物、含有這些化合物的藥物組合物和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的方法。
背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一類外細(xì)胞酶，其包括膠原酶、基質(zhì)溶素和明膠酶，它們被認(rèn)為包含在組織破壞中，這伴隨著許多由關(guān)節(jié)炎到癌癥的各種疾病狀態(tài)。
通常的結(jié)締組織細(xì)胞埋在高分子蛋白質(zhì)和糖蛋白的外細(xì)胞基質(zhì)中。在健康組織中存在連續(xù)的和微妙平衡的系列過程，它包括細(xì)胞分裂、基質(zhì)合成和基質(zhì)降解。在某些病理癥狀下，該三個(gè)過程的不平衡會(huì)導(dǎo)致不合適的組織重建。例如，在關(guān)節(jié)炎中，當(dāng)存在承擔(dān)負(fù)荷的關(guān)節(jié)軟骨的不合適改變時(shí)，會(huì)失去關(guān)節(jié)活動(dòng)能力。關(guān)于癌癥，沒有細(xì)胞分裂和基質(zhì)合成和降解的兩個(gè)過程的協(xié)調(diào)會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化細(xì)胞轉(zhuǎn)化為攻擊性表型，其中增加的基質(zhì)更新使得腫瘤細(xì)胞滲透到毛細(xì)管周圍的基膜中，它隨后會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。
人們非常致力于發(fā)現(xiàn)結(jié)合和抑制MMP的治療劑。發(fā)現(xiàn)具有這類活性的新治療劑將導(dǎo)致具有新的作用機(jī)理的新藥，以對(duì)抗包括組織退化過程的疾病狀態(tài)，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)稀少，例如骨質(zhì)疏松、牙周炎、齦炎、角膜、表皮或胃潰瘍和腫瘤生長和轉(zhuǎn)移或發(fā)病。
發(fā)明概述在其主要實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如下式(I)的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制化合物，或其可藥用的鹽或前藥

其中A是氫；n是0；R1和R3獨(dú)立地選自如下基團(tuán)(1)氫和(2)1-6個(gè)碳原子的烷基；R2和R4獨(dú)立選自如下基團(tuán)(1)氫；(2)1-6個(gè)碳原子的烷基；(3)1-6個(gè)碳原子的烯基；(4)1-6個(gè)碳原子的炔基；(5)烷氧基烷基；(6)烷氧羰基烷基，其中亞烷基和烷基獨(dú)立是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(7)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基；(8)羥基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(9)-(亞烷基)S(O)p-烷基；其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，和烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(10)苯基；(11)苯基烷氧基烷基，其中亞烷基和烷基獨(dú)立是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(12)苯基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(13)苯氧基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(14)-(亞烷基)-N(R5)SO2-苯基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，和其中R5選自如下基團(tuán)(a)氫和(b)1-6個(gè)碳原子的烷基；(15)(雜環(huán))氧基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(16)-(亞烷基)-S(O)p-雜環(huán)，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(17)-(亞烷基)-雜環(huán)，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；和(18)-(亞烷基)-NR6R7，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，
其中對(duì)于(15)-(17)，雜環(huán)選自如下基團(tuán)(a)吡啶基，(b)吡嗪基，(c)噠嗪基，(d)呋喃基，(e)噻吩基，(f)異噁唑基，(g)噁唑基，(h)噻唑基和(j)異噻唑基，和其中對(duì)于(10)-(17)，苯基，苯基烷氧基烷基、苯基烷基、-(亞烷基)-N(R5)SO2-苯基、苯氧基烷基和-(亞烷基)-S(O)p-苯基的苯基部分，和雜環(huán)，(雜環(huán))氧基烷基、-(亞烷基)-雜環(huán)和-(亞烷基)-S(O)p-雜環(huán)的雜環(huán)部分選擇性地被一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(a)1-6個(gè)碳原子的烷基；(b)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(c)烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基獨(dú)立是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(d)鹵素；(e)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基；(f)羥基；(g)1-6個(gè)碳原子的羥基烷基；(h)-(亞烷基)-雜環(huán)，(i)-(亞烷基)-苯基，(j)-N(R5)SO2-烷基，(k)苯基，其中苯基任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自如下基團(tuán)的取代基取代(i)氰基，(ii)硝基，和(iii)鹵素，(l)-C(O)OR5；和
(m)-C(O)NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自如下基團(tuán)(i)1-6個(gè)碳原子的烷基，(ii)苯基和(iii)苯基烷基，其中對(duì)于(ii)-(iii)，苯基和苯基烷基的苯基部分任選被分別選自如下基團(tuán)的取代基取代鹵素和1-6個(gè)碳原子的烷氧基，和其中對(duì)于(18)，R6和R7獨(dú)立選自如下基團(tuán)(a)氫；(b)1-6個(gè)碳原子的烷基；(c)3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；(d)環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是3-8個(gè)碳原子的基團(tuán)和亞烷基是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)；(e)1-10個(gè)碳原子的烷?；?；(f)苯基和(g)苯基烷基，其中亞烷基是3-10個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中對(duì)于(f)-(g)，苯基和苯基烷基的苯基部分選擇性地被一或兩個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(i)1-6個(gè)碳原子的烷基；(ii)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(iii)1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；(iv)鹵素；(v)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基和(vi)1-6個(gè)碳原子的烷?；换騌6和R7和與其相連的氮原子一起選自如下的基團(tuán)(1)嗎啉基；(2)硫代嗎啉基；(3)硫代嗎啉基砜；(4)吡咯烷基；(5)哌嗪基；(6)哌啶基；
(7)琥珀酰亞氨基；(8)馬來酰亞氨基；(9)戊二酰亞氨基；(10)苯二甲酰亞氨基；(11)萘二甲酰亞氨基；(12)

(13)

(14)

(15)

(16)

(17)

(18)

(19)

(20)

(21)

(22)

和(23)

其中對(duì)于(1)-(23)，由R6和R7和與它們相連的氮原子一起定義的基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(a)鹵素，(b)烷基，(c)烷氧基，(d)苯氧基，(e)苯基烷基和(f)芐氧基；或R1和R2和與它們相連的碳原子一起形成選自如下基團(tuán)的環(huán)(1)3-8個(gè)碳原子的螺烷基和(2)四氫呋喃基；或R3和R4和與它們相連的碳原子一起形成3-8個(gè)碳原子的螺烷基；或R1和R3和與它們相連的碳原子一起形成5，6或7元碳環(huán)；X是選自如下的基團(tuán)(1)-O-；(2)-NR5SO2-；(3)-S(O)p-；和
(4)-C(O)-；其中每個(gè)基團(tuán)在左側(cè)連接亞烷基，在右側(cè)連接Ar1；Ar1是苯基，它選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)分別選自如下的取代基取代(a)1-6個(gè)碳原子的烷基；(b)1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；(c)鹵素；(d)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基；(e)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(f)羥基；(g)1-6個(gè)碳原子的羥基烷基；(h)烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基分別是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；和(i)硝基；Y選自如下基團(tuán)(1)共價(jià)鍵，(2)-O-，(3)2-4個(gè)碳原子的亞烷基，(4)哌啶基，(5)2個(gè)碳原子的亞烯基，(6)2個(gè)碳原子的亞炔基，(7)-S(O)p-和(8)-C(O)；和Ar2是選自如下基團(tuán)的芳基(1)苯基；(2)吡啶基；(3)吡嗪基；(4)噠嗪基；(5)呋喃基；(6)噻吩基；(7)異噁唑基；(8)噁唑基；
(9)噻唑基和(10)異噻唑基，其中芳基選擇性地被一、兩或三個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(a)1-6個(gè)碳原子的烷基；(b)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(c)被1-6個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(d)-烷基-CO2R5；(e)-烷基-NRxRy；(f)烷氧基烷基，其中烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，和亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(g)氰基；(h)1-6個(gè)碳原子的氰基烷基；(i)鹵素；(j)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基；(k)羥基；(l)1-6個(gè)碳原子的羥基烷基；(m)羥基烷基，其中烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(n)1-6個(gè)碳原子的硫代烷基；(o)硫代烷氧基烷基，其中烷基是1-6個(gè)碳原子基團(tuán)，和亞烷基是1-6個(gè)碳原子基團(tuán)；(p)苯基烷氧基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(q)苯氧基；(r)苯氧基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(s)(雜環(huán))氧基；(t)(雜環(huán))氧基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(u)1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；(v)全氟烷氧基，其中全氟烷基部分是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(w)亞硫?；榛渲型榛糠质?-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(x)磺?；榛?，其中烷基部分是1-6個(gè)碳原子的烷基；
(y)

其中X選自-CH2-、-CH2O-和-O-，和Y選自-C(O)-和-(C(R”)2)v-，其中R”是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基，和v是1-3；(z)-N(R5)SO2R5’，其中R5是如上定義的，R5’選自如下基團(tuán)(i)氫和(ii)1-6個(gè)碳原子的烷基；和(aa)-SO2N(R5)(R5’)其中對(duì)于(s)和(t)，(雜環(huán))氧基和(雜環(huán))氧基烷基的雜環(huán)部分是選自如下的基團(tuán)(i)吡啶基；(ii)吡嗪基；(iii)噠嗪基；(iv)呋喃基；(v)噻吩基；(vi)異噁唑基；(vii)噁唑基；(viii)噻唑基；和(ix)異噻唑基，和其中對(duì)于(s)和(t)，(雜環(huán))氧基和(雜環(huán))氧基烷基的雜環(huán)部分選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(i)1-6個(gè)碳原子的烷基；(ii)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(iii)1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；(iv)鹵素；(v)氰基；(vi)氰基烷基；(vii)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，和(viii)1-6個(gè)碳原子的烷?；?，和其中對(duì)于(q)和(r)，苯氧基和苯氧基烷基的苯基部分選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代
(i)1-6個(gè)碳原子的烷基；(ii)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(iii)1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；(iv)鹵素；(v)氰基；(vi)氰基烷基；(vii)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，和(viii)1-6個(gè)碳原子的烷?；?。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其含有治療有效量的式I的化合物和可藥用的載體。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種在需要治療的宿主哺乳動(dòng)物中抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的方法，其包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式I化合物。
發(fā)明的詳細(xì)描述術(shù)語的定義在全文說明書和所附的權(quán)利要求書中使用的如下術(shù)語具有如下具體的含義用于本文中的術(shù)語“烷基”表示由直鏈或支鏈飽和烴通過除去一個(gè)單獨(dú)的氫原子得到的單價(jià)基團(tuán)，其實(shí)例為甲基、乙基、正和異丙基、正、仲、異和叔丁基、新戊基等。
用于本文中的術(shù)語“烷?；北硎就ㄟ^羰基連接于母體分子基團(tuán)的如上定義的烷基，其實(shí)例是甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基等。
用于本文中的術(shù)語“烯基”表示通過除去一個(gè)單獨(dú)的氫原子得到的含有一個(gè)碳-碳雙鍵的單價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
用于本文中的術(shù)語“烷氧基”表示通過氧原子連接于母體分子基團(tuán)的烷基，其實(shí)例是甲氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。
用于本文中的術(shù)語“烷氧基烷基”表示連接于烷氧基的烷基。
用于本文中的術(shù)語“烷氧羰基”表示酯基，即通過羰基連接于母體分子基團(tuán)的烷氧基，其實(shí)例是甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
用于本文中的術(shù)語“烷氧羰基烷基”表示被烷氧羰基取代的如上定義的烷基。
用于本文中的術(shù)語“亞烷基”表示由直鏈或支鏈飽和烴通過除去兩個(gè)氫原子得到的二價(jià)烴基團(tuán)，其實(shí)例為亞甲基、亞乙基、亞異丙基等。
用于本文中的術(shù)語“炔基”表示由炔烴通過除去一個(gè)氫原子得到的2-6個(gè)碳原子的含有碳-碳三鍵的單價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例是乙炔基、1-丙炔基等。
用于本文的術(shù)語“芐氧基”表示苯基-(CH2)-O-。
用于本文的術(shù)語“氰基”表示-CN基團(tuán)。
用于本文的術(shù)語“氰基烷基”表示經(jīng)烷基連接母體分子部分的氰基。
用于本文的術(shù)語“環(huán)烷基”表示單價(jià)飽和環(huán)烴基，其實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基等。
用于本文的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”表示通過亞烷基連接于母體分子的環(huán)烷基。
用于本文的術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
用于本文的術(shù)語“鹵代烷基”表示被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)鹵素原子取代的烷基，其實(shí)例是氯甲基、溴乙基、氯二氟甲基等。
用于本文的術(shù)語“雜環(huán)”表示含有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)分別選自氮、氧和硫的雜原子的五元、六元或七元環(huán)。五元環(huán)含有0-2個(gè)雙鍵，六元和七元環(huán)含有0-3個(gè)雙鍵。雜環(huán)包括吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代砜、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩、二氫噻吩、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡喃基、二氫吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、琥珀酰亞氨基、馬來酰亞氨基、戊二酰亞氨基、苯二甲酰亞氨基、萘二甲酰亞氨基等。
雜環(huán)類還包括

用于本文的術(shù)語“(雜環(huán))氧基”表示經(jīng)氧連接于母體分子的雜環(huán)基團(tuán)。
用于本文的術(shù)語“(雜環(huán))氧基烷基”表示通過烷基連接于母體分子基團(tuán)的(雜環(huán))氧基。
用于本文的術(shù)語“羥基”表示-OH基團(tuán)。
用于本文的術(shù)語“羥基烷基”表示被1-3個(gè)羥基取代的如上定義的烷基，其條件是不超過1個(gè)的羥基可連接于烷基的單一碳原子，其實(shí)例是羥基甲基、二羥基丙基等。
用于本文的術(shù)語“硝基”表示-NO2基團(tuán)。
用于本文的術(shù)語“全氟烷基”表示烷基團(tuán)在此定義的其中氫基鍵至烷基被氟基代替。全氟烷基的實(shí)例是三氟甲基，五氟乙基等。
用于本文的術(shù)語“全氟烷氧基”是指通過氧原子連接于母體分子基團(tuán)的如上定義的全氟烷基。
用于本文的術(shù)語“可藥用的鹽”是指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷中適合于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸使用而不引起毒性、刺激、過敏反應(yīng)等的鹽，與可響應(yīng)的效果/風(fēng)險(xiǎn)比率是同等的。可藥用的鹽在本領(lǐng)域中是已知的，例如S.M.Berge等在J.pharmaceutical Sciences，1977，661-19詳細(xì)描述了可藥用的鹽。該鹽在本發(fā)明的化合物的最終分離和純化過程中就地制備或通過使游離堿官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸反應(yīng)單獨(dú)制備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗環(huán)血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦氨酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、戊二酸氫鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等以及無毒銨、季銨和胺陽離子，包括，但不限制于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
用于本文的術(shù)語“苯氧基”表示經(jīng)氧原子連接母體分子基團(tuán)的苯基。
用于本文的術(shù)語“苯氧基烷基”表示通過烷基連接于母體分子基團(tuán)的苯氧基。
用于本文的術(shù)語“苯基”表示6-元單環(huán)芳香碳環(huán)。
用于本文的術(shù)語“苯基烷基”表示通過亞烷基連接于母體分子基團(tuán)的苯基，其實(shí)例是芐基、苯乙苯等。
用于本文的術(shù)語“苯基烷氧基”表示通過烷氧基連接于母體分子基團(tuán)的苯基。
用于本文的術(shù)語“苯基烷氧基烷基”表示通過烷基連接于母體分子基團(tuán)的如上定義的苯基烷氧基。
用于本文的術(shù)語“前藥”表示在體內(nèi)，例如通過在血液中的水解迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜鐾ㄊ降哪阁w化合物的化合物。完整的描述在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷，和Edward B.Roche等的Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，均列為本文參考文獻(xiàn)。本發(fā)明的化合物的前藥是指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷中適合于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸使用而不引起毒性、刺激、過敏反應(yīng)等的鹽，與可響應(yīng)的效果/風(fēng)險(xiǎn)比率是同等的，對(duì)于它們所需要的用途是有效的，以及在可能時(shí)本發(fā)明的化合物的兩性離子形式。
用于本文的術(shù)語“螺烷基”表示亞烷基二價(jià)基團(tuán)，其兩端與母體基團(tuán)的相同碳原子鍵合形成螺環(huán)基團(tuán)。
用于本文的術(shù)語“亞硫?；笔侵?S(O)-基團(tuán)。
用于本文的術(shù)語“亞硫酰基烷基”是指通過亞硫?；B接母體分子基團(tuán)的如上定義的烷基。
用于本文的術(shù)語“磺?；笔侵?SO2-基團(tuán)。
用于本文的術(shù)語“磺?；榛笔侵竿ㄟ^磺酰基連接母體分子基團(tuán)的如上定義的烷基。
用于本文的術(shù)語“硫代烷氧基”表示通過硫原子連接母體分子基團(tuán)的烷基。
其中存在不對(duì)稱或手性中心的本發(fā)明的化合物可存在立體異構(gòu)體。這些化合物根據(jù)在手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型用符號(hào)“R”或“S”表示。本發(fā)明包括了各種立體異構(gòu)體和它們的混合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映體和非對(duì)映體，對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物稱為(±)。本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體可通過由商業(yè)可獲得的含有不對(duì)稱或手性中心的起始物料合成制備或通過制備外消旋混合物，隨后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分。這些拆分方法的實(shí)例包括(1)將對(duì)映體混合物連接于手性助劑，通過重結(jié)晶或色譜法分離得到的非對(duì)映體的混合物和由助劑中釋放旋光純產(chǎn)物或(2)在手性色譜法柱中直接分離旋光對(duì)映體的混合物。
優(yōu)選實(shí)施方案本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有式(I)，其中A是氫；R1、R3和R4是H；X是選自如下的基團(tuán)(1)-O-；(2)-C(O)-；(3)-S(O)p-，其中p是2，和(4)-NR5SO2-；
Ar1是苯基；Y是選自如下的基團(tuán)(1)共價(jià)鍵和(-O-)；和n是0。
本發(fā)明的更優(yōu)選化合物具有式(I)，其中A是氫R1、R3和R4是H；X是-O-；Ar1是苯基；Y是共價(jià)鍵；和n是0。
在式(I)范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物包括，但不限制于(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-苯氧基乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(苯硫基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-甲基丁基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-甲基丁基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-甲基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[2-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]-1-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基乙酰胺N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[4-[(2E-苯乙烯基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[4-(2-呋喃基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-乙氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-2-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[4-(3-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(3’-氯-4’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(2’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，1-二氧化-3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2(3H)-基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[4-(4-苯基-1-哌啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[甲基[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(3-吡啶基甲基)-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[2-[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-1-甲基丙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4’-(甲硫基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺
(±)-N-[1-[4-[[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-2-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4’-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-2-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4’-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-1-哌啶基)乙基]-N-羥基甲酰胺N-[1S-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺N-[1R-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-3-甲基-2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[(2-甲氧基羰基)苯基]硫代]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]戊基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]丁基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]丁基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]戊基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-異丙基硫代乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-芐基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯基]磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]丙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[1，1-二甲基-2-[(4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(苯基甲氧基)甲基]-2-[[4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-(羥基甲基)-2-[[(4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]硫代]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[4-(2-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-[1-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(3-硝基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[3-(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[3-(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]-2-[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-)氧基]甲基]-2-[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(2-甲氧基乙氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-丙氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-戊氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二氫-3-甲基-6-氧代-1-噠嗪基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[4-(4-吡啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺(R)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺N-[1-[4-[(4-吡啶基硫代)苯氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺N-[1-[[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二氫-6-氧代-1-噠嗪基)乙基]-N-羥基甲酰胺N-[1-[[[4’-(氨基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺N-[1-[4-[(4-吡啶基氧基)苯基]磺酰基]乙基]-N-羥基甲酰胺N-[1-[[[(4-氰基苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺藥物組合物本發(fā)明還提供了藥物組合物，其含有與一種或多種無毒可藥用的載體一起配制的本發(fā)明的化合物。藥物組合物可具體地配制成適用于以固體或液體形式口腔給藥，腸胃外注射或適用于直腸給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可通過口腔、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(作為粉末、軟膏或滴劑)、面頰向人體和其它動(dòng)物給藥或作為口腔或鼻腔噴霧劑。用于本文的術(shù)語“腸胃外”給藥是指給藥方式，其包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和擴(kuò)散。
用于腸胃外注射的本發(fā)明的藥物組合物含有可藥用的無菌含水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及在使用前用于重新構(gòu)成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。合適含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它們的合適混合物、植物油(例如橄欄油)和可注射的有機(jī)酯，例如油酸乙酯。通過使用涂覆材料，例如卵磷脂、在分散液的情況下通過保持所需的顆粒尺寸和通過使用表面活性劑保持合適的流動(dòng)性。
本發(fā)明的組合物還可含有助劑，例如防腐劑、增濕劑、乳化劑和分散劑。通過包括各種抗菌劑和抗真菌劑，例如paraben、氯代丁醇、苯酚山梨酸等確保防止微生物的作用。它還可以包括等滲劑，例如蔗糖、氯化鈉等。通過包括延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)帶來了可注射藥物形式的延長的吸收。
在某些情況下，為延長藥物的效果，通常需要緩慢從皮下或肌內(nèi)注射吸收藥物，這可以通過使用具有較低水溶性的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體懸浮液完成，因而藥物的吸收速率取決于它的溶解速率，因此，取決于結(jié)晶大小和結(jié)晶形式。此外，腸胃外給藥的藥物形式的延遲吸收可通過在油質(zhì)載體中溶解或懸浮藥物完成。
可注射的儲(chǔ)存形式通過在可生物降解的聚合物，例如聚環(huán)二酯-聚乙交酯中形成微膠囊基體制備。根據(jù)藥物與聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放的速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酯)和聚(酐)。儲(chǔ)存可注射配方還通過在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中夾帶藥物制備。
可注射的制劑可消毒，例如用細(xì)菌滯留過濾器過濾或以無菌固體組合物的形式加入消毒劑，它們?cè)谑褂们翱扇芙饣蚍稚⒃跓o菌水或其它無菌可注射介質(zhì)。
用于口腔給藥的固體劑量形式包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在該固體劑量形式中，活性化合物與至少一種惰性的可藥用的賦形劑或載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸和碳酸鈉，e)溶液保持劑，例如石蠟，f)吸收加速劑，例如季銨化合物，g)增濕劑，例如十六烷基醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑量形式還包括緩沖劑。
類似類型的固體組合物還可用作在軟和硬填充的明膠膠囊中的填料，使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等作為賦形劑。
片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑量形式可用涂層和包殼，例如腸溶衣和藥物配制技術(shù)中已知的其它涂層制備。它們可選擇性地含有不透明劑，還可以是僅釋放活性組分或優(yōu)選在腸道的某一部分并選擇性地以延遲的方式釋放活性組分的組合物?？墒褂玫闹踩虢M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。
活性化合物還可以是根據(jù)需要與一種或多種上述賦形劑的微膠囊形式。
用于口腔給藥的液體劑量形式包括可藥用的乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿和酏劑。除了活性化合物，液體劑量形式可含有現(xiàn)有技術(shù)中通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生、玉米、芽胞、橄欄、芝麻和紅花油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯和它們的混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可含有輔料，例如增濕劑、乳化劑和懸浮劑、增甜劑、矯味劑和香料劑。
除了活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠和它們的混合物。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，它可通過混合本發(fā)明的組合物與合適的非刺激性賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟制備，它們?cè)谑覝叵率枪腆w但在體溫下是液體的，因而在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放活性化合物。
本發(fā)明的化合物還可以脂質(zhì)體形式給藥。如現(xiàn)有技術(shù)中已知的那樣，脂質(zhì)體通常由磷脂或其它脂類物質(zhì)得到，脂質(zhì)體通過分散在含水介質(zhì)中的單-或多片狀水合液體晶體形成。可以使用能夠形成脂質(zhì)體的任何無毒生理可接受的和可代謝的脂類。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除了本發(fā)明的化合物之外，還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類是天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，例如參見Prescott，Ed.，Methods inCell Biology，卷XIV，Academic press，New york，N.Y.(1976)，33頁以下。
用于局部給藥的本發(fā)明的化合物的劑量形式包括粉劑、噴霧劑、軟膏和吸入劑?；钚越M分在無菌條件下與可藥用的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼制劑、眼軟膏、粉劑和溶液還包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的藥物組合物中的活性組分的實(shí)際劑量水平可改變以得到活性組分的量，它有效地獲得對(duì)于具體的患者、組合物和給藥方式的所需治療響應(yīng)。所選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、所治療的病癥的嚴(yán)重程度和所治療患者的先前醫(yī)療歷史。然而，在本領(lǐng)域中化合物的起初劑量水平低于獲得所需治療效果的所需的劑量，然后逐慚增加劑量以獲得所需的效果。
當(dāng)哺乳動(dòng)物患者口服給藥時(shí)，通常劑量水平是約1-約50，更優(yōu)選約5-約20mg活性化合物/kg體重/天，如果需要，有效日劑量可以分成多次劑量給藥，例如每天2-4次單獨(dú)的劑量。
基質(zhì)溶素抑制的測(cè)定本發(fā)明的化合物作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的效價(jià)通過測(cè)定基質(zhì)溶素抑制作用測(cè)定。本發(fā)明的化合物的基質(zhì)溶素抑制作用測(cè)定如下通過如Ye等(Biochemistry，1992，31，11231-11235列為本文參考文獻(xiàn))所述表達(dá)和純化蛋白質(zhì)制備在大腸桿菌中產(chǎn)生的重組平截的基質(zhì)溶素(人體序列)。如Weingarten和Feder(Anal.Biochem.，1985，147，437-440(1985)列為本文參考文獻(xiàn))所述，通過用作脊錐膠原酶的底物的硫代多肽酯底物Ac-Pro-Leu-Gly-[2-巰基-4-甲基-戊酰基]-Leu-Gly-OEt的斷裂分析酶。改變所報(bào)導(dǎo)的條件以便能夠在微量滴定板中進(jìn)行分析。在硫代酯鍵水解后，釋放的硫醇基迅速與5，5’-二硫代-雙(2-硝基苯甲酸)(DTNB)反應(yīng)產(chǎn)生黃色，這由設(shè)定在405nm的微滴定板計(jì)數(shù)計(jì)測(cè)量。在抑制劑存在或不存在下通過基質(zhì)溶素的底物斷裂速率在室溫下在30分鐘的試驗(yàn)中測(cè)定。制備化合物在DMSO中的溶液，它們以各種濃度在試驗(yàn)緩沖液(50mM MES/氫氧化鈉，pH6.5，含有10mM氯化鈣和0.2％Pluronic F-68)中稀釋，該緩沖液還用于稀釋酶和底物?；衔锏男r(jià)[IC50]由抑制/抑制劑濃度數(shù)據(jù)計(jì)算，如表1中的實(shí)施例的數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的化合物抑制基質(zhì)溶素。
表1


