專利名稱：通過硫醇加成制備2－羥基－4－(甲硫基)丁酸或甲硫氨酸的方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及制備硫醇加成產(chǎn)物的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一種通過硫醇與具有末端碳-碳雙鍵的、選定的非共軛烯屬作用物的自由基加成而制備硫醇加成產(chǎn)物的方法，所述硫醇加成到所述作用物的末端碳-碳雙鍵上。該方法可用于制備2-羥基-4-(甲硫基)丁酸(HMBA)或甲硫氨酸。
HMBA是甲硫氨酸的羥基類似物，甲硫氨酸是一種用于動物飼料組分的谷物中通常缺乏的必需氨基酸。HMBA是甲硫氨酸利用中的代謝物，它被廣泛用作動物飼料配方中的甲硫氨酸增補劑。
一種生產(chǎn)HMBA的方法包括甲硫醇與丙烯醛在有機胺催化劑(例如吡啶)存在下的Michael加成，生成3-(甲硫基)丙醛(MMP)。然后將該MMP與氰化氫在有機胺催化劑(例如，用于該烯烴/硫醇加成反應中的相同催化劑)存在下反應而生成2-羥基-4-(甲硫基)丁腈(HMBN)。接著將該HMBN水解而生成HMBA。該反應順序如下所示。
雖然已證實上述順序在工業(yè)制備HMBA中可接受，但探尋生產(chǎn)HMBA和甲硫氨酸的備選合成途徑將是非常有益的。
因此，本發(fā)明的目的有提供制備HMBA或甲硫氨酸的備選方法；提供這種能高產(chǎn)率地生產(chǎn)HMBA或甲硫氨酸的方法；提供這種利用可獲得的起始原料并且適合于工業(yè)制備HMBA或甲硫氨酸的方法。
因而，簡要地說，本發(fā)明涉及一種制備硫醇加成產(chǎn)物的方法，它包括將甲硫醇與具有末端碳-碳雙鍵的非共軛烯屬作用物進行自由基加成。該作用物具有下式結構
其中R選自-COOH、-COOR2、-CONR3R4、-CN和-CCl3，R1選自-OH、-OCOR2、-NHCOR2和-NH2，R2選自烷基、環(huán)烷基和芳基，并且R3和R4獨立地選自-H和R2。
本發(fā)明進一步涉及制備HMBA的方法。該方法包括甲硫醇與2-羥基-3-丁烯酸的自由基加成。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備甲硫氨酸的方法。該方法包括甲硫醇與2-氨基-3-丁烯酸的自由基加成。
本發(fā)明還涉及制備HMBA的方法，它包括甲硫醇與具有末端碳-碳雙鍵的非共軛烯屬作用物的自由基加成，于是形成硫醇加成產(chǎn)物。該作用物選自下組物質(zhì)2-羥基-3-丁烯酸的酯類、2-羥基-3-丁烯酰胺、2-酸基-3-丁烯腈和1，1，1-三氯-2-羥基-3-丁烯。該方法還包括將所述硫醇加成產(chǎn)物水解而產(chǎn)生HMBA。
本發(fā)明的其它目的和特征將部分地變得明顯，部分地在下文指出。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了，可容易地將硫醇與某些具有末端碳-碳雙鍵的非共軛烯屬作用物加成而生產(chǎn)HMBA、甲硫氨酸或容易被轉化成這些有價值的動物飼料添加劑的產(chǎn)品。該方法包括硫醇與選定的作用物的末端碳-碳雙鍵的自由基加成。
適用于本發(fā)明的實施的非共軛烯屬作用物具有下式結構