本發(fā)明的化合物的制備方法聯(lián)系如下合成方案將更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，它們僅用來舉例說明可用于制備本發(fā)明的化合物的方法，而不是用來限制在所附的權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明的范圍。代表性的方法在如下方案1-5中說明。
縮寫用于說明如下方案和實(shí)施例的縮寫是THF，四氫呋喃和DMF，N，N-二甲基甲酰胺。
如方案1中所示，1的苯酚部分用堿，優(yōu)選氫化鈉或氫化鉀去質(zhì)子化和用過量，優(yōu)選2-4倍過量的親電試劑，優(yōu)選表溴醇或表氯醇烷基化得到的陰離子得到烷基化環(huán)氧化物2。過量，優(yōu)選2-4倍過量的第二種親核試劑用堿，例如氫化鈉或氫化鉀去質(zhì)子化，與2縮合得到醇3，用雙-Boc-羥胺在Mitsunobu條件下處理得到雙-Boc保護(hù)的羥胺6。用酸，優(yōu)選在二噁烷中的鹽酸或在二氯甲烷中和三氟乙酸除去Boc-保護(hù)基團(tuán)，用堿，優(yōu)選碳酸氫鈉中和胺鹽，得到暴露的羥胺部分，它用甲?；噭?，優(yōu)選甲酸乙酐在溶劑，例如THF或二氯甲烷中處理得到異羥肟酸7。
此外，通過兩步方法將2轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的碘代酮4，其包括(a)用三苯基膦和碘化劑，優(yōu)選碘在惰性溶劑，例如二氯甲烷中處理環(huán)氧化物得到相應(yīng)的碘代醇，隨后(b)用柔和的氧化劑，優(yōu)選Dess-Martinperiodinane(Dess，D.B.；Martin J.C.，J.Am.Chem.Soc.1991，113，7277-7287，列為本文參考文獻(xiàn))氧化成相應(yīng)的碘代酮4。通過在堿，優(yōu)選碳酸鉀存在下在極性溶劑，例如DMF中用4烷基化所需的苯酚或苯硫酚衍生物完成R1的引入。生成的酮通過用鹽酸胲在羥基溶劑，例如乙醇中用催化量的堿，優(yōu)選吡啶處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的肟5。當(dāng)R1含有硫時(shí)，醇用Dess-Martin periodinane在惰性溶劑，例如二氯甲烷中氧化成相應(yīng)的酮，隨后如上所述轉(zhuǎn)化為5。用還原劑，優(yōu)選硼烷吡啶配合物在羥基溶劑，優(yōu)選乙醇中處理5，加入過量的含水鹽酸得到相應(yīng)的羥胺，它如上所述甲?；玫?。根據(jù)R1基團(tuán)的性質(zhì)，需要進(jìn)行其它活性基團(tuán)的保護(hù)和隨后的脫保護(hù)以成功地完成所述的合成過程。通常使用的保護(hù)基團(tuán)在Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(John，Wiley & Sons，New York(1981))中公開，列為本文參考文獻(xiàn)。
方案1

方案顯示中間體5的另一種制備方法。1用溴代乙酸乙酯在堿，優(yōu)選碳酸鉀存在下在極性溶劑，優(yōu)選DMF中進(jìn)行烷基化得到8，隨后通過用含水堿，優(yōu)選氫氧化鋰在溶劑混合物，優(yōu)選水和二噁烷中處理將其水解成9。通過用偶合試劑，優(yōu)選雙(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(BOP-C1)偶合N，O-二甲基鹽酸胲與9制備酰胺10。在下降的溫度下，優(yōu)選-78℃，在惰性溶劑，優(yōu)選THF中用R1-MgX(其中X是溴或氯)處理10得到酮11，將其如方案1中所述轉(zhuǎn)化為5，最終轉(zhuǎn)化為7。
方案2

方案3顯示化合物的合成方法，其中苯酚和R1基團(tuán)的引用是相反的。該途徑在環(huán)氧化物14處與方案1描述的途徑交叉，通過用HO-Ar1-Y-Ar2代替R1-H，方案1中描述的化學(xué)方法可用于將14轉(zhuǎn)化為異羥肟酸。R1-H的雜環(huán)衍生物，優(yōu)選具有合適pKa值的物質(zhì)，例如在該方案中的海因在Mitsunobu條件下與所需的烯醇縮合得到相應(yīng)的N-鏈烯基雜環(huán)12。用烷基化劑，優(yōu)選甲基碘在堿，優(yōu)選氫化鈉存在下處理12得到N-甲基鏈烯基雜環(huán)13，它用間-氯過苯甲酸(MCPBA)在二氯甲烷中環(huán)氧化得到14。隨后采用方案1中所述的反應(yīng)過程將14轉(zhuǎn)化為異羥肟酸15。
方案3

其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子，n是1，R6和R7和與它們相連的氮原子一起形成

方案顯示海因取代的化合物22和23的另一種合成方法。用取代的海因17在堿，優(yōu)選碳酸鉀存在下烷基化16得到烯醇醚18，用在丙酮中的溴化劑，例如NBS處理18得到溴代酮19，它隨后用芳基硫酚(20，X＝S)或取代的苯酚(20，X＝O)烷基化得到酮21。其中Y是共價(jià)鍵的酮21還可以由19在兩步方法中制備，首先溴代硫酚(20a，X＝S)或溴代苯酚(20a，X＝O)烷基化，隨后按照Suzuki方案偶合芳基溴10a與合適的芳基硼酸或合適的芳基錫烷。在方案1中描述的反應(yīng)過程可隨后用于將21固化為異羥肟酸22。其中X＝S的化合物可通過用合適的氧化劑，例如間-氯過苯甲酸或過硫酸氫鉀制劑氧化轉(zhuǎn)化為砜23。
方案4

方案5顯示砜29的另一種合成方法。砜25用堿，例如LDA去質(zhì)子化，隨后加入酮或醛24得到醇，它用通過與酸，例如甲苯磺酸反應(yīng)脫水或通過如下兩步法脫水首先通過用甲磺酰基氯和三乙胺處理將醇轉(zhuǎn)化為離子基團(tuán)，例如甲磺酸根，隨后用堿，優(yōu)選1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯處理脫除。烯烴與O-保護(hù)的羥胺，優(yōu)選O-芐基反應(yīng)得到加合物28，如上述方案1中所述甲?；S后除去保護(hù)基團(tuán)，對(duì)于其中P是芐基的化合物優(yōu)選在氫化條件下，得到砜29。砜28還可以通過砜25用堿，例如正丁基鋰去質(zhì)子化，隨后加入，優(yōu)選在三氟化硼醚合物存在下O-保護(hù)的肟30直接制備。
方案5

參考如下實(shí)施例會(huì)更好理解本發(fā)明，實(shí)施例舉例說明用于制備本發(fā)明化合物的方法，而不是用于限制在所附的權(quán)利要求中定義的發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-苯氧基乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例1A(±)-3-苯氧基丙烷基-[1，2]環(huán)氧乙烷氫化鈉(0.47g，11.7mmol)在THF(20ml)中的懸浮液依次用苯酚(1.00g，10.6mmol)在THF(20ml)中的溶液和單獨(dú)部分的表溴醇(2.73ml，31.8mmol)處理，回流2小時(shí)，冷卻，用20％硫酸氫鉀水溶液處理，隨后在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到1.65g金色油狀物，它在硅膠上用10％乙酸乙酯/己烷(500ml)和20％乙酸乙酯/己烷純化得到1.19g(75％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 168(M+NH4)+和185(M+NH4+NH3)+。
實(shí)施例1B
(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-苯氧基-2-丙醇?xì)浠c(0.18g，4.39mmol)在THF(4ml)中的懸浮液依次用4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈(0.78g，3.99mmol)在THF(4ml)中的溶液、在THF(2ml)的實(shí)施例1A(0.60g，3.99mmol)和DMF(6ml)處理，回流1小時(shí)，冷卻，用20％硫酸氫鉀水溶液處理，隨后在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、15％氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到1.04g黃色油狀物，它在硅膠上用25-30％乙酸乙酯/己烷純化得到0.42g(22％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 363(M+NH4)+和380(M+NH4+NH3)+。
實(shí)施例1C(±)-N，O-雙(叔丁氧基羰基)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-苯氧基-丙-2-基-N-羥胺滴加二乙基偶氮二羧酸酯(0.24ml，1.54mmol)處理實(shí)施例1B(0.41g，1.19mmol)、三苯膦(0.40g，1.54mmol)和二-Boc-羥胺(0.33g，1.42mmol)在THF(5ml)中的溶液，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，并濃縮。將得到的油狀物重新溶解在二氯甲烷(30ml)中，真空濃縮(2周期)以除去任何過量THF，隨后在硅膠上用15％乙酸乙酯/己烷純化得到0.50g(75％)標(biāo)題化合物，為無色泡沫。
MS(DCI/NH3)m/e 578(M+NH4)+。
實(shí)施例1D(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-苯氧基-丙-2-基-N-羥胺用三氟乙酸(6ml)處理在二氯甲烷(3ml)中的實(shí)施例1C(0.45g，0.80mmol)的溶液，在室溫下攪拌15分鐘，傾入過量飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。得到的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到0.70g棕色油狀物，它在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到0.23g(81％)脫保護(hù)的羥胺，為淺黃色泡沫。
實(shí)施例1E(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-苯氧基乙基]-N-羥基甲酰胺將實(shí)施例1D(0.15g，0.41mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液冷卻-10℃，用甲酰基乙酐(38mg，0.43mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液處理，攪拌15分鐘，用乙醚稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％含水鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到0.17g棕色、玻璃狀油狀物，將其在硅膠上用97.5％(40％乙酸乙酯/己烷)2.5％甲醇純化得到67mg(42％)淺棕色泡沫，它用乙酸乙酯/己烷/丙酮重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺粉色塊狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)133-135℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(br s；1H)，8.07(s，1H)，7.69(AB；1H；J＝9Hz)，7.62(AB；1H；J＝9Hz)，7.54(d，1H；J＝9Hz)，7.32(dd；1H；J＝6.5，8.0Hz)，6.97-7.06(m；3H)，6.92(d；2H；J＝7.5Hz)，4.24-4.47(m；5H)；MS(DCI/NH3)m/e 345(M+NH4-HCONHOH)+；分析值C23H20N2O4C，71.12；H，5.19；N，7.21實(shí)測(cè)值C，71.04；H，5.16；N，7.01.
實(shí)施例2(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(苯硫基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例2A(±)-3-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)丙烷基-[1，2]環(huán)氧乙烷按照實(shí)施例1A的方法制備標(biāo)題化合物，但使用4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈(10.0g，51.2mmol)代替苯酚，通過用乙醚研制進(jìn)行純化得到9.13g(71％)標(biāo)題化合物，為白堊固體。
熔點(diǎn)115-116℃；MS(DCI/NH3)m/e 269(M+NH4)+和286(M+NH4+NH3)+。
實(shí)施例2B(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基-2-丙醇將實(shí)施例2A(0.90g)、三乙胺(1.75ml)、苯硫酚(1.10ml)在無水乙醇(14ml)中的溶液回流加熱1小時(shí)，冷卻和在乙酸乙酯和10％含水氫氧化鈉之間分配。有機(jī)層依次用10％含水鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到1.27g稠的金色油狀物，它通過在乙酸乙酯/己烷/甲醇中重結(jié)晶進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物，為無色塊狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)105-106℃MS(DCI/NH3)m/e 379(M+NH4)+。
實(shí)施例2C(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基-2-丙酮將Dess-Martin periodinane在二氯甲烷(25ml)中的懸浮液用在二氯甲烷(15ml)中的實(shí)施例2B(2.02g)處理，在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時(shí)，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)層依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到2.27g塊狀橙色固體，它在硅膠上用30％乙酸乙酯/乙烷進(jìn)行純化得到1.90g標(biāo)題化合物，為白堊淺黃色固體。
MS(DCI/NH3)m/e 377(M+NH4)+。
實(shí)施例2D(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基-2-丙酮肟實(shí)施例2C(2.02g)在甲醇(20ml)和THF(10ml)中的溶液依次用10滴吡啶和鹽酸羥胺(0.78g)處理，回流加熱1小時(shí)，冷卻并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮得到1.90g標(biāo)題化合物，為白堊黃色固體，使用前它無需進(jìn)一步純化。
MS(DCI/NH3)m/e 375(M+H)+和392(M+NH4)+。
實(shí)施例2E(±)-N-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基丙-2-基)羥胺將實(shí)施例2D(1.90g)在THF(10ml)中的溶液依次用無水乙醇(20ml)、硼烷-吡啶(1.5ml)處理，隨后滴加6N含水鹽酸處理，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，傾入過量飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到2.25g橙色油狀物，它在硅膠上用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行純化得到1.26g標(biāo)題化合物，為淺金色固體。
MS(DCI/NH3)m/e 377(M+H)+和394(M+NH4)+。
實(shí)施例2F(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(苯硫基)乙基]-N-羥基甲酰胺將實(shí)施例2E(1.24g)在THF(10ml)中的溶液冷卻-23℃，用甲?；音?280μl)在THF(2ml)中的溶液處理，攪拌15分鐘，用乙醚稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％含水鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到1.27g玻璃狀橙色油狀物，將其在硅膠上用97.5％(40％乙酸乙酯/己烷)2.5％甲醇純化得到300mg標(biāo)題化合物，為淺橙色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(br s；1H)，7.90(s；1H)，7.70(AB；1H；J＝7.5Hz)，7.62(AB；1H；J＝7.5Hz)，7.51(d；1H；J＝9Hz)，7.20-7.43(m；5H)，6.95(d；2H；J＝9Hz)，4.33(dd；1H；J＝8.5，10.5Hz)，4.17(dd；1H；J＝4.5，10.5Hz)，4.0(m；1H)，3.36(dd；1H；J＝8.5，14Hz)，3.28(dd；1H；J＝6，14Hz)；MS(DCI/NH3)m/e 422(M+NH4)+.
分析值C23H20N2O3SC，68.30；H，4.98；N，6.73.實(shí)測(cè)值C，68.19；H，4.86；N，6.73.
實(shí)施例3(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例3A(±)-3-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-碘-2-丙醇將碘(1.54g，6.0ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用三苯膦(1.58g，6.0ml)處理，攪拌5分鐘，用3-(4’-氰基苯基)苯氧基)丙烷基-[1，2]環(huán)氧乙烷(1.0g，4.0mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，用水處理，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，濃縮得到3g粗產(chǎn)物，它在硅膠上用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行純化得到1.38g(91％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 397(M+NH4)+和414(M+NH4+NH3)+。
實(shí)施例3B3-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-1-碘丙-2-酮如實(shí)施例2C制備標(biāo)題化合物，但使用實(shí)施例3A(1.0g，2.63mmol)代替3-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-1-硫代苯氧基丙-2-醇。在硅膠上用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行純化得到0.65g(66％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 395(M+NH4)+和412(M+NH4+NH3)+。
實(shí)施例3C1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-鄰苯二甲?；?2-酮實(shí)施例3B(1.38g，3.66mmol)在DMF(20ml)中的溶液用鄰苯二甲酰胺鉀(1.02g，5.50mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，用水處理和在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到1.1g粗產(chǎn)物，它在硅膠上用乙酸乙酯進(jìn)行純化得到0.98g(67％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 414(M+NH4)+。
實(shí)施例3D(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D制備標(biāo)題化合物，但使用實(shí)施例3C(0.56g，1.41mmol)代替1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基丙-2-酮得到相應(yīng)的肟，它根據(jù)實(shí)施例2E使用1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-鄰苯二甲?；?2-酮肟代替1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基丙-2-酮進(jìn)行還原。得到的羥胺根據(jù)實(shí)施例2F但使用1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-鄰苯二甲?；?2-丙基羥胺代替1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基-2-丙基羥胺進(jìn)行甲?；?，在硅膠上用60％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行純化得到0.185g(30％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)199-202℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(s；0.5H)，9.67(s；0.5H)，8.32(s；0.5H)，7.99(s；0.5H)，7.88(m；8H)，7.72(m；2H)，7.02(m；3H)，4.96(m；0.5H)，4.52(m；0.5H)，4.25(m；2H)，3.78-4.00(m；2H)；MS(DCI/NH3)m/e 459(M+NH4)+；分析值C25H19N3O5C，67.96；H，4.304；N，9.51.實(shí)測(cè)值C，67.43；H，4.34；N，9.04.
實(shí)施例4(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例4A(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-((5，5-二甲基)海因-3-基)-2-丙醇將5，5-二甲基海因(0.26g，1.99mmol)在THF(20ml)中的溶液用叔丁醇鉀(1.99ml，1.99mmol)處理，攪拌5分鐘，用3-(4’-氰基苯基)苯氧基)-(1，2)環(huán)氧乙烷(0.50g，1.99mmol)處理，在70℃攪拌6小時(shí)，用過量飽和氯化銨水溶液處理，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，和濃縮得到黃色固體，它在硅膠上用乙酸乙酯進(jìn)行純化0.70g(93％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 397(M+NH4)+。
實(shí)施例4B(±)-1-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-(3-(5，5-二甲基)海因)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙烷實(shí)施例4A(0.40g，1.06mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.24g，1.60mmol)和咪唑(0.1g，1.6mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，用水處理和在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到固體，它在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到0.50g(95％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 511(M+NH4)+。
實(shí)施例4C(±)-1-(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷-1-基)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙烷將4B(0.60g，1.20mmol)在THF(20ml)中的溶液用氫化鈉(0.035g，1.40mmol)和碘甲烷(0.26g，1.8mmol)處理，在70℃攪拌30分鐘，用飽和氯化銨水溶液處理和在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。
實(shí)施例4D(±)-1-(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷-1-基)-2丙烷將實(shí)施例4C在THF(30ml)中的溶液用四丁基氟化銨(1M，在THF中，2.0ml，2.0mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，用水處理和在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到粗產(chǎn)物，它在硅膠上用乙酸乙酯純化得到0.47g(100％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 411(M+NH4)+。
實(shí)施例4E1-(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮根據(jù)實(shí)施例2C的方法處理實(shí)施例4D(0.59g，1.50mmol)。粗產(chǎn)物在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到0.58g(98％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 409(M+NH4)+。
實(shí)施例4F(±)-[1-(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-丙-2-基]羥胺根據(jù)實(shí)施例2D和2E的方法處理實(shí)施例4E(0.57g，1.46mmol)。粗產(chǎn)物在硅膠上用60％乙酸乙酯/己烷純化得到0.31g(52％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 409(M+NH4)+。
實(shí)施例4G(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2F的方法處理實(shí)施例4F，粗產(chǎn)物在硅膠上用60％乙酸乙酯/己烷純化得到0.19g(60％)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)65-67℃；MS(DCI/NH3)m/e 437(M+H)+和m/e 454(M+NH4)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(s；0.5H)，9.58(s；0.5H)，8.32(s；0.5H)，7.92(s；0.5H)，7.85(m；4H)，7.72(d；2H；J＝5.6Hz)，7.02(dd；2H；J＝5.5，2.5Hz)，4.86(m；0.5H)，4.42(m；0.5H)，4.08-4.02(m；2H)，3.82-3.70(m；1H)，3.55-4.05(m；1H)，2.8(s；1.5H)，2.78(s；1.5H)，1.5(s；3H)，1.48(s；3H)；分析值C23H24N4O5C，63.23；H，5.50；N，12.83.實(shí)測(cè)值C，62.96；H，5.55；N，12.45.
實(shí)施例5(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例5A1-(丙-2-烯基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷3-丁烯-1-醇(1g，13.9mmol)、三苯膦(4.73g，18mmol)和5，5-二甲基海因(2.1g，16.7mmol)在THF(50ml)中的溶液滴加二乙基偶氮羧酸酯(3.13g，18.0mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，用水處理和在乙酸乙酯和鹽水分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到粗產(chǎn)物，它在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到2.5g(100％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5B1-(丙-2-烯基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷實(shí)施例5A(2.3g，12.6mmol)在THF(50ml)中的溶液用氫化鈉(0.45g，18.9mmol)隨后一次用碘甲烷(2.7g，18.9mmol)處理，回流2小時(shí)，冷卻，用水處理和在乙酸乙酯和鹽水分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到粗產(chǎn)物3.5g黃色固體，它在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到2.4g(98％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 214(M+NH4)+。
實(shí)施例5C(±)1-((1’，2’環(huán)氧乙烷基)丙基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷實(shí)施例5B(3.0g，15.3mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液用間-氯苯甲酸(4.4g)處理，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，用飽和碳酸鈉水溶液處理和在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮成固體，它在硅膠上用70％乙酸乙酯/己烷純化得到1.5g(46％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 213(M+1)+和230(M+NH4)+。
實(shí)施例5D(±)1-(2-羥基-3-碘代丙基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷碘(0.29g，1.88mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用三苯膦(0.3g，1.88mmol)處理，攪拌5分鐘，一次用實(shí)施例5C(0.2g，0.94mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，用水處理和在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到黃色固體，它在硅膠上用75％乙酸乙酯/己烷純化得到0.26g(80％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 342(M+1)+和358(M+NH4)+。
實(shí)施例5E1-(3-碘代丙-2-酮基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷根據(jù)實(shí)施例2C的方法處理實(shí)施例5D，粗產(chǎn)物在硅膠上用60％乙酸乙酯/己烷純化得到0.3g(96％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 339(M+H)+和356(M+NH4)+。
實(shí)施例5F(±)-1-(3-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-丙-2-酮-1-基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈(0.38g，1.9mmol)在THF(50ml)中的溶液用碳酸鉀(0.5g)處理，隨后用實(shí)施例5E(0.44g，1.30mmol)處理，回流7小時(shí)，冷卻，用10％含水鹽酸處理，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到黃色固體，它在硅膠上用75％乙酸乙酯/己烷純化得到0.52g(99％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 423(M+NH4)+。
實(shí)施例5G(±)-1-(3-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-丙-2-肟-1-基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷根據(jù)實(shí)施例2D的方法處理實(shí)施例5F，粗產(chǎn)物在硅膠上用75％乙酸乙酯/己烷純化得到0.68g(1.60mmol；100％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 439(M+NH4)+。
實(shí)施例5H(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2E和2F的方法處理實(shí)施例5G，粗產(chǎn)物在硅膠上用75％乙酸乙酯/己烷純化得到0.408g(56％)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)68-70℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.99(s；0.5H)，9.46(s；0.5H)，8.35(s；0.5H)，7.92(s；0.5H)，7.92(d；2H；J＝5.6Hz)，7.85(d；2H；J＝5.6Hz)，7.70(d；2H；J-5.6Hz)，7.05(d；2H；J＝5.6Hz)，4.52(m；0.5H)，4.18-3.95(m；3.5H)，3.46(m；2H)，2.82(s；1.5H)，2.79(s；1.5H)，2.02-1.72(m；1H)，1.32(s；6H)；MS(DCI/NH3)m/e 468(M+NH4)+；分析值C24H26N4O5C，63.93；H，5.77；N，12.43.實(shí)測(cè)值C，63.38；H，5.99；N，11.97.
實(shí)施例6(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例6A4-((叔丁基二甲基)甲硅烷氧基)苯基硼酸(4-溴苯氧基)三甲基甲硅烷(69g，20.9mmol)在THF(60ml)中的溶液在-78℃下用正丁基鋰處理，攪拌15分鐘，用三異丙基硼酸酯處理，在-78℃攪拌10分鐘，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，再攪拌30分鐘，用水處理，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到4.79g(91％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6B4’-羥基-3-聯(lián)苯基腈甲烷實(shí)施例6A(4.8g，19.0mmol)、3-溴苯基乙腈(3.1g，16.0mmol)、碳酸鈰(7.8g，24.0 mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.55g，0.48mmol)的混合物經(jīng)移液管在正氮?dú)鈮合掠肈MF(30ml)處理，在100℃攪拌10小時(shí)，用水處理，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)和濃縮得到棕色油狀物，它在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到3.3g(82％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 227(M+NH4)+。
實(shí)施例6C2-(4-(3’-氰基甲基苯基)苯氧基)乙酸乙酯將6B(0.5g，2.4mmol)在THF(20ml)中的溶液用碳酸鉀(0..5g)和溴乙酸乙酯(0.6g，3.6mmol)處理，回流3小時(shí)，冷卻，用10％含水鹽酸處理，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到黃色固體，它在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到0.48g(68％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(m；4H)，7.40(m；1H)，7.36(m；1H)，7.0(m；2H)，4.65(s；2H)，4.30(q；2H；J＝4.8Hz)，3.80(s；2H)，1.32(t；3H；J＝4.8Hz).
實(shí)施例6D2-(4-(3’-氰基甲基苯基)苯氧基)乙酸將6C(0.47g，1.6mmol)在1，4-二噁烷(20ml)和水(10ml)中的溶液用氫氧化鋰(0.5g)處理，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，用10％含水鹽酸和在乙酸乙酯和鹽水分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到黃色固體，它在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到0.37g(83％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(m；4H)，7.46(m；1H)，7.32(m；1H)，7.02(m；2H)，4.72(s；2H)，4.08(s；2H).
實(shí)施例6EN，O-二甲基-2-(4-(3’-氰基甲基苯基)苯氧基)乙?；u胺將6D(0.35g，1.3mmol)、三乙胺(0.5ml)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.78g，2.6mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用N，O-二甲基-鹽酸羥胺(0.25g，2.6mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，用水處理和在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮以得到黃色固體，它在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到0.28g(69％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(m；4H)，7.46(m；1H)，7 32(m；1H)，7.02(m；2H)，4.96(s；2H)，4.08(s；2H)，3.78(s；3H)，3.15(s；3H).
實(shí)施例6F1-(4-(3’-氰基甲基苯基)苯氧基)-2-己酮6E(0.27g，0.85mmol)在THF(10ml)中的溶液在-78℃下用正丁基溴化鎂(1ml，2.0mmol)處理，在-78℃攪拌1小時(shí)，用水處理和在乙酸乙酯和鹽水分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和濃縮得到黃色固體，它在硅膠上用25％乙酸乙酯/己烷純化得到0.15g(59％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(m；4H)，7.42(m；1H)，7.28(m；1H)，6.98(m；2H)，4.60(s；2H)，3.82(s；2H)，2.62(t；2H；J＝5.5Hz)，1.64(m；2H)；1.38(m，2H)，0.92(t；3H；J＝4.8Hz).
實(shí)施例6G(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D-F(包括)的方法處理實(shí)施例6F(0.15g，0.50mmol)，最終粗產(chǎn)物在硅膠上用40％乙酸乙酯/己烷純化得到0.07g(41％)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)99-101℃；MS(DCI/NH3)m/e 352(M+NH4)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(brs；0.5H)，8.04(brs；0.5H)，8 .0(s；1H)，7.48(m；4H)，7.42(m；1H)，7.26(m；1H)，6.98(m；2H)，4.05(t；1H；J＝5.6Hz)，3.8-4.0(m；2H)，3.80(s；2H)，1.92(m；1H0，1.60(m；2H)，1.38(m；3H)，0.98(t；3H；J＝4.8Hz).Anal.calcd for C21H24N2O3C，71.50；H，6.81；N.7.94.FoundC，71.44；H，6.90；N，7.80.
實(shí)施例7(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-甲基丁基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例6C-G(包括)處理4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈(1.0g，5.12mmol)，但用異丁基溴化鎂代替用于實(shí)施例6F的正丁基溴化鎂。最終粗產(chǎn)物在硅膠上用30％乙酸乙酯/己烷純化得到0.036標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)112-113℃；MS(DCI/NH3)m/e 356(M+NH4)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s；1H)，7.70(d；2H；J＝5.6Hz)，7.62(d；2H；J＝5.8)，7.52(d；2H；J＝5.8Hz)，6.98(d；2H；J＝5.8Hz)，4.25(m；1H)，3.92-4.05(m；2H)，1.95(m；1H)，1.75(m；1H)，1.35(m；1H)，1.00(d；3H；J＝4.8Hz)，0.98(d；3H；J＝4.8Hz).
分析值C20H22N2O3C，70.92；H，6.50；N，8.27.實(shí)測(cè)值C，70.91；H，6.68；N，8.13.
實(shí)施例8(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-甲基丁基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟順序制備標(biāo)題化合物，但用仲丁基氯化鎂代替異丁基溴化鎂。最終粗產(chǎn)物在硅膠上用30％乙酸乙酯/己烷純化得到0.10g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)96-98℃；MS(DCI/NH3)m/e 356(M+NH4)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s；1H)，7.70(d；2H；J＝5.6Hz)，7.62(d；2H；J＝5.8)，7.52(d；2H；J＝5.8Hz)，6.98(d；2H；J＝5.8Hz)，4.32(m；1H)，4.15(m；2H)，3.65(m；1H)，1.98(m；1H)，1.62(m；1H)，1.02(m；3H)，0.98(m；3H；).
分析值0.8 H2O+C20H22N2O3；C，68.03；H，6.69；N，7.90，實(shí)測(cè)值C，68.60；H，6.58；N，7.23.
實(shí)施例9(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟順序制備標(biāo)題化合物，但用正丁基溴化鎂代替異丁基溴化鎂。粗最終產(chǎn)物在硅膠上用30％乙酸乙酯/己烷純化得到0.210g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)105-108℃；MS(DCI/NH3)m/e 356(M+NH4)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s；1H)，7.70(d；2H；J＝5.6Hz)，7.62(d；2H；J＝5.8)，7.52(d；2H；J＝5.8Hz)，6.98(d；2H；J＝5.8Hz)，4.25(m；1H)，3.99-3.82(m；2H)，1.92(m；1H)，1.60(m；2H)，1.40(m；3H)，0.98(t；3H；J＝4.3Hz).
分析值0.5C6H6+C20H22N2O3C，73.13；H，6.62；N，7.42.實(shí)測(cè)值C，73.18；H，6.65；N，7.39.
實(shí)施例10(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-甲基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟順序制備標(biāo)題化合物，但用4-甲基芐基溴化鎂代替異丁基溴化鎂。最終粗產(chǎn)物在硅膠上用30％乙酸乙酯/己烷純化得到0.24g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)173-175℃；MS(DCI/NH3)m/e 404(M+NH4)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d；2H；J＝5.6Hz)，7.68(s；1H)，7.62(d；2H；J＝5.8)，7.52(d；2H；J＝5.8Hz)，7.12(s；4H)，6.98(d；2H；J＝5.8Hz)，4.35(m；1H)，4.12-3.98(m；2H)，3.15(m；1H)，2.94(m；1H)，1.35(s；3H).
分析值C24H22N2O3C，74.52；H，5.69；N，7.24.實(shí)測(cè)值C，73.95；H，5.79；N，7.06.
實(shí)施例11(±)-N-[2-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]-1-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟順序制備標(biāo)題化合物，但用4-氟苯基溴化鎂代替異丁基溴化鎂。最終粗產(chǎn)物在硅膠上用30％乙酸乙酯/己烷純化得到0.285g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)194-196℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(brs；1H)，8.42(s；0.5H)，8.28(s；0.5H)，7.86(m；4H)，7.72(d；2H；J＝5.6Hz)，7.55(m；2H)，7.25(m；2H)，7.12(d；2H；J＝5.8Hz)，5.72(brs；0.5H)，5.35(brs；0.5H)，4.60(m；1H)，4.36(m；1H).
分析值C22H17N2O3FC，70.14；H，4.45；N，7 44.實(shí)測(cè)值C，70.19；H，4.25；N，7.30.
實(shí)施例12(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例7中描述的步驟順序制備標(biāo)題化合物，但用4-氟芐基溴化鎂代替異丁基溴化鎂。最終粗產(chǎn)物在硅膠上用30％乙酸乙酯/己烷純化得到0.22g標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/e 408(M+NH4)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(brs；1H)，7.65(m；5H)，7.52(d；2H；J＝5.6Hz)，7.20(m；2H)，6.98(m；4H)，4.35(m；1H)，4.15-3.98(m；2H)，3.18(dd；1H；J＝6.0，9.0Hz)，2.95(dd；1H；J＝3.0，9.0Hz).
分析值C23H19N2O3FC，70.69；H，4.87；N，7.17.實(shí)測(cè)值C，70.38；H，4.96；N，6.98.
實(shí)施例13(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例13A(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)丙-2-酮4-(4’-氰基苯基)苯酚(4.86g，24.9mmol)在DMF(100ml)中的溶液用碳酸鉀(13.8g，99.6mmol)處理，在50℃加熱10分鐘，一單份用氯丙酮(2.48ml，30mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，在3∶1的乙醚和飽和碳酸鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)和減壓濃縮至最初體積的1/3從溶液中沉淀出產(chǎn)物。溶液再用乙醚處理，在-20℃下保存17小時(shí)，通過過濾和真空干燥收集標(biāo)題化合物(2.01g，32％)。
MS(DCI/NH3)m/e 251(M)+，269(M+NH4)+和286(M+NH4+NH3)+。