其中R選自-COOH、-COOR2、-CONR3R4、-CN和-CCl3，R1選自-OH、-OCOR2、-NHCOR2和-NH2，R2選自烷基、環(huán)烷基和芳基，并且R3和R4獨立地選自-H和R2。通常，R1可以是任意常用保護基，只要它不干擾硫醇加成反應并且能被替換而產(chǎn)生所需的產(chǎn)物即可。所以，除了前面所述之外，R1還可以是甲硅烷氧基(例如-OSi(CH3)3)或N-甲硅烷基(例如-N〔Si(CH3)3〕2)。所述硫醇優(yōu)選是甲硫醇。
適用于本發(fā)明的非共軛烯屬作用物的具體實例包括2-羥基-3-丁烯酸、2-氨基-3-丁烯酸、2-羥基-3-丁烯酸甲酯、2-羥基-3-丁烯酰胺、2-乙酸基-3-丁烯腈和1，1，1-三氯-2-羥基-3-丁烯。當所需的硫醇加成產(chǎn)物是HMBA時，則所述非共軛烯屬作用物優(yōu)選是2-羥基-3-丁烯酸。類似地，當所需的硫醇加成產(chǎn)物是甲硫氨酸時，則所述非共軛烯屬作用物優(yōu)選是2-氨基-3-丁烯酸。2-羥基-3-丁烯酸和2-氨基-3-丁烯酸的應用在本發(fā)明的實施中是優(yōu)選的，這是因為HMBA或甲硫氨酸分別是在甲硫醇與所述作用物的自由基加成下直接產(chǎn)生的，而其它作用物的應用則在甲硫醇與作用物的自由基加成之后還需要一個或多個另外的處理步驟以便將硫醇加成產(chǎn)物轉化成這些有用產(chǎn)物之一。
所述非共軛烯屬作用物或者是可商購的，或者可輕易地由本領域技術人員合成。例如，用于制備甲硫氨酸的優(yōu)選的作用物2-氨基-3-丁烯酸可從Sigma Chemical Company(Saint Louis，Missouri)商購。該優(yōu)選的作用物也可從丙烯醛和4，4’-二甲氧基二苯甲基胺制備，如W.J.Greenlee在“通過Strecrer反應合成β，γ-不飽和氨基酸”，有機化學雜志(Journal of OrganicChemistry)，Vol.49，No.14，pp.2632-2634(1984)中描述的那樣。
同樣，2-乙酸基-3-丁烯腈可從Aldrich Chemical Company(Milwaukee，Wisconsin)商購。也可以合成2-乙酸基-3-丁烯腈。該合成可這樣進行，即在合適的有機溶劑(例如甲苯)存在下將丙烯醛、乙酸酐和氰化鈉水溶液結合，并攪拌所得混合物。在完成反應后，分離有機層并通過將它與含水洗滌液(例如碳酸氫鹽水溶液)接觸并應用合適的干燥劑(如硫酸鎂)除去水而純化。該方法通常產(chǎn)生約85％純度的2-乙酸基-3-丁烯腈。
本領域技術人員可從2-乙酸基-3-丁烯腈進一步制備其它合適的作用物。例如，2-羥基-3-丁烯酸的酯類可通過2-乙酸基-3-丁烯腈的水解制備。這種水解可這樣進行將該腈與合適的醇(例如甲醇)混合，再將該混合物加熱至回流。往該混合物中加入用無機酸飽和的醇溶液。一般讓所得混合物回流數(shù)小時以保證使所述腈基本上完全水解。冷卻并將醇反萃取之后，可洗滌該水解液以除去酸性物質(zhì)，再干燥脫除水。然后可從該水解液除去揮發(fā)性物質(zhì)，所述酯產(chǎn)品可通過蒸餾純化。
用于制備HMBA的優(yōu)選作用物2-羥基-3-丁烯酸，可通過2-乙酸基-3-丁烯腈的水解制備。例如，可將2-乙酸基-3-丁烯腈加到硫酸溶液中，再將所得混合物加熱數(shù)小時。然后可用乙酸乙酯洗滌所得水解液，接著應用合適的干燥劑(例如硫酸鎂)干燥。調(diào)節(jié)該酸產(chǎn)物的pH，再通過從水解液中除去乙酸乙酯而收集該產(chǎn)物。