實(shí)施例13B(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D-F(包括)的方法制備標(biāo)題化合物，但用實(shí)施例13A(2.00g，7.96mmol)代替實(shí)施例2C，最終粗產(chǎn)物在硅膠上用5％甲醇/二氯甲烷純化得到325mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)141-144℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.88 and 9.45(br s；1H)，8.02 and 8.33(s；1H)，7.90(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.84(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.61(d；2H；J＝9Hz)，7.06(d；2H；J＝9Hz)，4.67(m；0.32H)，3.92-4.25(m；2.68H)，1.23 and 1.18(d；3H；J＝6Hz)；MS(DCI/NH3)m/e 314(M+NH4)+.
分析值C17H16N2O3C，68.90；H，5.44；N，9.45.實(shí)測(cè)值C，68.61；H，5.55；N，9.21.
實(shí)施例14N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基乙酰胺實(shí)施例14A2-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)溴乙烷4-(4’-氰基苯基)苯酚(3.00g，24.8mmol)在DMF(20ml)中的溶液用碳酸鉀(8.24g，99.4mmol)和1，2-二溴乙烷(6.42ml，124mmol)處理，在50℃加熱19小時(shí)，在3∶1的乙醚∶己烷和水之間分配。分離有機(jī)層，水層用3∶1乙醚∶己烷提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層和濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上用50％二氯甲烷/己烷純化得到白色固體，它從乙醚/戊烷中重結(jié)晶得到1.25g(17％)標(biāo)題化合物，為無色針狀物。
MS(DCI/NH3)m/e 301/303(M)+，319/321(M+NH4)+和336/338(M+NH4+NH3)+。
實(shí)施例14BN，O-雙(叔丁氧基羰基)-2-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)乙基-N-羥胺將N，O-雙(叔丁氧基羰基)-N-羥胺(443mg，1.9mmol)在DMF(15ml)中的溶液用氫化鈉(76mg，1.9mmol)的60％油分散液處理，在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，用實(shí)施例13A(0.54g，1.79mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，在1∶1乙醚∶己烷和飽和氯化銨水溶液之間分配。分離有機(jī)層，水層用1∶1乙醚∶己烷提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層和濃縮。在硅膠上用10％乙酸乙酯/己烷純化得到0.65g(80％)標(biāo)題化合物，為無色粘性油狀物。
MS(DCI/NH3) m/e 472(M+NH4)+。
實(shí)施例14C2-[(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)乙基-N-鹽酸羥胺實(shí)施例14B(0.64g，1.41mmol)用在二噁烷中的4N鹽酸(10ml)處理，在環(huán)境溫度攪拌2.5小時(shí)，在此期間形成無色沉淀。通過過濾收集沉淀，用二噁烷洗滌，和干燥得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，為無色固體(0.22g，56％)。
實(shí)施例14DN，O-雙(乙?；?-2-[(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)乙基-N-羥胺在0℃實(shí)施例14C(27mg，0.093mmol)在THF中的溶液用三乙胺(32μl，0.23mmol)處理，在0℃攪拌1小時(shí)，滴加乙?；?16μl)處理，在0℃攪拌1小時(shí)，在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，在1N含水鹽酸和乙醚之間分配。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層和濃縮。殘余物在硅膠上用2％乙酸乙酯/二氯甲烷純化得到29mg(83％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3) m/e(M+NH4)+。
實(shí)施例14EN-[2-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基乙酰胺將實(shí)施例14D(29mg，0.077mmol)在THF(5ml)和乙醇(2ml)中的溶液冷卻至0℃，用含水氫氧化鋰(0.31ml，1.0N氫氧化鋰)處理，在0℃攪拌10分鐘，在環(huán)境溫度攪拌1.5小時(shí)和在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，水層用乙醚提取，合并的有機(jī)層用1N含水鹽酸洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮至半固體，它用乙酸乙酯研制純化得到19.7mg(86％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
熔點(diǎn)174-175℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(br s；1H)，7.88(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.84(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.71(d；2H；J＝8.5Hz)，7.07(d；2H；J＝8.5Hz)，4.20(t；2H；J＝7.5，7.5Hz)，3.89(t；2H；J＝7.5，7.5Hz)，2.02(s；3H)；MS(DCI/NH3)m/e 297(M+H)+and 314(M+NH4)+.
分析值C17H16N2O3(0.25H2O)C，67.87；H，5.52；N，9.31.實(shí)測(cè)值C，67.65；H，5.55；N，9.12.
實(shí)施例15N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例14C(78mg，0.27mmol)在THF(2.0ml)中的溶液用三乙胺(75μl，0.54mmol)處理，隨后滴加甲?；音?41mg，0.30mmol)在THF(0.5ml)中的溶液處理，在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，在乙酸乙酯和1N含水鹽酸之間分配。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層和濃縮。在硅膠上用0.2％乙酸/乙酸乙酯進(jìn)行色譜法純化，隨后從冷甲醇中重結(jié)晶得到14.7mg(19％)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)142-145℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.17 and 9.74(br s；1H)，8.34 and 7.98(br s；1H)，7.88(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.84(AB；2H；J＝7.5Hz)，7.73(d；2H；J＝8.5Hz)，7.07(d；2H；J＝8.5Hz)，4.14-4.26(m；2H)，3.77-3.88(m；2H)；MS(DCI/NH3)m/e 300(M+NH4)+.
分析值C16H14N2O3(0.125H2O)C，67.54；H，5.05；N，9.84.實(shí)測(cè)值C，67.59；H，5.32；N，9.53.
實(shí)施例16N-[1-[4-[(2E-苯乙烯基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例16A3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基甲基氧基-丙-1-烯1，5，5-三甲基海因(7.0g，49.2mmol)、粉末碳酸鉀(8.16g，59mmol)和2-甲氧基甲基氧基烯丙基氯(7.65g，56mmol)在無水THF(100ml)中的混合物在攪拌下在100℃加熱1.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，過濾和濃縮濾液，隨后在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)提取物用水、鹽水洗滌兩次，干燥和濃縮，隨后用硅膠色譜法純化，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到10.58g(89％)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/e 243(M+H)+和260(M+NH4)+。
實(shí)施例16B1-溴-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙-2-酮實(shí)施例16A(10.58g，43.7mmol)在丙酮(200ml)中的0℃溶液依次用碳酸鉀(0.58g，4.2mmol)在水(60ml)中的溶液和N-溴琥珀酰亞胺(8.56g，48mmol)處理，得到的混合物在冰浴中攪拌。分別在1和2小時(shí)后再加入2份1.5gN-溴琥珀酰亞胺。除去冰浴，使反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘，隨后濃縮和用乙酸乙酯提取兩次。合并的提取物用含水0.5M硫酸氫鈉、1M碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，干燥和濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用50％乙酸乙酯∶己烷純化得到7.39g(61％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 277/279(M+H)+和294/296(M+NH4)+。
實(shí)施例16C1-(4’-溴苯氧基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮在4-溴苯酚(3.99g，23.0mmol)和碳酸鈰(7.45g，22.9mmol)在DMF(150ml)中的懸浮液中在30分鐘內(nèi)滴加溴代丙酮16B(3g，11.5mmol)在DMF(5ml)中的溶液。懸浮液在RT下放置16小時(shí)，用乙酸乙酯(500ml)稀釋，有機(jī)物用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(己烷/乙酸乙酯1∶1)得到2.55g16C，為白色固體。
實(shí)施例16D在16C(0.5g，1.35mmol)和三丁基(苯基乙炔基)錫(0.64g，1.62mmol，Ald rich)在甲苯(25ml)中的溫(100℃)溶液中加入催化量的Pd(PPh3)4。使反應(yīng)混合物回流和保持7小時(shí)，得到的黑色溶液用乙酸乙酯(125ml)稀釋，有機(jī)物用1M氫氧化鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(梯度洗脫己烷/乙酸乙酯4∶1-1∶1)在用乙醚研制后得到0.24g所需化合物。
實(shí)施例16EN-[1-[4-[(2E-苯乙烯基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用16D代替2C，以如實(shí)施例2D、E、F相同的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(s，0.5H)，9 58(s，05H)，8.31(s，0.5H)，7.9(s，0.5H)，7.57-7.54(m，6H)，7.38-7.33(m，2H)，7.26-7.08(m，6H)，6.94-6.90(m，2H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.55-4.40(m，0.5H)，4.16-4.04(m，4H)，3.76-3.73(m，2H)，3.61-3.57(2，2H)，2.79(s，6H)，1.28(s，12H).MS(ESI)m/e M-H(436)，M+H(438).
分析值C24H27N3O5·1.0H2OC，63.28；H，6.41；N，922.實(shí)測(cè)值C，63.06；H，5.97；N，8.94.
實(shí)施例17N-[1-[[4-(2-呋喃基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用2-(三丁基甲錫烷基)呋喃代替實(shí)施例16D中的三丁基(苯乙烯基)錫實(shí)施例16的相同方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.86(s，0.5H)，9.53(s，0.5H)，8.30(s，0.5H)，7.91(s，0.5H)，7.67-7.61(m，6H)，6.96-6.94(m，4H)，6.79-6.74(d，2H，J＝3.4Hz)，6.55-6.54(m，2H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.45-4.30(m，0.5H)，4.17-3.98(m，6H)，3.76-3.70(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，2.79(s，6H)，1.28(s，12H).MS(ESI)m/e M+H(402)，M-H(400)，M+NH4(419).
分析值C20H23N3O6C，59.84；H，5.77；N，10.46.實(shí)測(cè)值C，59.83；H，5.90；N，10.12.
實(shí)施例18N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例18A1-(4’-丁氧基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基)-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮向?qū)嵤├?6C(0.1g，0.27mmol)和4-丁氧基苯基硼酸(0.08g，0.41mmol)在DMF(2ml)中的溫(75℃)溶液中加入1M碳酸鈉溶液(0.4ml)，隨后加入催化量的氯化鈀(dppf)。反應(yīng)在100℃保持2小時(shí)，用乙酸乙酯(25ml)稀釋，用飽和氯化銨、水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空濃縮。經(jīng)快速色譜法(20％在二氯甲烷中的乙酸乙酯)得到0.105g 5，為白色固體。
實(shí)施例18BN-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用18A代替2C如實(shí)施例2D、E、F的相同方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.87(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.91(s，0.5H)，7.55-7.50(m，8H)，6.98-6.95(m，8H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.50-4.35(m，0.5H)，4.16-4.06(m，4H)，4.01-3.96(t，4H，J＝7.0，5.9Hz)，3.76-3.70(m，2H)，3.62-3.59(m，2H)，2.80(s，6H)，1.72-1.65(m，4H)，1.48-1.40(m，4H)，1.29(s，12H)，0.96-0.91(t，6H，J＝7.1，7.5Hz).MS(ESI)m/e M+H(484)，M+NH4(506).
分析值C26H33N3O6C，64.57；H，6.87；N，8.68.實(shí)測(cè)值C，64.70；H，7.04；N，8.50.
實(shí)施例19N-[1-[[(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例19A3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-丙烷-[1，2]環(huán)氧乙烷用烯丙基醇代替3-丁烯-1-醇，按照實(shí)施例5A和5C描述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19BN-[1-[[(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用19A代替實(shí)施例5D中的5C和用4-(4’-氟苯基)-苯酚代替實(shí)施例5F中的4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈根據(jù)實(shí)施例5D-5H的反應(yīng)順序制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.86(S，0.5H)，9.54(S，0.5H)，8.31(S，0.5H)，7.91(S，0.5H)，7.67-7.57(M，6H)，7.27-7.22(M，3H)，7.01-6.97(M，3H)，4.96-4.70(M，0.5H)，4.50-4.40(M，0.5H)，4.18-4.08(M，3H)，3.77-3.73(M，2H)，2.79(S，6H)，1.28(S，12H)，MS(ESI)m/e 430(M+H)，428(M-H).
分析值C22H24N3O5F·0.5H2OC，60.26；H，5.74；N，9.58實(shí)測(cè)值C，60.48；H，5.66；N，8.72.
實(shí)施例20N-[1-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺用19A代替實(shí)施例5D中的5C和用4-(4’-三氟甲基苯基)-苯酚代替實(shí)施例5F中的4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈根據(jù)實(shí)施例5D-5H的反應(yīng)順序制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.80(S，0.5H)，9.58(S，0.5H)，8.32(S，0.5H)，7.92(S，0.5H)，7.87-7.84(D，4H，J＝8.1Hz)，7.79-7.76(D，4H，J＝8.8Hz)，7.72-7.69(d，4H，J＝8.4Hz)，7.06-7.02(m，4H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.45-4.40(m，0.5H)，4.20-4.12(m，4H)，3.78-3.74(m，2H)，3.63-3.62(m，2H)，2.08(s，6H)，1.30(s，12H).MS(ESI)m/e M-H(478)，M+H(480).
分析值C23H24N3O5F3·0.5H2OC，56.55；H，5.15；N，8.60.實(shí)測(cè)值C，56.52；H，5.07；N，8.43.
實(shí)施例21N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用19A代替實(shí)施例5D中的5C和用4-(4’-甲氧基苯基)苯酚代替實(shí)施例5F中的4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈根據(jù)實(shí)施例5D-5H的反應(yīng)順序制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.89(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.91(s，0.5H)，7.56-7.53(d，8H，J＝8.8Hz)，7.01-6.94(m，8H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.44-4.35(m，0.5H)，4.17-3.95(m，4H)，3.74-3.71(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.79(s，6H)，1.28(s，12H).MS(ESI)m/e M+H(442).
分析值C23H26N3O6·0.25H2OC，62.08；H，6.00；N，9.44.實(shí)測(cè)值C，62.25；H，6.30；N，8.94.
實(shí)施例22N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用19A代替實(shí)施例5D中的5C和用4-(4，-甲基苯基)苯酚代替實(shí)施例5F中的4，-羥基-4-聯(lián)苯基腈根據(jù)實(shí)施例5D-5H的反應(yīng)順序制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.89(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.92(s，0.5H)，7.59-7.56(d，4H，J＝8.8Hz)，7.52-7.49(d，4H，J＝8.1Hz)，7.24-7.22(d，4H，J＝7.7Hz)，7.00-6.97(m，4H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.40-4.35(m，0.5H)，4.40-4.1(m，4H)，3.80-3.55(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.79(s，6H)，2 32(s，6H)，1.28(s，12H).MS(ESI)m/e 424(M-H)，426(M+H).
分析值C23H27N3O5·0.25H2OC，64.24；H，6.44，N，9.77.實(shí)測(cè)值C，64.30；H，6.55；N，9.36.
實(shí)施例23N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例23A1-溴-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙-2-酮按照實(shí)施例16A和16B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，只是用5，5二甲基海因代替實(shí)施例16A中的1，5，5-三甲基海因。
實(shí)施例23BN-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用實(shí)施例23A代替16B和用4-(4’-丁氧基苯基)苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.86(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，8.36(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)，7.94(s，0.5H)，7.55-7.51(m，8H)，6.99-6.96(m，8H)，4.85-4.80(m，0.5H)，4.40-4.36(m，0.5H)，4.20-4.06(mm，2H)，4.01-3.97(m，4H)，3.78-3.71(m，2H)，3.60-3.51(m，2H)，1.73-1.66(m，6H)，1.48-1.38(m，4H)，1.25(s，12H)，0.96-0.86(m，6H).MS(ESI)m/e M-H(468).
分析值C25H30N3O6C，63.95；H，6.65；N，8.94.實(shí)測(cè)值C，63.89；H，6.91；N，8.63.
實(shí)施例24N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-乙氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B的方法制備，只是用4-(4’-乙氧基苯基)苯酚代替4-(4’-丁氧基苯基)苯酚。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.84(s，0.5H)，9.52(s，0.5H)，8.37(s，0.5H)，8.32(s，2H)，7.92(s，0.5H)，7.55-7.52(m，8H)，6.98-6.95(d，4H，J＝8.8Hz)，4.90-4.80(m，0.5H)，4.45-4.30(m，0.5H)，4.19-3.98(m，8H)，3.74-3.67(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，1.36-1.25(m，18H).MS(ESI)m/e M-H(440)，M+H(442).
分析值C23H27N3O6·0.5H2OC，61.32；H，6.26，N，9.32.實(shí)測(cè)值C，61.12；H，6.35；N，9.32.
實(shí)施例25N-[1-[[(4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B的方法制備，只是用4-(3’，4’-亞甲二氧基苯基)苯酚代替4-(4’-丁氧基苯基)苯酚。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.84(s，0.5H)，9.52(s，0.5H)，8.37-8.31(m，3H)，7.91(s，0.5H)，7.55-7.52(d，4H，J＝8.5Hz)，7.19(s，2H)，7.09-7.06(m，2H)，6.97-6.93(d，6H，J＝10.2Hz)，6.03(s，4H)，4.70-4.60(m，0.5H)，4.45-4.30(m，0.5H)，4.16-3.96(s，6H)，3.73-3.57(m，5H)，1.27(s，12H).MS(ESI)m/e M+H(442)，M-H(440).
分析值C22H23N3O7·0.50H2OC，58.66；H，5.37；N，9.32.實(shí)測(cè)值C，58.70；H，5.80；N，8.79.
實(shí)施例26N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例26A1-溴-3-(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙-2-酮按照實(shí)施例16A和16B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，只是用1-甲基海因代替實(shí)施例16A中的1，5，5三甲基海因。
實(shí)施例26BN-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用實(shí)施例26A代替16B和用4-(4’-丁氧基苯基)苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.97(s，0.5H)，9.60(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)，7.97(s，0.5H)，7.55-7.50(m，8H)，6.99-6.91(m，8H)，4.86-4.82(m，0.5H)，4.33-4.31(m，0.5H)，4.18-4.12(m，2H)，3.99-3.94(m，4H)，2.85(s，6H)，1.82-1.68(m，4H)，1.50-1.38(m，6H)，0.96-0.91(m，6H).MS(ESI)m/e M-H(454).
分析值C24H29N3O6·0.25C4H5OC，63.51；H，6.44；N，8.88.實(shí)測(cè)值C，63.59；H，6.46；N，8.68.
實(shí)施例27N-[1-[[4-(3-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用4-(4’-(3-噻吩基)苯基)苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.91(s，0.5H)，7.75-7.74(m，2H)，7.67-7.60(m，6H)，7.52-7.49(m，2H)，6.96-6.92(m，4H)，4.80-4.6(m，0.5H)，4.50-4.4(m，0.5H)，4.19-3.98(m，6H)，3.81-3.70(m，2H)，3.61-3.56(m，2H)，2.79(s，6H)，1.29(s，12H).
分析值C20H23N3O5SC，57.54；H，5.55；N，10.06.實(shí)測(cè)值C，57.72；H，5.84；N，9.76.
實(shí)施例28N-[1-[[([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用4-苯基苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(S，0.5H)，9.57(S，0.5H)，8.30(S，0.5H)，7.92(S，0.5H)，7.62-7.60(D，8H，J＝8.1Hz)，7.45-7.40(t，4H，J＝5.8，7.8Hz)，7.33-7.28(t，2H，J＝7.1，6.9Hz)，7.02-6.97(m，4H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.45-4.40(m，0.5H)，4.18-4.01(m，4H)，3.77-3.70(m，2H)，3.63-3.6(m，2H)，2.80(s，6H)，1.28(s，12H).MS(ESI)m/e M-H(410)，M+H(412).
分析值C22H25N3O5·0.25H2OC，63.25；H，6.17；N，10.10.實(shí)測(cè)值C，63.94；H，6.41；N，9.60.
實(shí)施例29N-[1-[[(3’-氯-4’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用4-(4’-氟-3’-氯-苯基)苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.92(s，0.5H)，7.84-7.82(m，2H)，7.65-7.61(m，6H)，7.49-7.43(t，2H，J＝9.2，8.8Hz)，7.02-6.96(m，4H)，4.80-4.60(m，0.5H)，4.43-4.40(m，0.5H)，4.21-4.06(m，4H)，3.82-3.70(m，2H)，3.62-3.59(m，2H)，2.79(s，6H)，1.28(s，12H).MS(ESI) m/e M-H(462)，M+H(464).
分析值C22H23N3O5ClF·0.25H2OC，56 41；H，5.05；N，8.97.實(shí)測(cè)值C，56.78；H，5.24；N，8.55.
實(shí)施例30N-[1-[[(2’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用4-(3’-甲基-苯基)苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.90(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)，7.93(s，0.5H)，7.28-7.14(mm，12H)，6.99-6.64(m，4H)，4.90-4.80(m，0.5H)，4.42-4.40(m，0.5H)，4.22-4.04(m，6H)，3.82-3.74(m，2H)，3.62-3.58(m，2H)，2.80(s，6H)，2.20(s，6H)，1.29(s，12H).MS(ESI) m/e M+H(426)，M-H(424).
分析值C23H27N3O5·0.25H2OC，64.24；H，6.44；N，9.77.實(shí)測(cè)值C，64.50；H，6.69；N，9.31.
實(shí)施例31N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例31A3-(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-1-溴丙-2-酮按照實(shí)施例16A和16B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，只是用4-(4’-氰基苯基)-苯酚代替實(shí)施例16A中的1，5，5三甲基海因。
實(shí)施例31BN-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用實(shí)施例31A代替16B和用海因代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 3.6-3.8(m，2H)，3.92(d，2H，J＝8.4Hz)，4.10-4.25(m，2H)，4.3-4.4(m，0.5H)，4.8-4.9(m，0.5H)，7.0-7.1(m，2H)，7.74(d，2H，J＝9.0Hz)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.89(d，2H，J＝8.4Hz)，7.98(s，0.5H)，8.1-8.2(m，1H)，8.35(s，0.5H)，9.57(br s，0.5H)，9.53(br s，0.5H)，MS(ESI+)395(M+H).分析值C20H18N4O5·0.2H2O·0.4EtOAcC，59.88；H，5.03；N，12.93.實(shí)測(cè)值C，59.80；H，4.81；N，12.74.
實(shí)施例32N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，1-二氧化-3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2(3H)-基)乙基]-N-羥基甲酰胺用實(shí)施例31A代替16B和用糖精代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 3.9-4.2(m，2H)，4.2-4.3(m，2H)，4.45-4.55(m，0.5H)，5.0-5.1(m，0.5H)，7.0-7.1(m，2H)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，8.0-8.2(m，3.5H)，8.3-8.4(m，1.5H)，9.78(s，0.5H)，10.14(s，0.5H)，MS(ESI-)476(M-H).分析值C24H19N3O6S·1.1H2OC，57.97；H，4.30；N，8.45.實(shí)測(cè)值C，58.01；H，3.96；N，8.16.
實(shí)施例33N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B的方法制備，只是用4-(4’-三氟甲氧基苯基)苯酚代替4-(4’-丁氧基苯基)苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.27(s，6H)，3.5-3.8(m，2H)，4.0-4.3(m，2H)，4.4-4.5(m，0.5H)，4.8-4.9(m，0.5H)，7.0-7.2(m，2H)，7.42(d，2H，J＝7.8Hz)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz)，7.93(s，0.5H)，8.33(s，0.5H)，8.35(s，0.5H)，8.40(s，0.5H)，9.56(s，0.5H)，9.87(s，0.5H)，MS(ESI+)482(M+H).分析值C22H21N3O6F3C，54.88；H，4.60；N，8.72.實(shí)測(cè)值C，55.22；H，4.87；N，8.36.
實(shí)施例34N-[1-[[4-(4-苯基-1-哌啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺用4-苯基-N-苯基哌啶(如Warner-Lambert專利WO97/19068中制備)代替16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.27(s，3H)，1.28(s，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.75(m，3H)，2.78(s，1.5H)，2.79(s，1.5H)，3.5-3.8(m，4H)，3.9-4.1(m，2H)，4.3-4.4(m，0.5H)，4.7-4.8(m，0.5H)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，6.93(d，2H，J＝9.0Hz)，7.15-7.25(m，1H)，7.25-7.35(m，4H)，7.89(s，0.5H)，8.30(s，0.5H)，9.54(s，0.5H)，9.86(s，0.5H).MS(ESI+)495(M+H).分析值C27H34N4O5C，65.56；H，6.92；N，11.32.實(shí)測(cè)值C，65.35；H，7.24；N，10.93.
實(shí)施例35N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B的方法制備，只是用4-(4’-三氟甲基苯基)苯酚代替4-(4’-丁氧基苯基)苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.28(s，6H)，3.5-3.8(m，2H)，4.1-4.3(m，2H)，4.4-4.5(m，0.5H)，4.8-4.9(m，0.5H)，7.0-7.2(m，2H)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.93(s，0.5H)，8.33(s，0.5H)，8.35(s，0.5H)，8.40(s，0.5H)，9.56(s，0.5H)，9.87(s，0.5H).MS(ESI+)466(M+H).分析值C22H22N3O5F3·0.6H2OC，55.49；H，4.91；N，8.82，實(shí)測(cè)值C，55.55；H，4.66；N，8.77.
實(shí)施例36N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[甲基[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]乙基]-N-羥基甲酰胺用實(shí)施例31A代替16B和用N-甲基-(對(duì)甲苯基)磺酰胺代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 2.41(s，3H)，2.70(s，1.5H)，2.73(s，1.5H)，3.05-3.35(m，2H)，4.0-4.2(m，2H)，4.3-4.4(m，0.5H)，4.8-4.9(m，0.5H)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，7.65-7.8(m，4H)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.89(d，2H，J＝8.7Hz)，8.04(s，0.5H)，8.40(s，0.5H)，9.71(s，0.5H)，10.0(s，0.5H).MS(ESI+)480(M+H).分析值C25H25N3O5SC，62.61；H，5.25；N，8.76.實(shí)測(cè)值C，62.52；H，5.27；N，7.98.
實(shí)施例37N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(3-吡啶基甲基)-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例37A3-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷根據(jù)實(shí)施例68A、68B和69B中描述的方法制備標(biāo)題化合物，只是用3-甲基吡啶基氯代替實(shí)施例68B中的甲基碘。
實(shí)施例37BN-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(3-吡啶基甲基)-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺用實(shí)施例31A代替16B和37A代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E中的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.25(s，6H)，3.6-3.7(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.1-4.3(m，2H)，4.4-4.5(m，0.5H)，4.56(s，2H)，4.85-4.95(m，0.5H)，7.0-7.1(m，2H)，7.35(dd，1H，J＝8.1，4.8Hz)，7.7-7.8(m，3H)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.96(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)，8.45-8.50(narrow m，1H)，8.60(s，1H)，9.64(s，0.5H)，9.97(s，0.5H)，MS(ESI(+))514(M+H).分析值C28H27N5O5·1.7H2OC，61.80；H，5.63；N，12.87.實(shí)測(cè)值C，61.77；H，5.08；N，12.48.
實(shí)施例38N-[2-[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-1-甲基丙基]-N-羥基甲酰胺用3-溴-2-丁酮代替16B和4-(4’-氰基苯基)苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E中的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 1.1-1.3(m，6H)，3.8-4.0(m，1H)，4.3-4.7(m，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.8-7.9(m，4H)，8.02(s，0.5H)，8.28(s，0.25H)，8.33(s，0.25H)，9.43(s，0.25H)，9.60(s，0.25H)，9.85(s，0.25H)，9.95(s，0.25H).MS(ESI+)311(M+H).分析值C18H18N2O3·0.2H2OC，68.86；H，5.91；N，8.92.實(shí)測(cè)值C，68.73；H，5.79；N，8.58.
實(shí)施例39N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例39A3’-氰基-4-羥基聯(lián)苯基在250ml燒瓶中加入2.21g(2.7mmol)[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)·CH2Cl2和6.26g(2.73mmol)3-碘代芐腈，6.0g(3.95mmol)4-甲氧基苯基硼酸和12.45g(8.20mmol)氟化鈰作為固體加入，然后加入180ml 1，2-二甲氧基乙烷。燒瓶用N2沖洗，將懸浮液加熱至回流，保持3小時(shí)，使冷卻的反應(yīng)混合物通過300g快速硅膠填料過濾，填料用1L乙酸乙酯洗滌。濃縮乙酸乙酯，殘余物通過快速色譜法純化，用10％己烷/90％乙酸乙酯洗脫得到3.3g所需產(chǎn)物(58％收率)。將該物質(zhì)溶解于50ml無水二氯甲烷中，溶液在干冰-丙酮浴中冷卻，在惰性氣氛下滴加三溴化硼(40ml，4mmol)溶液。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)溶液在干冰浴中冷卻，滴加5ml水和20ml 1N鹽酸。將混合物攪拌1小時(shí)，過濾所形成的懸浮液，將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分離出有機(jī)層，放置，過濾出的固體用水和乙酸乙酯洗滌，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，有機(jī)層與先前的有機(jī)層合并，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮濾液得到3.05g白色固體(99％收率)。