適用于本發(fā)明實施的另一作用物即1，1，1-三氯-2-羥基-3-丁烯，可通過四氯化碳、三甲基氯硅烷、鎂和丙烯醛之間的反應制備，如Brunner等在“一釜合成三氯甲基取代的醇”，有機金屬化學雜志(Journal of Organometallic Chemistrv)，Vol.309，Nos.1和2，pp.C4～C6(1986)中描述的那樣。該作用物也可在四氯化碳和氯仿存在下從丙烯醛通過電解陰離子鏈反應制備，例如日本專利申請公開No.57-126980(1982年8月6日公開的)中描述的那樣。
雖然本發(fā)明不限于任何特定的理論，但通常認為甲硫醇和非共軛烯屬作用物的自由基加成反應機理是由一個自由基引發(fā)，使甲硫醇中硫-氫鍵斷裂產(chǎn)生甲硫醇自由基。該甲硫醇自由基進攻烯屬作用物中的末端碳-碳雙鍵。該進攻導致所述雙鍵還原為單鍵，并且一個甲硫基按反馬科尼科夫規(guī)則加到末端碳原子上。該作用物中鄰接的非末端碳原子上的未成對電子與甲硫醇提供的一個氫原子鍵合，于是產(chǎn)生另一個甲硫醇自由基，接著繼續(xù)進行該加成循環(huán)。
本發(fā)明的方法可不用溶劑以分批方式適當?shù)貙嵤窗鸭琢虼己退龇枪曹椣僮饔梦锝Y合于限定一個反應區(qū)的合適反應器(例如金屬壓力容器)中。也可將甲硫醇和非共軛烯屬作用物于反應器內(nèi)合適的有機溶劑中結合。為了控制不希望有的聚合反應，該有機溶劑不應該對自由基進攻敏感。優(yōu)選應用過量的甲硫醇而有助于反應完全。導入反應區(qū)的甲硫醇與非共軛烯屬作用物的摩爾比優(yōu)選約1.1∶1～約25∶1，更優(yōu)選約1.1∶1～約10∶1，尤其約5∶1。為了使原料容易操作，甲硫醇和非共軛烯屬作用物優(yōu)選作為液體反應。這可通過在反應區(qū)內(nèi)保持適當?shù)臏囟群蛪毫l件而實現(xiàn)。
甲硫醇與所述非共軛烯屬作用物的自由基加成可以不同方式引發(fā)。例如，可將一種自由基引發(fā)劑導入盛有該作用物和甲硫醇的反應區(qū)。一種合適的自由基引發(fā)劑是偶氮二異丁腈(AIBN)。其它自由基引發(fā)劑，例如N-溴丁二酰亞胺(NBS)，也可用于引發(fā)該自由基加成。AIBN在室溫下是熱穩(wěn)定性的。然而，當被加熱到活化溫度時它就產(chǎn)生一個自由基，該自由基接著就可以開始上述自由基加成鏈反應。當應用一種自由基引發(fā)劑時，導入反應區(qū)的非共軛烯屬作用物與自由基引發(fā)劑的摩爾比優(yōu)選約為1.5∶1或更大，更優(yōu)選約1.5∶1～約100∶1，進一步更優(yōu)選約25∶1～約75∶1，更進一步更優(yōu)選約40∶1～約60∶1，尤其約50∶1。
當用一種溫度活化的自由基引發(fā)劑(例如AIBN)時，反應區(qū)的溫度和壓力條件開始時被保持在使所述反應物以液體存在，而且溫度低于該自由基引發(fā)劑的活化溫度。將所述反應物和自由基引發(fā)劑導入反應器的順序并不重要，因為反應區(qū)的條件是使得基本上無反應發(fā)生的條件。
然后應用任何合適的方法(例如通過反應器壁的間接傳熱)將反應區(qū)加熱到高于自由基引發(fā)劑的活化溫度并且攪拌(例如通過搖蕩反應器或者通過攪拌反應混合物)反應器的內(nèi)含物。優(yōu)選地，將反應區(qū)加溫到約50℃～約60℃的溫度而引發(fā)該自由基加成。
優(yōu)選地，隨著反應的進行讓大部分甲硫醇保留在液體反應介質(zhì)中。這可通過保持反應區(qū)中合適的壓力和溫度條件以及通過控制導入反應器的甲硫醇/作用物比率而實現(xiàn)。優(yōu)選地，將反應器中的壓力保持在約55psig～約65psig。或者，可將甲硫醇以一定的速度加料入反應器內(nèi)的液體反應介質(zhì)中，加料速度至少足以補償該自由基加成反應中甲硫醇的消耗。在進一步的備選方法中，反應器可裝有回流冷凝器。在這種設置中，可讓甲硫醇大體上揮發(fā)，因為反應區(qū)被加熱到所述活化溫度以上。甲硫醇蒸汽被冷凝，液體返回到反應混合物中。
在一個備選實施方案中，應用紫外光源代替化學試劑而引發(fā)甲硫醇與作用物的自由基加成。例如，可應用具有半透明部分(如反應器窗)的反應器，將一個或多個紫外光源(如寬波帶紫外燈)引入該反應器的半透明部分從而使反應區(qū)暴露于紫外光中。也可將紫外光源布置在延伸入反應器的半透明封套內(nèi)。優(yōu)選地，通過這種紫外光源從各個方向輻射反應區(qū)。
在反應完成后(通常約5小時)，將反應物料冷卻到室溫，讓過剩的甲硫醇揮發(fā)并從反應器將它除去。優(yōu)選將過剩的甲硫醇回收再應用。
如前所示，在本發(fā)明的實施中，2-羥基-3-丁烯酸和2-氨基-3-丁烯酸作為所述非共軛烯屬作用物的應用是優(yōu)選的，因為HMBA或甲硫氨酸分別是在甲硫醇與所述作用物加成時直接產(chǎn)生的。不過，如果應用其它非共軛烯屬作用物之一，則所得的硫醇加成產(chǎn)物可通過一個或多個另外的處理步驟轉化成HMBA或甲硫氨酸。例如，如果該作用物是2-羥基-3-丁烯酸的烷基、環(huán)烷基或芳基酯，2-羥基-3-丁烯酰胺，2-酸基-3-丁烯腈或1，1，1-三氯-2-羥基-3-丁烯，就通過水解將加成產(chǎn)物轉化成HMBA。該進一步的處理可由本領域技術人員容易地完成。例如，可通過如下方法將該硫醇加成產(chǎn)物適當?shù)厮獬蒆MBA將它與等量硫酸(通常約50％溶液)混合，再將所得混合物在約60℃下保持約5小時。正如本領域技術人員會認識到的那樣，可應用備選的酸和條件來進行該另外的水解步驟。類似地，在甲硫氨酸的制備中，通過水解可將R1處的-NHCOR2轉化為-NH2。如果應用的作用物中R1被選擇為甲硅烷氧基或N-甲硅烷基，可應用本領域技術人員已知的標準方法將這些保護基轉化成需要的取代基。
雖然本發(fā)明的方法可如前所述按分批方式實施，但應懂得通過適當?shù)母牧?，甲硫醇與所述非共軛烯屬作用物的自由基加成以及加成產(chǎn)物的處理(如果需要的話)可按半分批方式或連續(xù)方式進行。
本發(fā)明通過如下實施例而得以闡述，這些實施例只是為了闡述而不能視為限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┍景l(fā)明的方法。
實施例1在該實施例中，制備了2-乙酸基-3-丁烯腈。
將一個在氮氣中火焰干燥過的1000毫升4頸圓底燒瓶用乙二醇/干冰混合物冷卻到-11℃。往該燒瓶中添加一個磁性攪拌器、丙烯醛(0.091摩爾)和甲苯(150毫升)。在約7～8分鐘期間往該混合物中滴加乙酸酐(0.77摩爾)。在該添加過程中，混合物的溫度升高到約-6℃。然后，將氰化鈉(1.12摩爾)溶于水(280毫升)。在約2小時內(nèi)將該氰化鈉溶液加到所述混合物中，溫度升高到約3℃。接著又將該混合物攪拌2小時，溫度升高到約8℃。將所得混合物置于分液漏斗中，分離有機層。將水層用兩份甲苯溶液洗滌(每份50毫升)。合并甲苯溶液和原來的有機層，用碳酸氫鈉和水洗滌后在硫酸鎂上干燥。濾去硫酸鎂，然后將有機層蒸鎦，收集36℃和38℃之間的產(chǎn)品。核磁共振分析表明，該產(chǎn)品是幾乎純凈的2-乙酸基-3-丁烯腈。