實(shí)施例39BN-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺用3’-氰基-4-羥基聯(lián)苯基代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。
熔點(diǎn)130-132℃1H NMR(DMSO-d6)d 9.86(s，1/2H)，9.48-9.63(c，1/2H)，8.33(s，1/2H)，8.09(s，1H)，7.97(d，1H，J＝4.5Hz)，7.93(s，1/2H)，7.75(d，1H，J＝4.5Hz)，7.70(d，2H，J＝6.0Hz)，7.63(t，1H，J＝4.5Hz)，7.00-7.07(c，2H)，4.83-4.90(c，1/2H)，4.60-4.67(c，1/2H)ESI(+)409(M-27)，437(M+H)，454(M+NH4)，459(M+Na)分析值C23H24N4O5·0.25C4H8O2C，62.87；H，5.71；N，12.21.實(shí)測(cè)值C，62.68；H，5.55；N，12.27.
實(shí)施例40N-[1-[[[4’-(甲硫基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-
三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺用4’-硫代甲基-4-羥基聯(lián)苯基代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。
熔點(diǎn)172-174℃1H NMR(DMSO-d6)d 9.48-9.96(BS，1H)，8.34(S，1/2H)，7.94(S，1/2H)，7.54-7.63(C，4H)，7.29-7.34(C，2H)，6.97-7.03(C，2H)，4.82-4.92(C，1/2H)，4.39-4.47(C，1/2H)，4.07-4.25(C，2H)，3.73-3.85(C，1H)，3.59-3.68(C，1H)，2.80(S，1.5H)，2.79(S，1.5H)MS(ESI(-))456((M-H))，913((2M-H))理論值458.175實(shí)測(cè)值458.1747分析值C23H27N3O5S C，60.37；H，5.95；N，9.19；S；7.01實(shí)測(cè)值C，60.29；H，5.82；N，9.08；S；6.98.
實(shí)施例41N-[1-[4-[[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺用4-(4’-三氟甲基苯氧基)苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。
熔點(diǎn)121-123℃1H NMR(DMSO-d6)d 9.46-9.97(C，1H)，8.33(S，1/2H)，7.94(S，1/2H)，7.71(S，1H)，7.69(S，1H)，7.04-7.14(C，4H)，6.97-7.03(C，2H)，4.81-4.91(C，1/2H)，4.39-4.47(C，1/2H)，4.14-4.22(C，1H)，4.04-4.13(C，1H)，2.81(S，1.5H)，2.80(S，1.5H)，1.30(S，1.5H)MS(ESI(-))494(M-H)，530(M+Cl)，989(2M-H)，1011(2M+Na2H)理論值496.169，實(shí)測(cè)值496.1696分析值C23H24F3N3O6理論值C，55.75；H，4.88；N，8.48；F，11.50.實(shí)測(cè)值C，55.68；H，4.92；N，8.40；F，11.24.
實(shí)施例42N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-2-N-羥基甲酰胺用4’-三氟甲氧基-4-羥基聯(lián)苯基代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。
熔點(diǎn)129.3-130℃1H NMR，400Mz(DMSO-d6)d 9.46-9.84(c，1H)；8.26(s，1/2H)；7.87(s，1/2H)；7.67(s，1H)；7.65(s，1H)；7.57(s，1H)；7.55(s，1H)；7.34(s，1H)；7.32(s，1H)；6.94-6.97(c，2H)；4.78-4.82(c，1/2H)；4.34-4.38(c，1/2H)；4.02-4.17(c，2H)；3.67-3.77(c，1H)；3.53-3.60(c，1H)；2.73(s，1.5H)；2.72(s，1.5H)；1.22(s，3H)；1.21(s，3H).MS(ESI(-))494(M-H)，530(M+Cl)，989(2M-H)，1011(2M+Na-2H).理論值496.1695實(shí)測(cè)值496.1680分析值C23H24F3N3O6理論值C，55.75；H，4.88；N，8.48；F，11.50.實(shí)測(cè)值C，55.69；H，4.94；N，8.23；F，11.71.
實(shí)施例43N-[1-[[[4’-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺用16B代替23A，代替實(shí)施例48A中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例48A、48B和48C的方法制備。
熔點(diǎn)174-175℃1H NMR，400MHz(DMSO-d6)d 9.47-9.98(c，1H)；8.35(s，1/2H)；7.92-8.00(c，4.5H)；7.77(s，1H)；7.75(s，1H)；7.07-7.10(c，2H)；4.85-4.94(c，1/2H)；4.42-4.50(1/2H)；4.13-4.30(c，2H)；3.76-3.86(c，1H)；3.63-3.69(c，1H)；3.39(s，3H)；2.83(s，1.5H)；2.82(s，1.5H)；1.32(s，3H)；1.31(s，3H).MS[ESI(-)]488(M-H)，977(2M-H)，999(2M+Na-2H)[ESI(+)]490(M+H)，507(M+NH4)，512(M+Na)分析值C23H28.5N3O7.75S理論值C，54.91；H，5.71；N，8.35；S，6.37實(shí)測(cè)值C，54.85；H，5.76；N，8.00；S，6.31.
實(shí)施例44N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-2-N-羥基甲酰胺用4-(3’-氰基甲基)-4’-甲氧基苯基)苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.275，1.290(6H)，2.788，2.800(3H)，3.566-3.641(m，1H)，3.708-3.821(m，1H)，4.047-4.214(m，2H)，4.399-4.416(m，0.5H)，4.846(m，0.5H)，6.973-7.013(2H)，7.110-7.140(1H)，7.543-7.608(m，4H)，7.291(s，0.5H)，8.319(s，0.5H)，9.576(s，0.5H)，9.904(s，0.5H).MS(ESI)m/e 481(M+H)+，498(M+NH4)+，479(M-H)-.
分析值C25H28N4O6·0.5MeOHC，61.68；H，6.08；N，11.28.實(shí)測(cè)值C，62.07；H，6.21；N，10.91.
實(shí)施例45N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例5的方法制備標(biāo)題化合物，只是省略實(shí)施例5B的甲基化步驟和用用4-(3’-氰基甲基苯基)苯酚代替實(shí)施例5F中的4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.27(s，6H)，1.70-2.00(m，2H)，3.37-3.47(m，2H)，3.96-4.08(s+m，5H)，7.00-7.03(d，2H，8.4Hz)，7.28-7.31(d，1H，8.7Hz)，7.426-7.477(t，1H，7.5Hz)，7.56-7.61(m，4H)，7.915(s，0.73H)，8.28-8.34(1.27H)，9.55(s，0.75H)，9.96(s，0.25H).MS(ESI)m/e 451(M+H)+，468(M+NH4)+，449(M-H)-.
分析值C25H28N4O6.MeOHC，62.22；H，6.26；N，11.61.實(shí)測(cè)值C，62.25；H，5.95；N，11.57.
實(shí)施例46N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例46A1-(4-溴代苯硫基)-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-咪唑烷基-1-基)-2-丙酮在環(huán)境溫度下將4-溴硫代苯酚(2.15g，11.4mmol)在DMF(50ml)中的溶液用碳酸鈰(5.57g，17.1mmol)處理20分鐘，-次性地用實(shí)施例23A(2.5g，9.5mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，用水稀釋，用乙酸乙酯提取，合并的提取物用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮和在硅膠上用20-35-50％乙酸乙酯/己烷純化得到3.17g(90％)標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(APCI)m/e 371，373(M+H)+，388，390(M+NH4)+，369，371(M-H)，405，407(M+Cl)-.
實(shí)施例46B1-[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)硫基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮在室溫下實(shí)施例46A(700mg，1.89mmol)在DME(20ml)中的溶液用4-正丁氧基苯硼酸(549mg，2.83mmol)、四-(三苯膦)-鈀(218mg，0.189mmol)和1M碳酸鈉(3.54ml，3.54mmol)處理，將反應(yīng)容器密封，在90℃加熱6小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和氯化銨溶液、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮和在硅膠上用30-50％乙酸乙酯/二氯甲烷純化得到650mg(78％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS(APCI)m/e441(M+H)+，458(M+NH4)+，439(M-H)，475(M+Cl)-。
實(shí)施例46CN-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]硫代]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D、2E、2F中所述的方法由46B制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；0.919-0.967(t，3H，J＝7.2Hz)，1.225-1.237(s+s，6H)，1.389-1.512(m，2H)，1.666-1.760(m，2H)，3.110-3.192(m，2H)，3.528-3.735(m，2H)，3.987-4.030(t，2H，J＝6.3Hz)，4.030(m，0.5H)，4.750(m，0.5H)，6.991-7.020(d，2H，J＝9Hz)，7.383-7.417(dd，2H，J＝1.8，8.4Hz)，7.561-7.601(4H)，(1.5H)，9.56(s，7.767(s，0.5H)，8.299(s，1H)，8.337(s，0.5H)，9.457(br s，0.5H)，9.695(br s，0.5H).MS(ESI)m/e 484(M-H)-.
高分析值 MS(FAB)Calc.m/z for m·+485.1984，觀測(cè)值m/z 485.1980.
實(shí)施例46DN-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例46C(127mg，0.262mmol)在甲醇(2ml)和pH7緩沖液(1ml)中的溶液在0℃用過硫酸氫鉀制劑(402mg，0.655mmol)處理30分鐘，隨后在環(huán)境溫度下處理1小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷提取，合并的提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮。粗混合物在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷，隨后用10％甲醇/二氯甲烷純化得到82mg(60％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；0.92-0.97(t，3H，7.5Hz)，1.20，1.22(s+s，6H)，1.42-1.52(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，3.41-3.72(m，3.5H)，4.02-4.06(t，2H，6.6Hz)，4.52(m，0.5H)，4.89(m，0.5H)，7.05-7.08(d，2H，8.4Hz)，7.70--7.74(2H)，7.91(s，3.5H)，8.10(s，0.5H)，8.32-8.35(d，1H，9.6Hz)，9.48(s，0.5H)，9.62(s，0.5H).MS(ESI)m/e 518(M+H)+，535(M+NH4)+，516(M-H)-，552(M+Cl)-.
分析值C25H28N4O6·0.25H2OC，57.51；H，6.08；N，8.04.實(shí)測(cè)值C，57.78；H，6.18；N，7.84.
實(shí)施例47N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例47A1-溴-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-酮向溴化銅(1.91g，8.5mmol)和溴化鋰(1.48g，17mmol)在THF(10ml)中的懸浮液中加入1.06g(5.3mmol)1-((1’2’環(huán)氧乙烷基)丙基-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷(根據(jù)實(shí)施例5C的方法由實(shí)施例5A制備)在15mlTHF中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫上攪拌2小時(shí)，在乙酸乙酯和pH7的緩沖液之間分配，有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥和濃縮。殘余物通過硅膠填料過濾，用乙酸乙酯洗脫，濃縮濾液得到白色固體，將其溶解于丙酮(25ml)中，冷卻至0℃，用2.5ml 8MJones試劑處理，在室溫下攪拌3小時(shí)。用2ml異丙醇中止反應(yīng)，隨后在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥和濃縮。殘余物通過硅膠填料過濾，用乙酸乙酯洗脫，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例47BN-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺用47A代替16B，用4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚，根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)202-204℃1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.272(6H)，1.70-2.00(m，2H)，3.38-3.46(t，2H，J＝6Hz)，3.92-4.18(m，2.5H)，4.46-4.57(m，0.5H)，7.03-7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.695-7.724(d，2H，J＝8.7Hz)，7.82-7.92(m，6.5H)，8.26-8.35(1.5H)，9.75(s)，9.96(s)(1H)MS(ESI)m/e 437(M+H)+，454(M+NH4)+，459(M-H)-.
分析值C25H28N4O6·0.25H2OC，62.64；H，5.60；N，12.70.實(shí)測(cè)值C，62.55；H，5.47；N，12.65實(shí)施例48N-[1-[[[4’-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例48A1-(4’-(甲硫基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基)-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙酮將4’-羥基-4-聯(lián)苯基甲基硫(1.18g，5.47mmol)在DMF(25ml)中的溶液在環(huán)境溫度下用碳酸鈰(2.23g，6.84mmol)處理20分鐘，一次性地用23A(1.2g，4.56mmol)處理，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，用水稀釋，用乙酸乙酯提取，合并的提取物用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮和在硅膠上用50-80％乙酸乙酯/己烷純化得到1.0g(55％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(APCI)m/e399(M+H)+，416(M+NH4)+，397(M-H)，433(M+Cl)-。
實(shí)施例48BN-[1-[[[4’-(硫代甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D、2E、2F中描述的方法由48A制備標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/e444(M+H)+，461(M+NH4)+，466(M+Na)+，442(M-H)-。
實(shí)施例48CN-[1-[[[4’-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺將實(shí)施例48B(440mg，0.993mmol)在甲醇(100ml)和水(50ml)中的溶液在0℃用過硫酸氫鉀制劑(1.27g，2.06mmol)和碳酸氫鈉(174mg，2.06mmol)處理1小時(shí)，隨后在環(huán)境溫度下處理1.5小時(shí)，用水稀釋，用二氯甲烷提取，合并的提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮。粗混合物在硅膠上用80％乙酸乙酯/己烷，隨后用10％甲醇/二氯甲烷純化，從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶得到375mg(79％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.26-1.27(s+s，6H)，3.24(s，3H)，3.53-3.80(m，2H)，4.08-4.24(m，2H)，4.37-4.48(m，0.5H)，4.80-4.92(m，0.5H)，7.04-7.08(dd，2H，J＝3，8.4Hz)，7.72-7.75(d，2H，J＝8.7Hz)，7.89-8.00(4.5H)，8.33-8.40(1.5H)，9.56(s，0.5H)，9.88(s，0.5H).MS(ESI)m/e 476(M+H)+，493(M+NH4)+，474(M-H)-，510(M+Cl)-.
分析值C22H25N3O7·0.25H2O實(shí)施例49N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例49A1-(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基)-3-(2，5-二氧代吡咯烷基-1-基)-2-丙酮如實(shí)施例3C中制備標(biāo)題化合物，只是用琥珀酰亞胺鉀(0.10g，0.95mmol)代替鄰苯二甲酰亞胺鉀，通過用乙酸乙酯研制純化得到0.19g(68％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(APCI)m/e383(M+Cl)+。
實(shí)施例49B[1-(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基)-3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙-2-基]羥胺使用實(shí)施例2D和2E中所述的方法由49B制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例49CN-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺使用實(shí)施例中所述的方法由49B制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)128℃1H NMR(300MHz，d6-DMSO)d 10.01(s，0.5H)，9.63(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)，7.98(s，0.5H)，7.90-7.82(m，4H)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06-6.89(m，2H)，4.90-4.78(m，0.5H)，4.37-4.24(m，0.5H)，4.22-4.04(m，2H)，3.74-3.60(m，2H)，2.65-2.61(m，4H).MS(ESI)m/e 394(M+H)+，411(M+NH4)+，392(M-1)+.
分析值C21H19N3O5·H2OC，61.30；H，5.14；N，10.21.實(shí)測(cè)值C，61.20；H，5.03；N，10.03.
實(shí)施例50N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-1-哌啶基)乙基]-N-羥基甲酰胺如實(shí)施例49制備標(biāo)題化合物，只是用3，3-二甲基戊二酰亞胺鉀(0.16g，1.1mmol)代替琥珀酰亞胺鉀。
熔點(diǎn)121℃1H NMR(d6-DMSO)d 9.88-9.78(s，0.5H)，9.60-9.52(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，7.95(s，0.5H)，7.90-7.82(m，4H)，7.73(d，2H，J＝8.9Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，4.88-4.77(s，1H)，4.30-3.78(m，4H)，2.56(s，4H)，0.98(s，6H).MS(ESI)436(M+H)+，458(M+Na)+，434(M-H)+.
實(shí)施例51和52N-[1S-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺N-[1R-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例51A和52A實(shí)施例49B(0.2g，0.55mmol)、D-甘露糖雙丙酮化合物(0.13g，0.50mmol)和乙酸(0.03ml，0.50mmol)在氯仿(5ml)中的溶液回流加熱16小時(shí)，冷卻，在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮，用HPLC純化得到兩個(gè)對(duì)映體51A(31％)和52A(16％)。
實(shí)施例51B51A在甲醇(1ml)和濃鹽酸(0.5ml)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)和濃縮得到0.014g(79％)相應(yīng)羥胺，它隨后如實(shí)施例2F所述甲?；?。
實(shí)施例52B根據(jù)實(shí)施例51B制備標(biāo)題化合物，但使用實(shí)施例52A代替51A。
實(shí)施例53N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-3-甲基-2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺如實(shí)施例49制備標(biāo)題化合物，只是用3-甲基-3-乙基琥珀酰亞胺鉀(0.22g，1.53mmol)代替琥珀酰亞胺鉀。
熔點(diǎn)121℃1H NMR(d6-DMSO)d 9.99-9.94(br，0.5H)，9.64-9.58(br，0.5H)，8.31(d，0.5H，J＝1.8Hz)，7.93(d，0.5H，J＝2.9Hz)，7.87(q，4H，J＝4.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.9Hz)，7.04(dd，2H，J＝8.8，2.6Hz)，4.93-4.81(m，0.5H)，4.44-4.33(m，0.5H)，4.24-4.05(m，2H)，3.85-3.71(m，1H)，3.62-3.53(m，1H)，2.69-2.38(m，2H)，1.64-1.46(m，2H)，1.18(d，3H，J＝4.4Hz)，0.85-0.75(m，3H).MS(ESI)436(M+H)+，434(M-H)+，458(M+Na)+，453(M+NH4)+.分析值C24H25N3O5C，66.19；H，5.78；N，9.64.實(shí)測(cè)值C，66.07；H，5.85；N，9.37.
實(shí)施例54N-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例54A如實(shí)施例2D制備標(biāo)題化合物，但使用5，6-二氫-2H-吡喃-2-酮(4.3g，43mmol)代替上(4-(4’-氰基苯基)苯氧基)-3-硫代苯氧基丙-2-酮和用O-芐基羥胺代替羥胺得到相應(yīng)的肟。在硅膠上用1％甲醇/二氯甲烷純化得到8.5g(96％)標(biāo)題化合物，為透明液體。
MS(ESI)207(M+H)+實(shí)施例54BN-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥胺向苯氧基苯基-4-氯-4’-甲基砜(0.76g，2.7mmol)(在J.Med.Chem.29，427-433，1986中描述制備方法)的溶液中在-78℃加入正丁基鋰(1.1ml，2.7mmol)，在-78℃攪拌15分鐘后，加入BF3.OEt2，然后加入實(shí)施例45A。在1小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，干燥(硫酸鎂)和濃縮。用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到0.41g(35％)所需化合物，為白色固體。
MS(ESI)488(M+H)+，510(M+Na)+。
實(shí)施例54CN-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-芐氧基甲酰胺將54B(0.05g，0.10mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用甲?；?對(duì)-甲氧基苯基酐處理，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，用水處理，和在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮。在硅膠上用10％乙酸乙酯/二氯甲烷純化得到0.017g(32％)所需化合物，為白色固體。
MS(ESI)516(M+H)+，533(M+NH4)+，538(M+Na)+。
實(shí)施例54DN-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥基甲酰胺將54C(0.017g，0.033mmol)和鈀黑(0.006g)在二噁烷(2ml)和乙酸(2ml)中的溶液在氫氣下攪拌20分鐘，用碳酸氫鈉處理，在乙酸乙酯和水之間分配。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層和濃縮，在硅膠上用2％甲醇/二氯甲烷純化得到0.002g(14％)所需的化合物。1H NMR(d6-DMSO)d 9.50-9.45(br，1H)，8.19(s，1H)，7 90-7.86(m，2H)，7.53-7.50(m，2H)，7.22-7.18(m，4H)，3.70-3.58(m，4H)，3.55-3.44(m，2H)，2.22-2.07(m，2H)，2.07-1.91(m，2H).MS(ESI)424(M-H)+，426(M+H)+，448(M+Na)+.
實(shí)施例55N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[(2-甲氧基羰基)苯基]硫代]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2B、C、D、E、F的方法制備標(biāo)題化合物，但使用硫代水楊酸甲酯(600mg，2.39mmol)代替實(shí)施例2B中的硫代苯酚。兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)d 10.11(s，1H)，9.73(s，1H)，8.41(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.83(m，10H)，7.75-7.71(m，4H)，7.59-7.55(m，4H)，7.31-7.26(m，2H)，7.09-7.05(m，4H)，4.75(m，1H)，4.2804.24(m，4H0，4.18(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.31-3.18(m，4H)；MS(ESI)m/e 463(M+1)+.
分析值C25H22N2O5SC，64.92；H，4.79；N，6.06.實(shí)測(cè)值C，64.69；H，4.63；N，5.92.
實(shí)施例56N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]戊基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例56A6-(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-己-1-烯根據(jù)實(shí)施例5A的方法制備標(biāo)題化合物，但使用6-羥基-4-甲基香豆素(500mg，2.84mmol)代替5，5-二甲基海因和用5-己烯-1-醇代替3-丁烯-1-醇。在硅膠上用20％乙酸乙酯/己烷純化得到560mg(76％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)d 7.34(dd，1H)，7.24-7.20(m，2H)，6.40(d，1H)，5.90-5.77(m，1H)，5.04(dq，1H)，4.98(dq，1H)，4.06(t，2H)，2.43(d，3H)，2.10(q，2H)，1.75(dt，2H)，1.53(dt，2H).
實(shí)施例56BN-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]戊基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例5C、1B、2C、2D、2E和2F的方法制備標(biāo)題化合物，但用56A(500mg，1.94mmol)代替實(shí)施例56B中的5B。在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到400mg(75％)標(biāo)題化合物。
兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.89(s，1H)，9.51(s，1H)，8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.86(m，8H)，7.73-7.70(m，4H)，7 34(d，2H)，7.24-7.21(m，4H)，7.08-7.04(m，4H)，6.40(s，2H)，4.60(s，1H)，4.18-3.99(m，9H)，2.43(s，6H)，1.86-1.54(m，12H)；MS(ESI)m/e 513(M+1)+.
分析值C30H28N2O6C，70.30；H，5.51；N，5.47.實(shí)測(cè)值C，70.52；H，5.85；N，5.20.
實(shí)施例57N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]丁基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例56的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-戊烯-1-醇代替實(shí)施例56A中的5-己烯-1-醇。
兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.94(s，1H)，9.55(s，1H0，8.44(s，1H)，8.06(s，1H)，7.86(m，8H)，7.73-7.70(m，4H)，7.35(d，2H)，7.26-7.22(m，4H)，7.08-7/05(m，4H)，6.40(s，2H)，4.65(m，1H)，4.17-4.04(m，9H)，2.44(s，6H)，1.77(m，8H)；MS(ESI)m/e 499(M+1)+.
分析值C29H26N2O6·0.75H2OC，68.03；H，5.41；N，5.47.實(shí)測(cè)值C，68.21；H，5.25；N，5.28.
實(shí)施例58N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]丁基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例56的方法制備標(biāo)題化合物，但用7-羥基-4-甲基香豆素(500mg，2.8mmol)代替6-羥基-4-甲基香豆素，4-戊烯-1-醇代替實(shí)施例56A中的5-己烯-1-醇。
兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.95(s，1H)，9.55(s，1H)，9.44(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90-7.82(m，8H)，7.73-7.67(m，6H)，7.08-7.04(m，4H)，7.01-6.95(m，4H)，6.21(s，2H)，4.64(m，1H)，4.20-4.01(m，9H)，2.40(s，6H)，1.80-1.74(m，8H)；MS(ESI)m/e 499(M+1)+.
分析值C29H26N2O6C，69.87；H，5.26；N，5.62.實(shí)測(cè)值C，69，51；H，5.33；N，5.40.
實(shí)施例59N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]戊基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例56的方法制備標(biāo)題化合物，但用7-羥基-4-甲基香豆素(500mg，2.8mmol)代替實(shí)施例56A中的6-羥基-4-甲基香豆素。
兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.89(s，1H0，9.50(s，1H0，8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.90-7.82(m，8H)，7.73-7.66(m，6H)，7.08-7.03(m，4H)，6.98-6.94(m，2H0，6.21(s，2H)，4.60(m，1H)，4.15-3.98(m，9H)，2.40(s，6H)，1.84-1.40(m，12H)；MS(ESI)m/e 513(M+1)+.
分析值C30H28N2O6C，70.30；H，5.51；N，5.47.實(shí)測(cè)值C，70.35；H，5.52；N，5.17.
實(shí)施例60N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例49的方法制備標(biāo)題化合物，但用5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮(300mg，0.8mmol)代替琥珀酰亞胺。
兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物1H NMR(300 MHZ，d6-DMSO)d 10.08(s，1H)，9.70(s，1H)，8.35(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90-7.83(m，8H)，7.74(d，4H)，7.06(d，4H)，4.90(m，1H)，4.47(m，1H)，4.24-4.16(m，4H)，3.85(d，1H)，3.80(d，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，1.49(s，6H)，1.48(s，6H)；MS(ESI)m/e 441(M+18)+.
實(shí)施例61N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例61A1-[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)硫代]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮將4’-硫羥基-4-聯(lián)苯基腈(150mg，0.71mmol)在6mlDMF中的溶液在-5℃下用碳酸鉀(89mg，0.645mmol)和1-溴-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷-1-基)-2-丙酮(179mg，0.645mmol)處理，在-5℃下攪拌1小時(shí)，用飽和氯化銨驟冷，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮成固體。在硅膠上用1∶1乙酸乙酯/己烷純化得到200mg(75％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 7.94-7.87(m，4H)，7.72(d，2H)，7.43(d，2H)，4.55(s，2H)，4.27(s，2H)，2.80(s，3H)，1.32(s，6H).
實(shí)施例61BN-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)硫代]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D、2E和2F的方法由61A制備標(biāo)題化合物。
兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.76(s，1H)，9.51(s，1H)，8.29(s，1H)，7.93-7.87(m，8H)，7.75-7.72(m，5H)，7.50-7.44(m，4H)，4.60(m，1H)，4.10(m，1H)，3.80-3.60(m，4H)，3.25-3.15(m，4H)，2.77(s，6H)，1.25(s，12H).
實(shí)施例61CN-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺61B(81mg，0.18mmol)在4∶1THF/水中的溶液在0℃用過硫酸氫鉀制劑(140mg)和碳酸氫鈉(33mg)處理，在0℃攪拌30分鐘，隨后在23℃攪拌1小時(shí)，用水驟冷，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮至白色固體。在硅膠上用2％甲醇/二氯甲烷純化得到43mg(49％)標(biāo)題化合物。
兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.71(s，1H)，9.54(s，1H)，8.09(s，1H)，8.07-7.96(m，16H)，7.74(s，1H)，4.90(m，1H)，4.54(m，1H)，3.74-3.60(m，4H)，3.55-3.44(m，4H)，2.74(s，3H)，2.74(s，3H)，1.24-1.22(m，12H)；MS(ESI)m/e 485(M+1)+.
分析值C23H24N4O6SC，57.01；H，4.99；N，11.56.實(shí)測(cè)值C，56.86；H，5.21；N，11.28.
實(shí)施例62N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺如實(shí)施例49所述制備標(biāo)題化合物，但用1-甲基海因代替琥珀酰亞胺。
兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.97(s，1H)，9.61(s，1H)，8.35(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90-7.83(m，8H)，7.73(d，4H)，7.03(d，2H)，7.01(d，2H)，4.88-4.84(m，1H)，4.39-4.35(m，1H)，4.22-4.08(m，4H)，3.97(s，2H)，3.94(s，2H)，3.75-3.57(m，4H)，2.86(s，3H)，2.85(s，3H)；MS(ESI)m/e 409(M+1)+.
分析值C21H20N4O5C，61.76；H，4.94；N，13.72.實(shí)測(cè)值C，61.47；H，5.00；N，13.39.
實(shí)施例63N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例61的方法制備標(biāo)題化合物，但用1-溴-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷-1-基)-2-丙酮代替實(shí)施例61A中的1-溴-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷-1-基)-2-丙酮。
兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物
1H NMR(300MHZ，d6-DMSO)d 9.66(s，1H0，9.51(s，1H)，8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，8.10(s，1H)，8.07-7.96(s，16H)，7.74(s，1H)，4.94-4.86(m，1H)，4.58-4.50(m，1H)，3.80-3.37(m，8H)，1.23-1.20(m，12H)；MS(ESI)m/e 488(M+18)+.
分析值C22H22N4O6SC，56.16；H，4.71；N，11.91.實(shí)測(cè)值C，56.12；H，5.00；N，11.59.
實(shí)施例64()-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例64A1-[4”-氯-1’，1”-聯(lián)苯基]-4’-基)氧基]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙-2-酮實(shí)施例16B(0.81g，2.93mmol)、4-氯-4’-羥基聯(lián)苯(0.50g，2.44mmol)和碳酸鉀(0.35g，2.57mmol)在無水DMF(50ml)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，在乙酸乙酯和水之間分配。取出水層，用乙酸乙酯(1x)提取。合并的有機(jī)提取物用等體積的己烷稀釋，依次用水(3x)和鹽水(2x)洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到0.89g蠟狀塊狀固體，它在硅膠上用40％乙酸乙酯/二氯甲烷純化得到0.46g(47％)標(biāo)題化合物，為無色固體。