實施例2在該實施例中，從2-乙酸基-3-丁烯腈制備了2-羥基-3-丁烯酸。
在一個含磁性攪拌器的500毫升圓底燒瓶中，將硫酸(30ml 98％的溶液)緩慢地加到水(30毫升)中。二十分鐘后，在約10分鐘期間將2-乙酸基-3-丁烯腈(20克)滴加到該酸水混合物中。讓該混合物反應約六小時。然后，添加乙酸乙酯(75毫升)，于是形成第三層。分離有機層，將它與乙酸乙酯(75毫升)混合。用硫酸鎂干燥該混合物，再在45℃和10mmHg下除去乙酸乙酯。用硫酸將該溶液的pH調(diào)節(jié)至1.1，再用兩等份的乙酸乙酯(各75毫升)萃取。然后在硫酸鎂上干燥有機層，再在45℃和10mmHg下除去乙酸乙酯。氣相色譜/質(zhì)譜證實該產(chǎn)物至少是76％2-羥基-3-丁烯酸。
實施例3在該實施例中，通過甲硫醇與2-羥基-3-丁烯酸的自由基加成制備了HMBA。
在一個裝有干冰冷凝器的10毫升圓底燒瓶中，將2-羥基-3-丁烯酸(4毫升)與甲硫醇(2～3毫升)混合。用HANOVIA牌寬波帶紫外光照射該混合物而引發(fā)自由基加成。隨著反應的進行，借助于干冰冷凝器使揮發(fā)的甲硫醇回到反應介質(zhì)中。約六小時后，在室溫下將所得產(chǎn)物放置約12小時讓過剩的甲硫醇蒸發(fā)。通過核磁共振分析證實大量的HMBA。
實施例4在該實施例中，從2-乙酸基-3-丁烯腈制備了2-羥基-3-丁烯酸甲酯。
在一個具有磁性攪拌器的200毫升3頸圓底燒瓶中，將無水甲醇(1.06摩爾)和2-乙酸基-3-丁烯腈(0.04摩爾)結合后加熱至回流。移去加熱浴，添加一種甲醇(1.06摩爾)飽和的鹽酸和濃鹽酸(11毫升36％的溶液)的混合物，加料速度使得繼續(xù)回流。當該放熱反應靜息后，提供熱量使混合物再回流2小時，接著，移去熱源，用HCl氣吹過該溶液達1.5小時，引起該混合物在不加熱下回流。1.5小時后，再加熱，又讓該混合物回流2.5小時。然后將該混合物冷卻至室溫，在50℃和20mmHg下除去甲醇。通過NMR測定所形成的固體不是所需的產(chǎn)品，將它濾出后棄去。將濾液與乙醚(50毫升)混合，用氫氧化鉀水溶液洗滌直至該混合物的酸性被中和。然后，用碳酸氫銨洗滌該混合物，在硫酸鎂上干燥。濾出硫酸鎂，在室溫和15mmHg下除去該醚。這樣生成一種粗的酯化合物。
在室溫和52mmHg下將所述粗的酯置于50毫升圓底燒瓶中。然后通過一支六英寸蒸餾柱蒸餾該溶液，收集86℃～152℃的產(chǎn)品。氣相色譜法證實所收集的級分是98％純的2-羥基-3-丁烯酸甲酯。
實施例5在該實施例中，通過甲硫醇與2-羥基-3-丁烯酸甲酯(即2-羥基-3-丁烯酸的甲基酯)的自由基加成制備了2-羥基-4-(甲硫基)丁酸甲酯。
甲硫醇與所述酯作用物的自由基加成是在金屬反應器中進行的。在純的干燥氮氣中，用液氮將反應器冷卻至-78℃，然后裝入2-羥基-3-丁烯酸甲酯(0.7克)、甲硫醇(2～3毫升)和自由基引發(fā)劑(AIBN，0.014克)。將溫度傳感器和壓力傳感器插入反應器，將反應器密封后用加熱帶纏繞。然后將反應器放在振蕩器上，振動該反應器及其內(nèi)含物，并應用通過加熱帶提供的熱量加溫。在50℃～60℃的溫度和50～70psig的壓力下讓反應進行5小時。5小時后，停止加熱，讓反應器及其內(nèi)含物冷卻至室溫。讓未反應的甲硫醇從反應混合物中蒸發(fā)十二小時。該反應混合物的氣相色譜分析指示85％產(chǎn)率的2-羥基-4(甲硫基)丁酸甲酯。