熔點(diǎn)165-166℃；MS(DCI/NH3)m/e379(M+NH4)+。
實(shí)施例64B()-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺如實(shí)施例2D、2E和2F中所述由實(shí)施例64B的酮依次轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的肟、羥胺和最終化合物。標(biāo)題化合物在硅膠上用2.5％甲醇/二氯甲烷純化得到標(biāo)題化合物，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶后為無色固體。
熔點(diǎn)124-125℃；MS(DCI/NH3)m/e 446(M+H)+and 463(M+NH4)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)d 9.90(s；0.5H)，9.58(s；0.5H)，8.32(s；0.5H)，7.92(s；0.5H)，7.65(d；2H；J＝9Hz)，7.61(d；2H；J＝9Hz)，7.47(d；2H；J＝9Hz)，6.99(d；1H；J＝9Hz)，6.97(d；1H；J＝9Hz)，4 86(m；0.5H)，4.42(m；0.5H)，4.08-4.23(m；2H)，3.82-3.70(m；1H)，3.55-3.65(m；1H)，2.80(s；1.5H)，2 78(s；1.5H)，1.30(s；3H)，1.28(s；3H)；分析值C22H24N3O5ClC，59.26；H，5.42；N，9.42實(shí)測(cè)值C，59.54；H，5.61；N，9.13.
實(shí)施例65(+)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例65A1-(3-[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-丙-2-酮-1-基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷如實(shí)施例5F中所述制備標(biāo)題化合物，但用4’-羥基-3-聯(lián)苯基氰基甲烷(0.95g，2.80mmol)代替4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈。在硅膠上用100％乙酸乙酯純化得到0.78g標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e437(M+NH4)+。
實(shí)施例65B(+)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D、2E和2F中的方法依次處理實(shí)施例65A(0.78g，1.87mmol)，無需純化中間體。在硅膠上用100％乙酸乙酯純化得到500mg(1.08mmol)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)9.99(s0.5H)，9.58(s0.5H)，8.36(s0.5H)，7.92(s0.5H)，d 7.60(m；4H)，7.46(t；1H；J＝8Hz)，7.30(d；1H；J＝8Hz)，7.02(d；2H；J＝8Hz)，4.50(m；0.5H)，4.18(m；0.5H)，4.12(s；2H)，4.10(m；2H)，3.45(m；2H)，2.80(s；3H)，1.92(m；1H)，1.80(m；1H)，1.30(s6H).MS(DCI/NH3)m/e 482(M+NH4)+.
分析值C25H28N4O5C，64.66；H，6.03；N，12.07.實(shí)測(cè)值實(shí)施例66(+)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-異丙基硫代乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例66A(+)-1-[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-3-異丙基硫代-2-丙醇將異丙基硫醇(0.48g，6.4mmol)在THF(20ml)中的溶液用碳酸鉀(0.5g，3.6mmol)處理。30分鐘后，一次加入3-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-(1，2)環(huán)氧乙烷(0.8g，3.19mmol)。得到的溶液在70℃攪拌3小時(shí)，通過加入過量碳酸氫鈉水溶液驟冷，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層，產(chǎn)物在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷純化得到0.9g(2.75mmol，86％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e 345(M+NH4)+和362(M+NH4+NH3)+。
實(shí)施例66B(+)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-異丙基硫代乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2C、2D、2E和2F的方法處理實(shí)施例66A得到標(biāo)題化合物，為淺橙色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO)9.99(s0.5H)，9.60(s0.5H)，8.42(s0.5H)，8.04(s0.5H)，d 7.85(m；4H)，7.75(d；2H；J＝9Hz)，7.05(d；2H；J＝9Hz)，4.63(m；1H)，4.17(m；3H)，3.0(m；1H)，2.79(m；1H)，1.22(dd；6H；J＝7.50Hz)；MS(DCI/NH3)m/e 388(M+NH4)+.
分析值C20H22N2O3SC，64.86；H，5.94；N，7.57.實(shí)測(cè)值實(shí)施例67(+)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例67A(+)-1-[4-(3’-氰基甲基苯基)苯氧基]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-1-代咪唑烷)-2-丙醇如實(shí)施例4A中所述制備標(biāo)題化合物，但用4’-羥基-3-聯(lián)苯基氰基甲烷(170mg，0.64mmol)和3，5，5-三甲基海因(0.37mg，0.96mmol)代替4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈和5，5-二甲基海因。在硅膠上用100％乙酸乙酯純化得到130g標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e415(M+NH4)+。
實(shí)施例67B(+)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2C、2D、2E和2F的方法處理實(shí)施例67A，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)9.86(s0.5H)，9.58(s0.5H)，8.34(s0.5H)，7.92(s0.5H)，d 7.60(m；4H)，7.46(t；1H J＝8Hz)，7.30(d；1H；J＝8Hz)，7.02(d；2H；J＝8Hz)，4.85(m；0.5H)，4.42(m；0.5H)，4.10(m；2H)，4.12(s；2H)，3.68(m；1H)，3.62(m；1H)，2.80(s；3H)，1.30(s6H).MS(DCI/NH3)m/e 468(M+NH4)+.
分析值C24H26N4O5C，62.85；H，5.84；N，11.85.實(shí)測(cè)值實(shí)施例68(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例68A4，4-二甲基-2，5-二氧代-N-(4-甲氧基芐基)咪唑烷在氮?dú)庀聦?，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷(17.0g，133mmol)、4-甲氧基芐基氯(30.0g，192mmol)和碳酸鉀(27.5g，200mmol)在無水DMF(600ml)中的溶液在80℃加熱3小時(shí)。在真空下減少體積至最初體積的約1/4，得到的溶液在乙酸乙酯和水之間分配。取出水層，用乙酸乙酯(2x)提取。合并的有機(jī)提取物依次用水(2x)和鹽水(2x)洗滌，干燥(硫酸鈉)和真空濃縮得到32.97g固體。通過從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶得到24.5g(74％)純標(biāo)題化合物，為無色固體。
熔點(diǎn)109-111℃；MS(DCI/NH3)m/e 249(M+H)+和266(M+NH4)+。
實(shí)施例68B3-乙基-1-(4’-甲氧基芐基)-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷4，4-二甲基-2，5-二氧代-N-(4-甲氧基芐基)咪唑(3.5g，14.1mmol)在THF(100ml)中的溶液用氫化鈉(0.5g，21.2mmol)處理，攪拌10分鐘，用碘乙烷(3.3g，21.2mmol)處理，在50℃攪拌3小時(shí)，隨后用鹽酸溶液(10％)處理，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。干燥有機(jī)層，濃縮得到3.8g(13.8mmol，98％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(DCI/NH3)m/e 294(M+NH4)。
實(shí)施例68C3-乙基-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷3-乙基-1-(4’-甲氧基芐基)-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷(3.86g，14.0mmol)在甲氧基苯(100ml)的溶液用三氯化鋁(5.5g，42mmol)處理，在75℃下攪拌30分鐘，隨后傾入鹽酸溶液(10％)中，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。干燥有機(jī)層和濃縮。從乙酸乙酯中重結(jié)晶進(jìn)行純化得到2.1g(13.5mmol，96％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(DCI/NH3)m/e174(M+NH4)+。
實(shí)施例68D1-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-3-(3-乙基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)-2-丙酮3-乙基-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷(0.7g，4.5mmol)在DMF(100ml)中的溶液用碳酸鉀(0.6g，4.5mmol)和1-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-3-溴-2-丙酮(1.0g，3.0mmol)處理，在25℃下攪拌20小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物傾入含水鹽水溶液(10％)中，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。干燥有機(jī)層和濃縮。在硅膠上用50％乙酸乙酯純化得到0.8g(1.97mmol，66％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(DCI/NH3)m/e424(M+NH4)+。
實(shí)施例68E(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D、2E和2F的方法依次處理實(shí)施例68B(0.72g，1.77mmol)，無需純化中間體。在硅膠上用60％乙酸乙酯/己烷純化得到158mg(0.35mmol)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)9.85(s0.5H)，9.54(s0.5H)，8.32(s0.5H)，7.94(s0.5H)，d 7.86(m；4H)，7.72(d；2H J＝9Hz)，7.08(d；2H；J＝9Hz)，4.85(m；0.5H)，4.42(m；0.5H)，4.18(m；2H)，3.78(m；1H)，3.62(m；1H)，1.32(s6H)，1.12(m；3H).MS(DCI/NH3)m/e 468(M+NH4)+.
分析值C24H26N4O5C，64.00；H，5.78；N，12.44.實(shí)測(cè)值實(shí)施例69(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-芐基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例69A3-芐基-1-(4’-甲氧基芐基)-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷如實(shí)施例68B中制備標(biāo)題化合物，但用芐基碘(3.9g，18mmol)代替碘乙烷，在硅膠上用50％乙酸乙酯純化得到4.0g標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e356(M+NH4)+。
實(shí)施例69B3-芐基-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷3-芐基-1-(4’-甲氧基芐基)-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷(3.9g，11.54mmol)在乙腈(100ml)中的溶液用硝酸銨鈰(31g，57.7mmol)在65ml水中的溶液處理，在25℃攪拌15分鐘，隨后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。干燥有機(jī)層和濃縮。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶純化得到1.58g(7.25mmol，63％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(DCI/NH3)m/e236(M+NH4)+。
實(shí)施例69C1-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-3-(3-乙基-4，4-二甲基-2.5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-丙酮如實(shí)施例68D中制備標(biāo)題化合物，但用3-芐基-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷(0.5g，2.28mmol)代替3-乙基-2，5-二氧代-4，4-二甲基咪唑烷。在硅膠上用30％乙酸乙酯/氯仿純化得到634mg標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e485(M+NH4)+。
實(shí)施例69D(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D、2E和2F的方法依次處理實(shí)施例69C(0.62g，1.33mmol)，無需純化中間體。在硅膠上用70％乙酸乙酯/己烷純化得到230mg(0.45mmol)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)9.95(s0.5H)，9.64(s0.5H)，8.35(s0.5H)，7.94(s；0.5H)，d 7.86(m；4H)，7.75(d；2H J＝9Hz)，7.30(d；2H；J＝9Hz)，7.25(m；3H)，7.06(m；2H)，4.90(m；0.5H)，4.52(s；2H)，4.50(m；0.5H)，4.18(m；2H)，3.82(m；1H)，3.62(m；1H)，1.22(s6H).MS(DCI/NH3)m/e 530(M+NH4)+.
實(shí)施例70(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例70A1-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-3-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)-2-丙醇5，5-二甲基海因(2.0g，15.6mmol)在DMF(20ml)中的溶液用叔丁醇鈉(1.5g，15.6mmol)處理，攪拌10分鐘，用碘甲烷(2.2g，15.6mmol)處理，在40℃攪拌3小時(shí)。得到的溶液用叔丁醇鈉(1.5g，15.6mmol)處理，隨后用3-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-(1，2)環(huán)氧乙烷(1.15g，4.58mmol)處理，在100℃攪拌20分鐘，用鹽酸溶液(10％)處理，在乙酸乙酯和鹽水之間分配。干燥有機(jī)層和濃縮得到1.35g(75％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS(DCI/NH3)m/e411(M+NH4)。
實(shí)施例70B1-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-3-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)-2-丙酮根據(jù)實(shí)施例2C中的方法處理實(shí)施例70A(1.35g，3.4mmol)，在硅膠上用30％乙酸乙酯純化得到1.2g(3.1mmol，90％)標(biāo)題化合物。
MS(DCI/NH3)m/e409(M+NH4)+。
實(shí)施例70C(+)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D、2E和2F的方法依次處理實(shí)施例A-264890.0-B(1.2g，3.07mmol)，無需純化中間體。在硅膠上用30％乙酸乙酯/己烷純化得到380mg(2.29mmol)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)9.90(s0.5H)，9.68(s0.5H)，8.38(s0.5H)，7.98(s0.5H)，d 7.88(m；4H)，7.72(d；2H；J＝9Hz)，7.08(d；2H；J＝9Hz)，4.92(m；0.5H)，4.42(m；0.5H)，4.20(m；2H)，3.50(m；2H)，2.88(s；3H)，1.32(s6H).MS(DCI/NH3)m/e 454(M+NH4)+.
分析值C23H24N4O5C，63.30；H，5.55；N，12.69.實(shí)測(cè)值實(shí)施例71N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例71A4’-甲氧基-4-硫代甲基聯(lián)苯4-溴硫代苯甲醚(6.15g，29.4mmol)在DMF(60ml)中的溶液依次用乙酸鈀(II)(0.34g，1.5mmol)和三鄰甲苯基膦(0.94g，3.0mmol)，隨后用4-甲氧基苯基硼酸(5.06g，32.3mmol)和碳酸鈰(19.2g，58.8mmol)處理?；旌衔镌?5℃下攪拌8小時(shí)，隨后在RT下攪拌15小時(shí)。得到的懸浮液在水和乙醚/己烷2∶1之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層和濃縮以得到粗產(chǎn)物，為黃色固體。在-20℃在乙醚中重結(jié)晶得到2.61g(39％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)m/e231(M+H)。
實(shí)施例71B4-(4’-甲氧基苯基)-苯基甲基砜實(shí)施例71A(2.61g，11.3mmol)在氯仿(100ml)中的溶液用間-氯過苯甲酸(6.52g，22.7mmol)處理，在0℃攪拌3小時(shí)，隨后在1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?0℃?；旌衔镌谙√妓釟溻c水溶液和氯仿之間分配，干燥(硫酸鎂)和濃縮得到粗產(chǎn)物，為白色固體。在二氯甲烷和乙醚中結(jié)晶得到1.89g(64％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)m/e263(M+H)和280(M+NH4)。
實(shí)施例71CN-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙基]-N-芐氧基胺在氬氣氣氛下將冷卻至-78℃的實(shí)施例71B(0.26g，1.0mmol)在THF(40ml)中的懸浮液用正丁基鋰(0.40ml，2.5M己烷溶液，1.0mmol)，攪拌3小時(shí)。得到的懸浮液用BF3·Et2O(0.127ml，1.0mmol)處理，隨手用O-芐基肟乙醛(0.15g，1.0mmol)J.Med.Chem.1997，40卷，No 13，1955-1968(Stewart等)[J.Med.Chem.1997，40卷，1955-1968(Stewart等)]在THF(10ml)中的溶液處理。在-78℃攪拌1小時(shí)，隨后在RT下攪拌1小時(shí)。在乙醚和pH7磷酸緩沖液之間分配混合物。有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮得到粗產(chǎn)物，為白色固體，它在硅膠上用二氯甲烷/甲醇純化得到0.15g(36％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例71DN-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]乙基]-N-芐氧基甲酰胺(nenzyloxyformamide)在氬氣氣氛中將冷卻至0℃的實(shí)施例71C(0.11g，0.27mmol)在THF(50ml)中的溶液用甲?；音?0.24g，2.7mmol)處理，在0℃下攪拌5分鐘，隨后在RT下攪拌16小時(shí)。在1N鹽酸和乙酸乙酯之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)提取物，干燥(硫酸鎂)和濃縮得到粗油狀物產(chǎn)物，它在硅膠上用二氯甲烷/甲醇純化得到114mg(96％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)m/e440(M+H)和457(M+NH4)。
實(shí)施例71EN-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例71D(114mg，0.26mmol)在THF(20ml)中的溶液用10％鈀碳(35mg，催化量)和氫氣在常壓下處理，在RT攪拌18小時(shí)。通過硅藻土填料過濾光化學(xué)單氧發(fā)生劑和濃縮得到粗產(chǎn)物，為白色固體，它通過在乙酸乙酯中研制純化得到66mg(73％)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)197-198℃；1H NMR(DMSO-d6)1.16(d，1.5H，J＝6.6Hz)，1.22(d，1.5H，J＝6.6Hz)，3.43-3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，4.28-4.41(m，0.5H)，4.62-4.76(m，0.5H)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，7.87-7.96(m，4.5H)，8.08(s，0.5H)，9.47(s，0.5H)，9.89(s，0.5H)；MS(ESI+)m/e 350(M+H)，367(M+NH4)；分析值C17H19NO5S·H2O C，55.57；H，5.76；N，3.81.實(shí)測(cè)值C，55.32；H，5.20；N，3.67.
實(shí)施例72N-[1-[[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例71中所述的方法合成標(biāo)題化合物，只是用4-氯苯基硼酸代替實(shí)施例71A中的4-甲氧基苯基硼酸，最終組產(chǎn)物通過在乙酸乙酯中重結(jié)晶純化得到36mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)1.16(d，1.5H，J＝6.6Hz)，1.22(d，1.5H，J＝6.6Hz)，3.50(dd，1H，J＝4.8，14.7Hz)，3.57-3.73(m，1H)，4.28-4.41(m，0.5H)，4.61-4.77(m，0.5H)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.81(d，2H，J＝8.4Hz)，7.91(s，0.5H)，7.92-8.00(m，4H)，8.07(s，0.5H)，9.45(s，0.5H)，9.86(s，0.5H)；MS(ESI+)m/e 354(M+H)，376(M+Na)；分析值C16H16NO4SCl C，54.31；H，4.55；N，3.95.實(shí)測(cè)值C，54.46；H，4.43；N，3.85.
實(shí)施例73N-[1-[[[4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯基]磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例71中所述的方法合成標(biāo)題化合物，只是用3，4-亞甲二氧基苯硼酸代替實(shí)施例71A中的4-甲氧基苯基硼酸。熔點(diǎn)200-201℃；1H NMR(DMSO-d6)1.16(d，1.5H，J＝6.6Hz)，1.22(d，1.5H，J＝6.6Hz)，3.44-3.70(m，2H)，4.28-4.40(m，0.5H)， 4.61-4.76(m，0.5H)，6.11(s，2H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(s，1H)，7.86-7.94(m，4.5H)，8.08(s，0.5H)，9.48(s，0.5H)，9.90(s，0.5H)；MS(ESI+)364(M+H)，381(M+NH4)；分析值C17H17NO6S C，56.19；H，4.71；N，3.85.實(shí)測(cè)值C，55.97；H，4.62；N，3.81.
實(shí)施例74N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例74A4-氯苯氧基苯基甲基砜將4-氯苯酚(5.54g，43mmol)在DMSO(75ml)中的溶液依次用叔丁醇鉀(5.15g，46mmol)和用4-氟苯基甲基砜(5.00g，29mmol)在DMSO(25ml)中的溶液處理，在120℃加熱2小時(shí)，冷卻至RT，隨后在二氯甲烷和1N氫氧化鈉之間分配，干燥(硫酸鎂)和濃縮得到粗產(chǎn)物，為白色固體。從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶得到5.44g(66％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)m/e300(M+NH4)。
實(shí)施例74BN-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例71C-71E中描述的方法由實(shí)施例74A制備標(biāo)題化合物，通過在乙酸乙酯中重結(jié)晶純化粗最終化合物得到388mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)144-145℃；1H NMR(DMSO-d6)1.15(d，1.5H，J＝6.6Hz)，1.21(d，1.5H，J＝6.6Hz)，3.39-3.68(m，2H)，4.25-4.37(m，0.5H)，4.60-4.70(m，0.5H)，7.16-7.23(m，4H)，7.53(d，2H，J＝8.9Hz)，7.83-7.92(m，2.5H)，8.06(s，0.5H)，9.45(s，0.5H)，9.87(s，0.5H)；MS(ESI+)370(M+H)，387(M+NH4)；分析值C16H16NO5SCl C，51.96；H，4.36；N，3.78.實(shí)測(cè)值C，52.22；H，4.37；N，3.80.
實(shí)施例75N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]丙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例75A1-(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]-2-丁醇在氬氣氣氛下將冷卻至-78℃的實(shí)施例71B(0.70g，2.67mmol)在THF(200ml)中的溶液用正丁基鋰(1.17ml的2.5M己烷溶液，2.93mmol)處理，在-78℃攪拌4小時(shí)，滴加丙醛(0.40ml，5.34mmol)處理。在1.5小時(shí)內(nèi)使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T，用飽和氯化銨水溶液(50ml)驟冷，在乙醚和水之間分配，干燥(硫酸鎂)和濃縮得到0.90g粗產(chǎn)物，它在硅膠上用二氯甲烷/甲醇純化得到0.78g(91％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)m/e321(M+H)，338(M+NH4)。
實(shí)施例75B1-(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠-1-丁烯將冷卻至0℃的實(shí)施例75A(0.45g，1.40mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液依次滴加三乙胺(0.29ml，2.11mmol)和甲磺酰基氯(0.12ml，1.55mmol)處理。在RT下攪拌3小時(shí)，隨后用1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十-碳-7-烯(0.21ml，1.40mmol)處理，回流2小時(shí)，冷卻至RT，在稀碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間分配。有機(jī)提取物用1N鹽酸和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和濃縮得到白色固體粗產(chǎn)物，在-20℃下由乙醚中重結(jié)晶得到0.34g(80％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)m/e303(M+H)，320(M+NH4)。
實(shí)施例75CN-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]丙基]-N-羥胺實(shí)施例75B(0.34g，1.12mmol)在THF(40ml)中的溶液用鹽酸羥胺(0.39g，5.62mmol)和碳酸鉀(0.78g，5.62mmol)處理，回流5小時(shí)，冷卻至RT，在乙醚和水之間分配，干燥(硫酸鎂)和濃縮得到粗產(chǎn)物，為透明無色油狀物，從乙酸乙酯和乙醚中重結(jié)晶得到0.25g(67％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)m/e336(M+H)。
實(shí)施例75DN-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]丙基]-N-羥基甲酰胺將冷卻至0℃的實(shí)施例75C(0.24g，0.72mmol)在THF(30ml)中的溶液用甲酰基乙酐(64mg，0.72mmol)處理，攪拌2小時(shí)，在水和二氯甲烷之間分配，干燥(硫酸鎂)和濃縮得到0.25g粗產(chǎn)物，它在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到106mg(41％)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)199-200℃；1H NMR(DMSO-d6)0.69-0.80(m，3H)，1.40-1.69(m，2H)，3.41-3.69(m，2H)，3.82(s，3H)，3.96-4.07(m，0.5H)，4.43-4.54(m，0.5H)，7.08(d，2H，J＝9.0Hz)，7.71-7.78(m，2H)，7.87-7.96(m，4.5H)，8.17(s，0.5H)，9.49(s，0.5H)，9.84(s，0.5H)；MS(ESI+)364(M+H)，381(M+NH4)；分析值C18H21NO5S C，59.48；H，5.82；N，3.85.實(shí)測(cè)值C，59.67；H，5.77；N，3.80.
實(shí)施例76N-[1-[1，1-二甲基-2-[(4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例76A4-(4’-三氟甲基苯基)-苯基甲基砜用4-三氟甲基苯基硼酸代替3，4-亞甲二氧基苯硼酸，根據(jù)實(shí)施例73A的方法制備標(biāo)題化合物，在乙酸乙酯和乙醚中重結(jié)晶純化得到3.70g(72％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)m/e318(M+NH4)。
實(shí)施例76B1-(4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]-2-甲基-2-丙醇用實(shí)施例76A代替實(shí)施例71B和用丙酮代替丙醛，根據(jù)實(shí)施例75A的方法制備標(biāo)題化合物，粗產(chǎn)物通過在乙酸乙酯、乙醚和戊烷中重結(jié)晶純化得到1.40g(73％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI+) m/e376(M+NH4)。
實(shí)施例76CN-[1-[1，1-二甲基-2-[(4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠
乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例75B、75C和75D描述的方法由實(shí)施例76B制備標(biāo)題化合物，最終產(chǎn)物通過在乙酸乙酯和乙醚中重結(jié)晶純化得到17mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)167-169℃；1H NMR(DMSO-d6)1.52(s，6H)，3.71(s，2H)，7.83-8.03(m，8.5H)，8.17(s，0.5H)，9.43(s，0.5H)，10.0(s，0.5H)；MS(ESI+)402(M+H)，419(M+NH4)，424(M+Na)；分析值C18H18NO4F3S C，53.86；H，4.52；N，3.48.實(shí)測(cè)值C，53.58；H，4.48；N，3.19.
實(shí)施例77N-[1-[(苯基甲氧基)甲基]-2-[[4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例75A-75D中描述的方法合成標(biāo)題化合物，只是用實(shí)施例76A代替實(shí)施例71B和用芐氧基乙醛代替實(shí)施例75A中的丙醛，最終粗產(chǎn)物通過在乙酸乙酯中重結(jié)晶純化得到0.53g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)172℃；1H NMR(DMSO-d6)3.37-3.61(m，3H)，3 61-3.72(m，1H)，4.28-4.50(m，2.5H)，4.81-4.93(m，0.5H)，7.20-7.35(m，5H)，7.85-8.06(m，8.5H)，8.18(s，0.5H)，9.57(s，0.5H)，9.96(s，0.5H)；MS(ESI+)494(M+H)，511(M+NH4)；分析值C24H22NO5F3S C，58.41；H，4.49；N，2.83.實(shí)測(cè)值C，58.43；H，4.54；N，2.77.
實(shí)施例78N-[1-(羥基甲基)-2-[[(4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例78(35mg，0.07mmol)在THF(3ml)和甲醇(5ml)中的溶液用披鈀碳10％(30mg，0.03mmol)和氫氣在常壓下處理，在RT攪拌16小時(shí)，通過硅藻土過濾，和濃縮得到粗產(chǎn)物。通過在乙酸乙酯、乙醚和己烷中重結(jié)晶得到20mg(70％)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)159-161℃；1H NMR(DMSO-d6)3.25-3.68(m，4H)，3.98-4.10(m，0.5H)，4.54-4.66(m，0.5H)，4.97-5.09(m，1H)，7.81-8.07(m，8.5H)，8.14(s，0.5H)，9.44(s，0.5H)，9.85(s，0.5H)；MS(ESI+)404(M+H)，421(M+NH4)，426(M+Na)；分析值C17H16NO5F3S C，50.61；H，3.99；N，3.47.實(shí)測(cè)值C，50.57；H，3.93；N，3.37.
實(shí)施例79N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]硫代]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例79A1-[(4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]硫代]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-丙酮實(shí)施例46A(698mg，1.88mmol)、四(217mg，0.19mmol)、4-三氟苯基硼酸(714mg，3.76mmol)和氫氧化鈉(1M，3.76ml，3.76mmol)在DME(20ml)中的混合物在氬氣中回流4小時(shí)。蒸發(fā)混合物至較少體積，在二氯甲烷/鹽水之間分配。收集二氯甲烷層，干燥(硫酸鈉)，過濾和蒸發(fā)至干。最終粗產(chǎn)物在硅膠上用20％-40％乙酸乙酯/二氯甲烷純化得到0.820g標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/e 454(M+NH4)+，437(M+H)+。
實(shí)施例79BN-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]硫代]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2D-F(包括)中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用實(shí)施例79A(0.82g，1.88mmol)代替實(shí)施例2C，最終粗產(chǎn)物在硅膠上用5％甲醇/二氯甲烷純化得到434mg標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)172-174℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)d 9.75 and 9.52(br s，1H)，8.37 and 8.33(s，1H)，8.31and 7.77(s，1H)，7.90(d；2H，J＝8.4Hz)，7.81(d，2H；J＝8.4Hz)，7.71(m，2H)，7.47(m 2H)，4.60 and 4.09(m，1H)，3.52-3.77(m，2H)，3.08-3.46(m，2H)，1.28 and 1.25and 1.23(s，6H).MS(DCI/NH3)m/e499(M+NH4)+，482(M+H)+.
分析值C22H22F3N3O4S·0.5CH3OHC，54.31；H，4.86；N，8.44.實(shí)測(cè)值C，54.43；H，4.82；N，8.08.
實(shí)施例80N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例46D中所述的方法將實(shí)施例79轉(zhuǎn)化為實(shí)施例80。
熔點(diǎn)180-182℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)d 9.66 and 9.51(br s，1H)，8.39 and 8.35(s，1H)，8.10and 7.73(s，1H)，7.79-8.02(m，6H)，7.89(d，2H，J＝8.4Hz)，4.91 and 4.55(m，1H)，3.45-3.80(m，4H)，1.24 and 1.23 and 1.21(s，6H).MS(DCI/NH3)m/e 531(M+NH4)+，514(M+H)+.
分析值C22H22F3N3O6S·0.75 H2OC，50.14；H，4.49；N，7.97.實(shí)測(cè)值C，50.27；H，4.49；N，7.97.
實(shí)施例81N-[1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例81A1-溴-3-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙-2-酮根據(jù)實(shí)施例16A和16B中的方法制備標(biāo)題化合物，但用海因代替1，5，5-三甲基海因。
實(shí)施例81BN-[1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例16C和16E中所述的順序制備標(biāo)題化合物，但用81A代替16B和4-(4’-三氟甲氧基-苯基)-苯酚代替4-溴苯酚。1H NMR(DMSO-d6)d 9.92(S，0.5H)，9.60(BS，0.5H)，8.31(S，0.5H)，8.16(S，0.5H)，8.14(S，0.5H)，7.92(S，0.5H)，7.76-7.72(M，4H)，7.64-7.62(D，4H，J＝8.4Hz)，7.42-7.40(D，4H，J＝8.6Hz)，7.02-6.98(M，4H)，4.84-4.82(M，0.5H)，4.38-4.35(M，0.5H)，4.19-4.04(MM，4H).
分析值C20H18N3O6F3C，52.98；H，4.00；N，9.13.實(shí)測(cè)值C，53.01；H，4.03；N，9.13.
實(shí)施例82N-[1-[[[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例46A、46B、46C和46D中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用實(shí)施例16B代替實(shí)施例46A中的23A，用4-三氟甲基苯硼酸代替實(shí)施例46B中的4-丁氧基苯硼酸。1H NMR(d6-DMSO)9.70(s，0.5H)，9.54(s，0.5H)，8.10(s，0.5H)，8.05-7.97(m，6H)，7.89(d，2H，J＝7.8Hz)，7.75(s，0.5H)，4.97-4.86(m，0.5H)，4.60-4.48(m，0.5H)，3.80-3.44(m，4H)，2.75(s，3H)，1.24(s，3H)，1.22(s，3H).MS(ESI)528(M+H)，545(M+NH4)，526(M-H).分析值C23H24N3O6SF3C，52.36；H，4.58；N，7.96.實(shí)測(cè)值C，52.05；H，4.70；N，7.63.