本領域技術人員可容易地將該2-羥基-4(甲硫基)丁酸甲酯水解成HMBA。例如，可將該2-羥基-4(甲硫基)丁酸酯與等量的硫酸(50％溶液)混合，再將該混合物加熱至60℃達5小時。冷卻至室溫后，通過蒸餾收集純的HMBA。
鑒于上述說明，可見本發(fā)明的幾個目的實現(xiàn)了。由于可對上述方法作各種改變而不會偏離本發(fā)明的范圍，含于如上描述中的所有內(nèi)容旨在被理解為闡述性的而不是限定性的。
權利要求
1.一種制備硫醇加成產(chǎn)物的方法，它包括將甲硫醇與具有末端碳-碳雙鍵的非共軛烯屬作用物進行自由基加成，該作用物具有下式結構
其中R選自-COOH、-COOR2、-CONR3R4、-CN和-CCl3，R1選自-OH、-OCOR2、-NHCOR2和-NH2，R2選自烷基、環(huán)烷基和芳基，并且R3和R4獨立地選自-H和R2。
2.權利要求1的方法，其中甲硫醇和非共軛烯屬作用物是在反應區(qū)結合的，導入反應區(qū)的甲硫醇與作用物的摩爾比是約1.1∶1～約25∶1。
3.權利要求2的方法，其中甲硫醇和非共軛烯屬作用物是在反應區(qū)中在自由基引發(fā)劑存在下結合的，該引發(fā)劑引發(fā)甲硫醇與所述作用物的自由基加成。
4.權利要求3的方法，其中所述自由基引發(fā)劑是偶氮二異丁腈。
5.權利要求3的方法，其中導入反應區(qū)的非共軛烯屬作用物與自由基引發(fā)劑的摩爾比是約1.5∶1～約100∶1。
6.權利要求2的方法，其中將所述反應區(qū)暴露于紫外光下以引發(fā)甲硫醇與非共軛烯屬作用物的自由基加成。
7.權利要求1的方法，其中所述非共軛烯屬作用物包括2-羥基-3-丁烯酸，于是所述硫醇加成產(chǎn)物包括2-羥基-4-(甲硫基)丁酸。
8.權利要求1的方法，其中所述非共軛烯屬作用物包括2-氨基-3-丁烯酸，于是所述硫醇加成產(chǎn)物包括甲硫氨酸。
9.一種制備2-羥基-4-(甲硫基)丁酸的方法，該方法包括甲硫醇與2-羥基-3-丁烯酸的自由基加成。
10.一種制備甲硫氨酸的方法，該方法包括甲硫醇與2-氨基-3-丁烯酸的自由基加成。
11.一種制備2-羥基-4-(甲硫基)丁酸的方法，該方法包括甲硫醇與具有末端碳-碳雙鍵的非共軛烯屬作用物的自由基加成，于是形成硫醇加成產(chǎn)物，該作用物選自下組物質(zhì)2-羥基-3-丁烯酸的酯類、2-羥基-3-丁烯酰胺、2-酸基-3-丁烯腈和1，1，1-三氯-2-羥基-3-丁烯；以及將所述硫醇加成產(chǎn)物水解而產(chǎn)生2-羥基-4-(甲硫基)丁酸。
全文摘要
公開了一種將硫醇與具有末端碳－碳雙鍵的非共軛烯屬作用物進行自由基加成的方法。2－羥基－4－(甲硫基)丁酸(HMBA)或甲硫氨酸可應用該方法制備。所述非共軛烯屬作用物具有通式(Ⅰ)的結構，其中R選自－COOH、－COOR
文檔編號C07C323/52GK1244192SQ98802020
公開日2000年2月9日 申請日期1998年1月23日 優(yōu)先權日1997年1月23日
發(fā)明者K·E·科尼格 申請人:諾沃斯國際公司