實(shí)施例83N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例16C和16E中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用實(shí)施例26A代替16B，用4-(4’-丁基苯基)苯酚代替4-溴苯酚。1H NMR(d6-DMSO)10.00-9.94(br，0.5H)，9.64-9.58(br，0.5H)，8.34(s，0.5H)，7.98(s，0.5H)，7.58(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，7.24(d，2H，J＝8.5Hz)，7.00-6.92(m，2H)，4.92-4.79(m，0.5H)，4.41-4.30(m，0.5H)，4.20-4.03(m，2H)，3.95(d，2H，J＝7.8Hz)，3.75-3.57(m，2H)，2.86(s，1.5H)，2.85(s，1.5H)，2.60(t，2H，J＝7.4Hz)，1.63-1.51(m，2H)，1.39-1.25(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.4Hz)，MS(ESI)440(M+H)，457(M+NH4)，438(M-H).分析值C24H29N3O5·0.25H2O C，64.92；H，6.69；N，9.46.實(shí)測(cè)值C，64.76；H，6.62；N，9.29.
實(shí)施例84N-[1-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例16C和16E中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用實(shí)施例26A代替16B，用4-(4’-三氟甲氧基)苯酚代替4-溴苯酚。1H NMR(d6-DMSO)10.02-9.92(br，0.5H)，9.64-9.58(br，0.5H)，8.35(s，0.5H)，7.98(s，0.5H)，7.74(d，2H，J＝8.9Hz)，7.64(d，2H，J＝8.8Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03-6.97(m，2H)，4.91-4.82(m，0.5H)，4.41-4.31(m，0.5H)，4.21-4.07(m，2H)，3.96(d，2H，J＝7.7Hz)，3.72-3.57(m，2H)，2.86(s，1.5H)，2.85(s，1.5H)，MS(ESI)468(M+H)，485(M+NH4)，466(M-H).分析值C21H20N3O6F3C，53.96；H，4.31；N，8.99.實(shí)測(cè)值C，53.85；H，4.40；N，8.85.
實(shí)施例85N-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例85AN-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-芐氧基胺根據(jù)實(shí)施例54A中所述的方法制備標(biāo)題化合物，只是用4’-氯-4-甲基砜-聯(lián)苯代替苯氧基苯基-4-氯-4’-甲基砜。
實(shí)施例85BN-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥胺85A(0.436g，0.92mmol)溶液用(CE3CO2)3B(4.6ml，1MTHF溶液，4.6mmol)處理，在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，在乙酸乙酯和含水碳酸鈉之間分配，干燥(硫酸鎂)有機(jī)提取物，濃縮，經(jīng)柱色譜法純化以51％的收率得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例85CN-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥基甲酰胺采用實(shí)施例2F中的甲酰化方法將實(shí)施例85B轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。1H NMR(d6-DMSO)9.52-9.48(br，1H)，8.23(s，1H)，7.97(s，4H)，7.81(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，2H，J＝8.5Hz)，3.72(s，2H)，3.69-3.46(m，4H)，2.35-1.94(m，4H).MS(ESI)410(M+H)，427(M+NH4)，432(M+Na)，408(M-H).
實(shí)施例86N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例46A、46C和46D中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4’-氯苯氧基)硫代苯酚代替4-溴硫代苯酚。1H NMR(d6-DMSO)9.67(s，0.5H)，9.50(s，0.5H)，8.36(d，1H，J＝13.2Hz)，8.10(s，0.5H)，7.90(dd，2H，J＝8.8，3.0Hz)，7.68(s，0.5H)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，4H，J＝8.8Hz)，4.89-4.77(m，0.5H)，4.52-4.40(m，0.5H)，3.68-3.38(m，4H)，1.25-1.21(m，6H)，MS(ESI)496(M+H)，513(M+NH4)，494(M-H).分析值C21H22N3O7SCl C，50.85；H，4.47；N，8.47.實(shí)測(cè)值C，50.53；H，4.58；N，8.25.
實(shí)施例87N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例46A、46C和46D中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用16B代替23A，用4-(4’-氯苯氧基)硫代苯酚代替4-溴硫代苯酚。1H NMR(d6-DMSO)9.78-9.71(m，0.5H)，9.58-9.49(m，0.5H)，8.09(s，0.5H)，7.89(dd，2H，J＝5.8，2.9Hz)，7.68(s，0.5H)，7.53(d，2H，J＝9.2Hz)，7.20(d，4H，J＝8.8Hz)，4.88-4.78(m，0.5H)，4.50-4.38(m，0.5H)，3.72-3.40(m，4H)，2.76(s，1.5H)，2.76(s，1.5H)，1.26-1.22(m，6H)，MS(ESI)510(M+H)，527(M+NH4)，508(M-H).
分析值C22H24N3O7SCl C，51.81；H，4.74；N，8.23.實(shí)測(cè)值C，51.61；H，4.90；N，7.96.
實(shí)施例88N-[1-[[(4-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例46A、46B、46C和46D中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用16B代替23A，用4-正丁基苯硼酸代替實(shí)施例46B中的4-丁氧基苯硼酸。1H NMR(d6-DMSO)9.70(s，0.5H)，9.54(s，0.5H)，8.10(s，0.5H)，7.94(d，4H，J＝1.0Hz)，7.73(s，0.5H)，7.69(dd，2H，J＝8.1，2.0Hz)，7 35 (d，2H，J＝8.4Hz)，4.96-4.86(m，0.5H)，4.60-4.48(m，0.5H)，3.77-3.42(m，4H)，2.75(s，3H)，2.64(t，2H，J＝7.4Hz)，1.64-1.54(m，2H)，1.40-1.27(m，2H)，1.24(s，3H)，1.22(s，3H)，0.91(t，3H，J＝7.5Hz)，MS(ESI)516(M+H)，533(M+NH4)，538(M+Cl).514(M-H).分析值C26H33N3O6S C，60.56；H，6.45；N，8.14.實(shí)測(cè)值C，60.32；H，6.44；N，8.09.
實(shí)施例89N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4’-丁基苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)-苯酚。1H NMR(DMSO-d6)d 0.93(t，3H，J＝8Hz)，1.28(s，6H)，1.30-1.39(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，2，60(t，2H，J＝7Hz)，3.51-3.64(m，1H)，3.67-3.80(m，1H)，4.03-4.24(m，2H)，4.35-4.48(m，0.5H)，4.78-4.92(m，0.5H)，6.99(dd，2H，J＝3，9Hz)，7.25(d，2H，J＝9Hz)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.58(d，2H，J＝9Hz)，7.94(s，0.5H)，8.34(d，1H，J＝6Hz)，8.39(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，9.87(s，0.5H).MS(ESI-)452(M-H).分析值C25H31N3O5 C，66.20；H，6.88；N，9.26.實(shí)測(cè)值C，65.99；H，6.71；N，9.19.
實(shí)施例90N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(3’-氰基甲基苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)-苯酚。1H NMR(DMSO-d6)d 2.80(s，6H)，3.52-3.83(m，2H)，4.10(s，2H)，4.12-4.25(m，2H)，4.38(4.46，mH，J＝0.5Hz)，4.80-4.90(m，0.5H)，7.03(dd，2H，J＝3，9Hz)，7.30(d，1H，J＝10Hz)，7.48(t，1H，J＝10Hz)，7.57-7.66(m，4H)，7.93(s，0.5H)，8.34(d，1H，J＝6Hz)，8.39(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，9.88(s，0.5H)，MS(ESI-)435(M-H).
分析值C23H24N4O5·0.25CH3CO2C2H5 C，62.87；H，5.71；N，12.21.實(shí)測(cè)值C，62.85；H，5.80；N，12.16.
實(shí)施例91N-[1-[4-(2-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-[1-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例16C和16E中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4’-(2-噻吩基)苯基)苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚。1H NMR(DMSO-d6)d 1.29(s，6H)，2.80(s，3H)，3.54-3.66(m，1H)，3.69-3.84(m，1H)，4.04-4.22(m，2H)，4.33-4.47(m，0.5H)，4.77-4.90(m，0.5H)，6.96(dd，2H，J＝3，9Hz)，7.08-7.13(m，1H)，7.38(d，1H，J＝3Hz)，7.46(d，1H，J＝4Hz)，7.59(d，2H，J＝9Hz)，7.92(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，9.54(s，0.5H)，9.86(s，0.5H)，MS(ESI-)416(M-H).分析值C20H23N3O5S·0.25H2O C，56.92；H，5.61；N，9.95.實(shí)測(cè)值C，56.65；H，5.48；N，9.77.
實(shí)施例92N-[1-[[(3-硝基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例16C和16E中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-苯基-2-硝基苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚。1H NMR(DMSO-d6)d 1.28(s，6H)，2.80(s，3H)，3.54-3.65(m，1H)，3.70-3.88(m，1H)，4.22-4.39(m，2H)，4.40-4.50(m，0.5H)，4.80-4.91(m，0.5H)，7.34-7.41(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，7.71(d，2H，J＝8Hz)，7.87(s，0.5H)，8.0(d，1H，J＝9Hz)，8.16(dd，1H，J＝3，6Hz)，8.29(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，9.80(s，0.5H)，MS(ESI-)455(M-H).
分析值C22H24N4O7 C，57.88；H，5.29；N，12.27.實(shí)測(cè)值C，57.62；H，5.44；N，11.95.
實(shí)施例93N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[3-甲磺?；?氨基]苯基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例93A3-(甲基磺?；?氨基-1-溴苯將間-溴苯胺溶解在40ml吡啶中，冷卻至0℃，然后經(jīng)移液管滴加MsCl，在10分鐘后，將溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。在真空濃縮后，殘余物在單獨(dú)的漏斗中在350ml水和500ml二氯甲烷之間分配。分離出有機(jī)物，用100ml 3N鹽酸、200ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾和真空濃縮后得到灰白色固體。該產(chǎn)物在二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶得到6.7g(90％)93A，為白色針狀物。
實(shí)施例93B3-(甲基磺?；?氨基-1-(丙-2-烯基)-苯使用玻璃密封容器將磺酰胺93A(3.0g，12.1mmol)懸浮在10ml甲苯中，隨后加入烯丙基三丁基錫試劑，用氬氣鼓泡5分鐘。在上述懸浮液中加入280mg(2mol％)Pd(PPh3)4，密封容器，在120℃加熱17小時(shí)。在15分鐘后，得到均相溶液，它在30分鐘后變成深棕色。在冷卻后，過濾去催化劑，用二氯甲烷/甲醇洗滌。濃縮濾液，隨后在硅膠上純化，用10％乙酸乙酯/己烷，隨后20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到93B，0.99g(38％)為無色油狀物，它在靜置后固化。
實(shí)施例93CN-[1-[[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[3-(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]-N-羥基甲酰胺隨后如實(shí)施例5C所述環(huán)氧化，隨后環(huán)氧化物如實(shí)施例5F中所述用4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈開環(huán)，隨后根據(jù)實(shí)施例2C-2F所述的反應(yīng)順序，由實(shí)施例93B制備標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)d 2.32(s，3H)，2.88(d，2H，J＝6Hz)，2.96(s，1H)，2.98(s，3H)，4.03-4.11(m，1H)，4.15-4.27(m，1.5H)，4.72-4.82(bs，0.5H)，6.97-7.10(m，4H)，7.05(s，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.50(d，2H，J＝9Hz)，7.57(d，2H，J＝9Hz)，7.73(s，0.5H)，8.25(s，0.5H)，9.18(s，0.5H)，10.01(s，0.5H)，MS(ESI-)453(M-H).分析值C24H26N2O5S C，63.41；H，5.76；N，6.16.實(shí)測(cè)值C，63.16；H，6.12；N，5.76.
實(shí)施例94N-[1-[[[3-(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]-2-[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例94A3-溴-1-(N，N-二乙基甲酰胺)-苯將二乙胺(10.0ml，97mmol)溶解在60ml無水乙醚中，冷卻至0℃。將苯甲酰基氯(3.67ml，28mmol)溶解在10ml無水乙醚中，用移液管緩慢滴加到上述溶液中。在添加過程中產(chǎn)生白色漿狀物，在0℃下持續(xù)攪拌10分鐘，隨后溫?zé)嶂潦覝兀?小時(shí)。將混合物傾入含有500ml乙醚和75ml 10％氫氧化鈉的分液漏斗中。分離有機(jī)層，用75ml10％氫氧化鈉，隨后用75ml 10％鹽酸，隨后用200ml水洗滌兩次。最終用100ml鹽水洗滌，隨后用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，得到94A無色液體，5.9g(83％)，它無需純化用于下一步驟。
實(shí)施例94BN-[1-[[[3-(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]-2-[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例93B和93C所述的方法制備標(biāo)題化合物，用94A代替93A。1H NMR(DMSO-d6)d 0.98-1.20(bd，6H)，2.32(s，3H)，2.93(d，2H，J＝6Hz)，3.11-3.48(bd，4H)，4.0-4.13(m，1H)，4.16-4.30(m，1.5H)，4.74-4.86(bs，0.5H)，6.98(d，2H，J＝9Hz)，7.13-7.40(m，6H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.56(d，2H，J＝9Hz)，7.73(s，0.5H)，8.23(s，0.5H)，9.63(s，0.5H)，10.02(s，0.5H)，MS(ESI+)461(M+H).分析值C28H32N2O4·1.5H2O C，68.97；H，7.23；N，5.74實(shí)測(cè)值C，68.96；H，7.09；N，5.42.
實(shí)施例95N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-)氧基]甲基]-2-[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺采用實(shí)施例5F、5G和5H的方法制備標(biāo)題化合物，但只是用實(shí)施例3B代替5E。1H NMR(DMSO-d6)d 4.18-4.36(m，4H)，4.43-4.57(bs，0.5H)，4.97-5.03(bs，0.5H)，7.10(d，4H，J＝9Hz)，7.77(d，4H，J＝9Hz)，7.81-7.95(m，8H)，8.13(s，0.5H)，8.42(s，0.5H)，9.75(s，0.5H)，10.15(s，0.5H).MS(DCI/NH3)M+H(490)，M+18(507).分析值C30H23N3O4·0.25H2O C，72.93；H，4.79；N，8.50.實(shí)測(cè)值C，72.80；H，4.74；N，8.26.
實(shí)施例96N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4’-氰基苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)苯酚。1H NMR(DMSO-d6)d 1.27(s，6H)，3.50-3.66(m，1H)，3.67-3.82(m，1H)，4.08-4.28(m，2H)，4.38-4.50(m，0.5H)，4.80-4.93(m，0.5H)，7.06(dd，2H，J＝3.9Hz)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，7.82-7.93(m，4H)，7.94(s，0.5H)，8.35(d，1H，J＝6Hz)，8.40(s，0.5H)，9.56(s，0.5H)，9.87(s，0.5H)，MS(ESI-)421(M-H).分析值C22H22N4O5·0.25H2O C，61.89；H，5.31；N，13.12.實(shí)測(cè)值C，61.82；H，5.34；N，12.82.
實(shí)施例97N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(2-甲氧基乙氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4’-(2-甲氧基乙氧基)-苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)苯酚。1H NMR(DMSO-d6)d 1.26(s，6H)，3.33(s，3H)，3.50-3.64(m，1H)，3.66-3.69(m，2H)，3.70-3.81(m，1H)，4.03-4.22(m，4H)，4.35-4.48(m，0.5H)，4.78-4.90(m，0.5H)，6.98(dd，4H，J＝3，9Hz)，7.55(dd，4H，J＝3，6Hz)，7.91(s，0.5H)，8.33(d，1H，J＝7Hz)，8.40(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，9.86(s，0.5H)MS(ESI-)470(M-1).分析值C24H29N3O7 C，61.13；H，6.19；N，8.91.實(shí)測(cè)值C，60.86；H，6.41；N，8.65.
實(shí)施例98N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-丙氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4’-丙氧基苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)苯酚。
熔點(diǎn)158-160℃；計(jì)算值C24H29N3O6C，63.28；H，6.42；N，9.22.實(shí)測(cè)值C，63.25；H，6.48；N，9.29.質(zhì)譜(ESI)+456(m+1)，+473(m+18)，-454(m-1)，-490(m+35)1H NMR(DMSO-d6)0.90(3H，t，J＝6Hz)，1.17(2，4H，s)，1.20(3.6H，s)，1.65(2H，六，J＝6Hz)，3.46-3.55(1H，m)，3.59-3.74(1H，m)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，3.96-4.06(1H，m)，4.06-4.14(1H，m)，4.28-4.38(0.6H，m)，4.72-4.81(0.4H，m)，6.88(4H，d，J＝4.8Hz)，7.42，(2H，d，J＝4.8Hz)，7.44(2H，d，J＝4.8Hz)，7.83(0.4H，s)，8.24(1H，s)，8.28(0.6H，s)，9.43(0.6H，s)，9.74(0.4H，s).13C NMR(DMSO-d6)10.4，22.0，24.4，24.5，36.0，36.4，52.1，56.1，57.8，57.9，64.7，65.0，69.0，114.8，115.0，127.2，132.0，132.8，132.9，155.0，155.2，157.0，157.1，157.9，158.2，163.1，177.2，177.3.
實(shí)施例99N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-戊氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B中所述的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4’-戊氧基苯基)-苯酚代替4-(4’-乙氧基苯基)苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 0.90(t，3H，J＝6.9Hz)，1.27(s，6H)，1.3-1.5(m，4H)，1.7-1.8(m，2H)，3.5-3.8(m，2H)，3.98(t，2H，J＝6.9Hz)，4.0-4.2(m，2H)，4.35-4.45(m，0.5H)，4.8-4.9(m，0.5H)，6.9-7.0(m，4H)，7.5-7.6(m，4H)，7.92(s，0.5H)，8.3-8.4(m，1.5H)，9.53(s，0.5H)，9.84(s，0.5H)，MS(ESI)484(M+H)，501(M+NH4).分析值C26H33N3O6C，64.57；H，6.87；N，8.68.實(shí)測(cè)值C，64.27；H，6.85；N，8.60.
實(shí)施例100N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例61A的方法制備標(biāo)題化合物，但用實(shí)施例23A代替實(shí)施例16B，用4’-硫羥基-3-氰基甲基聯(lián)苯代替實(shí)施例61A中的4’-硫-4-聯(lián)苯基腈。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.98(br，0.5H)，9.63(br，0.5H)，8.31(s，0.5H)，8.23(s，0.5H)，8.12(s，0.5H)，7.99-7.92(m，4H)，7.82(s，0.5H)，7.74(m，2H)，7.57(t，1H)，7.46(d，1H)，4.52(m，0.5H)，4.14(s，2H)，4.00(m，0.5H)，3.69-3.57(m，2H)，3.42-3.28(m，2H)，2.02-1.88(m，1H)，1.78-1.64(m，1H)，1.21(s，6H)；MS(ESI)m/e 499(M+1)+.
分析值C24H26N4O6SC，57.82；H，5.26；N，11.24.實(shí)測(cè)值C，57.56；H，5.41；N，10.89.
實(shí)施例101N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例46的方法制備標(biāo)題化合物，但用實(shí)施例16B代替實(shí)施例23A，用4-三氟甲氧基苯硼酸代替實(shí)施例46B中的4-丁氧基苯硼酸。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.72(br，0.5H)，9.56(br，0.5H)，8.10(s，0.5H)，7.99(m，4H)，7.94-7.88(m，2H)，7.74(s，0.5H)，7.53(d，2H)，4.91(m，0.5H)，4.54(m，0.5H)，3.75-3.44(m，4H)，2.75(s，3H)，1.24-1.22(m，6H)；MS(ESI)m/e 544(M+1)+.
分析值C23H24F3N3O7SC，50.83；H，4.45；N，7.73.實(shí)測(cè)值C，51.17；H，4.77；N，7.29.
實(shí)施例102N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例61的方法制備標(biāo)題化合物，但用26A代替實(shí)施例61A中的實(shí)施例16B。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.83(s，0.5H)，9.58(s，0.5H)，8.09(s，0.5H)，8.04-8.00(m，8H)，7.80(s，0.5H)，4.94-4.85(m，0.5H)，4.52-4.43(m，0.5H)，3.91-3.88(m，2H)，3.78-3.44(m，4H)，2.80(s，1.5H)，2.79(s，1.5H)；MS(ESI)m/e 457(M+1)+.
分析值C21H20N4O6SC，55.26；H，4.42；N，12.27.實(shí)測(cè)值C，54.99；H，4.38；N，12.07.
實(shí)施例103N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例46的方法制備標(biāo)題化合物，但用16B代替實(shí)施例46A中的23A，用3-氰基甲基苯硼酸代替實(shí)施例46B中的4-丁氧基苯硼酸。
標(biāo)題化合物以通常的方法由α-溴代酮和4-溴硫代苯酚制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.71(s，0.5H)，9.56(s，0.5H)，8.10(s，0.5H)，8.03-7.94(m，4H)，7.75(m，2.5H)，7.57(t，2H)，7.46(d，2H)，4.96-4.88(m，0.5H)，4.59-4.49(m，0.5H)，4.14(s，2H)，3.69-3.48(m，4H)，2.75(s，3H)，1.24(s，3H)，1.22(s，3H)；MS(ESI)m/e 499(M+1)+.
分析值C24H26N4O6SC，57.82；H，5.26；N，11.24.實(shí)測(cè)值；C，57.73；H，5.36；N，10.95.
實(shí)施例104N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二氫-3-甲基-6-氧代-1-噠嗪基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例3C和3D的方法制備標(biāo)題化合物，只是用6-甲基-3(2H)-噠嗪酮的鉀鹽(用碳酸鉀就地制備)代替實(shí)施例3C的鄰苯二甲酰亞胺鉀。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(s，0.5H)，7.91(s，0.5H)，7.76(s，4H)，7.67.64(d，2H)，7.38(dd，1H)，7.08(d，2H)，6.94(dd，1H)，5.20-5.11(m，0.5H)，4.64-4.52(m，2H)，4.42-4.32(m，2H)，4.27-4.19(m 0，5H)，2.35(s，1.5H)，2.34(s，1.5H)；MS(ESI)m/e 405(M+1)+.
分析值C22H20N4O4C，65.34；H，4.98；N，13.85.實(shí)測(cè)值C，64.85；H，5.36；N，13.44.
實(shí)施例105(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例61的方法制備標(biāo)題化合物，但用實(shí)施例47A代替實(shí)施例61A中的實(shí)施例16B。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.98(s，0.5H0，9.62(s，0.5H)，8.31(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)，8.12(s，0.5H)，8.05-7.96(m，8H)，7.82(s，0.5H)，4.55-4.46(m，0.5H)，4.07-3.97(m，0.5H)，3.70-3.56(m，2H)，3.32-3.24(m，2H)，2.02-1.88(m，0.5H)，1.76-1.64(m，0.5H)，1.21-1.18(m，6H)；MS(ESI)m/e 485(M+1)+.
實(shí)施例106(±)-N-[1-[[[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例61的方法制備標(biāo)題化合物，但用實(shí)施例26A代替實(shí)施例16B，用4-(4’-氟苯氧基)-苯硫酚代替實(shí)施例61A的4’硫羥基-4-聯(lián)苯基腈。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.66(s，0.5H)，9.50(s，0.5H)，8.39(s，0.5H)，8.35(s，0.5H)，8.10(s，0.5H)，7.88(dd，2H)，7.68(s，0.5H)，7.36-7.30(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.15(d，2H)，4.88-4.80(m，0.5H)，4.51-4.41(m，0.5H)，3.70-3.39(m，4H)，1.24-1.22(m，6H)；MS(ESI)m/e 480(M+1)+.
分析值C21H22FN3O7SC，52.60；H，4.62；N，8.76.實(shí)測(cè)值C，52.79；H，4.57；N，8.68.
實(shí)施例107N-[1-[[4-(4-吡啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備標(biāo)題化合物，但用4-(4-吡啶基)-苯酚代替實(shí)施例16C中的4-溴苯酚。
熔點(diǎn)217-218℃；1H NMR(DMSO-d6)d 9.53-9.97(c，1H)，8.55-8.60(c，2H)，8.32(s，1/2H)，7.92(s，1/2H)，7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(s，1H)，7.64(s，1H)，7.01-7.08(c，2H)，4.82-4.89(c，1/2H)，4.39-4.46(c，1/2H)，4.18-4.25(c，1H)，4.08-4.17(c，1H)，3.71-3.83(c，1H)，3.57-3.66(c，1H)，2.78(s，1.5H)，2.77(s，1.5H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H).MS(ESI(+))413(M+H)，435(M+Na)，847(2M+Na)分析值C21H24N4O5·0.5H2O C，59.84；H，5.98；N，13.29.實(shí)測(cè)值C，60.18；H，6.05；N，13.10.
實(shí)施例108(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例108A(R)1-(4-(4’-(三氟甲氧基苯基)苯氧基)-3-芐氧基-2-丙醇將4-(4’-三氟甲氧基苯基)-苯酚(1.845g，7.3mmol)和(S)-2-(芐氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(1.0g，6.1mmol)在DMF(15ml)中的溶液用碳酸鉀(1.007g，7.3mmol)處理，在80℃下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入水(100ml)中用乙酸乙酯(200ml×2)提取兩次。合并的有機(jī)物用飽和氯化銨水溶液、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮。經(jīng)快速硅膠色譜法純化，用20-25％乙酸乙酯∶己烷洗脫得到2.03g(80％收率)108A，為白色固體。
實(shí)施例108B實(shí)施例108A(1.505g，3.6mmol)、二-Boc羥胺(1.007g，4.3mmol)、三苯膦(1.23g，4.7mmol)在THF(15ml)中的溶液用二乙基偶氮二羧酸酯(O.735ml，4.7mmol)在室溫下處理，攪拌1小時(shí)，隨后濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用10％乙酸乙酯∶己烷洗脫得到1.16g(50％)108B。
實(shí)施例108C實(shí)施例108B(248mg，0.4mmol)在THF(3ml)中的溶液在23mg10％披鈀碳存在下氫化(氫氣氣球)過夜，過濾反應(yīng)混合物，濃縮和經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用25％乙酸乙酯∶己烷洗脫得到180mg(85％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例108D實(shí)施例108C(228mg，0.4mmol)、5，5-二甲基海因(94mg，O.73mmol)和三苯膦(165mg，0.63mmol)在THF(4ml)中的溶液用通過移液管滴加的二乙基偶氮二羧酸酯(0.1ml，0.63mmol)處理。得到的淺黃色溶液在室溫下攪拌45分鐘，濃縮和經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用25％乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到193mg(71％)108D。
實(shí)施例108E(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥胺實(shí)施例108D(191mg，0.29mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液用通過移液管滴加的TFA(1.5ml)處理，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40分鐘，隨后濃縮，殘余物在乙酸乙酯和含水碳酸氫鈉之間分配，有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮得到113mg(86％)108E，為白色固體。
實(shí)施例108F(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例2F的方法由108E制備標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/e 482(M+H)+。
實(shí)施例109(R)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例108的方法制備標(biāo)題化合物，只是用(R)-2-(芐氧基甲基)-環(huán)氧乙烷代替(S)-2-(芐氧基甲基)環(huán)氧乙烷。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.86(s，0.5H)，9.55(s，0.5H)，8.39(s，0.5H)，8.35(s，0.5H)，8.33(s，0.5H)，7.93(s，0.5H)，7.76-7.73(m，2H)，7.64(d，2H)，7.42(d，2H)，7.02(dd，2H)，4.91-4.80(m，0.5H)，4 47-4.38(m，0.5H)，4.23-4.06(m，2H)，3.79-3.50(m，2H)，1.27(s，1.5H)，1.26(s，1.5H)；MS(ESI)m/e 482(M+1)+.
實(shí)施例110N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例5的方法制備標(biāo)題化合物，只是省略實(shí)施例5B的甲基化步驟和用4-(4’-三氟甲氧基苯基)苯酚代替實(shí)施例5F的4’-羥基-4-聯(lián)苯基腈。
熔點(diǎn)197.1-197.9℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.27(s，6H)，1.70-2.00(m，2H)，3.35-3.46(2H)，3.97-4.16(m，2.75H)，4.51(br s，0.25H)，7.00-7.03(d，2H，J＝9Hz)，7.39-7.42(d，2H，J＝9Hz)，7.60-7.63(d，2H，J＝9Hz)，7.72-7.75(d，2H，J＝9Hz)，8.25-8.35(2H)，9.55(s，0.75H)，9.95(br s，0.25H)，MS(ESI)m/e 496(M+H)+，518(m+Na)+，494(m-H)-.530(m+Cl)-.
分析值C23H24F3N3O6C，55.75；H，4.88；N，8.48.實(shí)測(cè)值C，55.72；H，5.07；N，8.59.
實(shí)施例111N-[1-[4-[(4-吡啶基硫代)苯氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例23B的方法制備標(biāo)題化合物，只是用(通過將4-羥基硫代苯酚加成至4-氯吡啶制備)代替4-(4’-丁氧基苯基)-苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.258-1.272(s+s，6H)，3.492-3.793(m，2H)，4.082-4.248(m，2H)，4.437(m，0.5H)，3.861(m，0.5H)，5.759(s，1H)，6.927-6.948(dd，2H，J＝1.5，4.8Hz)，7.063-7.102(dd，2H，J＝3，8.7Hz)，7.529-7.557(d，2H，J＝8.4Hz)，7.939(s，0.5H)，8.323-8.343(dd，2H，J＝1.2，4.8Hz)，8.391(s，0.5H)，9.555(s，0.5H)，9.866(s，0.5H).MS(ESI)m/e 431(M+H)+，453(m+Na)+，429(m-H)-，465(m+Cl)-.
實(shí)施例112N-[1-[[[(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例61的方法制備標(biāo)題化合物，只是用4-(4’-氯苯氧基)苯硫酚代替4’-硫羥基-4-聯(lián)苯基腈和用47A代替實(shí)施例61A中的實(shí)施例16B。1H NMR(d6-DMSO)9.94(s，0.5H)，9.58(s，0.5H)，8.23(d，0.5H，J＝9.5Hz)，8.11(s，0.5H)，8.05(d，0.5H，J＝9.2Hz)，7.89-7.83(m，2H)，7.76(s，0.5H)，7.54-7.50(m，2H)，7.22-7.16(m，4H)，4.52-4.41(m，0.5H)，4.10-3.92(m，0.5H)，3.66-3.37(m，2H)，3.31-3.24(m，3H)，1.96-1.84(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.28-1.21(m，6H).MS(ESI)508(M-H)，510(M+H)，532(M+Na).
實(shí)施例113N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二氫-6-氧代-1-噠嗪基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例104的方法制備標(biāo)題化合物，只是用噠嗪酮代替6-甲基-3(2H)-噠嗪酮。1H NMR(d6-DMSO)9.99(s，0.5H)，9.64(s，0.5H)，8 28(s，0.5H)，7.96-7.83(m，5.5H)，7.75-7.71(m，2.0H)，7.47-7.41(m，1H)，7.07-6.95(m，3H)，5.11-5.00(m，0.5H)，4.62-4.12(m，4.5H).MS(ESI)391(M+H)，413(M+Na)，389(M-H).
分析值C21H18N4O4·0.5H2O C，63.15；H，4.79；N，14.02.實(shí)測(cè)值C，63.33；H，4.66；N，13.68.
實(shí)施例114N-[1-[[[4’-(氨基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例16C和16E的方法制備標(biāo)題化合物，只是用4-(4’-磺酰基氨基苯基)苯酚代替4-溴苯酚。
熔點(diǎn)203-205℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.88(bs，1/2H)，9 54(bs，1/2H)，8.32(s，1/2H)，7.56-8.01(c，5 1/2H)，7.34(s，1H)，7.00-7.14(c，4H)，4.78-4.97(c，1/2H)，4.34-4.50(c，1/2H)，4.06-4.27(c，2H)，3.69-3.85(c，1H)，3.57-3.68(c，1H)，2.78(s，3H)，1.17-1.28(c，6H).13C NMR(DMSO-d6)d 176.5，176.2，163.1，158.1，154.2，154.1，128.3，128.2，128.0，127.0，126.8，126.2，115.2，64.8，60.7，36.7，36.4，24.2，21.4MS(ESI(+))491(M+H)，508(M+NH4)，513(M+Na)實(shí)施例115N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例46的方法制備標(biāo)題化合物，只是用4-三氟甲氧基苯硼酸代替實(shí)施例46B中的4-丁氧基苯硼酸。
熔點(diǎn)195-197℃。1H NMR，(DMSO-d6)d 9.62(bs，1H)，8.29-8.43(c，1H)，8.10(s，1/2H)，7.95-8.05(c，4H)，7.92(d，1H，J＝3Hz)，7.88(d，1H，J＝3Hz)，7.74(s，1/2H)，7.54(s，1H)，7.49(s，1H)，4.87-4.99(c，1/2H)，4.50-4.63(c，1/2H)，3.43-3.80(c，4H)，1.22(s，6H).13C NMR(DMSO-d6)d 177.2，177.1，162.3，157.1，155.0，154.8，148.7，144.0，143.9，138.0，137.8，137.5，129.2，128.6，128.4，127.9，127.7，121.5，118.4，57.8，53.3，53.0，51.3，47.5，38.8，38.1，24.31，24.30.MS(ESI(+))530(M+H)，547(M+NH4)，552(M+Na)，1076(2M+NH4)，1081(2M+Na)HRMSCALC530.120 FOUND530.1193分析值C22H22F3N3O7S C，49.90；H，4.19；N，7.94；F，10.76；S，6.06.實(shí)測(cè)值C，49.58；H，4.10；N，7.75；F，11.04；S，5.96.
實(shí)施例116N-[1-[4-[(4-吡啶基氧基)苯基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺實(shí)施例116A4-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]吡啶將4-甲基磺?；椒?2.93g，17mmol)和4-氯吡啶鹽酸鹽(2.93g，19.5mmol)的混合物在150℃加熱，導(dǎo)致逐慚熔融，在150℃下攪拌4小時(shí)，隨后在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)提取物，濃縮得到1.3g黃色固體，該固體從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶得到0.81g標(biāo)題化合物，為白色固體。
實(shí)施例116BN-[1-[4-[(4-吡啶基氧基)苯基]磺酰基]乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例75的方法制備標(biāo)題化合物，只是用實(shí)施例116A代替71B和用乙醛代替丙醛。
熔點(diǎn)180-181℃1H NMR，400MHz(DMSO-d6)d 9.71(bs，1H)，8.54(d，2H，J＝3Hz)，8.05(s，1/2H)，7.97(d，2H，J＝6Hz)，7.84(s，1/2H)，7.49(d，2H，J＝6Hz)，7.03-7.13(c，2H)，4.63-4.73(c，1/2H)，4.28-4.39(c，1/2H)，3.59-3.78(c，1H)，3.48(dd，1H，J＝3，10.5Hz)1.20(dd，3H，J＝4.5，10.5Hz).13C NMR(DMSO-d6)d 162.62，162.61，161.33，158.33，158.31，156.74，151.77，135.40，135.13，130.74，130.45，120.56，120.34，113.27，56.50，49.69，45.02，19.05，17.71MS(ESI(+))337(M+H)，359(M+Na)，391(M+Na+MeOH)，695(2M+Na)分析值C15H16N2O5S·0.5H2O C，52.16；H，4.96；N，8.11；S，9.28.實(shí)測(cè)值C，52.32；H，4.78；N，7.98；S，9.45.
實(shí)施例117N-[1-[[[(4-氰基苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例61的方法制備標(biāo)題化合物，只是用4-(4’-氰基苯氧基)苯硫酚代替4’-硫羥基-4-聯(lián)苯基腈和用23A代替實(shí)施例61A的實(shí)施例16B。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.70(s，0.5H)，9.50(s，0.5H)，8.39(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)，8.10(s，0.5H)，7.98-7.91(m，4H)，7.68(s，0.5H)，7.37-7.27(m，4H)，4.88-4.77(m，0.5H)，4.52-4.41(m，0.5H)，3.78-3.39(m，4H)，1.24-1.22(m，6H)；MS(ESI)m/e 487(M+1)+.
分析值C22H22N4O7SC，54.31；H，4.56.實(shí)測(cè)值C，54.17；H，4.79.
實(shí)施例118N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例61的方法制備標(biāo)題化合物，只是用4-(4’-三氟甲氧基苯氧基)苯硫酚代替4’-硫羥基-4-聯(lián)苯基腈和用實(shí)施例47A代替實(shí)施例61A中的實(shí)施例16B。1H NMR(d6-DMSO)9.96(s，0.5H)，9.60(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)，8.23(s，0.5H)，8.11(s，0.5H)，7.93-7.86(m，2H)，7.75(s，0.5H)，7.48(d，0.5H，J＝8.8Hz)，7.25(dd，4H，J＝22.8，8.8Hz)，4.53-4.42(m，0.5H)，4.04-3.93(m，0.5H)，3.65-3.46(m，2H)，3.34-3.22(m，2H)，2.02-1.62(m，2H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H).MS(ESI)560(M+H)，577(M+NH4)，582(M+Na)，558(M-H).
分析值C23H24N3O8SF3 C，49.37；H，4.32；N，7.51.實(shí)測(cè)值C，49.46；H，4.23；N，7.47.
實(shí)施例119N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺根據(jù)實(shí)施例61的方法制備標(biāo)題化合物，只是用4-(4’-三氟甲氧基苯氧基)苯硫酚代替實(shí)施例61A中的4’-硫羥基-4-聯(lián)苯基腈。1H NMR(d6-DMSO)9.51(s，0.5H)，9.70(s，0.5H)，8.09(s，0.5H)，7.91(dd，2H，J＝8.9，3.1Hz)，7.68(s，0.5H)，7.47(d，2H，J＝9.2Hz)，7.31-7.21(m，4H)，4.90-4.78(m，0.5H)，4.51-4.40(m，0.5H)，3.74-3.40(m，4H)，2.76(d，3H，J＝1.7Hz)，1.27-1.22(m，6H).MS(ESI)558(M-H)，560(M+H)，577(M+NH4)，582(M+Na).
分析值C23H24N3O8SF3 C，49.37；H，4.32；N，7.51.實(shí)測(cè)值C，49.41；H，4.29；N，7.36.
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽或前藥
其中A是氫；n是0；R1和R3分別選自如下基團(tuán)(1)氫和(2)1-6個(gè)碳原子的烷基；R2和R4分別選自如下基團(tuán)(1)氫；(2)1-6個(gè)碳原子的烷基；(3)1-6個(gè)碳原子的烯基；(4)1-6個(gè)碳原子的炔基；(5)烷氧基烷基；(6)烷氧羰基烷基，其中亞烷基和烷基分別是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(7)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基；(8)羥基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(9)-(亞烷基)-S(O)p-烷基；其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，和烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(10)苯基；(11)苯基烷氧基烷基，其中亞烷基和烷基分別是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(12)苯基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(13)苯氧基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(14)-(亞烷基)-N(R5)SO2-苯基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，和其中R5選自如下基團(tuán)(a)氫和(b)1-6個(gè)碳原子的烷基；(15)(雜環(huán))氧基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(16)-(亞烷基)-S(O)p-雜環(huán)，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(17)-(亞烷基)-雜環(huán)，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；和(18)-(亞烷基)-NR6R7，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中對(duì)于(15)-(17)，雜環(huán)選自如下基團(tuán)(a)吡啶基，(b)吡嗪基，(c)噠嗪基，(d)呋喃基，(e)噻吩基，(f)異噁唑基，(g)噁唑基，(h)噻唑基和(i)異噻唑基，和其中對(duì)于(10)-(17)，苯基，苯基烷氧基烷基、苯基烷基、-(亞烷基)-N(R5)SO2-苯基、苯氧基烷基和-(亞烷基)-S(O)p-苯基的苯基部分，和雜環(huán)，(雜環(huán))氧基烷基、-(亞烷基)-雜環(huán)和-(亞烷基)-S(O)p-雜環(huán)的雜環(huán)部分選擇性地被一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(a)1-6個(gè)碳原子的烷基；(b)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(c)烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基分別是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(d)鹵素；(e)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基；(f)羥基；(g)1-6個(gè)碳原子的羥基烷基；(h)-(亞烷基)-雜環(huán)，(i)-(亞烷基)-苯基，(j)-N(R5)SO2-烷基，(k)苯基，其中苯基選擇性地被1、2、3、4或5個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(i)氰基，(ii)硝基，和(iii)鹵素，(l)-C(O)OR5；和(m)-C(O)NRxRy，其中Rx和Ry分別選自如下基團(tuán)(i)1-6個(gè)碳原子的烷基，(ii)苯基和(iii)苯基烷基，其中對(duì)于(ii)-(iii)，苯基和苯基烷基的苯基部分選擇性地被分別選自如下基團(tuán)的取代基取代鹵素和1-6個(gè)碳原子的烷氧基，和其中對(duì)于(18)，R6和R7分別選自如下基團(tuán)(a)氫；(b)1-6個(gè)碳原子的烷基；(c)3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；(d)環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是3-8個(gè)碳原子的基團(tuán)和亞烷基是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)；(e)1-10個(gè)碳原子的烷酰基；(f)苯基和(g)苯基烷基，其中亞烷基是3-10個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中對(duì)于(f)和(g)，苯基和苯基烷基的苯基部分選擇性地被一或兩個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(i)1-6個(gè)碳原子的烷基；(ii)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(iii)1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；(iv)鹵素；(v)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基和(vi)1-6個(gè)碳原子的烷?；?；或R6和R7和與其相連的氮原子一起選自如下的基團(tuán)(1)嗎啉基；(2)硫代嗎啉基；(3)硫代嗎啉基砜；(4)吡咯烷基；(5)哌嗪基；(6)哌啶基；(7)琥珀酰亞氨基；(8)馬來酰亞氨基；(9)戊二酰亞氨基；(10)鄰苯二甲酰亞氨基；(11)萘二甲酰亞氨基；(12)
(13)(17)
(18)
(19)
(20)
(21)
(22)
和(23)
其中對(duì)于(1)-(23)，由R6和R7和與它們相連的氮原子一起定義的基團(tuán)選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(a)鹵素，(b)烷基，(c)烷氧基，(d)苯氧基，(e)苯基烷基和(f)芐氧基；或R1和R2和與它們相連的碳原子一起形成選自如下基團(tuán)的環(huán)(1)3-8個(gè)碳原子的螺烷基和(2)四氫呋喃基；或R3和R4和與它們相連的碳原子一起形成3-8個(gè)碳原子的螺烷基；或R1和R3和與它們相連的碳原子一起形成5，6或7元碳環(huán)；X是選自如下的基團(tuán)(1)-O-；(2)-NR5SO2-；(3)-S(O)p-；和(4)-C(O)-；其中每個(gè)基團(tuán)在左側(cè)連接亞烷基，在右側(cè)連接Ar1；Ar1是苯基，它選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)分別選自如下的取代基取代(a)1-6個(gè)碳原子的烷基；(b)1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；(c)鹵素；(d)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基；(e)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(f)羥基；(g)1-6個(gè)碳原子的羥基烷基；(h)烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基分別是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；和(i)硝基；Y選自如下基團(tuán)(1)共價(jià)鍵，(2)-O-，(3)2-4個(gè)碳原子的亞烷基，(4)哌啶基，(5)2個(gè)碳原子的亞烯基，(6)2個(gè)碳原子的亞炔基，(7)-S(O)p-和(8)-C(O)；和Ar2是選自如下基團(tuán)的芳基(1)苯基；(2)吡啶基；(3)吡嗪基；(4)噠嗪基；(5)呋喃基；(6)噻吩基；(7)異噁唑基；(8)噁唑基；(9)噻唑基和(10)異噻唑基，其中芳基選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(a)1-6個(gè)碳原子的烷基；(b)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(c)被1-6個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(d)-烷基-CO2R5；(e)-烷基-NRxRy；(f)烷氧基烷基，其中烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，和亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(g)氰基；(h)1-6個(gè)碳原子的氰基烷基；(i)鹵素；(j)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基；(k)羥基；(l)1-6個(gè)碳原子的羥基烷基；(m)羥基烷基，其中烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(n)1-6個(gè)碳原子的硫代烷氧基；(o)硫代烷氧基烷基，其中烷基是1-6個(gè)碳原子的烷基，和亞烷基是1-6個(gè)碳原子的烷基；(p)苯基烷氧基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(q)苯氧基；(r)苯氧基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(s)(雜環(huán))氧基；(t)(雜環(huán))氧基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(u)1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；(v)全氟烷氧基，其中全氟烷基部分是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(w)亞硫?；榛渲型榛糠质?-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(x)磺酰基烷基，其中烷基部分是1-6個(gè)碳原子的烷基；(y)
其中X選自-CH2-、-CH2O-和-O-，和Y選自-C(O)-和-(C(R”)2)v-，其中R”是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基，和v是1-3；(z)-N(R5)SO2R5’，其中R5是如上定義的，R5’選自如下基團(tuán)(i)氫和(ii)1-6個(gè)碳原子的烷基；和(aa)-SO2N(R5)(R5’)其中對(duì)于(s)和(t)，(雜環(huán))氧基和(雜環(huán))氧基烷基的雜環(huán)部分是選自如下的基團(tuán)(i)吡啶基；(ii)吡嗪基；(iii)噠嗪基；(iv)呋喃基；(v)噻吩基；(vi)異噁唑基；(vii)噁唑基；(viii)噻唑基；(ix)異噻唑基，和其中對(duì)于(s)和(t)，(雜環(huán))氧基和(雜環(huán))氧基烷基的雜環(huán)部分選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(i)1-6個(gè)碳原子的烷基；(ii)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(iii)1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；(iv)鹵素；(v)氰基；(vi)氰基烷基；(vii)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，和(viii)1-6個(gè)碳原子的烷?；推渲袑?duì)于(q)和(r)，苯氧基和苯氧基烷基的苯基部分選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)分別選自如下基團(tuán)的取代基取代(i)1-6個(gè)碳原子的烷基；(ii)1-6個(gè)碳原子的烷氧基；(iii)1-6個(gè)碳原子的全氟烷基；(iv)鹵素；(v)氰基；(vi)氰基烷基；(vii)1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，和(viii)1-6個(gè)碳原子的烷?；?br> 2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是氫；R1、R3和R4分別選自氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；X是選自如下的基團(tuán)(1)-O-；(2)-S(O)p-，和(3)-NR5SO2-；和Ar1是被選擇性地取代的苯基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是1-6個(gè)碳原子的烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其選自(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-甲基丁基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-甲基丁基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[2-[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-1-甲基丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯基]磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[1，1-二甲基-2-[(4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]乙基]-N-羥基甲酰胺；和N-[1-[4-[(4-吡啶基氧基)苯基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是氫。
6.權(quán)利要求5的化合物，它是N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R2選自如下基團(tuán)(1)苯基，其中苯基是未取代或取代的；(2)苯氧基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，和其中苯基是未取代或取代的；(3)-(亞烷基)-S(O)p-苯基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，p是0，苯基是未取代或取代的；(4)-(亞烷基)-S(O)p-烷基，(5)羥基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)；(6)-(亞烷基)-N(R5)SO2-苯基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的烷基，苯基是未取代或取代的；和R5是選自如下的基團(tuán)(a)氫和(b)1-6個(gè)碳原子的烷基；(7)苯基苯氧基烷基，其中亞烷基和烷基分別是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，苯基是未取代或取代的；(8)-(亞烷基)-雜環(huán)，其中雜環(huán)是未取代或取代的；(9)(雜環(huán))氧基烷基，其中亞烷基是1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，雜環(huán)是未取代或取代，和(10)-(亞烷基)-苯基，其中苯基是未取代或取代的。
8.權(quán)利要求7的化合物，其選自(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-苯氧基乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(苯硫基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-甲基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[2-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]-1-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[甲基[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[(2-甲氧基羰基)苯基]硫代]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]戊基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]丁基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]丁基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]戊基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-異丙基硫代乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[[1-(苯基甲氧基)甲基]-2-[[4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[(1-羥基甲基)-2-[[(4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[3-(甲磺酰基)氨基]苯基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3-(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]-2-[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-)氧基]甲基]-2-[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二氫-3-甲基-6-氧代-1-噠嗪基)乙基]-N-羥基甲酰胺；和N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二氫-6-氧代-1-噠嗪基)乙基]-N-羥基甲酰胺。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是-(亞烷基)-NR6R7-。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中-NR6R7是
11.權(quán)利要求10的化合物，其選自(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-乙氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯氧基]甲基]-2-(4，4二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]硫代]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(2-甲氧基乙氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-丙氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-戊氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(R)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[4-[(4-吡啶基硫代)苯氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[[(4-氰基苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；和N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺。
12.權(quán)利要求9的化合物，其選自(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基-1-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基-1-基)丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[4-[(2E-苯乙烯基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[4-(2-呋喃基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺(±)-N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[4-(3-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氯-4’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(2’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，1-二氧化-3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2(3H)-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[4-(4-苯基-1-哌啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(3-吡啶基甲基)-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(甲硫基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[4-[[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-2-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-1-哌啶基)乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1S-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1R-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-3-甲基-2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-芐基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[4-(2-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-[1-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3-硝基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[4-(4-吡啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[[4’-(氨基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；和N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2和與其相連的碳原子一起形成選自如下的環(huán)(1)3-8個(gè)碳原子的螺烷基和(2)四氫吡喃。
14.權(quán)利要求13的化合物，其選自N-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥基甲酰胺和N-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥基甲酰胺。
15.化合物，其選自如下(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-苯氧基乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(苯硫基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-異吲哚-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基-1-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基-1-基)丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-甲基丁基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-甲基丁基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]戊基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-甲基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[2-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]-1-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4-氟苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[2-[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[4-[(2E-苯乙烯基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[4-(2-呋喃基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-乙氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[4-(3-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氯-4’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(2’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，1-二氧化-3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2(3H)-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[4-(4-苯基-1-哌啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[甲基[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(3-吡啶基甲基)-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[2-[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]-1-甲基丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(甲硫基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[4-[[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-2-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)-4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-1-哌啶基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1S-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1R-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-3-甲基-2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[4-[4-[[(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[(2-甲氧基羰基)苯基]硫代]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]戊基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]丁基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-4-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]丁基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-5-[(4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]戊基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-3-噁唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-異丙基硫代乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3’-氰基甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-乙基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-芐基-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3，5，5-三甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)苯基]磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-甲氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[1，1-二甲基-2-[(4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(苯基甲氧基)甲基]-2-[[4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-(羥基甲基)-2-[[(4’-三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]硫代]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[4-[4-[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]四氫-2H-吡喃-4-基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-丁基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[4-(2-噻吩基)苯氧基]甲基]-2-[1-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(3-硝基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-[[3-(甲磺?；?氨基]苯基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3-(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]-2-[(4’-甲基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-)氧基]甲基]-2-[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[(4’-(2-甲氧基乙氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-丙氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[(4’-戊氧基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]甲基]-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[3’-(氰基甲基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二氫-3-甲基-6-氧代-1-噠嗪基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(±)-N-[1-[[4-(4-吡啶基)苯氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；(R)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[4-[(4-吡啶基硫代)苯氧基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[[(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[(4’-氰基[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)氧基]甲基]-2-(1，6-二氫-6-氧代-1-噠嗪基)乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[[4’-(氨基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]甲基]-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[4-[(4-吡啶基氧基)苯基]磺?；鵠乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[[(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]甲基]-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-N-羥基甲酰胺；和N-[1-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠甲基]-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-N-羥基甲酰胺。
16.權(quán)利要求15的化合物，它是(S)-N-[1-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-[[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]氧基]乙基]-N-羥基甲酰胺。
17.在需要該種治療的哺乳動(dòng)物中抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.用于抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的組合物，其含有可藥用的載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑,還公開了基質(zhì)金屬蛋白酶抑制組合物和在哺乳動(dòng)物中抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的方法。
文檔編號(hào)C07D275/04GK1261876SQ98806714
公開日2000年8月2日 申請(qǐng)日期1998年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月31日
發(fā)明者M·L·庫爾挺, S·K·達(dá)維森, 小J·F·德拉里爾, A·S·弗洛爾楊西, J·吉斯勒, 龔建春, 郭燕, H·R·赫伊曼, J·H·霍爾姆斯, D·H·斯坦曼, C·K·瓦達(dá), M·R·米歇里德斯, 徐連紅 申請(qǐng)人:艾博特公司